Обмен железа в теле человека. Светлана Александровна Волкова

Метаболизм железа и дефицит железа.

Для оценки эффективности, безопасности и удобства применения различных препаратов железа, включая Мальтофер ® , для лечения железодефицитной анемии, необходимо рассмотреть метаболизм железа в организме и факторы, вызывающие железодефицитную анемию.

1.1. Эритропоэз

Необходимое количество эритроцитов, циркулирующих в кровяном русле, поддерживается путем контроля их образования, а не продолжительности жизни. Клетки крови развиваются из стволовых клеток, расположенных в костном мозге, и дифференцирующихся в лимфоциты, тромбоциты, гранулоциты и эритроциты. Их производство контролирует механизм обратной связи, и до тех пор, пока уже образованные клетки не созреют или не выйдут из костного мозга в кровоток, новые клетки не развиваются, чтобы их заменить (Danielson и Wirkstrom, 1991). Эритропоэтин (ЭПО), вырабатываемый почками гормон, играет важную роль на этапе развития будущих эритроцитов. ЭПО, возможно, взаимодействует со специфическими рецепторами на поверхности эритроидных стволовых клеток и стимулирует их превращение в пронормобласты, самую раннюю стадию развития эритроцитов, которые могут быть обнаружены при исследовании костного мозга. На следующем этапе, ЭПО стимулирует непрерывное развитие красных кровяных клеток путем усиления синтеза гемоглобина. Образовавшиеся ретикулоциты остаются в костном мозге около трех дней перед тем, как попасть в кровяное русло, где они приблизительно через 24 часа теряют свое ядро, митохондрии, рибосомы и приобретают хорошо знакомую двояковогнутую форму эритроцитов.

Таблица 1-1

Распределение железа в организме взрослого человека. (Danielson с соавторами, 1996).

1.2. Метаболизм железа.

1.2.1. Обмен железа.

У взрослого здорового человека в среднем содержится около 3-4 г железа (40-50 мг Fe/кг массы тела). Около 60 % (2,4 г) всего железа находится в гемоглобине, а примерно 30% железа входит в состав ферритина - депо железа. Депо железа - величина непостоянная, и определяется разницей между поступившим и выделенным из организма железом. Около 9% железа находится в миоглобине, белке, переносящем кислород в мышцах. Приблизительно 1% железа входит в состав ферментов, таких как цитохромы, каталазы, пероксидазы и др. Эти данные суммированы в Табл. 1-1 и представлены на Рис. 1-1.

Метаболизм железа в организме представляет один из самых высокоорганизованных процессов, при котором практически все железо, высвобождающееся при распаде гемоглобина и других железосодержащих белков, вновь утилизируется. Поэтому, несмотря на то, что ежедневно абсорбируется и выводится лишь очень малое количество железа, его метаболизм в организме очень динамичный (Aisen, 1992; Worwood, 1982).

Рисунок 1-1

Обмен железа. Схематическая иллюстрация обмена железа в организме. ЭПО: Эритропоэтин; РЭК: Ретикулоэндотелиальные клетки. (Danielson с соавторами, 1996)

1.2.2. Всасывание железа

Способность организма выводить железо строго ограничена. Таким образом, процесс всасывания железа является основным в поддержании гомеостаза железа.

В целом, только малая часть железа, содержащегося в продуктах, абсорбируется. Количество всосавшегося железа определяется меж- и внутри индивидуальными различиями (Chapman и Hall, 1995).

Кальций подавляет абсорбцию как гемового, так и негемового железа. Наиболее вероятно, что данный эффект осуществляется на общем транспортном этапе в клетках кишечника.

