Форма выпуска, состав и упаковка.

таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Владелец/регистратор

BAYER PHARMA, AG

Международная классификация болезней (МКБ-10)

I20.0 Нестабильная стенокардия I21 Острый инфаркт миокарда

Фармакологическая группа

Антикоагулянт прямого действия - селективный ингибитор фактора Xa

Фармакологическое действие

Механизм действия

Ривароксабан - высокоселективный прямой ингибитор фактора Ха, обладающий высокой биодоступностью при приеме внутрь.

Активация фактора X с образованием фактора Ха через внутренний и внешний пути свертывания играет центральную роль в коагуляционном каскаде. Фактор Ха является компонентом формирующегося протромбиназного комплекса, действие которого приводит к превращению протромбина в тромбин. В результате эти реакции приводят к формированию фибринового тромба и активации тромбоцитов тромбином. Одна молекула фактора Ха катализирует образование более 1000 молекул тромбина, что получило название "тромбинового взрыва". Скорость реакции связанного в протромбиназе фактора Ха увеличивается в 300 000 раз по сравнению с таковой свободного фактора Ха, что обеспечивает резкий скачок в уровне тромбина. Селективные ингибиторы фактора Ха могут остановить "тромбиновый взрыв". Таким образом, ривароксабан оказывает влияние на результаты некоторых специфических или общих лабораторных исследований, применяемых для оценки свертывающих систем. У человека наблюдается дозозависимое ингибирование активности фактора Хa.

Фармакодинамические эффекты

У человека наблюдалось дозозависимое ингибирование фактора Ха. Ривароксабан оказывает дозозависимое влияние на изменение протромбинового времени, которое тесно коррелирует с концентрацией ривароксабана в плазме крови (коэффициент корреляции 0.98), если для анализа используется набор Neoplastin ® . При использовании других реактивов результаты будут отличаться. Протромбиновое время следует измерять в секундах, поскольку MHO откалибровано и сертифицировано только для производных кумарина и не может применяться для других антикоагулянтов. У пациентов, которым проводятся большие ортопедические операции, 5/95-процентили для протромбинового времени (Neoplastin ®) через 2-4 ч после приема таблетки (т.е. на максимуме эффекта) варьируют от 13 до 25 сек.

Также ривароксабан дозозависимо увеличивает АЧТВ и результат HepTest ® ; однако эти параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических эффектов ривароксабана.

В период лечения препаратом Ксарелто ® проводить мониторинг параметров свертывания крови не требуется. Однако, если для этого есть клиническое обоснование, концентрация ривароксабана может быть измерена при помощи калиброванного количественного теста анти-фактора Ха.

У здоровых мужчин и женщин старше 50 лет удлинение интервала QT на ЭКГ под влиянием ривароксабана не наблюдалось.

Фармакокинетика

Всасывание

После приема внутрь ривароксабан всасывается быстро и почти полностью. C max достигается через 2-4 ч после приема таблетки. Биодоступность ривароксабана при приеме таблеток 2.5 мг высокая (80-100%) вне зависимости от приема пищи. Прием пищи не оказывает влияния на AUC и C max при приеме препарата в дозе 10 мг. Таблетки Ксарелто ® дозировкой 2.5 мг можно принимать как вместе с пищей, так и натощак.

Фармакокинетика ривароксабана характеризуется умеренной межиндивидуальной вариабельностью, коэффициент вариабельности составляет от 30% до 40%.

Распределение

Ривароксабан имеет высокую степень связывания с белками плазмы крови - приблизительно 92-95%, в основном ривароксабан связывается с сывороточным альбумином. Препарат имеет средний V d - приблизительно 50 л.

Метаболизм

При приеме внутрь приблизительно 2/3 полученной дозы ривароксабана метаболизируется и выводится почками и через кишечник в равных соотношениях. Оставшаяся 1/3 полученной дозы выводится посредством прямой почечной экскреции в неизмененном виде, главным образом, за счет активной почечной секреции.

Ривароксабан метаболизируется посредством изоферментов CYP3A4, CYP2J2, а также при помощи механизмов, независимых от системы цитохромов. Основными участками биотрансформации являются окисление морфолиновой группы и гидролиз амидных связей.

Согласно данным, полученным in vitro, ривароксабан является субстратом для белков-переносчиков Р-gp (Р-гликопротеина) и Bcrp (белка резистентности рака молочной железы).

Неизмененный ривароксабан является единственным активным соединением в плазме крови, основные или активные циркулирующие метаболиты в плазме не обнаружены.

Выведение

Ривароксабан, системный клиренс которого составляет приблизительно 10 л/ч, может быть отнесен к лекарственным веществам с низким клиренсом. При выведении ривароксабана из плазмы конечный Т 1/2 составляет от 5 ч до 9 ч у молодых пациентов.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов пожилого возраста старше 65 лет концентрация ривароксабана в плазме выше, чем у молодых пациентов, среднее значение AUC приблизительно в 1.5 раза превышает соответствующие значения у молодых пациентов, главным образом, вследствие кажущегося снижения общего и почечного клиренса. При выведении ривароксабана из плазмы конечный Т 1/2 у пациентов пожилого возраста составляет от 11 ч до 13 ч.

У мужчин и женщин клинически значимые различия фармакокинетики не обнаружены.

Слишком малая или большая масса тела (менее 50 кг и более 120 кг) лишь незначительно влияет на концентрацию ривароксабана в плазме (различие составляет менее 25%).

Данные о фармакокинетике у детей отсутствуют.

Клинически значимые различия фармакокинетики и фармакодинамики у пациентов европеоидной, негроидной, азиатской расы, а также латиноамериканской, японской или китайской этнической принадлежности не наблюдались.

Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику ривароксабана изучалось у больных, распределенных по классам в соответствии с классификацией Чайлд-Пью (согласно стандартным процедурам в клинических исследованиях). Классификация Чайлд-Пью позволяет оценить прогноз хронических заболеваний печени, главным образом, цирроза. У пациентов, которым планируется проведение антикоагулянтной терапии, особо важным критическим моментом нарушения функции печени является уменьшение синтеза факторов свертывания крови в печени. Т.к. этот показатель соответствует только одному из пяти клинических/биохимических критериев, составляющих классификацию Чайлд-Пью, риск развития кровотечения не совсем четко коррелирует с данной классификацией. Вопрос о лечении подобных пациентов антикоагулянтами должен решаться независимо от класса по классификации Чайлд-Пью.

Ксарелто ® противопоказан пациентам с заболеваниями печени, протекающими с коагулопатией, обусловливающей клинически значимый риск кровотечений.

У больных циррозом печени с легкой степенью печеночной недостаточности (класс А по классификации Чайлд-Пью) фармакокинетика ривароксабана лишь незначительно отличалась от соответствующих показателей в контрольной группе здоровых добровольцев (в среднем отмечалось увеличение AUC ривароксабана в 1.2 раза). Значимые различия фармакодинамических свойств между группами отсутствовали.

У больных с циррозом печени и печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью) средняя AUC ривароксабана была значительно повышена (в 2.3 раза) по сравнению со здоровыми добровольцами вследствие значительно сниженного клиренса лекарственного вещества, указывающего на серьезное заболевание печени. Подавление активности фактора Ха было выражено сильнее (в 2.6 раза), чем у здоровых добровольцев. Протромбиновое время также в 2.1 раза превышало показатели у здоровых добровольцев. При помощи измерения протромбинового времени оценивается внешний путь коагуляции, включающий факторы свертывания VII, X, V, II и I, которые синтезируются в печени. Пациенты с печеночной недостаточностью средней степени тяжести более чувствительны к ривароксабану, что является следствием более тесной взаимосвязи фармакодинамических эффектов и фармакокинетических параметров, особенно между концентрацией и протромбиновым временем.

Данные о применении препарата у пациентов с печеночной недостаточностью класса С по классификации Чайлд-Пью отсутствуют. Поэтому у пациентов с циррозом печени и нарушением функции печени класса В и С по классификации Чайлд-Пью применение ривароксабана противопоказано.

У пациентов с почечной недостаточностью наблюдалось увеличение экспозиции ривароксабана, обратно пропорциональное степени снижения почечной функции, которая оценивалась по КК.

У пациентов с почечной недостаточностью легкой (КК 50-80 мл/мин), средней (КК 30-49 мл/мин) или тяжелой степени (КК 15-29 мл/мин) тяжести наблюдалось 1.4-, 1.5- и 1.6-кратное увеличение концентрации ривароксабана в плазме крови (AUC) соответственно, по сравнению со здоровыми добровольцами. Соответствующее увеличение фармакодинамических эффектов было более выраженным.

У пациентов с почечной недостаточностью легкой, средней и тяжелой степени общее подавление активности фактора Ха увеличивалось в 1.5, 1.9 и 2 раза по сравнению со здоровыми добровольцами; протромбиновое время вследствие действия фактора Ха также увеличивалось в 1.3, 2.2 и 2.4 раза соответственно.

Данные о применении препарата Ксарелто ® у пациентов с КК 15-29 мл/мин ограничены, в связи с чем следует соблюдать осторожность при применении препарата у данной категории пациентов. Данные о применении ривароксабана у пациентов с КК <15 мл/мин отсутствуют, в связи с чем не рекомендуется применять препарат у данной категории пациентов.

Профилактика смерти вследствие сердечно-сосудистых причин и инфаркта миокарда у пациентов после острого коронарного синдрома (ОКС), протекавшего с повышением кардиоспецифических биомаркеров, в комбинированной терапии с ацетилсалициловой кислотой или с ацетилсалициловой кислотой и тиенопиридинами - клопидогрелом или тиклопидином.

Повышенная чувствительность к ривароксабану или любому вспомогательному компоненту препарата;

Клинически значимые активные кровотечения (например, внутричерепное кровоизлияние, желудочно-кишечное кровотечение);

Заболевания печени, протекающие с коагулопатией, которая обусловливает клинически значимый риск кровотечения, в т.ч. цирроз печени и нарушения функции печени класса B и C по классификации Чайлд-Пью;

Почечная недостаточность тяжелой степени при КК <15 мл/мин (клинические данные о применении ривароксабана у пациентов отсутствуют);

Лечение ОКС при помощи антиагрегантов у пациентов, перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку;

Сопутствующая терапия какими-либо другими антикоагулянтами, например, нефракционированным гепарином, низкомолекулярными гепаринами (в т.ч. эноксапарин, далтепарин), производными гепарина (в т.ч. фондапаринукс), пероральными антикоагулянтами (в т.ч. варфарин, апиксабан, дабигатран), кроме случаев перехода с или на ривароксабан или при применении нефракционированного гепарина в дозах, необходимых для обеспечения функционирования центрального венозного или артериального катетера;

Беременность;

Период лактации (грудного вскармливания);

Детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность для пациентов данной возрастной группы не установлены);

Врожденный дефицит лактазы, непереносимость лактозы, мальабсорбция глюкозы-галактозы (в связи с наличием в составе препарата лактозы).

С осторожностью следует применять препарат:

При лечении пациентов с повышенным риском кровотечения (в т.ч. при врожденной или приобретенной склонности к кровоточивости, неконтролируемой тяжелой артериальной гипертензией, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения, недавно перенесенной острой язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, сосудистой ретинопатии, недавно перенесенном внутричерепном или внутримозговом кровоизлиянии, при патологии сосудов спинного или головного мозга, после недавно перенесенной операции на головном, спинном мозге и глазах, бронхоэктазах или легочном кровотечении в анамнезе);

При лечении пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК 30-49 мл/мин), получающих одновременно препараты, повышающие концентрацию ривароксабана в плазме крови;

При лечении пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК 15-29 мл/мин) следует соблюдать осторожность, поскольку концентрация ривароксабана в плазме крови у таких пациентов может значительно повышаться (в среднем в 1.6 раза) и вследствие этого они имеют повышенный риск кровотечения;

У пациентов, получающих лекарственные препараты, влияющие на гемостаз (например, НПВП, антиагреганты или другие антитромботические средства);

Ксарелто ® не рекомендуется к применению у пациентов, получающих системное лечение противогрибковыми препаратами группы азолов (например, кетоконазолом, итраконазолом, вориконазолом и позаконазолом) или ингибиторами протеазы ВИЧ (например, ритонавиром). Эти лекарственные препараты являются сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина. Как следствие, данные лекарственные препараты могут повышать концентрацию ривароксабана в плазме до клинически значимого уровня (в среднем в 2.6 раза), что увеличивает риск развития кровотечения. Флуконазол (противогрибковый препарат группы азолов), умеренный ингибитор CYP3A4, оказывает менее выраженное влияние на выведение ривароксабана и может применяться с ним одновременно;

Пациенты с почечной недостаточностью тяжелой степени или повышенным риском кровотечения и пациенты, получающие сопутствующее системное лечение противогрибковыми препаратами группы азолов или ингибиторами протеазы ВИЧ, после начала лечения должны находиться под пристальным контролем для своевременного обнаружения осложнений в форме кровотечения.

Безопасность Ксарелто ® оценивали в четырех исследованиях III фазы с участием 6097 пациентов, перенесших большую ортопедическую операцию на нижних конечностях (тотальное протезирование тазобедренного сустава или тотальное протезирование коленного сустава) и 3997 пациентов, госпитализированных по поводу соматической патологии, получавших лечение максимум в течение 39 дней, а также в трех исследованиях III фазы лечения венозной тромбоэмболии (ВТЭ), включавших 4556 пациентов, получавших Ксарелто ® либо по 15 мг 2 раза/сут в течение 3 недель, после чего следовала доза 20 мг 1 раз/сут, либо по 20 мг 1 раз/сут с продолжительностью лечения до 21 месяца.

Кроме того, безопасность Ксарелто ® также оценивалась у 7750 пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения в двух исследованиях III фазы, получавших, по крайней мере, одну дозу Ксарелто ® , а также 10 225 пациентов с ОКС, получавших, по крайней мере, одну дозу Ксарелто ® 2.5 мг (2 раза/сут) или 5 мг (2 раза/сут) Ксарелто ® в сочетании либо с ацетилсалициловой кислотой, либо с ацетилсалициловой кислотой с клопидогрелом или тиклопидином.

В связи с фармакологическим механизмом действия, применение препарата Ксарелто ® может сопровождаться повышенным риском скрытого или явного кровотечения из любых органов и тканей, которое может приводить к постгеморрагической анемии. Риск кровотечения может быть повышенным в таких группах пациентов, как, например, пациенты с тяжелой неконтролируемой артериальной гипертензией и/или принимающих сопутствующие лекарственные препараты, оказывающие влияние на гемостаз.

Признаки, симптомы и тяжесть (включая смертельные исходы) будут варьировать в зависимости от источника и степени или выраженности кровотечения и/или анемии.

Геморрагические осложнения могут проявляться в виде слабости, бледности, головокружения, головной боли или необъяснимых отеков, одышки или шока, развитие которого нельзя объяснить другими причинами. В некоторых случаях, как следствие анемии, наблюдаются симптомы ишемии миокарда, такие как боли в грудной клетке или стенокардия.

При применении препарата Ксарелто ® регистрировались и такие известные осложнения, вторичные по отношению к тяжелым кровотечениям, как синдром межфасциального пространства и почечная недостаточность вследствие гипоперфузии. Таким образом, при оценке состояния любого пациента, получающего антикоагулянты, следует учитывать возможность развития кровотечения.

Частота встречаемости НЛР (нежелательных лекарственных реакций) при применении препарата Ксарелто ® приведена ниже. В рамках каждой группы, выделенной по частоте, нежелательные явления представлены в порядке уменьшения их серьезности. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100–<1/10), нечасто (≥1/1000–<1/100), редко (≥1/10 000–<1/1000).

Все возникшие на фоне лечения нежелательные лекарственные реакции, зарегистрированные у пациентов в исследованиях III фазы (кумулятивные данные RECORD1-4, EINSTEIN-DVT (тромбоз глубоких вен), ROCKET AF, J-ROCKET AF, MAGELLAN, ATLAS и EINSTEIN (DVT/PE/Extension)

часто - анемия (включая соответствующие лабораторные показатели); нечасто - тромбоцитемия (включая повышение количества тромбоцитов) * .

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - выраженное снижение АД, гематома; нечасто - тахикардия.

Со стороны органа зрения: часто - кровоизлияние в глаз (включая кровоизлияние в конъюнктиву).

Со стороны пищеварительной системы: часто - кровоточивость десен, желудочно-кишечное кровотечение (включая ректальное кровотечение), боли в области ЖКТ, диспепсия, тошнота, запор*, диарея, рвота*; нечасто - сухость во рту.

Со стороны печени: нечасто - нарушение функции печени; редко - желтуха.

Со стороны лабораторных показателей: часто - повышение активности печеночных трансаминаз; нечасто - повышение концентрации билирубина, повышение активности ЩФ*, повышение активности ЛДГ*, повышение активности липазы*, повышение активности амилазы*, повышение активности ГГТ*; редко - повышение концентрации конъюгированного билирубина (при сопутствующем повышении активности АЛТ или без него).

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, головная боль; нечасто - внутримозговое и внутричерепное кровоизлияние, кратковременный обморок.

Со стороны мочеполовой системы: часто - кровотечение из урогенитального тракта (включая гематурию и меноррагию**), почечная недостаточность (включая повышение концентрации креатинина, повышение концентрации мочевины)*.

Со стороны дыхательной системы: часто - носовое кровотечение, кровохарканье.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - зуд (включая нечастые случаи генерализованного зуда), сыпь, экхимозы, кожные и подкожные кровоизлияния; нечасто - крапивница.

Со стороны иммунной системы: нечасто - аллергические реакции, аллергический дерматит.

часто - боль в конечностях*; нечасто - гемартроз; редко - кровоизлияние в мышцы.

Со стороны организма в целом: часто - лихорадка*, периферические отеки, ухудшение общей мышечной силы и тонуса (включая слабость, астению); нечасто - ухудшение общего самочувствия (включая недомогание); редко - местный отек*.

Прочие: часто - кровотечение после проведенных процедур (включая послеоперационную анемию и кровотечение из раны), избыточная гематома при ушибе; нечасто - выделения из раны*; редко - сосудистая псевдоаневризма***.

* - регистрировались после больших ортопедических операций.

** - регистрировались при лечении ВТЭ как очень частые у женщин < 55 лет.

*** - регистрировались как нечастые при профилактике осложнений при ОКС (после проведения чрескожных вмешательств).

Наиболее частыми НЛР у пациентов, применявших препарат, являлись кровотечения. Наиболее частыми кровотечениями (≥4%) являлись носовое кровотечение (5.9%) и желудочно-кишечное кровотечение (4.2%).