Железо всасывается как в виде гема (10% поглощаемого железа), так и в негемовой (9%) форме с помощью ворсинок верхней части тонкого кишечника. Сбалансированная ежедневная диета содержит около 5-10 мг железа (гемового и негемового), но всасывается лишь 1-2 мг. Гемовое железо содержится лишь в небольшой части пищевого рациона (мясные продукты). Оно очень хорошо всасывается (на 20-30%) и на его усвоение не влияют другие компоненты пищи. Большая часть пищевого железа -негемовое (оно содержится в основном в листовых овощах). Степень его усвоения определяется рядом факторов, которые могут, как мешать, так и способствовать абсорбции железа. Большая часть трехвалентного железа Fe (III) образует нерастворимые соли, например, c фитином, таннином и фосфатами, присутствующими в продуктах питания, и выводится с калом. Биодоступность трехвалентного железа из пищевых продуктов и синтетических гидроокисных комплексов железа (III) определяется скоростью высвобождения железа из них и концентрацией железосвязывающих белков, таких как трансферрин, ферритин, муцины, интегрины и мобилферрин. Количество железа, абсорбируемого организмом, строго контролируется механизмом, детали которого еще недостаточно изучены. Были выявлены различные факторы, которые влияют на усвоение железа, например уровень гемоглобина, величина запасов железа, степень эритропоэтической активности костного мозга и концентрация связанного с трансферрином железа. В тех случаях, когда синтез гемоглобина и эритроцитов повышен, например, во время беременности, у растущих детей, или после кровопотери, уровень всасывания железа возрастает (см. Рис. 1-2 Danielson с соавторами, 1996).

Рисунок 1-2

Всасывание гемового и негемового железа. Принципы всасывания гемового и негемового железа из пищи (Danielson с соавторами, 1996, модифицировано Geisser).
Гемовое железо. Всасывается как железопорфириновый комплекс с помощью специальных рецепторов. Не подвержено влиянию различных факторов в просвете кишечника
Негемовое железо. Всасывается как разновидность железа поступающего из солей железа. На процесс абсорбции в кишечнике оказывает влияние ряд факторов: концентрация солей железа, пищевые продукты, рН, лекарственные препараты. Всасывается в виде железа, образующегося из комплексов Fe (III). Находется под влиянием обмена таких железосвязывающих белков, как трансферрин, муцины, интегрины, и мобилферрин.
Оксигеназа гема , специальный фермент, стимулирует распад комплекса железа и порфирина.

1.2.3. Транспорт железа.

В клетках слизистой оболочки тонкого кишечника, во время процесса всасывания, закисное железо Fe(II) превращается в окисное железо Fe(III) для того, чтобы быть включенным в состав трансферрина и транспортироваться по всему организму. Трансферрин синтезируется печенью. Он отвечает за транспортировку не только всосавшегося в кишечнике железа, но и железа, поступающего из разрушенных эритроцитов для повторного использования. В физиологических условиях заняты не более, чем 30% железосвязывающих рецепторов трансферрина плазмы. Это определяет общую железосвязывающую способность плазмы как 100-150 мкг/100 мл (Danielson с соавторами, 1996; Chapman и Hall, 1995).

Молекулярный вес железотрансферринового комплекса слишком велик для того, чтобы выделяться почками, поэтому он остается в кровеносном русле.

1.2.4. Хранение железа.

Железо хранится в организме в виде ферритина и гемосидерина. Из этих двух белков, на долю ферритина приходится большая часть хранимого железа, которое представлено в виде гидроокиси/окиси железа, заключенной в белковую оболочку, апоферритин. Ферритин обнаруживается практически во всех клетках, обеспечивая легкодоступный резерв для синтеза железосодержащих соединений и представляя железо в растворимой, неионной и, безусловно, нетоксичной форме. Наиболее богаты ферритином предшественники эритроцитов в костном мозге, макрофаги и ретикулоэндотелиальные клетки печени. Гемосидерин рассматривают как уменьшенную форму ферритина, в которой молекулы потеряли часть белковой оболочки и сгруппировались вместе. При избытке железа, часть его, хранимая в печени в виде гемосидерина, увеличивается.

Запасы железа расходуются и возмещаются медленно и, поэтому, недоступны для экстренного синтеза гемоглобина при компенсации последствий острого кровотечения или других видов кровопотерь (Worwood, 1982).

1.2.5. Регуляция метаболизма железа.

Когда организм насыщен железом, то есть, им «заполнены» все молекулы апоферритина и трансферрина, уровень всасывания железа в желудочно-кишечном тракте уменьшается. Напротив, при сниженных запасах железа, степень его абсорбции увеличивается настолько, что поглощение становится значительно больше, чем в условиях пополненных запасов железа.