В целом у 67% пациентов, получивших по крайней мере одну дозу ривароксабана, развились побочные реакции, потребовавшие терапии. Приблизительно у 22% пациентов, по мнению исследователей, побочные реакции были связаны с применением препарата. При применении препарата Ксарелто ® в дозе 10 мг у пациентов, подвергшихся эндопротезированию коленного или тазобедренного суставов, а также у пациентов при длительной иммобилизации во время госпитализации случаи кровотечения были отмечены приблизительно у 6.8% и 12.6% пациентов соответственно, а случаи анемии приблизительно у 5.9% и 2.1% пациентов соответственно. У пациентов, принимавших препарат Ксарелто ® в дозе 15 мг 2 раза/сут и дальнейшем переходе на 20 мг 1 раз/сут для лечения ТГВ или ТЭЛА, или 20 мг для профилактики рецидивов ТГВ или ТЭЛА, кровотечения были отмечены приблизительно у 22.7% пациентов, анемия встречалась приблизительно у 2.2% пациентов. У пациентов, принимавших препарат для профилактики инсульта и системной тромбоэмболии, частота кровотечений различной степени тяжести составила 28 на 100 человеко-лет, анемии – 2.5 на 100 человеко-лет. У пациентов, принимавших препарат с целью профилактики смерти вследствие сердечно-сосудистых причин и инфаркта миокарда после ОКС, частота кровотечений различной степени тяжести составила 22 на 100 человеко-лет, анемия встречалась у 1.4 на 100 человеко-лет.

При проведении пострегистрационного мониторинга сообщалось о случаях приведенных ниже нежелательных реакций, развитие которых имело временную связь с приемом препарата Ксарелто ® . Оценить частоту встречаемости таких нежелательных реакций в рамках пострегистрационного мониторинга не представляется возможным.

Со стороны иммунной системы: ангионевротический отек, аллергический отек. В рамках регистрационных клинических исследований (РКИ) III фазы такие нежелательные реакции были расценены как нечастые (от >1/1000 до <1/100).

Со стороны печени: холестаз, гепатит (включая гепатоцеллюлярное повреждение). В рамках РКИ III фазы такие нежелательные реакции были расценены как редкие (от >1/10 000 до <1/1000).

Со стороны системы кроветворения: тромбоцитопения. В рамках РКИ III фазы такие нежелательные реакции были расценены как нечастые (от >1/1000 до <1/100).

Со стороны костно-мышечной системы: частота неизвестна – синдром повышенного субфасциального давления (компартмент-синдром) вследствие кровотечения.

Со стороны мочевыделительной системы: частота неизвестна – почечная недостаточность/острая почечная недостаточность вследствие кровотечения, приводящего к гипоперфузии почек.

Передозировка

Были зарегистрированы редкие случаи передозировки при приеме ривароксабана до 600 мг без развития кровотечений или других нежелательных реакций. Вследствие ограниченного всасывания ожидается формирование плато концентрации без дальнейшего повышения средней концентрации ривароксабана в плазме при применении в чрезмерных дозах (50 мг или выше).

Лечение

Специфический антидот ривароксабана неизвестен. В случае передозировки препарата Ксарелто ® для снижения всасывания ривароксабана можно применять активированный уголь. В связи со значительным связыванием ривароксабана с белками плазмы крови, ожидается, что ривароксабан не будет выводиться с помощью гемодиализа.

При возникновении осложнения в виде кровотечения, следующий прием препарата следует отложить или отменить лечение препаратом. T 1/2 ривароксабана оставляет приблизительно 5-13 ч. Лечение следует подбирать индивидуально, в зависимости от тяжести и локализации кровотечения.

При необходимости можно проводить соответствующее симптоматическое лечение, такое как механическая компрессия (например, при тяжелых носовых кровотечениях), хирургический гемостаз с оценкой его эффективности (контроль кровотечения), инфузионная терапия и гемодинамическая поддержка, применение препаратов крови (эритроцитарная масса или свежезамороженная плазма, в зависимости от того, возникла анемия или коагулопатия) или тромбоцитов.

Если перечисленные выше меры не приводят к устранению кровотечения, можно применять специфические прокоагулянтные препараты обратного действия, такие как концентрат протромбинового комплекса, концентрат активированного протромбинового комплекса или рекомбинантный фактор VIIa. Однако в настоящее время опыт применения данных препаратов у пациентов, получающих Ксарелто ® , весьма ограничен.

Предполагается, что протамина сульфат и витамин К не будут оказывать влияние на антикоагулянтную активность ривароксабана.

Имеется ограниченный опыт применения транексамовой кислоты и отсутствует опыт применения аминокапроновой кислоты и апротинина у пациентов, получающих препарат Ксарелто ® . Научное обоснование целесообразности или опыт применения системного гемостатического препарата десмопрессин у пациентов, получающих препарат Ксарелто ® , отсутствует.

Особые указания

Применение сопутствующих препаратов

Применение Ксарелто ® не рекомендуется у пациентов, получающих сопутствующее системное лечение противогрибковыми препаратами группы азолов (например, кетоконазолом) или ингибиторами ВИЧ-протеаз (например, ритонавиром). Эти препараты являются сильными ингибиторами CYP3A4 и Р-гликопротеина. Таким образом, данные препараты могут повышать концентрацию ривароксабана в плазме крови до клинически значимых значений (в среднем в 2.6 раза), что может привести к повышенному риску кровотечений.

Однако противогрибковый препарат группы азолов флуконазол, умеренный ингибитор CYP3A4, оказывает менее выраженное влияние на экспозицию ривароксабана и может применяться с ним одновременно.

Почечная недостаточность

С осторожностью следует применять Ксарелто ® у пациентов с умеренным нарушением функции почек (КК 30-49 мл/мин), получающих сопутствующие препараты, которые могут приводить к повышению концентрации ривароксабана в плазме.

У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК <30 мл/мин) концентрация ривароксабана в плазме может быть значительно повышенной (в 1.6 раза в среднем), что может привести к повышенному риску кровотечения. Поэтому, вследствие наличия указанного основного заболевания такие пациенты имеют повышенный риск развития, как кровотечений, так и тромбозов. В связи с ограниченным количеством клинических данных препарат Ксарелто ® следует с осторожностью применять у пациентов с КК 15-29 мл/мин.

Клинические данные о применении ривароксабана у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК <15 мл/мин) отсутствуют. Поэтому у данной категории пациентов применение препарата Ксарелто ® не рекомендуется.

Пациентами с тяжелым нарушением функции почек или повышенным риском кровотечения, а также пациентам, получающим сопутствующее системное лечение противогрибковыми препаратами группы азолов или ингибиторами ВИЧ-протеаз, необходимо тщательное наблюдение для выявления признаков кровотечения после начала лечения. Наблюдение может осуществляться путем проведения регулярного физикального обследования пациентов, тщательного контроля состояния дренажа послеоперационной раны, а также путем периодического определения гемоглобина.

Пациенты с инсультом или транзиторной ишемической атакой (ТИА) в анамнезе

Применение препарата Ксарелто ® в дозе 2.5 мг 2 раза/сут противопоказан у пациентов с ОКС, имеющих инсульт или ТИА в анамнезе. Было проведено исследование лишь нескольких пациентов с ОКС, имеющих в анамнезе инсульт или ТИА, поэтому данные по эффективности препарата у таких пациентов крайне ограничены.

Риск кровотечения

Ксарелто ® , как и другие противотромботические средства, следует с осторожностью применять при заболеваниях и состояниях, связанных с повышенным риском кровотечений, таких как:

Врожденные или приобретенные нарушения свертывания;

Неконтролируемая тяжелая артериальная гипертензия;

Активная желудочно-кишечная патология с язвообразованием;

Недавно перенесенная острая язва в ЖКТ;

Сосудистая ретинопатия;

Недавнее внутричерепное или внутримозговое кровоизлияние;

Интраспинальные или интрацеребральные сосудистые аномалии;

Недавно проведенная хирургическая операция на головном, спинном мозге или офтальмологическая операция;

Бронхоэктазы или эпизод легочного кровотечения в анамнезе.

Следует соблюдать осторожность, если пациент одновременно получает лекарственные препараты, влияющие на гемостаз, такие как НПВП, ингибиторы агрегации тромбоцитов или другие антитромботические препараты.

Пациенты после ОКС, получающие препарат Ксарелто ® в сочетании с ацетилсалициловой кислотой или препарат Ксарелто ® в сочетании с ацетилсалициловой кислотой и клопидогрелом/тиклопидином, в качестве длительного сопутствующего лечения могут получать НПВП только, если положительные эффекты лечения оправдывают имеющийся риск кровотечения.

У пациентов с риском развития язвенных поражений ЖКТ можно использовать соответствующее профилактическое лечение.

При любом необъяснимом снижении уровня гемоглобина или АД необходимо установить источник кровотечения.

Эффективность и безопасность препарата Ксарелто ® были изучены в комбинации с антиагрегантным средством ацетилсалициловой кислотой и клопидогрелом/тиклопидином. Применение в составе комбинированной терапии с другими антиагрегантными средствами (например, празугрелом или тикагрелором) не было изучено, по этой причине не рекомендовано к применению.

Спинальная анестезия

При выполнении эпидуральной/спинальной анестезии или спинномозговой пункции у пациентов, получающих ингибиторы агрегации тромбоцитов с целью профилактики тромбоэмболических осложнений, существует риск развития эпидуральной или спинномозговой гематомы, которая может привести к длительному параличу.

Риск этих событий в дальнейшем повышается при применении постоянного эпидурального катетера или сопутствующей терапии лекарственными препаратами, влияющими на гемостаз. Травматичное выполнение эпидуральной или спинномозговой пункции или повторная пункция также могут повышать риск. Пациенты должны находиться под наблюдением для выявления признаков или симптомов неврологических нарушений (например, онемение или слабость ног, дисфункция кишечника или мочевого пузыря). При обнаружении неврологических расстройств необходима срочная диагностика и лечение. Врач должен сопоставить потенциальную пользу и относительный риск перед проведением спинномозгового вмешательства пациентам, получающим антикоагулянты, или которым планируется назначение антикоагулянтов с целью профилактики тромбозов. Опыт клинического применения ривароксабана в дозе 2.5 мг с ацетилсалициловой кислотой или с ацетилсалициловой кислотой и клопидогрелом или тиклопидином в описанных ситуациях отсутствует.

С целью снижения потенциального риска кровотечения, ассоциированного с одновременным применением ривароксабана и эпидуральной/спинальной анестезии или спинальной пункции, следует учитывать фармакокинетический профиль ривароксабана. Установку или удаление эпидурального катетера или люмбальную пункцию лучше проводить тогда, когда антикоагулянтный эффект ривароксабана оценивается как слабый. Однако точное время для достижения достаточно низкого антикоагулянтного эффекта у каждого пациента неизвестно.

Следует обращать внимание на одновременное применение ингибиторов агрегации тромбоцитов и в случае необходимости прекратить их применение.

Хирургические операции и вмешательства

Если необходимо проведение инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, прием препарат Ксарелто ® в дозе 2.5 мг следует прекратить, по крайней мере, за 12 ч до вмешательства, если это возможно, и на основании клинической оценки врача.

Если у пациента с ОКС, которому проводится плановое оперативное вмешательство, отсутствует необходимость в антиагрегантном эффекте, применение ингибиторов агрегации тромбоцитов следует прекратить, как указано в инструкции по применению препарата, предоставляемой производителем.

Если процедуру нельзя отложить, то следует провести сравнительную оценку повышенного риска кровотечения и решить вопрос о необходимости срочного вмешательства.

Прием препарата Ксарелто ® следует возобновить после инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, как только это будет возможно, при условии, что будут позволять клинические показатели и будет достигнут адекватный гемостаз.

Удлинение корригированного интервала QT

Влияния препарата Ксарелто ® на длительность интервала QT выявлено не было.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

На фоне применения препарата отмечалось возникновение обмороков и головокружения, которые могут влиять на способность управления транспортными средствами или другими механизмами. Пациенты, у которых возникают подобные нежелательные реакции, не должны управлять транспортными средствами или другими механизмами.

При почечной недостаточности

Противопоказано применение препарата при почечной недостаточности тяжелой степени при КК <15 мл/мин (клинические данные о применении ривароксабана у пациентов данной категории отсутствуют).

С осторожностью следует применять препарат при лечении пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК 30-15 мл/мин) , поскольку вследствие основного заболевания такие пациенты подвержены повышенному риску как кровотечения, так и тромбообразования; пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК 50-30 мл/мин), получающих одновременно препараты, повышающие концентрацию ривароксабана в плазме крови.

При нарушении функций печен

Ксарелто ® противопоказан . коррекция дозы не требуется.

Клинических данных не имеется.

Пожилым

Коррекция дозы в зависимости от возраста больного (старше 65 лет) не требуется.

Применение при беременности и кормлении грудью

Эффективность и безопасность применения Ксарелто ® у беременных женщин не установлены.

Данные, полученные в на животных, показали выраженную токсичность ривароксабана для материнского организма, связанную с фармакологическим действием препарата (например, осложнения в форме кровоизлияний) и приводящую к репродуктивной токсичности.

Вследствие возможного риска развития кровотечения и способности проникать через плацентарный барьер Ксарелто ® противопоказан при беременности.

У женщин детородного возраста Ксарелто ® следует применять только при условии применения эффективных методов контрацепции.

Данные о применении Ксарелто ® для лечения женщин в период лактации отсутствуют. Данные, полученные в экспериментальных исследованиях на животных, показывают, что ривароксабан выделяется с грудным молоком. Ксарелто ® можно применять только после прекращения грудного вскармливания.

Лекарственное взаимодействие

Фармакокинетическое взаимодействие

Выведение ривароксабана осуществляется главным образом посредством метаболизма в печени, опосредованного изоферментами CYP3A4, CYP2J2, а также путем почечной экскреции неизмененного препарата с участием P-гликопротеина/Bcrp.

Ривароксабан не ингибирует и не индуцирует изофермент CYP3A4 и любые другие основные изоформы CYP.

Одновременное применение препарата Ксарелто ® и мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина может привести к снижению почечного и печеночного клиренса и, таким образом, значительно увеличить системное воздействие.

Одновременное применение препарата Ксарелто ® и противогрибкового препарата группы азолов кетоконазола (400 мг 1 раз/сут), мощного ингибитора CYP3A4 и Р-гликопротеина, приводило к увеличению средней равновесной AUC ривароксабана в 2.6 раза и увеличению средней C max ривароксабана в 1.7 раза, что сопровождалось значительным усилением фармакодинамических эффектов препарата.

Одновременное применение препарата Ксарелто ® с ингибитора протеазы ВИЧ ритонавира (600 мг 2 раза/сут), являющегося сильным ингибитором CYP3A4 и Р-гликопротеина, приводило к увеличению средней равновесной AUC ривароксабана в 2.5 раза и увеличению средней C max ривароксабана в 1.6 раза, что сопровождалось значительным усилением фармакодинамических эффектов препарата.

Другие активные вещества, угнетающие хотя бы один из путей элиминации ривароксабана, опосредованный или CYP3A4, или P-gp, вероятно, в меньшей степени будут повышать концентрации ривароксабана в плазме крови.

Кларитромицин (500 мг 2 раза/сут), мощный ингибитор изофермента CYP3A4 и умеренный ингибитор Р-гликопротеина, вызывал увеличение значений AUC в 1.5 раза и C max ривароксабана в 1.4 раза. Это увеличение имеет порядок нормальной изменчивости AUC и C max и считается клинически незначимым.

Эритромицин (500 мг 3 раза/сут), умеренный ингибитор изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина, вызывал увеличение значений AUC и C max ривароксабана в 1.3 раза. Это увеличение имеет порядок нормальной изменчивости AUC и C max и считается клинически незначимым.

У пациентов с почечной недостаточностью (КК ≤ 80-50 мл/мин) эритромицин (500 мг 3 раза/сут) вызывал увеличение значений AUC ривароксабана в 1.8 раза и C max в 1.6 раза по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, не получавших сопутствующую терапию. У пациентов с почечной недостаточностью (КК 50-30 мл/мин) эритромицин вызывал увеличение значений AUC ривароксабана в 2 раза и C max в 1.6 раза по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, не получавших сопутствующую терапию.

Флуконазол (400 мг 1 раз/сут), умеренный ингибитор изофермента CYP3A4, вызывал увеличение средней AUC ривароксабана в 1.4 раза и увеличение средней C max в 1.3 раза. Это увеличение имеет порядок нормальной изменчивости AUC и C max и считается клинически незначимым.

Одновременное применение препарата Ксарелто ® и рифампицина, являющегося сильным индуктором CYP3A4 и Р-гликопротеина, приводило к уменьшению AUC ривароксабана в среднем приблизительно на 50% и параллельному уменьшению его фармакодинамических эффектов. Одновременное применение препарата Ксарелто ® с другими сильными индукторами CYP3A4 (например, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или препаратами зверобоя продырявленного) также может привести к снижению концентрации ривароксабана в плазме.

Мощные индукторы CYP3A4 необходимо применять с осторожностью у пациентов после ОКС, получающих препарат Ксарелто ® по 2.5 мг 2 раза/сут.

Фармакодинамическое взаимодействие

После одновременного применения эноксапарина натрия (40 мг однократно) и препарата Ксарелто ® (10 мг однократно) наблюдался суммационный эффект подавления активности анти-фактора Ха без какого-либо дополнительного влияния на показатели свертывания (протромбиновое время, АЧТВ). Эноксапарин не влияет на фармакокинетику ривароксабана.

Клопидогрел (насыщающая доза 300 мг, за которой следует поддерживающая доза 75 мг) не продемонстрировал фармакокинетического взаимодействия (с препаратом Ксарелто ® в дозе 15 мг), однако было зарегистрировано значимое увеличение времени кровотечения в подгруппе пациентов, которое не коррелировало со степенью агрегации тромбоцитов, количеством рецепторов к Р-селектину или GP IIb/IIIa.

После одновременного применения препарата Ксарелто ® в дозе 15 мг и напроксена в дозе 500 мг клинически значимого увеличения времени кровотечения не наблюдалось. Тем не менее, могут встречаться пациенты с более выраженным фармакодинамическим ответом

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении ривароксабана с дронедароном в связи с ограниченностью клинических данных о совместном применении.

В связи с повышенным риском кровотечения необходима осторожность при совместном применении с любыми другими антикоагулянтами.

С осторожностью следует применять Ксарелто ® совместно с НПВП (включая ацетилсалициловую кислоту) и антиагрегантными средствами, поскольку применение этих препаратов обычно повышает риск кровотечения.

Перевод пациентов с варфарина (MHO от 2 до 3) на Ксарелто ® (20 мг) или с препарата Ксарелто ® (20 мг) на варфарин (MHO от 2 до 3) увеличивал протромбиновое время/МНО (Неопластин) больше, чем при простой суммации эффектов (отдельные значения МНО могут достигать 12), тогда как эффекты изменения АЧТВ, подавление активности фактора Ха и эндогенный потенциал тромбина (ЭПТ) было аддитивным.