Когда почти весь апоферритин насыщается, трансферрину становится сложно высвобождать железо в тканях. В то же время и степень насыщения трансферрина увеличивается и он исчерпывает все свои резервы в связывании железа (Danielson и Wirkstrom, 1991).

1.3. Железодефицитная анемия

1.3.1. Определения

Недостаточность железа определяется как дефицит общего количества железа, обусловленный несоответствием между возросшими потребностями организма в железе и его поступлением, или его потерями, приводящими к отрицательному балансу. В общем, могут быть выделены две стадии недостатка железа (Siegenthaler, 1994):
Латентный дефицит железа: Уменьшение запасов железа: уровень железа ферритина снижен; увеличена концентрация эритроцитарного протопорфирина; насыщение трансферрина уменьшено; уровень гемоглобина в норме.
Железодефицитная анемия (клинически выраженный дефицит железа): После истощения запасов железа, синтез гемоглобина и других железосодержащих соединений, необходимых для метаболизма, ограничен: уменьшается количество ферритина; концентрация эритроцитарного протопорфирина растет; насыщение трансферрина падает; уровень гемоглобина снижается. Развивается железодефицитная анемия (клинически выраженный дефицит железа).

1.3.2. Эпидемиология

Дефицит железа остается самой частой причиной анемии в мире. Распространенность его определяется физиологическими, патологическими факторами и особенностями питания (Charlton и Bothwell, 1982; Black, 1985).

Предполагают, что в мире страдает железодефицитной анемией около 1.800.000.000 человек (ВОЗ, 1998). Согласно данным ВОЗ, дефицит железа определяется как минимум у 20-25% всех младенцев, у 43% детей в возрасте до 4 лет и 37% детей от 5 до 12 лет (ВОЗ, 1992). Даже в развитых странах эти цифры не ниже 12% - у детей до 4 лет и 7% детей в возрасте от 5 до 12 лет. Латентная форма недостатка железа, конечно, поражает не только маленьких детей, но и подростков. Проведенное в Японии исследование, показало, что латентная форма недостатка железа развивается у 71,8% школьниц уже через три года после начала менструации (Kagamimori с соавторами, 1988).

Современное питание в совокупности с пищевыми добавками, а также использование дополнительных источников железа, уменьшили общую заболеваемость и выраженность дефицита железа. Несмотря на это, обеспечение железом все еще остается проблемой у некоторых групп населения, а именно - у женщин. Из-за ежемесячных кровопотерь и вынашивания детей, у более, чем 51% женщин детородного возраста во всем мире обнаруживаются недостаточные запасы железа или их отсутствие. Без поступления железа извне, у большинства женщин во время беременности возникает дефицит железа (DeMaeyer с соавторами, 1989).

Среди населения, употребляющего пищу, содержащую железо с низкой биодоступностью или страдающего от хронических желудочно-кишечных кровопотерь, вследствие, например, глистной инвазии, и, безусловно, при сочетании обоих факторов, распространенность недостаточности железа наибольшая.

1.3.3. Этиология и патогенез

Кровопотери являются наиболее частой причиной недостаточности железа. Для детей старшего возраста, мужчин, и женщин в постменопаузе ограниченная доступность пищевого железа в редких случаях может служить единственным объяснением имеющегося дефицита железа. Поэтому, у них обязательно должны рассматриваться другие возможные причины дефицита, в особенности, кровопотери.

У женщин детородного возраста наиболее частой причиной повышенной потребности в железе является менструальная кровопотеря. Во время беременности дополнительная потребность в железе (около 1.000 мг на весь период беременности), должна восполняться во избежание развития железодефицитной анемии. Новорожденным, детям и подросткам может также недоставать поступающего с пищей и из депо железа (см. следующую подглаву).

Нарушение всасывания железа бывает одной из причин его недостатка. У некоторых больных, нарушенная абсорбция железа в кишечнике может маскироваться общими синдромами, такими как стеаторрея, спру, целиакия или диффузный энтерит. Атрофический гастрит и сопутствующая ахлоргидрия также могут уменьшать всасывание железа. Недостаточность железа часто возникает после операций на желудок и гастроэнтеростомии. Плохой абсорбции железа могут способствовать как снижение продукции соляной кислоты, так и уменьшение времени, необходимого для всасывания железа. Менструирующие женщины, имеющие повышенную потребность в железе, могут употреблять продукты с очень низким содержанием железа и/или содержащие ингибиторы всасывания железа, такие как кальций, фитины, таннины или фосфаты. Больные с пептической язвой, склонные к желудочно-кишечным кровопотерям, могут принимать антациды, которые уменьшают всасывание железа с пищей.

Количество железа, содержащееся в пище, также имеет большое значение. Именно этот фактор объясняет высокую частоту железодефицитной анемии в развивающихся странах. Различия между гемовым и негемовым железом являются решающими для понимания особенностей их биодоступности. Гемовое железо легко усваивается, приблизительно на 30%. Его абсорбция мало зависит от состава пищи, в то время как негемовое железо хорошо всасывается лишь при определенных условиях. Если в пище отсутствуют компоненты, способствующие всасыванию железа (например, аскорбиновая кислота), усваивается менее чем 7% железа, содержащегося в таких овощах, как рис, кукуруза, фасоль, соя, пшеница. Следует отметить, что некоторые вещества, присутствующие в рыбе и мясе, увеличивают биодоступность негемового железа. Таким образом, мясо одновременно является и источником гемового железа и усиливает всасывание негемового железа (Charlton и Bothwell, 1982).

1.4. Латентный дефицит железа и умственные нарушения

Эпидемиология, этиология и патогенез описаны в предыдущих главах.

Такие симптомы как слабость, упадок сил, рассеянное внимание, пониженная работоспособность, трудности с подбором правильных слов и забывчивость, часто ассоциируются с анемией. Принято объяснять эти клинические проявления исключительно сниженной способностью эритроцитов переносить кислород.

В этой главе кратко показано, что железо само по себе оказывает влияние на мозг и, следовательно, на умственные процессы. Поэтому такие симптомы могут встречаться и у лиц, имеющих лишь дефицит железа при отсутствии анемии (латентный дефицит железа).

1.4.1. Влияние содержания железа на функции головного мозга

В исследовании, включавшем 69 студентов - правшей, Tucker с соавторами (1984) исследовали уровень сывороточного железа и ферритина, а также активность головного мозга, как в покое, так и в состоянии напряжения, пытаясь выявить возможные корреляции между гематологическими параметрами и активностью мозга, а также умственными способностями. Полученные результаты были неожиданными. От уровня железа в организме зависели и активность левого полушария, и умственные способности. Было установлено, что, чем ниже уровень ферритина, тем слабее активность не только левого полушария, но и затылочной доли обоих полушарий.

Это означает, что, если уровень ферритина сыворотки низкий, доминантное полушарие в целом, и зоны центров оптической памяти обоих полушарий, менее активны. А поскольку эти центры, а также область визуальной речи и область сенсорной речи левого полушария являются основными в функции памяти, становится очевидным, что состояние дефицита железа может привести к ослаблению памяти.

Одновременно результаты этого исследования показали корреляцию между уровнем железа и познавательной активностью. В частности, беглость речи (измеряемая способностью человека придумывать слова, начинающиеся и заканчивающиеся определенными буквами) была снижена при уменьшенных запасах железа. Это не удивительно, так как области речи доминантного полушария менее активны, при низком уровне железа.

Суммируя приведенные результаты, можно сказать, что и активность мозга, и познавательные способности зависят от уровня железа в организме. (Tucker с соавторами, 1984).

В этой связи, встает вопрос о том, какой механизм лежит в основе латерализации активности мозга. Ранее предполагалось, что типичные симптомы недостатка железа, такие как слабость, плохая концентрация внимания и т.д., обусловлены только низким уровнем гемоглобина. Однако, маловероятно, чтобы низкий уровень гемоглобина смог уменьшить активность только определенных областей мозга.

Это исследование, также как и ряд других (Oski с соавторами, 1983; Lozoff с соавторами, 1991), показали, что познавательные способности были снижены у больных с латентным дефицитом железа.

Существует два различных пути влияния дефицита железа на функциональную активность мозга.

Как показал Youdim с соавторами (1989), обмен железа в головном мозге находится на очень низком уровне, а способность мозга запасать железо значительно менее выражена, чем у печени. Однако, в отличие от печени, головной мозг в большей степени удерживает железо и препятствует истощению его запасов. Уменьшение запасов железа, вызванное его нехваткой, происходит быстрее в печени, чем в головном мозге. С другой стороны, после восполнения запасов железа, его уровень возрастает намного быстрее в печени, чем в мозге, и, кроме того, уровень железа в печени также выше, чем в мозге.