В случае необходимости исследования фармакодинамических эффектов препарата Ксарелто ® во время переходного периода в качестве необходимых тестов, на которые не оказывает влияние варфарин, можно использовать определение активности анти-фактор Ха, протромбиназо-индуцированное время свертывания и HepTest ® . Начиная с 4-го дня после отмены варфарина, все анализы (в т.ч. протромбиновое время, АЧТВ, подавление активности фактора Ха и на ЭПТ (эндогенный потенциал тромбина)) отражают только эффект препарата Ксарелто ® .

Для оценки фармакодинамических эффектов варфарина в переходный период можно использовать показатель MHO, измеренный в момент достижения C trough ривароксабана (через 24 ч после приема дозы ривароксабана), поскольку в этот момент времени ривароксабан практически не оказывает влияния на этот показатель.

Фармакокинетическое взаимодействие между варфарином и препаратом Ксарелто ® не зарегистрировано.

Продукты питания и молочные продукты

Препарат Ксарелто ® можно принимать независимо от приема пищи.

Взаимодействие отсутствует

Фармакокинетическое взаимодействием между ривароксабаном и мидазоламом (субстрат CYP3A4), дигоксином (субстрат Р-гликопротеина) или аторвастатином (субстрат CYP3A4 и Р-гликопротеина) отсутствует.

Одновременное применение ингибитора протонового насоса омепразола, блокатора гистминовых H 2 -рецепторов ранитидина, антацида гидроксида алюминия/гидроксида магния, напроксена, клопидогрела или эноксапарина не оказывает влияния на биодоступность и фармакокинетику ривароксабана.

Клинически значимого фармакокинетического и фармакодинамического взаимодействия при сочетанном приеме препарата Ксарелто ® и ацетилсалициловой кислоты в дозе 500 мг выявлено не было.

Влияние на лабораторные показатели

Ксарелто ® оказывает влияние на показатели свертываемости крови (протромбиновое время, АЧТВ, HepTest ®) в связи со своим механизмом действия.

Принимают внутрь по 2.5 мг (1 таб.) 2 раза/сут, независимо от приема пищи.

После острого коронарного синдрома рекомендуемая доза препарата Ксарелто ® составляет по 2.5 мг (1 таб.) 2 раза/сут. Пациентам также необходимо принимать ацетилсалициловую кислоту в дозе 75-100 мг/сут или ацетилсалициловую кислоту в дозе 75-100 мг/сут в сочетании клопидогрелом в дозе 75 мг/сут или тиклопидином в стандартной суточной дозе.

Проводимое лечение следует регулярно оцениваться с точки зрения соблюдения баланса между риском развития ишемических событий и риском кровотечения. Продолжительность лечения составляет 12 месяцев. Лечение может быть продлено до 24 месяцев для отдельных пациентов, поскольку данные о лечении такой длительности ограничены.

Лечение препаратом Ксарелто ® в дозе 2.5 мг следует начинать как можно раньше после стабилизации состояния пациента в ходе текущего ОКС (включая процедуры реваскуляризации). Лечение препаратом Ксарелто ® следует начинать минимум через 24 ч после госпитализации. Прием препарата Ксарелто ® в дозе 2.5 мг следует начинать тогда, когда парентеральное введение антикоагулянтов обычно прекращается.

Если прием пропущен, то следует продолжить принимать препарат в дозе 2.5 мг в следующий запланированный прием.

Если пациент не способен проглотить таблетку целиком, таблетку Ксарелто ® можно измельчить или смешать с водой или жидким питанием, например, яблочным пюре, непосредственно перед приемом. Измельченную таблетку Ксарелто ® можно ввести через желудочный зонд. Положение зонда в ЖКТ необходимо дополнительно согласовывать с врачом перед приемом Ксарелто ® . Измельченную таблетку следует вводить через желудочный зонд в небольшом количестве воды, после чего необходимо ввести небольшое количество воды для того, чтобы смыть остатки препарата со стенок зонда.

Ксарелто ® противопоказан пациентам с заболеваниями печени, протекающими с коагулопатией, ведущей к клинически значимому риску кровотечения. Пациентам с другими заболеваниями печени коррекция дозы не требуется. Ограниченные клинические данные, полученные у пациентов с умеренным нарушением функций печени (класс В по шкале Чайлд-Пью) , указывают на значительное увеличение фармакологической активности. Для пациентов с тяжелым нарушением функций печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) клинических данных не имеется.

У пациентов с нарушением функции почек легкой (КК 50-80 мл/мин) или средней (КК 30-49 мл/мин) степени тяжести коррекция дозы Ксарелто ® не требуется. Имеющиеся ограниченные клинические данные, полученные у пациентов с почечной недостаточностью (КК 29-15 мл/мин), показывают значительное повышение концентраций ривароксабана у этих больных. Для лечения этой категории пациентов ривароксабан следует применять с осторожностью. Применение препарата Ксарелто ® у пациентов с КК <15 мл/мин не рекомендовано.

У пациентов пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

Безопасность и эффективность применения препарата у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.

Не требуется коррекция дозы препарата Ксарелто ® в зависимости от пола, массы тела, этнической принадлежности.

Перевод пациентов с антагонистов витамина К (АВК) на Ксарелто ®

При переводе пациентов с АВК на препарат Ксарелто ® значения MHO будут ложно повышенными после приема Ксарелто ® . Поэтому показатель MHO не следует использовать для контроля антикоагулянтного эффекта Ксарелто ® .

Перевод пациентов с Ксарелто ® на АВК

Существует вероятность недостаточного антикоагулянтного эффекта при переходе с Ксарелто ® на АВК. В связи с этим необходимо обеспечить непрерывный достаточный антикоагулянтный эффект во время подобного перехода с помощью альтернативных антикоагулянтов. Следует отметить, что во время перехода с терапии препаратом Ксарелто ® на терапию АВК Ксарелто ® может способствовать повышению MHO. При переводе пациента с Ксарелто ® на АВК, оба препарата следует давать одновременно, пока MHO не достигнет ≥2. В течение первых двух дней переходного периода следует применять стандартную дозу АВК, а впоследствии руководствоваться значением МНО. Во время одновременного применения Ксарелто ® и АВК MHO следует определять не ранее чем через 24 ч после предыдущего приема, но до приема следующей дозы Ксарелто ® . После прекращения применения Ксарелто ® значение MHO может быть достоверно определено через 24 ч после приема последней дозы.

Перевод пациентов с парентеральных антикоагулянтов па Ксарелто ®

Для пациентов, получающих парентеральные антикоагулянты, применение Ксарелто ® следует начинать за 0-2 ч до времени следующего планового парентерального введения препарата (например, низкомолекулярного гепарина) или в момент прекращения непрерывного парентерального введения препарата (например, в/в введения нефракционированного гепарина).

Перевод пациентов с Ксарелто ® на парентеральные антикоагулянты

Следует отменить препарат Ксарелто ® и ввести первую дозу парентерального антикоагулянта во время предполагаемого приема следующей дозы Ксарелто ® .

Условия хранения и срок годности

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°С. Срок годности - 3 года.

Ксарелто – антикоагулянт прямого действия, селективный ингибитор фактора Ха.

Форма выпуска и состав

Лекарственная форма Ксарелто – таблетки, покрытые пленочной оболочкой: круглые, двояковыпуклые, на одной стороне методом выдавливания нанесен логотип фирмы Байер в виде креста, на другой – треугольник с обозначением дозировки («2.5», «10», «15» или «20»), на поперечном разрезе ядро белого цвета:

• 2,5 мг: по 10 шт. блистерах, в картонной пачке 10 блистеров; по 14 шт. в блистерах, в картонной пачке 1, 2, 4, 7, 12 или 14 блистеров;
• 10 мг: по 5 шт. в блистерах, в картонной пачке 1 блистер; по 10 шт. в блистерах, в картонной пачке 1, 3 или 10 блистеров;
• 15 мг: по 10 шт. блистерах, в картонной пачке 10 блистеров; по 14 шт. в блистерах, в картонной пачке 1, 2 или 3 блистера;
• 20 мг: по 10 шт. блистерах, в картонной пачке 10 блистеров; по 14 шт. в блистерах, в картонной пачке 1 или 2 блистера.

Действующее вещество препарата – ривароксабан (микронизированный). Его содержание в таблетках в зависимости от цвета оболочки:

• Светло-желтый – 2,5 мг;
• Розовый – 10 мг;
• Розово-коричневый – 15 мг;
• Красно-коричневый – 20 мг.

Вспомогательные компоненты: натрия лаурилсульфат, кроскармеллоза натрия, целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат, лактозы моногидрат, гипромеллоза 5cP.

Состав оболочки: гипромеллоза 15cP, макрогол 3350, титана диоксид и краситель (в таблетках 2,5 мг – железа оксид желтый, в остальных – железа оксид красный).

Показания к применению

Для таблеток 2,5 мг (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (АСК) или АСК и тиенопиридинами – тиклопидином или клопидогрелом):

• Профилактика смертности вследствие сердечно-сосудистых осложнений и инфаркта миокарда у пациентов после острого коронарного синдрома (ОКС), сопровождавшегося повышением кардиоспецифических биомаркеров.

Для таблеток 10 мг:

• Профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у пациентов, которым проводят обширные ортопедические хирургические вмешательства на нижних конечностях.

Для таблеток 15 и 20 мг:

• Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), профилактика их рецидивов;
• Профилактика системной тромбоэмболии и инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения.

Противопоказания

Все лекарственные формы Ксарелто противопоказаны в следующих случаях:

• Клинически значимое активное кровотечение (к примеру, желудочно-кишечное или внутричерепное);
• Тяжелая почечная недостаточность (при клиренсе креатинина (КК) менее 15 мл/минуту);
• Заболевания печени, сопровождающиеся коагулопатией, которая повышает риск развития клинически значимого кровотечения, в т.ч. функциональные нарушения печени класса B и C в соответствии с классификацией Чайлд-Пью, цирроз печени;
• Мальабсорбция глюкозы-галактозы, врожденный дефицит лактазы или непереносимость лактозы;
• Необходимость проведения терапии с применением других антикоагулянтов, таких как производные гепарина (в т.ч. фондапаринукс), пероральные антикоагулянты (в т.ч. апиксабан, варфарин, дабигатран), низкомолекулярные гепарины (в т.ч. далтепарин и эноксапарин) и нефракционированный гепарин, за исключением случаев перевода пациента с/на ривароксабан либо применения нефракционированного гепарина в дозах, необходимых для обеспечения функционирования центрального артериального или венозного катетера;
• Возраст до 18 лет;
• Беременность;
• Кормление грудью;
• Повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Дополнительные противопоказания в зависимости от дозы Ксарелто:

• Таблетки 2,5 мг: лечение ОКС с помощью антиагрегантов у пациентов, которые перенесли инсульт или транзиторную ишемическую атаку;
• Таблетки 15 и 20 мг: состояния или повреждения, связанные с высоким риском большого кровотечения, например, недавние травмы головного или спинного мозга, недавно перенесенная или имеющаяся желудочно-кишечная язва, диагностированный или предполагаемый варикоз вен пищевода, внутричерепное кровоизлияние, злокачественная опухоль с высоким риском кровотечения, операции на глазах, спинном или головном мозге, аневризмы сосудов или патологии сосудов головного/ спинного мозга, артериовенозные мальформации.

С особой осторожностью Ксарелто применяют в следующих случаях:

• Повышенный риск кровотечения: сосудистая ретинопатия, обострение или недавно перенесенная острая язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки, бронхоэктаз или легочное кровотечение в анамнезе, неконтролируемая тяжелая артериальная гипертензия, врожденная или приобретенная склонность к кровоточивости, патологии сосудов головного или спинного мозга, недавно перенесенное внутричерепное или внутримозговое кровоизлияние, недавно перенесенная операция на глазах, спинном или головном мозге;
• Почечная недостаточность средней степени тяжести (КК 30-49 мл/минуту) у пациентов, получающих препараты, которые повышают концентрацию ривароксабана в плазме крови;
• Тяжелая почечная недостаточность (КК от 15 до 29 мл/минуту);
• Одновременное применение препаратов, влияющих на гемостаз (например, антиагрегантов или других антитромботических средств, нестероидных противовоспалительных препаратов);
• Одновременное применение системных противогрибковых средств азоловой группы (например, кетоконазол) или ингибиторов протеазы вируса иммунодефицита человека.

Способ применения и дозировка

Ксарелто 2,5 мг принимают по 1 таблетке 2 раза в сутки вне зависимости от приема пищи.

Препарат назначают как можно быстрее после стабилизации состояния пациента с ОСК (включая процедуру реваскуляризации), не ранее чем через 24 часа после госпитализации, после окончания парентерального введения антикоагулянтов.

Также пациентам назначают ацетилсалициловую кислоту (АСК) в суточной дозе 75-100 мг или АСК по 75-100 мг/сутки в комбинации с клопидогрелом в дозе 75 мг/сутки либо тиклопидином в стандартной суточной дозе.

Продолжительность терапии – 12 месяцев, для отдельных пациентов она может быть продлена до 24 месяцев. Весь период лечения следует регулярно оценивать соотношение риска развития ишемических событий и кровотечения.

В случае пропуска очередного приема удваивать дозу не следует, необходимо принять следующую дозу в запланированное время.

Ксарелто 10 мг принимают по 1 таблетке 1 раз в сутки вне зависимости от приема пищи. При условии достигнутого гемостаза первую таблетку следует принять через 6-10 часов после хирургического вмешательства.

Длительность лечения:

• После большой операции на коленном суставе – 2 недели;
• После большой операции на тазобедренном суставе – 5 недель.

В случае пропуска очередного прима принять таблетку необходимо немедленно, а на следующий день продолжить лечение как раньше.

Ксарелто 15 и 20 мг принимают во время еды.

Для профилактики системной тромбоэмболии и инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения препарат назначают по 20 мг 1 раз в сутки, при почечной недостаточности – по 15-20 мг 1 раз в сутки.

При лечении ТГВ и ТЭЛА и профилактики их рецидивов в течение первых 3 недель назначают по 15 мг 2 раза в сутки, далее дозу увеличивают до 20 мг 1 раз в сутки.

Максимально допустимые суточные дозы: при лечении – 30 мг (в течение первых 3 недель), при дальнейшей профилактике – 20 мг.

Длительность лечения в каждом случае определяется индивидуально, после тщательной оценки соотношения пользы от терапии и возможных рисков возникновения кровотечения. Минимальный курс составляет 3 месяца и основывается на оценке обратимых факторов, таких как травма, предшествующая операция, период иммобилизации. Решение о продлении длительности лечения врач может принять в случае развития идиопатического ТЭЛА или ТГВ либо после определения постоянных факторов риска.

Если очередной прием пропустил пациент, принимающий Ксарелто в дозе 15 мг 2 раза/сутки, необходимо как можно быстрее принять пропущенную дозу, чтобы достичь суточной дозы 30 мг, т.е. обе таблетки могут быть приняты за один прием. На следующий день нужно продолжить регулярный прием в соответствии с рекомендованным режимом.

Если очередной прием пропустил пациент, принимающий Ксарелто в дозе 20 мг 1 раз в сутки, ему следует принять препарат немедленно, а на следующий день продолжить регулярный прием в соответствии с назначенным режимом.

Всем пациентам, которые испытывают трудности с проглатыванием целых таблеток, их можно измельчать или смешивать с водой/ жидким питанием (к примеру, яблочным пюре) непосредственно перед приемом.

При необходимости измельченную таблетку с небольшим количеством воды можно ввести через желудочный зонд (положение которого необходимо согласовать с врачом), после чего следует ввести немного воды, чтобы смыть остатки препарата со стенок зонда. После приема Ксарелто в дозе 15 или 20 мг нужно сразу же осуществить прием энтерального питания.

Побочные действия

• Система кроветворения: часто – анемия, нечасто – тромбоцитемия (включая повышенное содержание тромбоцитов)*;
• Сердечно-сосудистая система: часто – гематома, артериальная гипотензия; нечасто – тахикардия;
• Пищеварительная система: часто – боли в области желудочно-кишечного тракта, диспепсия, желудочно-кишечное кровотечение (включая ректальное), тошнота, кровоточивость десен, диарея, рвота*, запор*; нечасто – сухость во рту;
• Нервная система: часто – головокружение и головная боль; нечасто – кратковременный обморок, внутримозговое и внутричерепное кровоизлияние;
• Орган зрения: часто – кровоизлияние в глаз (в т.ч. в конъюнктиву);
• Печень: нечасто – функциональное нарушение печени; редко – желтуха;
• Мочеполовая система: почечная недостаточность (в т.ч. повышение концентрации креатинина и мочевины)*, кровотечение из урогенитального тракта (включая меноррагию и гематурию**);
• Иммунная система: нечасто – аллергический дерматит, аллергические реакции;
• Дыхательная система: часто – кровохарканье, носовое кровотечение;
• Костно-мышечная система: часто – боль в конечностях*; нечасто – гемартроз; редко – кровоизлияние в мышцы;
• Кожа и подкожные ткани: часто – кожные и подкожные кровоизлияния, сыпь, экхимозы, зуд; нечасто – генерализованный зуд, крапивница;
• Со стороны организма в целом: ухудшение общего самочувствия (в т.ч. слабость и астения), периферические отеки, лихорадка*; нечасто – недомогание и беспокойство; редко – местный отек*;
• Лабораторные показатели: часто – повышение уровня трансаминаз; нечасто – увеличение активности щелочной фосфатазы, липазы, амилазы, гамма-глутамилтрансферазы и лактатдегидрогеназы*, повышение концентрации билирубина; редко – увеличение концентрации конъюгированного билирубина (в т.ч. при сопутствующем повышении активности аланинаминотрансферазы);
• Прочие: часто – избыточная гематома при ушибе, кровоизлияния после проведенных процедур (в т.ч. кровотечение из раны и послеоперационная анемия); нечасто – выделения из раны*; редко – сосудистая псевдоаневризма***.

* – эти побочные эффекты регистрировались после больших ортопедических операций.

** – эти нежелательные реакции фиксировались при лечении ВТЭ как очень частые у женщин младше 55 лет.

*** – эти явления регистрировались как нечастые при профилактике инфаркта миокарда и внезапной смерти у пациентов после острого коронарного синдрома (после проведения чрескожных вмешательств).

Особые указания

При выполнении спинальной/эпидуральной анестезии или спинномозговой пункции у пациентов, принимающих ингибиторы агрегации тромбоцитов для профилактики тромбоэмболических осложнений, есть вероятность развития спинномозговой или эпидуральной гематомы, которая может привести к длительному параличу. В дальнейшем этот риск возрастает при проведении сопутствующей терапии препаратами, влияющими на гемостаз, и при применении постоянного эпидурального катетера. Повышать риск также может травматическое выполнение спинномозговой или эпидуральной пункции. Для своевременной диагностики симптомов неврологических нарушений (например, дисфункции мочевого пузыря или кишечника, онемения или слабости ног) пациенты должны постоянно находиться под наблюдением врача. Эпидуральный катетер извлекают не ранее чем через 18 часов после приема последней дозы Ксарелто. Препарат назначают не ранее чем через 6 часов после извлечения катетера. В случае проведения травматичной пункции применение ривароксабана следует отложить на 24 часа.