Рисунок 1-3

Познавательная активность головного мозга и уровень железа. Переработано из материалов Tucker с соавторами (1984)

Единственным объяснением более медленного изменения уровня железа в головном мозге является то, что процесс, благодаря которому железо проходит гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), отличается от процессов всасывания железа в кишечнике и хранения его в печени. ГЭБ пропускает дополнительное количество железа только в том случае, когда имеется дефицит железа.

Физиология нервных синапсов:

В результате генерации электрического импульса происходит высвобождение допамина. Допамин связывается как постсинаптически, т.е. последующей нервной клеткой, так и пресинаптически, т.е. данной клеткой. Если он был захвачен последующей нервной клеткой, то он фиксируется допамин-2-рецептором (Д2-рецептор) и стимулирует нервную клетку. Таким образом, импульс переходит с одной клетки на другую. Если допамин захватывается выделившей его клеткой, он связывается с допамин-1-рецептором и посылает обратный сигнал, который прекращает дальнейший синтез допамина. В случае недостатка железа, количество или чувствительность Д2-рецепторов снижается (Youdim с соавторами, 1989). В результате, стимулирующий эффект допамина на следующую клетку уменьшается, и количество проходящих импульсов сокращается.

Было описано три возможных железо-зависимых механизма, которые могут привести к уменьшению количества и чувствительности допамин-2-рецепторов (Yehuda и Youdim, 1989):
1. Железо может входить в состав участка допаминового рецептора, к которому прикрепляются нейротрансмиттеры.
2. Железо является компонентом двойного мембранно-липидного слоя, в который включены рецепторы.
3. Железо вовлечено в синтез допамин-2-рецепторов.

Рисунок 1-4

Допаминовые рецепторы. В условиях дефицита железа, количество или чувствительность Д2-рецепторов снижается. (Youdim с соавторами, 1989).

Влияние Д2-рецепторов на процесс обучения:

Области мозга, в которых, как известно, концентрация железа наиболее высокая, также имеют самую густую сеть нейронов, специфически реагирующих на опиатные пептиды (энкефалины, эндорфины и т.д.). За последние несколько лет стало очевидным, что эндогенные опиатные пептиды вовлечены в процессы памяти и обучения, так как введение таких пептидов вызывает амнезию и забывчивость (Pablo, 1983 и 1985).

Yehuda с соавторами (1988) показал, что у крыс с недостатком железа имеется очевидное увеличение опиатных пептидов. Лежащий в основе этого механизм изучен недостаточно полно, тем не менее, считается, что допамин является ингибитором опиатов. Другими словами, оказалось, что опиаты уменьшают способность к обучению, а допамин является ингибитором опиатов. Чем меньше Д2-рецепторов, тем менее выражен эффект допамина, что влечет за собой увеличение содержания опиатов (см. Рис. 1-5).

Рисунок 1-5

Способность к обучению. Переработано из материалов Yehuda с соавторами (1988)

Влияние железа на миелинизацию:

Yu с соавторами показали в исследовании на крысятах (1986), что недостаток железа у самки во время беременности и лактации, приводит к снижению миелинизации нервных клеток у крысят по сравнению с потомством крыс, имевших достаточное содержание железа. Очевидно, что если миелиновые оболочки дефектны, то импульсы не могут проходить должным образом, и, в результате, нормальная работа нервных клеток нарушается. Вследствие этого могут развиваться психические нарушения, часто необратимые (см. главу 4.1.2.).

Рисунок 1-6

Нейрон и синапс. При нарушении целостности миелиновой оболочки нарушается процесс прохождения импульсов и функции нервной клетки. В результате возникают психические отклонения, которые могут быть необратимы.

Преимущественное развитие мозга человека происходит в перинатальном периоде и в первые годы жизни. Поэтому очень важно избежать дефицита железа именно в это время.

Как уже упоминалось ранее, скрытый недостаток железа встречается не только в детском возрасте, но также может развиваться у подростков и молодых женщин. Исследование, проведенное в Японии, показало, что 71,8% школьниц страдают от скрытого недостатка железа уже через три года после начала менструации (Kagamimori с соавторами, 1988).

1.4.2. Симптомы скрытого недостатка железа:

1.5. Диагностика

1.5.1. Методы оценки содержания железа

Такие признаки и симптомы анемии, как бледность кожи и конъюнктивы, слабость, одышка или сниженный аппетит, не являются специфичными и выявляются с трудом. Кроме того, на клиническую диагностику анемии влияют множество факторов, например, толщина кожи и степень ее пигментации. Поэтому, указанные симптомы не могут считаться надежными до тех пор, пока анемия не станет очень тяжелой. Таким образом, для диагностики латентного дефицита железа следует использовать лабораторные тесты (см. Рис. 1-7). Поскольку латентный дефицит железа не упоминается на Рис. 1-7, пожалуйста, посмотрите в главе 1.3.1. показатели, рекомендуемые для изучения начальной стадии анемии, а также ее выраженности.

Рисунок 1-7

Стадии развития железодефицитной анемии. Схема, иллюстрирующая различные уровни железа в условиях его избытка и недостатка. (Danielson с соавторами, 1996).

Наиболее информативные тесты для диагностики анемии включают оценку общего объема всех эритроцитов (гематокрит) или концентрацию гемоглобина в циркулирующей крови. Оба измерения могут проводиться как в капиллярной крови, получаемой после прокола кожи, так и венозной крови, забираемой путем венепункции (DeMaeyer с соавторами, 1989).

Ежедневно человек теряет около 1 мг железа с биологическими жидкостями и слущенным эпителием ЖКТ. Ровно столько же способно всасываться в ЖКТ из продуктов питания. Следует чётко представлять, что железо поступает в организм только с продуктами питания. Таким образом, ежедневно 1 мг железа теряется и 1 мг всасывается. В процессе разрушения старых эритроцитов освобождается железо, которое утилизируется макрофагами и вновь используется при построении гема. В организме существует специальный механизм всасывания железа, однако выводится оно пассивно, то есть физиологического механизма выведения железа не существует. Следовательно, если всасывание железа из пищи не удовлетворяет потребностям организма, дефицит железа возникает независимо от причины.

Распределение железа в организме

1. 70 % общего количества железа в организме входит в состав гемопротеинов; это соединения, в которых железо связано с порфирином. Основной представитель этой группы - гемоглобин (58 % железа); кроме того, в эту группу входят миоглобин (8 % железа), цитохромы, пероксидазы, каталазы (4 % железа).
2. Группа негемовых ферментов - ксантиноксидаза, НАДН-дегидрогеназа, аконитаза; эти железосодержащие ферменты локализуются в основном в митохондриях, играют важную роль в процессе окислительного фосфорилирования, транспорте электронов. Они содержат очень мало металла и не влияют на общий баланс железа; однако их синтез зависит от обеспечения тканей железом.
3. Транспортная форма железа - трансферрин, лактоферрин, низкомолекулярный переносчик железа. Основным транспортным ферропротеином плазмы является трансферрин. Этот белок бета-глобулиновой фракции с молекулярным весом 86 000 имеет 2 активных участка, каждый из которых может присоединить по одному атому Fe 3+ . В плазме присутствует больше железосвязывающих сайтов, чем атомов железа и, таким образом, в ней нет свободного железа. Трансферрин может связывать и другие ионы металлов - медь, марганец, хром, но с иной селективностью, а железо связывается в первую очередь и более прочно. Основное место синтеза трансферрина - клетки печени. С повышением уровня депонированного железа в гепатоцитах синтез трансферрина заметно снижается. Трансферрин, несущий железо, авиден к нормоцитам и ретикулоцитам, причем величина поглощения металла зависит от наличия свободных рецепторов на поверхности эритроидных предшественников. На мембране ретикулоцита значительно меньше участков связывания для трансферрина, чем на пронормоците, то есть по мере старения эритроидной клетки захват железа уменьшается. Низкомолекулярные переносчики железа обеспечивают транспорт железа внутри клеток.
4. Депонированное, резервное или запасное железо может находиться в двух формах - ферритин и гемосидерин. Соединение резервного железа состоит из белка апоферритина, молекулы которого окружают большое количество атомов железа. Ферритин - соединение коричневого цвета, растворимо в воде, содержит 20 % железа. При избыточном накоплении железа в организме резко возрастает синтез ферритина. Молекулы ферритина имеются практически во всех клетках, но особенно много их в печени, селезенке, костном мозге. Гемосидерин присутствует в тканях в виде бурого, гранулярного, нерастворимого в воде пигмента. Содержание железа в гемосидерине выше, чем в ферритине - 40 %. Повреждающее действие гемосидерина в тканях сопряжено с повреждением лизосом, накоплением свободных радикалов, что приводит к гибели клетки. У здорового человека 70 % резервного железа находится в виде ферритина, а 30 % - в виде гемосидерина. Скорость использования гемосидерина значительно ниже, чем ферритина. О запасах железа в тканях можно судить на основании гистохимических исследований, применяя полуколичественный метод оценки. Подсчитывают число сидеробластов - ядерных эритроидных клеток, содержащих разное количество гранул негемового железа. Особенность распределения железа в организме детей младшего возраста заключается в том, что у них выше содержание железа в эритроидных клетках и меньше железа приходится на мышечную ткань.