Если необходимо проведение инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, Ксарелто нужно отменить хотя бы за 24 часа. Если процедуру/операцию отложить нельзя, следует оценить соотношение повышенного риска кровотечения и надобность срочного вмешательства. После процедуры возобновлять прием препарата можно только в случае адекватного гемостаза и наличия клинических показателей.

Пациентам с риском развития язвенной болезни желудка и/или 12-перстной кишки можно назначать соответствующую профилактическую терапию.

Ксарелто не рекомендуется применять как альтернативу нефракционированному гепарину при нестабильной ТЭЛА, а также при необходимости проведения тромболизиса или тромбэктомии, поскольку эффективность и безопасность ривароксабана при таких клинических ситуациях не установлены.

При приеме Ксарелто возможны обмороки и головокружение. Пациентам, у которых возникают эти реакции, следует воздержаться от управления транспортными средствами и выполнения потенциально опасных видов деятельности.

Лекарственное взаимодействие

При одновременном применении сильных ингибиторов изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина наблюдается снижение печеночного и почечного клиренса, увеличение системного воздействия, поэтому применять их необходимо с осторожностью.

Кетоконазол усиливает фармакодинамическое действие Ксарелто, рифампицин – уменьшает.

Следует избегать одновременного применения препарата с дронедароном, т.к. клинические данные приема такой комбинации ограничены.

Ритонавир увеличивает максимальную концентрацию ривароксабана в 1,6 раза, что сопровождается значительным усилением его фармакодинамического действия, в связи с чем подобная комбинация не рекомендуется.

При одновременном применении ривароксабана с эноксапарином натрия (в однократной дозе 40 мг) отмечался суммационный эффект в отношении активности анти-Ха фактора.

С особой осторожностью необходимо применять любые другие антикоагулянты, т.к. высок риск кровотечения.

При приеме Ксарелто в дозе 15 мг в комбинации с клопидогрелом (в нагрузочной дозе 300 мг с последующим применением поддерживающей дозы 75 мг) фармакокинетическое взаимодействие не отмечалось, однако в подгруппе пациентов было выявлено значимое увеличение времени кровотечения, которое не коррелировалось с содержанием Р-селектина или GPIIb/IIIa-рецептора и степенью агрегации тромбоцитов.

В отдельных случаях при одновременном приеме напроксена в дозе 500 мг возможен выраженный фармакодинамический ответ.

Ингибиторы агрегации тромбоцитов и нестероидные противовоспалительные препараты (в т.ч. ацетилсалициловая кислота) повышают риск развития кровотечений.

При переводе пациента с варфарина на ривароксабан и наоборот увеличивается протромбиновое время.

По возможности рекомендуется избегать перевода пациентов с фениндиона на ривароксабан и наоборот, т.к. опыт такого применения очень ограничен. Если такая необходимость обоснована, тогда следует ежедневно непосредственно перед приемом следующей дозы Ксарелто контролировать фармакодинамическое действие препаратов (протромбиновое время, MHO).

Сроки и условия хранения

Хранить при температуре до 30 ºС в недоступном для детей месте.

Срок годности – 3 года.

Нашли ошибку в тексте? Выделите ее и нажмите Ctrl + Enter.

Инструкция

Торговое название

Ксарелто 

Международное непатентованное название

Ривароксабан

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 2,5 мг

С остав

Одна таблетка содержит

а ктивное вещество - ривароксабан микронизированный 2,5 мг,

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, гипромеллоза 5 сР (гидроксипропилметилцеллюлоза 2910), лактозы моногидрат, магния стеарат, натрия лаурилсульфат,

состав оболочки: железа (ІІІ) оксид красный (Е172), гипромеллоза 5 сР (гидроксипропилметилцеллюлоза 2910), макрогол 3350 (полиэтиленгликоль (3350)), титана диоксид (Е171).

Описание

Таблетки круглой формы, с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой светло-желтого цвета, с треугольником и маркировкой «2.5» на одной стороне и фирменным байеровским крестом на другой стороне.

Фармакотерапевтическая группа

Препараты, влияющие на кроветворение и кровь. Прочие антикоагулянты. Ривароксабан.

Код АТХ В01AХ06

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Всасывание и биодоступность

Абсолютная биодоступность ривароксабана после приема дозы высокая и составляет 80-100%. Ривароксабан быстро всасывается; максимальные концентрации (Смакс.) достигаются через 2-4 часа после приема таблетки. Прием пищи не оказывает влияния на AUC (область под кривой) или Смакс ривароксабана в дозе 10 мг. Таблетки 2,5 мг можно принимать как вместе с пищей, так и без пищи.

Фармакокинетика ривароксабана характеризуется умеренной изменчивостью. Индивидуальная изменчивость (вариационный коэффициент) составляет от 30% до 40%.

Биодоступность (AUC и Смакс.) была сопоставимой, когда таблетки 20 мг назначались перорально в виде целой таблетки, и когда таблетка в измельченном виде, растворенная в яблочным пюре или в воде, вводилась через назогастральный зонд с последующим введением жидкой пищи. С учетом предсказуемого дозо-завивимого профиля фармакокинетики, эти данные по биодоступности применимы и к более низким дозам.

Распределение

В организме человека большая часть ривароксабана (92-95%) связана с белками плазмы, при этом основным связывающим компонентом является сывороточный альбумин. Объем распределения - средний (Vss) составляет приблизительно 50 л.

Метаболизм и выведение

Ривароксабан выводится преимущественно в форме метаболитов (приблизительно 2/3 от назначенной дозы) с мочой и калом в одинаковых соотношениях, а также посредством прямой почечной экскреции неизмененного вещества (приблизительно 1/3). Метаболизм ривароксабана осуществляют изоферменты CYP 3A4, CYP 2J2, а также ферменты, независимые от системы цитохрома Р450. Основными участками биотрансформации являются морфолиновая группа, подвергающаяся окислительной деградации, и гидролизуемые амидные группы.

Ривароксабан является субстратом для белков-переносчиков Р-gp (Р-гликопротеина) и Bcrp (белка устойчивости к раку молочной железы).

Неизмененный ривароксабан является наиболее важным соединением в человеческой плазме, значимые или активные циркулирующие метаболиты в плазме не обнаружены.

Ривароксабан, системный клиренс которого составляет приблизительно 10 л/ч, может быть отнесен к лекарственным веществам с низким уровнем клиренса. При выведении ривароксабана из плазмы терминальный период полувыведения составляет от 5 до 9 часов у молодых пациентов и от 11 до 13 часов - у пожилых пациентов.

Пол/Пожилой возраст

У пожилых пациентов концентрации ривароксабана в плазме выше, чем у молодых пациентов, среднее значение AUC приблизительно в 1,5 раза превышает соответствующие значения у молодых пациентов, главным образом, вследствие сниженного общего и почечного клиренса.

У мужчин и женщин клинически значимые различия фармакокинетики не обнаружены.

Различные весовые категории

Слишком малый или большой вес (менее 50 кг и более 120 кг) лишь незначительно влияет на концентрации ривароксабана в плазме (различие составляет менее 25 %).

Детский возраст

Данные по этой возрастной категории отсутствуют.

Межэтнические различия

Клинически значимые различия фармакокинетики и фармакодинамики у пациентов европеоидной, афро-американской, латиноамериканской, японской или китайской этнической принадлежности не наблюдались.

Печеночная недостаточность

Для оценки тяжести заболевания печени существует система классификации Чайльд-Пью, которая используется для оценки прогноза хронических заболеваний печени, главным образом, цирроза. Для пациентов, у которых планируется проведение терапии антикоагулянтами, критическим аспектом нарушения функции печени является сниженный синтез факторов свертывания крови в печени. Поскольку этот факт может устанавливается только проведением одного из пяти биохимических/клинических исследований, составляющих систему классификации, риск развития кровотечения у пациентов может нечетко коррелировать со схемой классификации.

В этой связи решение о назначении антикоагулянтной терапии должно быть принято независимо от данных указанной классификации.

Больные циррозом печени с легкой печеночной недостаточностью (класс А по классификации Чайлд-Пью) характеризуются лишь незначительным различием в фармакокинетике ривароксабана, что выражается увеличением AUC ривароксабана в среднем в 1.2 раза и отсутствием значимых различий фармакодинамических свойств.

Для больных циррозом печени со среднетяжелой печеночной недостаточностью (класс В по классификации Чайлд-Пью) характерны следующие показатели: в 2,3 раза повышенный показатель средней AUC, в 2,6 раз повышенный показатель свободной АUC, значительное (в 2,6 раза) подавление активности фактора крови Ха и в 2,1 раза повышенный показатель протромбинового времени.

Пациенты с умеренной печеночной недостаточностью были более чувствительными к ривароксабану, что выражалось в более высокой фармакокинетической и фармакодинамической взаимосвязи между концентрацией ривароксабана в плазме и протромбиновым временем.

Данные о применении препарата у больных с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлд-Пью) отсутствуют.

Почечная недостаточность

У больных с почечной недостаточностью наблюдается увеличение уровня воздействия ривароксабана, обратно пропорциональное снижению почечной функции, которое определяется по клиренсу креатинина.

У больных с легкой (клиренс креатинина 80-50 мл/мин.), среднетяжелой (клиренс креатинина <50-30 мл/мин.) или тяжелой (клиренс креатинина <30-15 мл/мин.) почечной недостаточностью наблюдалось 1,4-, 1,5- и 1,6-кратное увеличение концентраций ривароксабана в плазме (AUC), соответственно.

У пациентов с легкой, среднетяжелой и тяжелой почечной недостаточностью общее подавление активности фактора крови Ха увеличивалось в 1,5, 1,9 и 2 раза при соответствующем увеличении протромбинового времени в 1,3, 2,2 и 2,4 раза.

Данные о применении Ксарелто® у пациентов с клиренсом креатинина < 15 мл/мин отсутствуют Следует соблюдать осторожность при применении Ксарелто® у пациентов с клиренсом креатинина 30-15 мл/мин.

Вследствие основного заболевания пациенты с тяжелой почечной недостаточностью имеют повышенный риск развития кровотечений и тромбоза.

Фармакодинамика

Ксарелто - высокоселективный синтетический прямой ингибитор фактора крови Ха, обладающий биодоступностью при приеме внутрь.

Активация фактора Х крови с образованием фактора Ха через внутренние и внешние пути играет центральную роль в коагуляционном каскаде. Фактор крови Xa непосредственно превращает протромбин в тромбин через протромбиназный комплекс, и эта реакция, в конечном счете, приводит к образованию фибринового сгустка и активации тромбоцитов тромбином.

Благодаря амплифицирующей природе коагуляционного каскада одна молекула фактора Xa способствует образованию более чем 1000 молекул тромбина. Кроме того, скорость реакции, опосредованной фактором Xa, связанным с протромбиназой, возрастает в 300 000 раз по сравнению со скоростью реакции, опосредованной свободным фактором Xa, и приводит к усиленному «взрывоподобному» образованию тромбина. Селективные ингибиторы фактора Xa способны прервать такое образование тромбина. Как следствие, Ксарелто изменяет результаты ряда специфичных и общих проб на свертывание крови.

Подавление активности фактора Ха дозозависимо. Ксарелто оказывает дозозависимое влияние на протромбиновое время и близко коррелирует с концентрациями в плазме (r=0,98), если для анализа используется набор Neoplastin®. При использовании других реактивов результаты будут отличаться. Показания прибора следует снимать в секундах, поскольку уровень МНО (международное нормализованное отношение) откалиброван и валидирован только для кумаринов и не может применяться для других антикоагулянтов. У пациентов, которым проводятся крупные ортопедические операции, 5/95 процентилей для протромбина (Neoplastin®) через 2-4 часа после приема таблетки (т.е. во время достижения максимального эффекта) варьируют от 13 до 25 секунд.

Также Ксарелто дозозависимо увеличивает активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и результат HepTest®; однако эти параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических эффектов Ксарелто . Ксарелто также влияет на активность анти-фактора крови Ха, однако стандарты для калибровки отсутствуют.

В период лечения Ксарелто в проведении мониторинга параметров свертывания крови нет необходимости.

Клиническая эффективность

В основное исследование применения Ксарелто® у пациентов с острым коронарным синдромом, в дозе 2,5 мг дважды в день в сочетании с ацетилсалициловой кислотой (АСК) или АСК и тиенопиридином, было включено 15.526 пациентов. Период приема Ксарелто® в среднем составил 13 месяцев (медиана), наиболее длительный период лечения продолжался до 3 лет. 93.2% пациентов получали в качестве сопутствующей терапии АСК плюс тиенопиридины и 6.8% пациентов получали только АСК. Из пациентов, получавших двойную антитромбоцитарную терапию, 98.8% получали клопидогрел, 0.9 % тиклопидин и 0.3 % получали празугрел.

По сравнению с плацебо, Ксарелто® достоверно снизил первичный совокупный показатель, включавший сердечно-сосудистую смерть, инфаркт миокарда или инсульт. Данный показатель составил 6,1% в группе, получавшей Ксарелто® в дозе 2,5 мг дважды в день в сочетании с ацетилсалициловой кислотой (АСК) или АСК и тиенопиридином, в сравнении с 7,4% в группе плацебо в сочетании с АСК или АСК и тиенопиридином (отношение рисков 0,84; р=0,020). Также в группе Ксарелто® был более низкий вторичный совокупный показатель (смерть от любой причины, инфаркт миокарда и инсульт), данный показатель составил 6,3% в группе, получавшей Ксарелто® по сравнению с 7,4% в группе плацебо (отношение рисков 0,83; р=0,016). Общая смертность была ниже у пациентов, получавших лечение Ксарелто®: 2% по сравнению с 2,8% в группе плацебо (отношение рисков 0,66; р=0,002). У пациентов с застойной сердечной недостаточностью в анамнезе разница в эффективности Ксарелто® по сравнению с плацебо по первичному совокупному показателю (сердечно-сосудистая смерть, инфаркт миокарда или инсульт) была наибольшей: в группе Ксарелто® данный показатель составил 10,5% по сравнению с 17,2% в группе плацебо (отношение рисков 0,58; р=0,016). Дополнительный анализ показал снижение частоты тромбоза стента в группе Ксарелто® (1,2%) по сравнению с 1,7% в группе плацебо (отношение рисков 0,70; р=0,033). Частота первичного показателя безопасности (частота не связанных с аортокоронарным шунтированием больших кровотечений по определению TIMI - Thrombolysis In Myocardial Infarction, программа исследований тромболизиса при инфаркте миокарда) была выше в группе Ксарелто®, данный показатель составил 1,3% в группе Ксарелто® по сравнению с 0,4% в группе плацебо. Частота жизнеугрожающих кровотечений также была выше, 0,8% в группе Ксарелто® и 0,4% в группе плацебо. Однако частота фатальных кровотечений, гипотензии, потребовавшей лечения внутривенными инотропными средствами, и хирургического вмешательства для лечения кровотечения, была сопоставимой в группе Ксарелто® и группе плацебо.

Пациенты получали первую дозу Ксарелто® как минимум через 24 часа и как максимум в течение 7 дней (в среднем через 4,7 дней) после госпитализации и стабилизации состояния после ОКС, включая процедуры по реваскуляризации, в период, когда парентеральное применение антикоагулянтов, как правило, прекращается.

В исследование было включено небольшое количество пациентов с инсультом или транзиторной ишемической атакой (ТИА) в анамнезе. В этой связи применение Ксарелто® в дозе 2,5 мг дважды в день в сочетании с ацетилсалициловой кислотой (АСК) или АСК и тиенопиридином у таких пациентов не рекомендуется.

Показания к применению

Профилактика атеротромботических событий (cердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда и тромбоза стента) у пациентов, перенесших острый коронарный синдром (ОКС) (инфаркт миокарда без подъема или с подъемом сегмента ST на ЭКГ или нестабильная стенокардия), в комбинации с ацетилсалициловой кислотой или с ацетилсалициловой кислотой и тиенопиридином (клопидогрел или тиклопидин)

Способ применения и дозы

Ксарелто® можно принимать независимо от приема пищи.

Пациентам также следует принимать совместно с Ксарелто ацетилсалициловую кислоту в суточной дозе 75- 100 мг или ацетилсалициловую кислоту в суточной дозе 75- 100 мг в комбинации с клопидогрелом в суточной дозе 75 мг или тиклопидином в суточной дозе в соответствии с инструкцией по медицинскому применению и решению врача.

Лечение препаратом Ксарелто 2,5 мг должно быть начато как можно раньше после стабилизации состояния, связанного с ОКС, включая процедуры по реваскуляризации. Начинать прием Ксарелто® следует не ранее чем через 24 часа после поступления пациента в стационар. Прием Ксарелто 2,5 мг следует начать в период, когда парентеральное применение антикоагулянтов, как правило, прекращается.

Если пациент не способен проглотить таблетку целиком, можно измельчить таблетку и употребить её, размешав непосредственно перед приемом с водой или пищей мягкой консистенции, например, яблочным пюре, после чего пациент должен сразу принять пищу.

Измельченную таблетку Ксарелто®, разбавленную небольшим количеством воды можно давать с помощью желудочного зонда, при этом перед приемом таблетки необходимо убедиться, что зонд действительно находится в желудке. После введения измельченной таблетки через зонд необходимо сначала промыть зонд водой, а затем ввести энтеральное питание.

Поскольку у пациентов, перенесших острый коронарный синдром продолжает сохраняться риск развития сердечно-сосудистых нарушений, рекомендовано рассмотреть вопрос расширения длительности лечения более 24 месяцев.

Действия при пропуске приема дозы

В случае пропуска приема таблетки необходимо продолжить регулярный прием рекомендованной дозы препарата Ксарелто® 2.5 мг в следующее запланированное время приема.

Дополнительная информация по отдельным популяциям пациентов

Пожилым пациентам, а также в зависимости от пола, массы тела или этнической принадлежности коррекции дозы не требуется.

Пациенты с нарушениями со стороны печени

Не требуется коррекция дозы у больных с заболеваниями печени, не сопровождающимися коагулопатией с высоким риском развития клинически значимого кровотечения. Ограниченные клинические данные у больных с умеренными нарушениями со стороны печени (класс В по классификации Чайлд-Пью) указывают на значительное повышение фармакологической активности препарата. Клинические данные у больных с тяжелыми нарушениями со стороны печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) отсутствуют.