Регуляция баланса железа базируется на принципах почти полной реутилизации эндогенного железа и поддержания необходимого уровня за счет всасывания в желудочно-кишечном тракте. Полупериод выведения железа составляет 4-6 лет.

Всасывание железа

Абсорбция происходит главным образом в двенадцатиперстной кишке и начальном отделе тощей кишки. При дефиците железа в организме зона всасывания распространяется в дистальном направлении. В суточном рационе обычно содержится около 10-20 мг железа, однако в желудочно-кишечном тракте абсорбируется лишь 1-2 мг. Всасывание гемового железа значительно превосходит поступление неорганического. По поводу влияния валентности железа на его всасывание в желудочно-кишечном тракте нет однозначного мнения. В. И. Никуличева (1993) считает, что Fe 2+ практически не всасывается ни при нормальных, ни при избыточных концентрациях. По данным других авторов, всасывание железа не зависит от его валентности. Установлено, что решающее значение имеет не валентность железа, а его растворимость в двенадцатиперстной кишке при щелочной реакции. Желудочный сок и соляная кислота участвуют во всасывании железа, обеспечивают восстановление окисной формы (Fe H) в закнсную (Fe 2+), ионизацию, образование доступных для всасывания компонентов, но это относится только к негемовому железу и не является главным механизмом регуляции абсорбции.

Процесс всасывания гемового железа не зависит от желудочной секреции. Гемовое железо всасывается в виде порфириновои структуры и только в слизистой оболочке кишки происходит его отщепление от гема и образование ионизированного железа. Железо лучше всасывается из мясных продуктов (9-22 %), содержащих гемовое железо, и значительно хуже - из растительных (0,4-5 %), где есть негемовое железо. Из мясных продуктов железо усваивается по-разному: из печени железо всасывается хуже, чем из мяса, так как в печени железо содержится в виде гемосидерина и ферритина. Кипячение овощей в большом количестве воды может снизить содержание железа на 20 %.

Уникальной является абсорбция железа из грудного молока, хотя содержание его низкое - 1,5 мг /л. Кроме того, грудное молоко повышает абсорбцию железа из других продуктов, употребляемых одновременно с ним.

В процессе пищеварения железо попадает в энтероцит, откуда по градиенту концентрации переходит в плазму крови. При дефиците железа в организме ускоряется его перенос из просвета желудочно-кишечного тракта в плазму. При избытке железа в организме основная часть железа задерживается в клетках слизистой кишки. Энтероцит, нагруженный железом, продвигается от основания к вершине ворсинки и теряется со слущенным эпителием, что предотвращает избыточное поступление металла в организм.

На процесс всасывания железа в желудочно-кишечном тракте оказывают влияние различные факторы. Присутствие в птице оксалатов, фитатов, фосфатов, танина снижает всасывание железа, так как эти вещества образуют с железом комплексы и выводят его из организма. Напротив, аскорбиновая, янтарная и пировиноградная кислоты, фруктоза, сорбит, алкоголь усиливают всасывание железа.