Пациенты с нарушениями со стороны почек

Не требуется коррекция дозы Ксарелто у больных с легкой или среднетяжелой почечной недостаточностью. Ограниченные клинические данные о применении Ксарелто у больных с тяжелой почечной недостаточностью с клиренсом креатинина 15-30 мл/мин. указывают на значительное повышение уровней ривароксабана в плазме. В этой связи необходимо с осторожностью применять Ксарелто® в этой группе больных, и при необходимости рассмотреть возможность коррекции дозы в индивидуальном порядке. Применение Ксарелто <15 мл/мин.

Переход с антагонистов витамина K (АВК) на Ксарелто ®

При переходе пациентов с АВК на Ксарелто®, после приема Ксарелто® значения МНО будут ошибочно завышенными. МНО не подходит для определения антикоагулянтной активности Ксарелто®, и поэтому не должно использоваться с этой целью (см. "Лекарственный взаимодействия").

Переход с Ксарелто ® на антагонисты витамина К (АВК)

Существует возможность возникновения недостаточного антикоагулянтного эффекта при переходе с Ксарелто® на АВК. В связи с этим необходимо обеспечить непрерывный достаточный антикоагулянтный эффект во время подобного перехода с помощью альтернативных антикоагулянтов. Следует отметить, что Ксарелто® может способствовать повышению МНО. При переходе с Ксарелто® на АВК, следует одновременно принимать АВК до тех пор, пока МНО не достигнет показателя ≥2,0. В течение первых двух дней переходного периода следует применять стандартную дозу АВК с последующим назначением дозы АВК в зависимости от результатов определения показателя МНО. Во время приема Ксарелто® и АВК, показатель МНО следует определять не ранее чем через 24 часа после приема предыдущей дозы, но до начала приема следующей дозы Ксарелто®. После прекращения применения Ксарелто® достоверное определение МНО можно проводить через 24 часа после приема последней дозы препарата.

Переход с парентеральных антикоагулянтов на Ксарелто ®

Для пациентов, получающих парентеральные антикоагулянты, применение Ксарелто® следует начинать за 0 - 2 часа до времени следующего планового парентерального введения препарата (например, низкомолекулярного гепарина) или в момент прекращения непрерывного парентерального введения препарата (например, внутривенного введения нефракционированного гепарина).

Переход с Ксарелто ® на парентеральные антикоагулянты

Следует отменить Ксарелто® и ввести первую дозу парентерального антикоагулянта в тот момент, когда нужно было принять следующую дозу Ксарелто®.

Побочные действия

Безопасность Ксарелто® в дозе 10 мг с продолжительностью приема до 39 дней была оценена у 6097 пациентов, перенесших большую ортопедическую операцию на нижних конечностях (тотальное протезирование коленного или тазобедренного сустава).

Безопасность Ксарелто® в дозе 15 мг два раза в день в течение 3 недель, с последующим приемом в дозе 20 мг один раз в день в период до 21 месяца была оценена у 4 556 пациентов.

Безопасность Ксарелто® при профилактике инсульта и системной тромбоэмболии была оценена у 7750 пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения, получивших не менее одной дозы Ксарелто®, а также у 10225 пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС), получивших не менее одной дозы либо 2,5 мг Ксарелто® (два раза в день) либо 5 мг Ксарелто® (два раза в день) в дополнение к приему ацетилсалициловой кислоты или комбинации ацетилсалициловой кислоты с клопидогрелем или тиклопидином.

Обобщенные данные о частоте нежелательных реакций, зарегистрированных при использовании Ксарелто®, приведены ниже.

Часто (от ≥1/100 до <1/10)

Анемия (включая соответствующие лабораторные параметры)

Кровоизлияние в глаз (включая кровоизлияние в конъюнктиву)

Боли в области желудочно-кишечного тракта, диспепсия, тошнота, запор*, диарея, рвота*, кровоточивость десен, желудочно-кишечное кровотечение (включая ректальное кровотечение)

Лихорадка*, периферические отеки, ухудшение общего самочувствия (включая слабость и астению)

Кровоизлияния после проведенных процедур (в том числе послеоперационная анемия и кровотечение из раны), кровоподтек

Повышение уровня печеночных трансаминаз

Боли в конечностях*

Головокружение, головная боль

Кровотечение из урогенитального тракта (в том числе гематурия и

меноррагия**), почечная недостаточность, повышение уровня креатинина, повышение уровня мочевины*

Носовое кровотечение, кровохарканье

Зуд (включая нечастые случаи генерализованного зуда), сыпь, экхимоз, кожные и подкожные кровоизлияния

Артериальная гипотензия, гематома

Нечасто (от ≥1/1000 до <1/100)

Тромбоцитемия (в том числе повышенное содержание тромбоцитов) *

Тахикардия

Сухость во рту

Плохое самочувствие, в том числе недомогание

Нарушение функции печени

Аллергические реакции, аллергический дерматит

Выделения из раны*

Повышение концентрации билирубина, повышение активности щелочной фосфатазы*, лактатдегидрогеназы (ЛДГ)*, липазы*, амилазы*, повышение уровня гаммаглютамилтрансферразы (ГГТ*)

Гемартроз

Обморок, внутримозговые и внутричерепные кровоизлияния

Крапивница

Редко (от ≥1/10000 до <1/1000)

Сосудистые псведоаневризмы***

Локальные отеки*

Желтуха

Повышение концентрации конъюгированного билирубина (при сопутствующем повышении аланинтрасферазы или без него)

Кровоизлияние в мышцы

* регистрировались после больших ортопедических операций на нижних конечностях

** регистрировались при лечении ВТЭ с частотой «очень частые» у женщин < 55 лет

*** регистрировались как «нечастые» при профилактическом лечении ОКС

По данным постмаркетингового опыта :

Ангионевротический отек, аллергический отек (наблюдались в ходе постмаркетингового опыта во временной взаимосвязи с применением Ксарелто®).)

Учитывая фармакологический механизм действия, применение Ксарелто® может сопровождаться повышенным риском скрытого или явного кровотечения, из любых органов и тканей, которое может приводить к постгеморрагической анемии. Признаки, симптомы и тяжесть (включая возможность летального исхода) могут варьировать в зависимости от локализации и степени тяжести или продолжительности кровотечения и /или анемии. Риск развития кровотечения может быть повышен в определенных группах пациентов, например имеющих неконтролируемую тяжелую артериальную гипертензию и/или получающих сопутствующее лечение препаратами, влияющими на гемостаз (см. раздел «Особые указания»). Геморрагические осложнения могут проявляться слабостью, бледностью, головокружением, головной болью, необъяснимой припухлостью, одышкой или необъяснимым шоковым состоянием. В некоторых случаях могут появиться симптомы ишемии миокарда (боли в груди или стенокардия) как последствие анемии.

Поэтому при оценке состояния пациента, получающего антикоагулянты, следует рассматривать возможность кровоизлияния.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к ривароксабану или вспомогательным

веществам препарата

Острое кровотечение с клиническими проявлениями (например,

внутричерепное кровотечение, желудочно-кишечное кровотечение)

Заболевания печени, сопровождающиеся коагулопатией, связанной с риском развития клинически значимого кровотечения

Беременность и период грудного вскармливания

Детский и подростковый возраст до 18 лет (безопасность и эффективность в данной возрастной группе не установлены)

Применение Ксарелто  не рекомендуется у больных с тяжелой почечной недостаточностью с клиренсом креатинина <15 мл/мин., а также у больных с тяжелой печеночной недостаточностью ввиду отсутствия клинических данных.

Лекарственные взаимодействия

Фармакокинетические взаимодействия

Выведение ривароксабана осуществляется, главным образом, посредством метаболизма в печени, опосредованного системой цитохрома Р450 (CYP 3A4, CYP 2J2) и почечной экскреции неизмененного лекарственного вещества с использованием систем переносчиков P-gp/Bcrp (Р-гликопротеина/белка устойчивости к раку молочной железы).

Ривароксабан не подавляет и не индуцирует изофермент CYP 3A4 и другие важные изоформы цитохрома.

Одновременное применение Ксарелто и сильных ингибиторов изофермента CYP 3A4 и Р-гликопротеина может привести к снижению почечного и печеночного клиренса и, таким образом, значимо увеличить системное воздействие.

Совместное применение Ксарелто и азолового противогрибкового препарата кетоконазола (400 мг 1 раз в сутки), являющегося сильным ингибитором CYP 3A4 и Р-гликопротеина, приводило к повышению средней равновесной AUC Ксарелто в 2,6 раза и увеличению средней Смакс. Ксарелто® в 1,7 раза, сопровождающимся значимым усилением фармакодинамических эффектов препарата.

 и ингибитора протеазы ВИЧ ритонавира (600 мг 2 раза в сутки), являющегося сильным ингибитором CYP 3A4 и Р-гликопротеина, приводило к увеличению средней равновесной AUC Ксарелто в 2,5 раза и увеличению средней Смакс. Ксарелто в 1,6 раза, сопровождающимся значимым усилением фармакодинамических эффектов препарата. В связи с этим не рекомендуется применять Ксарелто в лечении пациентов, одновременно получающих системные азоловые противогрибковые препараты или ингибиторы протеазы ВИЧ, поскольку эти лекарственные препараты могут повышать концентрации ривароксабана в плазме до клинически существенного уровня, приводящего к повышенному риску развития кровотечения.

Кларитромицин (500 мг 2 раза в сутки), значительно подавляющий изофермент CYP 3A4 и умеренно подавляющий Р-гликопротеин, вызывал увеличение средних равновесных значений AUC в 1,5 раза и Смакс. ривароксабана в 1,4 раза. Такое повышение AUC и Смакс. находится в пределах нормальных колебаний данных показателей, и считается клинически незначимым.

Эритромицин (500 мг 3 раза в сутки), умеренно подавляющий изофермент CYP 3A4 и Р-гликопротеин, вызывал увеличение средних значений AUC и Смакс. ривароксабана в 1,3 раза. Это увеличение имеет порядок нормальной изменчивости AUC и Смакс. и считается клинически незначимым.

У пациентов с легкой степенью почечной недостаточности прием эритромицина (500 мг три раза в сутки) вызывал повышение среднего показателя AUC в 1,8 раз и Смакс. в 1,6 раз по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, не получавших такого сопутствующего лечения. У пациентов с умеренной степенью почечной недостаточности применение эритромицина вызывало повышение среднего показателя AUC в 2,0 раза и Смакс. в 1,6 раз по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, не получавших такого сопутствующего лечения.

Флуконазол (400 мг один раз в сутки), умеренно подавляющий изофермент CYP 3A4, вызывал увеличение средней AUC ривароксабана в 1,4 раза и увеличение средней Cmax в 1,3 раза. Такое повышение AUC и Смакс. находится в пределах нормальных колебаний данных показателей, и считается клинически незначимым.

Совместное назначение Ксарелто и рифампицина, являющегося сильным индуктором CYP 3A4 и Р-гликопротеина, приводило к снижению средней AUC ривароксабана приблизительно на 50% и параллельному уменьшению его фармакодинамических эффектов. Совместное применение Ксарелто с другими сильными индукторами CYP 3A4 (например, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или зверобоем продырявленным) также может привести к снижению концентраций ривароксабана в плазме.

Сильные индукторы CYP 3A4 должны с осторожностью применяться у пациентов, получающих Ксарелто в дозе 2,5 мг два раза в сутки.

Фармакодинамические взаимодействия

После комбинированного назначения эноксапарина (однократной дозы 40 мг) и Ксарелто® (однократной дозы 10 мг) наблюдался аддитивный эффект в отношении активности анти-Ха, что не сопровождалось дополнительными изменениями проб на свертываемость крови (протромбиновое время, АЧТВ). Эноксапарин не изменял фармакокинетику ривароксабана.

Не обнаружено фармакокинетического взаимодействия между Ксарелто® 15 мг и клопидогрелом (ударная доза 300 мг с последующим назначением поддерживающих доз 75 мг), однако у некоторых пациентов было обнаружено клинически значимое увеличение времени кровотечения, не коррелировавшее с агрегацией тромбоцитов и уровнем Р-селектина или GPIIb/IIIa-рецептора.

После совместного назначения Ксарелто® 15 мг и напроксена в дозе 500 мг клинически значимого удлинения времени кровотечения не наблюдалось. Тем не менее, у отдельных лиц возможен более выраженный фармакодинамический ответ.

Переход пациентов с варфарина (МНО от 2,0 до 3,0) на Ксарелто® (20 мг) или с Ксарелто® (20 мг) на варфарин увеличивал протромбиновое время/МНО (тест-набор Неопластин) в большей степени, чем этого можно было бы ожидать при простом суммировании эффектов (отдельные значения МНО могут достигать 12), в то время как влияние на АЧТВ, подавление активности фактора Ха и эндогенный потенциал тромбина было аддитивным.

В случае необходимости исследования фармакодинамических эффектов Ксарелто® во время такого переходного периода, в качестве необходимых тестов, на которые не оказывает влияние варфарин, можно использовать определение активности анти-Ха, PiCT и HepTest®.

Начиная с 4-го дня после прекращения применения варфарина все результаты анализов (в том числе ПВ, АЧТВ, ингибирование активности фактора Ха и на ЭПТ (эндогенный потенциал тромбина)) отражают только влияние Ксарелто® (см. раздел "Способ применения и дозы").

В случае необходимости исследования фармакодинамических эффектов варфарина во время указанного периода, в качестве необходимых тестов, на которые в минимальной степени оказывает влияние Ксарелто®, при оценке МНО можно использовать Ctrough (остаточная концентрация препарата) ривароксабана через 24 часа от последнего приема Ксарелто®.

Между варфарином и Ксарелто® не отмечено фармакокинетических взаимодействий.

Не отмечалось фармакокинетических взаимодействий между ривароксабаном и мидазоламом (субстрат CYP 3A4), дигоксином (субстрат Р-гликопротеина) или аторвастатином (субстрат CYP 3A4 и P-GP). Одновременное применение ингибитора протонной помпы омепразола, антагониста рецептора H2 — ранитидина, антацидов алюминия — гидроксида/магния гидроксида, напроксена, клопидогрела или эноксапарина не влияет на биодоступность и фармакокинетические свойства ривароксабана. Не отмечено клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий при одновременном применении ривароксабана и 500 мг ацетилсалициловой кислоты.

Особые указания

Меры предосторожности и предупреждения

Ксарелто® не рекомендуется к применению у пациентов, получающих системное лечение противогрибковыми препаратами азоловой группы (например, кетоконазолом) или ингибиторами протеазы ВИЧ (например ритонавиром). Эти лекарственные препараты являются сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина. Как следствие, эти лекарственные препараты могут повышать концентрацию ривароксабана в плазме до клинически значимого уровня (в среднем в 2,6 раза), что увеличивает риск развития кровотечений (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»).

Азоловый противогрибковый препарат флуконазол - умеренный ингибитор CYP3A4, оказывает менее выраженное влияние на экспозицию ривароксабана и может применяться с ним одновременно (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»).

Нарушение функции почек

Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата у пациентов с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина <50-30мл/мин.), получающих одновременно препараты, повышающие концентрацию ривароксабана в плазме крови.

У больных с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина <30мл/мин.), концентрации ривароксабана в плазме крови могут быть значительно повышены (в среднем в 1,6 раза), что может привести к повышенному риску кровотечений.

Ввиду ограниченных клинических данных необходимо с осторожностью применять Ксарелто® при лечении больных с тяжелой почечной недостаточностью с клиренсом креатинина 15-30 мл/мин.

Пациенты с тяжелой почечной недостаточностью или повышенным риском кровотечения и пациенты, получающие сопутствующее системное лечение противогрибковыми препаратами азоловой группы или ингибиторами протеазы ВИЧ, с момента начала лечения должны находиться под тщательным наблюдением врача для своевременного обнаружения осложнений в форме кровотечений. Такой контроль может включать регулярные физикальные обследования пациентов, тщательное наблюдение за отделяемым из дренажа хирургической раны и периодические измерения уровня гемоглобина.

Пациенты с инсультом или транзиторной ишемической атакой в анамнезе

Прием Ксарелто® 2,5 мг не рекомендуется в лечении пациентов с ОКС и инсультом или транзиторной ишемической атакой (ТИА) в анамнезе. Имеющиеся ограниченные данные у небольшого количества пациентов с ОКС и инсультом или ТИА в анамнезе указывают на то, что такие пациенты могут не получить преимущества от лечения.

Риск кровотечения

Ксарелто , так же как и другие антитромботические препараты, следует с осторожностью использовать при лечении пациентов с повышенным риском кровотечения, в том числе, если присутствуют:

Врожденная или приобретенная склонность к кровотечениям

Неконтролируемая тяжелая артериальная гипертония

Язвенная болезнь желудочно-кишечного тракта в активной фазе

Недавно перенесенная язва желудочно-кишечного тракта

Сосудистая ретинопатия

Недавно перенесенное внутричерепное или внутримозговое

кровоизлияние

Сосудистые аномалии головного и спинного мозга

Недавно перенесенная операция на головном, спинном мозге или глазах.

Бронхоэктазы или легочное кровотечение в анамнезе.

Необходимо соблюдать осторожность при назначении Ксарелто пациентам, получающим лекарственные препараты, влияющие на гемостаз, например, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), ингибиторы агрегации тромбоцитов или другие антитромботические средства.

Пациенты после острого коронарного синдрома, получающие Ксарелто® в сочетании с АСК или АСК плюс клопидогрел/ тиклопидин должны получать длительную терапию НПВС только в случаях, когда польза превышает риск.

Пациентам, имеющим риск развития язвенной болезни желудочно-кишечного тракта, следует рассмотреть вопрос о проведении соответствующего профилактического лечения.

При необъяснимом снижении уровня гемоглобина или артериального давления необходимо искать локализацию кровотечения.

Эффективность и безопасность Ксарелто была исследована в комбинации с такими антиагрегантными средствами, как ацетилсалициловая кислота и клопидогрел/ тиклопидин. Совместное применение с другими антиагрегантными средствами, такими как празугрел и тикагрелор не изучалось, следовательно, не рекомендуется.

Лечение кровотечений

Если у пациента, получающего ривароксабан, возникло осложнение в виде кровотечения, следующий прием препарата следует отложить или, при необходимости, отменить лечение данным препаратом. Период полувыведения ривароксабана составляет приблизительно 5-13 часов. Лечение должно быть индивидуальным в зависимости от тяжести и локализации кровотечения. При необходимости можно использовать соответствующее симптоматическое лечение, такое как механическая компрессия (например, при тяжелых носовых кровотечениях), хирургический гемостаз с процедурами для остановки кровотечения, восстановление водно-электролитного баланса и гемодинамическую поддержку, переливание крови или компонентов крови (эритроцитарной массы или свежезамороженной плазмы, в зависимости от того, если возникла анемия или коагулопатия) или тромбоцитов.

Если перечисленные выше мероприятия не приводят к устранению кровотечения, могут быть назначены специфические прокоагулянтные препараты, такие, как концентрат протромбинового комплекса (PCC), концентрат активированного протромбинового комплекса (APCC) или рекомбинантный фактор VIIa (рФVIIa). Однако в настоящее время опыт применения данных препаратов у пациентов, получающих Ксарелто®, ограничен.

Предполагается, что протамина сульфат и витамин К не будут оказывать влияния на противосвертывающую активность Ксарелто®.

Имеется ограниченный опыт применения транексамовой кислоты, и не имеется опыта применения аминокапроновой кислоты и апротинина у пациентов, получающих Ксарелто®.

Научное обоснование целесообразности или опыт использования системных гемостатических препаратов, таких как десмопрессин, у пациентов, получающих Ксарелто®, отсутствует.

Нейроаксиальная (эпидуральная/спинальная) анестезия

При проведении нейроаксиальной (эпидуральной/спинальной) анестезии или спинальной пункции, пациенты, применяющие антитромботические средства для профилактики тромбоэмболических осложнений, подвергаются риску развития эпидуральной или спинальной гематомы, которая может вызвать длительный паралич.

Риск развития таких явлений повышается еще больше при использовании постоянных эпидуральных катетеров или при совместном приеме препаратов, влияющих на гемостаз. Риск может так же повышаться после травматичной или множественной эпидуральной или спинальной пункции.

Пациентов следует часто контролировать на предмет выявления признаков или симптомов неврологических нарушений (например, онемение или слабость в ногах, дисфункция мочевого пузыря или кишечника). При обнаружении неврологических отклонений, необходимо провести срочную диагностику и лечение пациента.

Врач должен учитывать потенциальную пользу по отношению к риску, прежде чем проводить нейроаксиальное вмешательство у пациентов, принимающих антикоагулянты, и пациентов, которым назначена антикоагулянтная терапия для профилактики тромбоза.

Эпидуральный катетер должен быть удален не ранее чем через 18 часов после последнего приема таблетки Ксарелто®.

Ксарелто® следует принимать не ранее чем через 6 часов после удаления катетера.

В случае травматичной пункции прием Ксарелто® должен быть отложен на 24 часа.

Хирургические вмешательства

Если необходимо проведение инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, прием Ксарелто® 2,5 мг следует прекратить, по крайней мере, за 12 часов до вмешательства и на основании клинического заключения врача.

Если пациент с ОКС готовится к плановой операции и антиагрегантный эффект является нежелательным, прием ингибиторов агрегации тромбоцитов необходимо прекратить в соответствии с информацией, описанной в инструкции по применению от производителя.

Если процедуру нельзя отложить, повышенный риск кровотечения следует оценивать в сравнении с необходимостью срочного вмешательства.

Прием Ксарелто® следует возобновить по возможности скорее после инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, при условии наличия соответствующих клинических показателей и адекватного гемостаза

(см. раздел «Фармакокинетика»).

Влияние на интервал Q-T.

При применении ривароксабана не отмечено эффекта удлинения интервала Q-T.

Влияние на лабораторные параметры

Влияние на результаты тестов коагулограммы (протромбиновое время, АЧТВ, Hep Test®) соответствует ожидаемому, с учетом механизма действия Ксарелто .

Беременность и период лактации

 у беременных женщин не установлена, поэтому применение Ксарелто® противопоказано женщинам в период беременности.

Безопасность и эффективность Ксарелто в период кормления грудью не установлена.

С учетом этого, Ксарелто можно применять только после прекращения кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста

Женщинам с сохраненной репродуктивной способностью следует использовать эффективные методы контрацепции в период лечения Ксарелто .

Применение в педиатрии

Безопасность и эффективность препарата у детей и подростков младше 18 лет не установлена.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять автотранспортом и потенциально опасными механизмами

Сообщалось о случаях головокружения или обморочного состояния, что может оказывать влияние на способность управлять автотранспортом или потенциально опасными механизмами. Пациентам, у которых наблюдались подобные реакции, следует воздержаться от управления автотранспортом или использования механизмов.

Передозировка

Были зарегистрированы редкие случаи передозировки при приеме ривароксабана до 600 мг без развития кровотечений или других неблагоприятных реакций. В связи с ограниченным всасыванием ожидается развитие низкоуровневого плато концентрации препарата без дальнейшего увеличения его средней концентрации в плазме крови при применении доз, превышающих терапевтические, равных 50 мг и выше.

Лечение: специфический антидот ривароксабана неизвестен. В случае передозировки для снижения всасывания ривароксабана можно использовать активированный уголь. Учитывая интенсивное связывание с белками плазмы крови, ожидается, что ривароксабан не будет выводиться при проведении диализа.

Ф орма выпуска и упаковка

По 10 или 14 таблеток помещают в контурную ячейковую упаковку из термосваренного алюминия/ полипропилена.

По 2, 4 контурных упаковок по 14 таблеток или 10 контурных упаковок по 10 таблеток вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона.

Условия хранения

При температуре не выше 30о С.

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок хранения

Не использовать по истечении срока хранения препарата.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Производитель

Байер Фарма АГ, Германия

51368 Леверкузен, Германия

Владелец регистрационного удостоверения

Байер Фарма АГ, Германия

Адрес организации, принимающей на территории

Республики Казахстан претензии от потребителей

по качеству продукта (товара)

ТОО «Байер КАЗ»

ул. Тимирязева, 42, бизнес-центр «Экспо-Сити», пав. 15

050057 Алматы, Республика Казахстан,

тел. +7 727 258 80 40, факс: +7 727 258 80 39,

e-mail: [email protected]

Прикрепленные файлы

628222181477976698_ru.doc	132.5 кб
202455791477977833_kz.doc	177.5 кб

Профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у пациентов, подвергающихся большим ортопедическим оперативным вмешательствам на нижних конечностях.Рекомендуется назначать по 10 мг 1 раз/сут.

Фармакодинамика. Механизм действия Ривароксабан - высокоселективный прямой ингибитор фактора Ха, обладающий высокой биодоступностью при приеме внутрь. Активация фактора Х с образованием фактора Ха через внутренний и внешний пути свертывания играет центральную роль в коагуляционном каскаде. Фактор Xa является компонентом формирующегося протромбиназного комплекса, действие которого приводит к превращению протромбина в тромбин. В результате эти реакции приводят к формированию фибринового тромба и активации тромбоцитов тромбином. Одна молекула фактора Xa катализирует образование более 1000 молекул тромбина, что получило название «тромбинового взрыва». Скорость реакции связанного в протромбиназе фактора Xa увеличивается в 300000 раз по сравнению с таковой свободного фактора Xa, что обеспечивает резкий скачок в уровне тромбина. Селективные ингибиторы фактора Xa могут остановить «тромбиновый взрыв». Таким образом, ривароксабан оказывает влияние на результаты некоторых специфических или общих лабораторных исследований, применяемых для оценки свертывающих систем. Фармакодинамические эффекты У человека наблюдается дозозависимое ингибирование активности фактора Ха. Ривароксабан оказывает дозозависимое влияние на изменение протромбинового времени, которое тесно коррелирует с концентрацией ривароксабана в плазме крови (коэффициент корреляции 0,98), если для анализа используется набор Neoplastin. При использовании других реактивов результаты будут отличаться. Протромбиновое время следует измерять в секундах, поскольку МНО (международное нормализованное отношение) откалибровано и сертифицировано только для производных кумарина и не может применяться для других антикоагулянтов. У пациентов, которым проводятся большие ортопедические операции, 5/95-процентили значений для протромбинового времени (Neoplastin) через 2-4 часа после приема таблетки (т.е. на максимуме эффекта) варьируют от 13 до 25 секунд. Также ривароксабан дозозависимо увеличивает активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и результат HepTest; однако эти параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических эффектов ривароксабана. В период лечения препаратом Ксарелто® проводить мониторинг параметров свертывания крови не требуется. Однако, если для этого есть клиническое обоснование, концентрация ривароксабана может быть измерена при помощи калиброванного количественного теста анти-фактора Xa. У здоровых мужчин и женщин старше 50 лет удлинение интервала QT электрокардиограммы под влиянием ривароксабана не наблюдалось. Фармакокинетика Всасывание и биодоступность
Ривароксабан быстро всасывается; максимальная концентрация (Сmax) достигается через 2-4 часа после приема таблетки. После приема внутрь ривароксабан всасывается почти полностью и его биодоступность при приеме таблеток 2,5 мг высокая (80-100%) вне зависимости от приема пищи. Прием пищи не оказывает влияния на AUC (площадь под кривой «концентрация - время») и Сmax при приеме дозы 10 мг. Таблетки препарата Ксарелто® в дозировке 2,5 мг могут приниматься как вместе с пищей, так и натощак (см. раздел «Способ применения и дозы»). Фармакокинетика ривароксабана характеризуется умеренной межиндивидуальной вариабельностью, коэффициент вариабельности Cv% составляет от 30% до 40%. Всасывание ривароксабана зависит от места высвобождения в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ). Снижение в 29% и 56% в AUC и Cmax, соответственно, в сравнении с приемом целой таблетки, наблюдалось при введении гранулята ривароксабана в проксимальный отдел тонкой кишки. Экспозиция препарата также уменьшается при его введении в дистальный отдел тонкой кишки или восходящую ободочную кишку. Следует избегать введения ривароксабана в желудочно-кишечный тракт дистальнее желудка, поскольку это может повлечь снижение всасывания и, соответственно, экспозиции препарата. Биодоступность (AUC и Cmax) ривароксабана 20 мг при приеме целой таблетки сопоставима с биодоступностью препарата, принятого внутрь в виде измельченной таблетки (в смеси с яблочным пюре или суспендированной в воде), а также с биодоступностью препарата при введении через желудочный зонд с последующим приемом жидкого питания. Учитывая предсказуемый дозозависимый фармакокинетический профиль ривароксабана, результаты данного исследования биодоступности применимы также и к более низким дозам. Распределение Ривароксабан имеет высокую степень связывания с белками плазмы крови, она составляет приблизительно 92 - 95%, в основном ривароксабан связывается с сывороточным альбумином. Препарат имеет средний объем распределения, он составляет приблизительно 50 л. Метаболизм и выведение При приеме внутрь приблизительно 2/3 от полученной дозы ривароксабана метаболизируется и выводится почками и через кишечник в равных соотношениях.
Оставшаяся 1/3 полученной дозы выводится посредством прямой почечной экскреции в неизмененном виде, главным образом, за счет активной почечной секреции. Ривароксабан метаболизируется посредством изоферментов CYP3A4, CYP2J2, а также при помощи механизмов, независимых от системы цитохромов. Основными участками биотрансформации являются окисление морфолиновой группы и гидролиз амидных связей. Согласно данным, полученным in vitro, ривароксабан является субстратом для белковпереносчиков Р-gp (Р-гликопротеина) и Bcrp (белка устойчивости рака молочной железы). Неизмененный ривароксабан является единственным активным соединением в плазме крови, основные или активные циркулирующие метаболиты в плазме не обнаружены. Ривароксабан, системный клиренс которого составляет приблизительно 10 л/ч, может быть отнесен к лекарственным веществам с низким клиренсом. При выведении ривароксабана из плазмы конечный период полувыведения составляет от 5 до 9 часов у молодых пациентов и от 11 до 13 часов - у пожилых пациентов. Пол/Пожилой возраст (старше 65 лет) У пожилых пациентов концентрации ривароксабана в плазме крови выше, чем у молодых пациентов; среднее значение AUC приблизительно в 1,5 раза превышает соответствующие значения у молодых пациентов, главным образом, вследствие кажущегося снижения общего и почечного клиренса (см. раздел «Способ применения и дозы»). У мужчин и женщин клинически значимых различий фармакокинетики не обнаружено (см. раздел «Способ применения и дозы»). Масса тела Слишком малая или большая масса тела (менее 50 кг и более 120 кг) лишь незначительно влияет на концентрацию ривароксабана в плазме крови (различие составляет менее 25 %) (см. раздел «Способ применения и дозы»). Детский и подростковый возраст (с рождения до 18 лет) Данные по этой возрастной категории отсутствуют (см. раздел «Способ применения и дозы»). Межэтнические различия Клинически значимых различий фармакокинетики и фармакодинамики у пациентов европеоидной, афроамериканской, латиноамериканской, японской или китайской этнической принадлежности не наблюдалось (см. раздел «Способ применения и дозы»). Нарушение функции печени Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику ривароксабана изучалось у пациентов, распределенных в соответствии с классификацией Чайлд-Пью (согласно стандартным процедурам в клинических исследованиях). Классификация Чайлд-Пью позволяет оценить прогноз для пациентов с хроническими заболеваниями печени, главным образом, циррозом. Для пациентов, которым планируется проведение антикоагулянтной терапии, наиболее важным следствием нарушения функции печени является уменьшение синтеза факторов свертывания крови в печени. Так как этот показатель соответствует только одному из пяти клинических/биохимических критериев, составляющих классификацию Чайлд-Пью, риск развития кровотечения не совсем четко коррелирует с данной классификацией. Вопрос о лечении подобных пациентов антикоагулянтами должен решаться независимо от класса по классификации Чайлд-Пью. Ривароксабан противопоказан пациентам с заболеваниями печени, протекающими с коагулопатией, обуславливающей клинически значимый риск кровотечения. У пациентов c циррозом печени и легкой степенью печеночной недостаточности (класс А по Чайлд-Пью) фармакокинетика ривароксабана лишь незначительно отличалась от соответствующих показателей в контрольной группе здоровых добровольцев (в среднем отмечалось увеличение AUC ривароксабана в 1,2 раза). Значимые различия фармакодинамических свойств между группами отсутствовали. У пациентов c циррозом печени и печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по Чайлд-Пью) средняя AUC ривароксабана была значительно повышена (в 2,3 раза) по сравнению со здоровыми добровольцами вследствие значительно сниженного клиренса лекарственного вещества, что указывает на серьезное заболевание печени. Подавление активности фактора Ха было выражено сильнее (в 2,6 раза), чем у здоровых добровольцев. Протромбиновое время также в 2,1 раза превышало показатели у здоровых добровольцев. При помощи измерения протромбинового времени оценивается внешний путь коагуляции, включающий факторы свертывания VII, X, V, II и I, которые синтезируются в печени. Пациенты со среднетяжелой печеночной недостаточностью более чувствительны к ривароксабану, что является следствием более тесной взаимосвязи фармакодинамических эффектов и фармакокинетических параметров, особенно между концентрацией и протромбиновым временем.
6
CCDS 12
Данные по пациентам с печеночной недостаточностью класса С по классификации ЧайлдПью отсутствуют. Нарушение функции почек У пациентов с нарушением функции почек наблюдалось увеличение площади под кривой концентрация - время ривароксабана, обратно пропорциональное степени снижения почечной функции, которая оценивалась по клиренсу креатинина. У пациентов с легкой степенью нарушения функции почек (клиренс креатинина КлКр 50 - 80 мл/мин), средней степенью нарушения функции почек (клиренс креатинина КлКр 30 - 49 мл/мин) или тяжелой степенью нарушения функции почек (клиренс креатинина КлКр 15 - 29 мл/мин) наблюдалось соответственно 1,4-, 1,5- и 1,6-кратное увеличение концентраций ривароксабана в плазме крови (AUC), по сравнению со здоровыми добровольцами (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особые указания», «С осторожностью»). Соответствующее увеличение фармакодинамических эффектов было более выраженным. У пациентов с легкой, средней и тяжелой степенью нарушения функции почек общее подавление активности фактора Ха увеличивалось в 1,5, 1,9 и 2 раза по сравнению со здоровыми добровольцами; протромбиновое время вследствие действия фактора Xа также удлинялось в 1,3, 2,2 и 2,4 раза, соответственно. Данные о применении препарата Ксарелто® у пациентов с КлКр < 15мл/мин отсутствуют, в связи с чем не рекомендуется применять препарат у данной категории пациентов. Данные о применении препарата Ксарелто® у пациентов с КлКр 15-29 мл/мин ограничены, в связи с чем следует соблюдать осторожность при применении препарата у данной категории пациентов. (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особые указания», «С осторожностью»). В связи с основным заболеванием пациенты с тяжелой степенью нарушения функции почек подвержены повышенному риску кровотечений и тромбозов.

Профилактика смерти вследствие сердечно-сосудистых причин, инфаркта миокарда и тромбоза стента у пациентов после острого коронарного синдрома (ОКС), протекавшего с повышением кардиоспецифических биомаркеров, в комбинированной терапии с ацетилсалициловой кислотой или с ацетилсалициловой кислотой и тиенопиридинами - клопидогрелем или тиклопидином. Профилактика инсульта, инфаркта миокарда и смерти вследствие сердечно-сосудистых причин, а также профилактика острой ишемии конечностей и общей смертности у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) или заболеванием периферических артерий (ЗПА) в комбинированной терапии с ацетилсалициловой кислотой.

Внутрь. Препарат Ксарелто® 2,5 мг следует принимать по одной таблетке два раза в день. Препарат Ксарелто® 2,5 мг следует принимать независимо от приема пищи. Профилактика смерти вследствие сердечно-сосудистых причин, инфаркта миокарда и тромбоза стента у пациентов после ОКС После ОКС рекомендуемый режим приема для профилактики сосудистых событий составляет по 1 таблетке препарата Ксарелто® 2,5 мг два раза в день. Пациентам также необходимо принимать суточную дозу ацетилсалициловой кислоты 75-100 мг или суточную дозу ацетилсалициловой кислоты 75-100 мг в сочетании с суточной дозой клопидогрела 75 мг или стандартной суточной дозой тиклопидина. Проводимое лечение должно регулярно оцениваться с точки зрения соблюдения баланса между риском развития ишемических событий и риском кровотечения. Продолжительность лечения составляет 12 месяцев. Лечение может быть продлено до 24 месяцев для отдельных пациентов, поскольку данные о лечении такой длительности ограничены. Лечение препаратом Ксарелто® 2,5 мг следует начинать как можно раньше после стабилизации пациента в ходе текущего ОКС (включая процедуры реваскуляризации). Лечение препаратом Ксарелто® следует начинать минимум через 24 часа после госпитализации. Прием препарата Ксарелто® 2,5 мг следует начинать тогда, когда парентеральное введение антикоагулянтов обычно прекращается. Профилактика инсульта, инфаркта миокарда и смерти вследствие сердечнососудистых причин, а также профилактика острой ишемии конечностей и общей смертности у пациентов с ИБС или ЗПА Рекомендуемый режим дозирования для профилактики сосудистых событий у пациентов с ИБС или ЗПА составляет по 1 таблетке препарата Ксарелто® 2,5 мг два раза в день в комбинации с суточной дозой ацетилсалициловой кислоты 75-100 мг. Лечение препаратом Ксарелто® 2,5 мг должно быть долгосрочным при условии, что получаемая польза перевешивает имеющиеся риски. У пациентов с острым тромботическим явлением или необходимостью вмешательства на сосудах, которым требуется двойная антитромбоцитарная терапия, следует оценить необходимость продолжения приема препарата Ксарелто® 2,5 мг два раза в день в зависимости от типа тромботического явления или процедуры, а также вида антитромбоцитарной терапии. Безопасность и эффективность препарата Ксарелто® 2,5 мг при приеме два раза в день в комбинации с ацетилсалициловой кислотой и клопидогрелем или тиклопидином были изучены только у пациентов, недавно перенесших ОКС. Применение двойной антитромбоцитарной терапии в комбинации с приемом препарата Ксарелто® 2,5 мг два раза в день у пациентов с ИБС или ЗПА не изучалось. Пациентам, которым диагностировали ИБС или ЗПА, лечение препаратом Ксарелто® 2,5 мг два раза в день в комбинации с ацетилсалициловой кислотой 75100 мг один раз в день может быть начато в любое время. Если доза пропущена, пациент должен продолжить прием препарата Ксарелто® 2,5 мг в обычной дозе, то есть в следующий запланированный в соответствии с рекомендациями прием. Если пациент не способен проглотить таблетку целиком, таблетка препарата Ксарелто® может быть измельчена или смешана с водой или жидким питанием, например, яблочным пюре, непосредственно перед приемом. Измельченная таблетка препарата Ксарелто® может быть введена через желудочный зонд. Положение зонда в ЖКТ необходимо дополнительно согласовывать с врачом перед приемом препарата Ксарелто®. Измельченную таблетку следует вводить через желудочный зонд в небольшом количестве воды, после чего необходимо ввести небольшое количество воды для того, чтобы смыть остатки препарата со стенок зонда (см. раздел «Фармакологические свойства»). Дополнительная информация для особых групп пациентов Пациенты с нарушением функции печени Препарат Ксарелто® противопоказан пациентам с заболеваниями печени, протекающими с коагулопатией, ведущей к клинически значимому риску кровотечения (см. "Противопоказания"). Пациентам с другими заболеваниями печени коррекция дозы не требуется (см. раздел "Фармакологические свойства"). Ограниченные клинические данные, полученные на пациентах с умеренным нарушением функций печени (класс B по Чайльд-Пью), указывают на значительное увеличение фармакологической активности. Для пациентов с тяжелым нарушением функций печени (класс C по Чайльд-Пью) клинических данных нет в наличии (см. разделы "Противопоказания", "Фармакологические свойства"). Пациенты с нарушением функции почек Коррекции дозы не требуется, если препарат Ксарелто® применяется у пациентов с нарушением функции почек легкой (КлКр 50-80 мл/мин) или средней (КлКр 30-49 мл/мин) степени тяжести (см. раздел “Фармакологические свойства”). Ограниченные клинические данные, полученные на пациентах с тяжелым нарушением функции почек (КлКр 15-29 мл/мин), указывают на то, что концентрация ривароксабана в плазме крови в данной популяции пациентов значительно повышена. Поэтому у таких пациентов препарат Ксарелто® необходимо применять с осторожностью (см. раздел «Особые указания», «Фармакологические свойства»). Применение препарата Ксарелто® не рекомендовано у пациентов с КлКр < 15 мл/мин (см. раздел «Противопоказания»"). Переход с антагонистов витамина K (АВК) на препарат Ксарелто® При переходе пациентов с АВК на препарат Ксарелто® значения МНО будут ошибочно завышенными после приема препарата Ксарелто®. МНО не подходит для определения антикоагулянтной активности препарата Ксарелто® и поэтому не должно использоваться с этой целью (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"). Переход с терапии препаратом Ксарелто® на терапию антагонистами витамина К (АВК) Существует возможность возникновения недостаточного антикоагулянтного эффекта при переходе с терапии препаратом Ксарелто® на терапию АВК. В связи с этим необходимо обеспечить непрерывный достаточный антикоагулянтный эффект во время подобного перехода с помощью альтернативных антикоагулянтов. Следует отметить, что при переходе с препарата Ксарелто® на терапию АВК препарат Ксарелто® может способствовать повышению МНО. У пациентов, которые переходят с терапии препаратом Ксарелто® на терапию АВК, последние следует принимать непрерывно до тех пор, пока значение МНО не составит ≥2,0. В первые два дня переходного периода АВК следует применять в стандартных дозах, адаптируя впоследствии дозу АВК в соответствии со значением МНО. Так как пациенты в этот период получают одновременно и препарат Ксарелто®, и АВК, МНО следует оценивать не ранее, чем через 24 часа (после первой дозы, но до следующего приема препарата Ксарелто®). Таким образом, после прекращения применения препарата Ксарелто® МНО в качестве надежной оценки терапевтического эффекта АВК может использоваться не ранее, чем через 24 часа после последнего приема препарата Ксарелто® (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами", “Способ применения и дозы”). Переход с терапии парентеральными антикоагулянтами на терапию препаратом Ксарелто® Для пациентов, получающих парентеральные антикоагулянты, применение препарата Ксарелто® следует начинать за 0 - 2 часа до времени следующего планового парентерального введения препарата (например, низкомолекулярного гепарина) или в момент прекращения непрерывного парентерального введения препарата (например, внутривенного введения нефракционированного гепарина). Переход с терапии препаратом Ксарелто® на терапию парентеральными антикоагулянтами Следует отменить препарат Ксарелто® и ввести первую дозу парентерального антикоагулянта в то время, когда нужно было принимать следующую дозу препарата Ксарелто®. Дети и подростки (с рождения до 18 лет) Безопасность и эффективность применения у детей и подростков до 18 лет не установлены. Пациенты пожилого возраста Коррекции дозы в зависимости от возраста не требуется (см. раздел "Фармакологические свойства»"). Пол Коррекции дозы в зависимости от пола не требуется (см. раздел "Фармакологические свойства»"). Масса тела Коррекции дозы в зависимости от массы тела не требуется (см. раздел "Фармакологические свойства"). Этническая принадлежность Коррекции дозы в зависимости от этнической принадлежности не требуется (см. раздел "Фармакологические свойства»")

Безопасность препарата Ксарелто® оценивалась в тринадцати исследованиях III фазы, включавших 53103 пациентов, принимавших препарат Ксарелто®. Число пациентов, участвовавших в исследовании и принявших как минимум 1 дозу ривароксабана, суммарная суточная доза и максимальная продолжительность лечения в клинических исследованиях III фазы с использованием препарата Ксарелто® указаны в таблице ниже. Таблица 1

Терапевтическая область	Число пациентов, получивших по меньшей мере 1 дозу ривароксабана	Суммарная суточная доза, мг	Максимальная продолжительность лечения
	6097	10	39 дней
	3997	10	39 дней
	6790	День 1-21 — 30 мг; начиная с 22-го дня — 20 мг; после минимум 6 мес терапии — 10 или 20 мг	21 мес
	7750	20	41 мес
Профилактика атеротромботических событий у пациентов после ОКС	10225	5 или 10 мг соответственно, совместно с ацетилсалициловой кислотой или ацетилсалициловой кислотой с клопидогрелом или тиклопидином	31 мес
Профилактика инсульта, инфаркта миокарда и смерти вследствие сердечно-сосудистых причин, а также для профилактики острой ишемии конечностей и общей смертности у пациентов с ИБС или ЗПА	18224	5 мг в комбинации с ацетилсалициловой кислотой 100 мг или 10 мг в монотерапии	47 мес

Таблица 2 Частота возникновения кровотечений и анемии у пациентов, получавших препарат Ксарелто®, по результатам исследований III фазы

Показание к применению	Любое кровотечение	Анемия
Профилактика ВТЭ у пациентов, перенесших плановую операцию по замене тазобедренного или коленного сустава	68% пациентов	5,9% пациентов
Профилактика ВТЭ у госпитализированных по медицинским показаниям пациентов	12,6% пациентов	2,1% пациентов
Лечение ТГВ, ТЭЛА и профилактика рецидивов ТГВ, ТЭЛА	23% пациентов	1,6% пациентов
Профилактика инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения	28 событий на 100 пациенто-лет	2,5 события на 100 пациенто-лет
Профилактика атеротромботических осложнений у пациентов после ОКС	22 события на 100 пациенто-лет	1,4 события на 100 пациенто-лет

Учитывая механизм действия, применение препарата Ксарелто® может быть связано с повышением риска развития скрытых или явных кровотечений из любых тканей и органов, которые могут привести к развитию постгеморрагической анемии. Риск развития кровотечения может увеличиваться у пациентов с тяжелой неконтролируемой артериальной гипертензией и/или при совместном применении с препаратами, влияющими на гемостаз (см. С осторожностью ). Признаки, симптомы и тяжесть (включая возможный летальный исход) будут варьировать в зависимости от источника и степени или выраженности кровотечения и/или анемии (см. «Передозировка»). Геморрагические осложнения могут проявляться в виде слабости, бледности, головокружения, головной боли или необъяснимых отеков, одышки или шока, развитие которого нельзя объяснить другими причинами. В некоторых случаях как следствие анемии наблюдаются симптомы ишемии миокарда, такие как боли в грудной клетке или стенокардия. При применении препарата Ксарелто® регистрировались и такие известные осложнения, вторичные по отношению к тяжелым кровотечениям, как синдром повышенного субфасциального давления (компартмент-синдром) и почечная недостаточность вследствие гипоперфузии. Таким образом, при оценке состояния любого пациента, получающего антикоагулянты, следует учитывать возможность развития кровотечения. Частота встречаемости нежелательных лекарственных реакций (НЛР) при использовании Ксарелто® приведена ниже. В рамках каждой группы, выделенной по частоте, нежелательные явления представлены в порядке уменьшения их серьезности. Частота встречаемости определяется как: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); редко (≥1/10000 до <1/1000). Все возникшие на фоне лечения нежелательные лекарственные реакции, зарегистрированные у пациентов в клинических исследованиях III фазы (кумулятивные данные RECORD 1-4, *ROCKET AF, J-ROCKET, MAGELLAN, ATLAS, EINSTEIN (DVT/PE/Extension/CHOICE) и COMPASS*) Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: часто — анемия (включая соответствующие лабораторные показатели); нечасто — тромбоцитемия (включая повышение количества тромбоцитов)1. Со стороны иммунной системы: нечасто — аллергическая реакция, аллергический дерматит. Со стороны нервной системы: часто — головокружение, головная боль; нечасто — внутримозговые и внутричерепные кровоизлияния, обморок. Со стороны органа зрения: часто — кровоизлияние в глаз (включая кровоизлияние в конъюнктиву). Со стороны сердца: нечасто — тахикардия. Со стороны сосудов: часто — снижение АД, гематома. Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — носовое кровотечение, кровохарканье. Со стороны ЖКТ: 1 часто — кровоточивость десен, желудочно-кишечное кровотечение (включая ректальное), боль в области ЖКТ и животе, диспепсия, тошнота, запор1, диарея, рвота1; нечасто — сухость во рту. нечасто — нарушение функции печени; редко — желтуха. Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — кожный зуд (включая нечастые случаи генерализованного зуда), сыпь, экхимоз, кожные и подкожные кровоизлияния; нечасто — крапивница. Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — боль в конечностях1; нечасто — гемартроз; редко — кровоизлияние в мышцу. Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — кровотечение из урогенитального тракта (включая гематурию и меноррагию3), нарушение функции почек (включая повышение креатинина крови, повышение мочевины крови)2. Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — лихорадка1, периферический отек, снижение общей мышечной силы и тонуса (включая слабость и астению); нечасто — ухудшение общего самочувствия (включая недомогание); редко — локальный отек1. Лабораторные и инструментальные данные: часто — повышение активности печеночных трансаминаз; нечасто — повышение концентрации билирубина, повышение активности ЩФ1, повышение активности ЛДГ1, повышение активности липазы1, повышение активности амилазы1 повышение активности ГГТ1; редко — повышение концентрации конъюгированного билирубина (с соответствующим повышением активности АЛТ или без него). Травмы, отравления и осложнения после манипуляций: часто — кровотечение после медицинской манипуляции (включая послеоперационную анемию и кровотечение из раны), ушиб; нечасто — выделение секрета из раны1; редко — сосудистая псевдоаневризма2. Наиболее частыми НЛР у пациентов, применявших препарат, являлись кровотечения. Наиболее частыми кровотечениями (≥4%) являлись носовое (5,9%) и желудочно-кишечное кровотечение (4,2%). При проведении пострегистрационного мониторинга сообщалось о случаях приведенных ниже нежелательных реакций, развитие которых имело временную связь с приемом препарата Ксарелто®. Оценить частоту встречаемости таких нежелательных реакций в рамках пострегистрационного мониторинга не представляется возможным. Со стороны иммунной системы: ангионевротический отек, аллергический отек. В рамках регистрационных клинических исследований (РКИ) III фазы такие нежелательные реакции были расценены как нечастые (≥1/1000 до <1/100) . Со стороны печени и желчевыводящих путей: холестаз, гепатит (включая гепатоцеллюлярное повреждение). В рамках РКИ III фазы такие нежелательные реакции были расценены как редкие (≥1/10000 до <1/1000). Со стороны крови и лимфатической системы: тромбоцитопения. В рамках РКИ III фазы такие нежелательные реакции были расценены как нечастые (≥1/1000 до <1/100).

Повышенная чувствительность к ривароксабану или любому вспомогательному веществу, входящему в состав препарата. . Клинически значимые активные кровотечения (например, внутричерепное кровоизлияние, желудочно-кишечное кровотечение). . Заболевания печени, протекающие с коагулопатией, ведущей к клинически значимому риску кровотечения, в том числе цирроз печени и нарушения функции печени класса B и C по классификации Чайлд-Пью (см. раздел «Фармакологические свойства»). . Беременность и период грудного вскармливания (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»). . Детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность для пациентов данной возрастной группы не установлены). . Тяжелая степень нарушения функции почек (КлКр < 15 мл/мин) (клинические данные о применении ривароксабана у данной категории пациентов отсутствуют). . Лечение ОКС при помощи антиагрегантов у пациентов, перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку. . Сопутствующая терапия какими-либо другими антикоагулянтами, например, нефракционированным гепарином, низкомолекулярными гепаринами (эноксапарин, далтепарин и др.), производными гепарина (фондапаринукс и др.), пероральными антикоагулянтами (варфарин, апиксабан, дабигатран и др.), кроме случаев перехода с или на ривароксабан (см. раздел «Способ применения и дозы») или при применении нефракционированного гепарина в дозах, необходимых для обеспечения функционирования центрального венозного или артериального катетера.
. Наследственная непереносимость лактозы или галактозы (например, врожденный дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция), поскольку в состав данного лекарственного препарата входит лактоза.

Были зарегистрированы редкие случаи передозировки до 600 мг без развития кровотечений или других нежелательных явлений. В связи с ограниченным всасыванием ожидается формирование плато концентрации без дальнейшего увеличения средней концентрации ривароксабана в плазме при применении супратерапевтических доз, равных 50 мг или выше. Специфического антидота, противодействующего фармакодинамическим эффектам ривароксабана, не существует. В случае передозировки препаратом Ксарелто® можно применять активированный уголь для уменьшения всасывания препарата. В связи со значительным связыванием с белками плазмы считается, что ривароксабан не будет выводиться с помощью гемодиализа. Лечение кровотечений Если у пациента, получающего ривароксабан, возникло осложнение в виде кровотечения, следующий прием препарата следует отложить или при необходимости вообще отменить лечение данным препаратом. Период полувыведения ривароксабана составляет приблизительно от 5 до 13 часов. Лечение должно быть индивидуальным в зависимости от тяжести и локализации кровотечения. При необходимости можно использовать соответствующее симптоматическое лечение, такое как механическая компрессия (например, при тяжелых носовых кровотечениях), хирургический гемостаз с применением процедур контроля за продолжением кровотечения, инфузионная терапия и гемодинамическая поддержка, применение препаратов крови (эритроцитарной массы или свежезамороженной плазмы, в зависимости от того, возникла анемия или коагулопатия) или тромбоцитов. Если не представляется возможным контролировать кровотечение с помощью приведенных выше процедур, можно использовать введение специфических прокоагулянтных препаратов обратного действия, таких как концентрат протромбинового комплекса, концентрат активированного протромбинового комплекса или рекомбинантный фактор VIIa (rf VIIa). Однако в настоящее время опыт применения данных препаратов у пациентов, получающих препарат Ксарелто®, весьма ограничен. Предполагается, что протамина сульфат и витамин К не будут оказывать влияние на антикоагулянтную активность ривароксабана. Имеется ограниченный опыт применения транексамовой кислоты и отсутствует опыт применения аминокапроновой кислоты и апротинина у пациентов, получающих препарат Ксарелто®. Научное обоснование целесообразности или опыт применения системного гемостатического препарата десмопрессин у пациентов, получающих препарат Ксарелто®, отсутствует.

С осторожностью следует применять препарат: . При лечении пациентов с повышенным риском кровотечения (в том числе при врожденной или приобретенной склонности к кровотечениям, неконтролируемой тяжелой артериальной гипертонии, язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки в стадии обострения, недавно перенесенной острой язве желудка и 12 -перстной кишки, сосудистой ретинопатии, недавно перенесенном внутричерепном или внутримозговом кровоизлиянии, при наличии известных аномалий сосудов спинного или головного мозга, после недавно перенесенной операции на головном, спинном мозге или глазах, при наличии бронхоэктазов или легочном кровотечении в анамнезе). . При лечении пациентов со средней степенью нарушения функции почек (КлКр 3049 мл/мин), получающих одновременно препараты, повышающие концентрацию ривароксабана в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). . При лечении пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек (КлКр 15 -29 мл/мин) (см. раздел «Особые указания»). . У пациентов, получающих одновременно лекарственные препараты, влияющие на гемостаз, например, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), антиагреганты, другие антитромботические средства или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина (СИОЗСН). Ривароксабан не рекомендуется к применению у пациентов, получающих системное лечение противогрибковыми препаратами азоловой группы (например, кетоконазолом, итраконазолом, вориконазолом и позаконазолом) или ингибиторами протеазы ВИЧ (например, ритонавиром).(см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами», «Особые указания»). Пациенты с тяжелой степенью нарушения функции почек (КлКр 15-29 мл/мин) или повышенным риском кровотечения и пациенты, получающие сопутствующее системное лечение противогрибковыми препаратами азоловой группы или ингибиторами протеазы ВИЧ, после начала лечения должны находиться под пристальным контролем для своевременного обнаружения осложнений в форме кровотечения. ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ И В ПЕРИОД ГРУДНОГО ВСКАРМЛИВАНИЯ Беременность Безопасность и эффективность применения ривароксабана у беременных женщин не установлены. Данные, полученные на экспериментальных животных, показали выраженную токсичность ривароксабана для материнского организма, связанную с фармакологическим действием препарата (например, осложнения в форме кровоизлияний) и приводящую к репродуктивной токсичности. Первичного тератогенного потенциала не обнаружено. Вследствие возможного риска развития кровотечения и способности проникать через плаценту ривароксабан противопоказан при беременности (см. раздел «Противопоказания»). Женщинам с сохраненной репродуктивной способностью следует использовать эффективные методы контрацепции в период лечения ривароксабаном. Грудное вскармливание Данные о применении препарата Ксарелто® для лечения женщин в период грудного вскармливания отсутствуют. Данные, полученные на экспериментальных животных, показывают, что ривароксабан выделяется с грудным молоком. Препарат Ксарелто® может применяться только после прекращения грудного вскармливания (см. раздел «Противопоказания»).

p>Фармакокинетические взаимодействия Ривароксабан в основном выводится с помощью опосредованного цитохромом Р450 (CYP 3A4, CYP 2J2) метаболизма в печени и почечной экскрецией неизмененного препарата с участием Р-гликопротеина (P-gp)/системы транспортного белка Bcrp (белок устойчивости рака молочной железы). Следует соблюдать осторожность при одновременном применении ривароксабана с дронедароном в связи с ограниченностью клинических данных о совместном применении. Ингибирование CYP Ривароксабан не ингибирует CYP 3A4 или любые другие основные изоформы CYP. Индукция CYP Ривароксабан не индуцирует CYP 3A4 или любые другие основные изоформы CYP. Влияние на ривароксабан Одновременное применение ривароксабана с мощными ингибиторами CYP 3A4 и P-gp может привести к снижению печеночного и почечного клиренса, таким образом, значительно увеличить системное воздействие. Одновременное применение ривароксабана с азоловым противогрибковым препаратом кетоконазолом (400 мг один раз в день), мощным ингибитором CYP 3A4 и P-gp, приводило к увеличению средней равновесной AUC в 2,6 раза и увеличению средней Cmax ривароксабана в 1,7 раза, со значительным усилением фармакодинамических эффектов данного препарата. Одновременное применение ривароксабана с ингибитором протеазы ВИЧ ритонавиром (600 мг 2 раза в день), мощным ингибитором CYP 3A4 и P-gp, приводило к к увеличению средней AUC в 2,5 раза и увеличению средней Cmax ривароксабана в 1,6 раза, со значительным усилением фармакодинамических эффектов данного препарата. Поэтому ривароксабан не рекомендуется применять у пациентов, получающих сопутствующее системное лечение азоловыми противогрибковыми препаратами или ингибиторами протеазы ВИЧ (см. разделы "С осторожностью”, “Особые указания"). Другие активные вещества, угнетающие хотя бы один из путей элиминации ривароксабана, опосредованный или CYP 3A4, или P-gp, вероятно, в меньшей степени будут повышать концентрацию ривароксабана в плазме крови. Кларитромицин (500 мг 2 раза в день), который считается мощным ингибитором CYP 3A4 и умеренным ингибитором P-gp, приводил к увеличению средней AUC ривароксабана в 1,5 раза и увеличению его средней Cmax в 1,4 раза. Это увеличение, близкое к величине нормальной изменчивости AUC и Cmax,
Эритромицин (500 мг три раза в день), который умеренно ингибирует CYP 3A4 и P-gp, приводил к увеличению средней AUC и Cmax ривароксабана в 1,3 раза. Это увеличение находилось в пределах величины нормальной изменчивости AUC и Cmax и рассматривалось как клинически незначимое. У пациентов с легкой степенью нарушения функции почек (КлКр 50-80 мл/мин) эритромицин (500 мг 3 раза в день) вызывал увеличение значений AUC ривароксабана в 1,8 раза и Сmax в 1,6 раза по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, не получавших сопутствующей терапии. У пациентов со средней степенью нарушения функции почек (КлКр 30-49 мл/мин) эритромицин вызывал увеличение значений AUC ривароксабана в 2,0 раза и Сmax в 1,6 раза по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, не получавших сопутствующей терапии (см. раздел «С осторожностью»). Флуконазол (400 мг один раз в день), который считается умеренным ингибитором CYP 3A4, приводил к увеличению средней AUC ривароксабана в 1,4 раза и увеличению средней Cmax в 1,3 раза. Это увеличение находилось в пределах величины нормальной изменчивости AUC и Cmax и рассматривалось как клинически незначимое (см. раздел «Особые указания») Одновременное применение ривароксабана с мощным индуктором CYP 3A4 и P-gp рифампицином приводило к уменьшению AUC ривароксабана в среднем приблизительно на 50 % с параллельным снижением его фармакодинамических эффектов. Одновременное применение ривароксабана с другими мощными индукторами CYP 3A4 (например, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или Зверобоем продырявленным) также может привести к снижению концентрации ривароксабана в плазме. Мощные индукторы CYP3A4 необходимо применять с осторожностью у пациентов с ИБС, ЗПА или после ОКС, получающих препарат Ксарелто® 2,5 мг два раза в сутки. Фармакодинамические взаимодействия После одновременного применения эноксапарина (40 мг однократно) с препаратом Ксарелто® (10 мг однократно) наблюдался суммационный эффект, связанный с подавляющим влиянием на активность фактора Ха без какого-либо дополнительного влияния на показатели свертывания (ПВ (протромбиновое время), АЧТВ (активированное частичное тромбопластиновое время). Эноксапарин не влияет на фармакокинетику ривароксабана (см. раздел "Особые указания"). Клопидогрел (насыщающая доза 300 мг, за которой следует поддерживающая доза 75 мг) не продемонстрировал фармакокинетического взаимодействия (с препаратом Ксарелто® в дозе 15 мг), однако было зарегистрировано значимое увеличения времени кровотечения в подгруппе пациентов, которое не коррелировало со степенью агрегации тромбоцитов, количеством рецепторов к Р-селектину или GPIIb/IIIa (см. раздел "Особые указания"). После одновременного применения препарата Ксарелто® (15 мг) и 500 мг напроксена клинически значимого увеличения времени кровотечения не наблюдалось. Тем не менее, могут встречаться пациенты с более выраженным фармакодинамическим ответом (см. раздел "Особые указания"). В связи с повышенным риском кровотечения необходимо соблюдать осторожность при совместном применении с любыми другими антикоагулянтами (см. разделы «Противопоказания», «С осторожностью» и «Особые указания»). Необходимо соблюдать осторожность при совместном применении препарата Ксарелто® с НПВП (включая ацетилсалициловую кислоту) и антиагрегантными средствами, поскольку применение этих препаратов обычно повышает риск кровотечения. Переход пациентов с варфарина (МНО = от 2,0 до 3,0) на препарат Ксарелто® (20 мг) или с препарата Ксарелто® (20 мг) на варфарин (МНО = от 2,0 до 3,0) увеличивал протромбиновое время/МНО (Неопластин) больше, чем при простой суммации эффектов (отдельные значения МНО могут достигать 12), в то время как влияние на АЧТВ, подавление активности фактора Ха и влияние на эндогенный потенциал тромбина (ЭПТ) было аддитивным. В случае необходимости исследования фармакодинамических эффектов препарата Ксарелто® во время переходного периода в качестве необходимых тестов, на которые не оказывает влияние варфарин, можно использовать определение активности анти-фактора Ха, протромбиназо-индуцированное время свертывания и HEP-тест. Начиная с 4-го дня после прекращения применения варфарина все лабораторные показатели (в том числе ПВ, АЧТВ, ингибирование активности фактора Ха и на ЭПТ) отражают только влияние препарата Ксарелто® (см. раздел "Способ применения и дозы"). Если необходимо исследовать фармакодинамические эффекты варфарина во время переходного периода, можно использовать значение МНО при Ctrough ривароксабана (через 24 часа после приема первой дозы ривароксабана), так как в данный момент времени ривароксабан практически не оказывает влияния на этот показатель. Между варфарином и препаратом Ксарелто® не было зарегистрировано никаких фармакокинетических взаимодействий. Как и в случае применения других антикоагулянтов, необходимо соблюдать осторожность при совместном применении препарата Ксарелто® с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) и селективными ингибиторами обратного захвата серотонина и норэпинефрина (СИОЗСН), поскольку применение этих препаратов повышает риск кровотечения. Результаты клинических исследований продемонстрировали численное повышение больших и небольших клинически значимых кровотечений во всех группах лечения при совместном применении этих препаратов. Продукты питания и молочные продукты Препарат Ксарелто® можно принимать независимо от приема пищи (см. раздел “Фармакологические свойства”). Взаимодействия отсутствуют Фармакокинетические взаимодействия между ривароксабаном и мидазоламом (субстрат CYP3A4), дигоксином (субстрат Р-гликопротеина) или аторвастатином (субстрат CYP 3A4 и P-gp) отсутствуют. Одновременное назначение ингибитора протонного насоса омепразола, антагониста H2гистаминовых рецепторов ранитидина, антацида гидроксида алюминия/гидроксида магния, напроксена, клопидогрела или эноксапарина не оказывает влияния на биодоступность и фармакокинетику ривароксабана. Клинически значимых фармакокинетических и фармакодинамических взаимодействий при сочетанном приеме препарата Ксарелто® и ацетилсалициловой кислоты в дозе 500 мг выявлено не было. Влияние на лабораторные показатели Препарат Ксарелто® оказывает влияние на показатели свертываемости крови (ПВ, АЧТВ, Hep-тест) в связи со своим механизмом действия. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ Применение сопутствующих препаратов Ривароксабан не рекомендуется к применению у пациентов, получающих сопутствующее системное лечение азоловыми противогрибковыми препаратами (например, кетоконазолом) или ингибиторами ВИЧ-протеаз (например, ритонавиром). Эти препараты являются мощными ингибиторами CYP 3A4 и Р-гликопротеина. Таким образом, эти препараты могут повышать концентрацию ривароксабана в плазме крови до клинически значимых значений (в 2,6 раза в среднем), что может привести к повышенному риску кровотечений (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"). Однако азоловый противогрибковый препарат флуконазол, умеренный ингибитор CYP3A4, оказывает менее выраженное влияние на экспозицию ривароксабана и может применяться с ним одновременно (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"). Нарушение функции почек Ривароксабан следует с осторожностью применять у пациентов со средней степенью нарушения функции почек (КлКр 30-49 мл/мин), получающих сопутствующие препараты, которые могут приводить к повышению концентрации ривароксабана в плазме (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"). У пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек (КлКр <30 мл/мин) концентрация ривароксабана в плазме может быть значительно повышенной (в 1,6 раза в среднем), что может привести к повышенному риску кровотечения. Поэтому, вследствие наличия указанного основного заболевания такие пациенты имеют повышенный риск развития как кровотечений, так и тромбозов. В связи с ограниченным количеством клинических данных, ривароксабан должен применяться с осторожностью у пациентов с КлКр 15-29 мл/мин. Клинические данные о применении ривароксабана у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КлКр <15 мл/мин) отсутствуют. Поэтому ривароксабан не рекомендуется к применению у таких пациентов (см. разделы "Способ применения и дозы", "Фармакологические свойства"). За пациентами с тяжелым нарушением функции почек (КлКр 15-29 мл/мин) или повышенным риском кровотечения, а также пациентами, получающими сопутствующее системное лечение азоловыми противогрибковыми препаратами или ингибиторами ВИЧпротеаз, необходимо проводить тщательное наблюдение на предмет наличия признаков кровотечения после начала лечения. Наблюдение может осуществляться путем проведения регулярного физикального обследования пациентов, тщательного контроля за состоянием дренажа послеоперационной раны, а также путем периодического определения гемоглобина. Пациенты с инсультом и/или ТИА в анамнезе
Прием препарата Ксарелто® в дозе 2,5 мг два раза в день противопоказан у пациентов с ОКС, имеющих инсульт или ТИА в анамнезе. Было проведено исследование лишь нескольких пациентов с ОКС, имеющих в анамнезе инсульт или ТИА, но полученные ограниченные данные демонстрируют отсутствие клинической выгоды от лечения ривароксабаном у таких пациентов. Пациенты с геморрагическим или лакунарным инсультом Пациенты с ИБС или ЗПА с наличием в анамнезе геморрагического или лакунарного инсульта не изучались. Таким пациентам противопоказано лечение препаратом Ксарелто® 2,5 мг два раза в день в комбинации с ацетилсалициловой кислотой. Пациенты с ишемическим нелакунарным инсультом Пациенты с ИБС или ЗПА, у которых наблюдался ишемический нелакунарный инсульт в течение предшествующего месяца, не изучались. Таким пациентам противопоказано лечение препаратом Ксарелто® 2,5 мг два раза в день в комбинации с ацетилсалициловой кислотой в течение первого месяца после инсульта. Риск кровотечения Препарат Ксарелто®, как и другие противотромботические средства, следует с осторожностью применять у пациентов с повышенным риском кровотечений, таких как: . врожденные или приобретенные нарушения свертывания. неконтролируемая тяжелая артериальная гипертензия. активная желудочно-кишечная патология с язвообразованием. недавно перенесенная острая язва в желудочно-кишечном тракте. сосудистая ретинопатия. недавнее внутричерепное или внутримозговое кровоизлияние. интраспинальные или интрацеребральные сосудистые аномалии. недавно проведенная хирургическая операция на головном, спинном мозге или офтальмологическая операция. бронхоэктазы или эпизод легочного кровотечения в анамнезе Следует соблюдать осторожность, если пациент одновременно получает лекарственные препараты, влияющие на гемостаз, такие как нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), ингибиторы агрегации тромбоцитов, другие антитромботические препараты или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина (СИОЗСН) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Пациенты, получающие препарат Ксарелто® в сочетании с ацетилсалициловой кислотой или препарат Ксарелто® в сочетании с ацетилсалициловой кислотой и клопидогрелом/тиклопидином, в качестве длительного сопутствующего лечения могут получать НПВП, только если положительные эффекты лечения оправдывают имеющийся риск кровотечения. У пациентов с риском развития язвообразования в желудочно-кишечном тракте можно использовать соответствующее профилактическое лечение (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"). Любое необъяснимое снижение гемоглобина или артериального давления должно приводить к поиску источника кровотечения. У пациентов после ОКС эффективность и безопасность препарата Ксарелто® 2,5 мг два раза в день были изучены в комбинации с антиагрегантным средством ацетилсалициловой кислотой или с ацетилсалициловой кислотой и клопидогрелом/тиклопидином. Применение в комбинированной терапии с другими антиагрегантными средствами (например, прасугрелом или тикагрелором) не было изучено, по этой причине не рекомендовано к применению. Спинальная анестезия При выполнении эпидуральной/спинальной анестезии или спинномозговой пункции у пациентов, получающих ингибиторы агрегации тромбоцитов с целью профилактики тромбоэмболических осложнений, существует риск развития эпидуральной или спинномозговой гематомы, которая может привести к длительному параличу. Риск этих событий в дальнейшем повышается при применении постоянного эпидурального катетера или сопутствующей терапии лекарственными препаратами, влияющими на гемостаз. Травматичное выполнение эпидуральной или спинномозговой пункции или повторная пункция также могут повышать риск. Пациенты должны находиться под наблюдением для выявления признаков или симптомов неврологических нарушений (например, онемение или слабость ног, дисфункция кишечника или мочевого пузыря). При обнаружении неврологических расстройств необходима срочная диагностика и лечение. Врач должен сопоставить потенциальную пользу и относительный риск перед проведением спинномозгового вмешательства пациентам, получающим антикоагулянты, или которым планируется назначение антикоагулянтов с целью профилактики тромбозов. Опыт клинического применения ривароксабана в дозировке 2,5 мг два раза в день с ацетилсалициловой кислотой или с ацетилсалициловой кислотой и клопидогрелом или тиклопидином в описанных ситуациях отсутствует. С целью снижения потенциального риска кровотечения, ассоциированного с одновременным применением ривароксабана и выполнением эпидуральной/спинальной анестезии или спинальной пункции, следует учитывать фармакокинетический профиль ривароксабана. Установку или удаление эпидурального катетера или люмбальную пункцию лучше проводить тогда, когда антикоагулянтный эффект ривароксабана оценивается как слабый (см. раздел «Фармакологические свойства / Фармакокинетика»). Однако, точное время для достижения достаточно низкого антикоагулянтного эффекта у каждого пациента неизвестно. Следует обращать внимание на одновременное применение ингибиторов агрегации тромбоцитов и в случае необходимости прекратить их применение. Хирургические операции и вмешательства Если необходимо проведение инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, прием препарата Ксарелто® 2,5 мг следует прекратить по крайней мере за 12 часов до вмешательства, если это возможно, и на основании клинической оценки врача. Если у пациента, получающего ингибиторы агрегации тромбоцитов, которому проводится плановое оперативное вмешательство, отсутствует необходимость в антиагрегантном эффекте, применение ингибиторов агрегации тромбоцитов следует прекратить, как указано в инструкции по применению препарата, предоставляемой производителем. Если процедуру нельзя отложить, необходимо провести сравнительную оценку повышенного риска кровотечения и необходимости срочного вмешательства. Прием препарата Ксарелто® следует возобновить как только это будет возможно, после инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, при условии, что клинические показатели будут позволять и будет достигнут адекватный гемостаз (см. раздел "Фармакологические свойства"). Пациенты с искусственными клапанами сердца Безопасность и эффективность препарата Ксарелто® не изучались у пациентов с искусственными клапанами сердца. Данные, что препарат Ксарелто® обеспечивает достаточную антикоагуляцию у данной популяции пациентов, отсутствуют. Кожные реакции При проведении постмаркетинговых наблюдений сообщалось о случаях возникновения синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза. При первом появлении тяжелой кожной сыпи (например, при ее распространении, интенсификации и/или образовании волдырей) или при наличии других симптомов гиперчувствительности, связанных с поражением слизистой оболочки, следует прекратить терапию препаратом Ксарелто®. Женщины детородного возраста Препарат Ксарелто® можно применять у женщин детородного возраста только при условии применения эффективных методов контрацепции. Удлинение корригированного интервала QT Влияния препарата Ксарелто® на длительность интервала QT выявлено не было. ВЛИЯНИЕ НА СПОСОБНОСТЬ УПРАВЛЯТЬ ТРАНСПОРТНЫМИ СРЕДСТВАМИ, МЕХАНИЗМАМИ

действующее вещество: ривароксабан микронизированный 2,50 мг, вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая - 40,00 мг, кроскармеллоза натрия - 3,00 мг, гипромеллоза 5сР -3,00 мг, лактозы моногидрат - 35,70 мг, магния стеарат - 0,60 мг, натрия лаурилсульфат - 0,20 мг; оболочка: краситель железа оксид желтый - 0,015 мг, гипромеллоза 15сР - 1,500 мг, макрогол 3350 - 0,500 мг, титана диоксид - 0,485 мг