В плазме железо связывается со своим переносчиком - трансферрином. Этот белок транспортирует железо преимущественно в костный мозг, где железо проникает в эритрокариоциты, а трансферрин возвращается в плазму. Железо попадает в митохондрии, где и происходит синтез гема.

Дальнейший путь железа из костного мозга можно описать так: при физиологическом гемолизе из эритроцитов освобождается 15-20 мг железа в сутки, которое утилизируется фагоцитирующими макрофагами; затем основная его часть снова идет на синтез гемоглобина и лишь небольшое количество остается в виде запасного железа в макрофагах.

30 % от общего содержания железа в организме используется не для эритропоэза, а откладывается в депо. Железо в виде ферритина и гемосидерина хранится в паренхиматозных клетках, главным образом, в печени и селезенке. В отличие от макрофагов, паренхиматозные клетки очень медленно расходуют железо. Поступление железа в паренхиматозные клетки увеличивается при значительном избытке железа в организме, гемолитических анемиях, апластических анемиях, почечной недостаточности и уменьшается при выраженном дефиците металла. Освобождение железа из этих клеток повышается при кровотечении и снижается при гемотрансфузиях.

Общая картина обмена железа в организме будет неполной, если не учитывать тканевое.железо. Количество железа, которое входит в состав ферроэнзимов, мало - всего 125 мг, но значение ферментов тканевого дыхания трудно переоценить: без них была бы невозможна жизнь любой клетки. Запас железа в клетках позволяет избежать прямой зависимости синтеза железосодержащих ферментов от колебаний его поступления и расходования в организме.

Физиологические потери и особенности обмена железа

Физиологические потери железа из организма у взрослого человека составляют около 1 мг в сутки. Железо теряется вместе с отшелушивающимся эпителием кожи, эпидермальными придатками, потом, с мочой, калом, со слущивающимся кишечным эпителием. У женщин, кроме того, присоединяется потеря железа с кровью во время менструации, в период беременности, родов, лактации, что составляет около 800-1000 мг. Обмен железа в организме представлен на схеме 3. Интересно отметить, что содержание железа в сыворотке и насыщение трансферрина меняются в течение суток. Наблюдают высокие концентрации железа в сыворотке в утренние часы и низкие значения в вечернее время. Лишение людей сна приводит к постепенному уменьшению содержания железа в сыворотке.

На метаболизм железа в организме оказывают влияние микроэлементы: медь, кобальт, марганец, никель. Медь необходима для усвоения и транспорта железа; ее влияние осуществляется через цитохромоксидазу, церулоплазмин. Действие марганца на процесс кроветворения неспецифично и связано с его высокой окислительной способностью.

Чтобы понять, почему дефицит железа наиболее часто встречается у детей младшего возраста, девушек-подростков и женщин детородного возраста, рассмотрим особенности обмена железа в этих группах.

Накопление железа у плода происходит в течение всей беременности, однако наиболее интенсивно (40 %) в последний триместр. Поэтому недоношенность в 1-2 мес приводит к сокращению обеспеченности железом в 1,5-2 раза по сравнению с доношенными детьми. Известно, что у плода имеется положительный баланс железа, идущий против градиента концентрации в пользу плода. Плацента более интенсивно захватывает железо, чем костный мозг беременной, и обладает способностью усваивать железо из гемоглобина матери.

О влиянии дефицита железа у матери на запасы этого микроэлемента у плода имеются противоречивые сведения. Одни авторы полагают, что сидеропения беременной не влияет на запасы железа у плода; другие считают, что имеется прямая зависимость. Можно допустить, что при снижении содержания железа в организме матери развивается дефицит запасов железа у новорожденного. Однако развитие железодефицитной анемии вследствие врожденного дефицита железа маловероятно, так как частота развития железодефицитной анемии, уровень гемоглобина и сывороточное железо в первые сутки после рождения и в последующие 3-6 мес не отличаются у детей, родившихся от здоровых матерей, и матерей с железодефицитной анемией. Содержание железа в организме новорожденного доношенного и недоношенного ребенка составляет 75 мг/кг.

У детей, в отличие от взрослых, алиментарное железо должно не только восполнить физиологические потери этого микроэлемента, но и обеспечить потребности роста, что составляет в среднем 0,5 мг/кг в сутки.

Таким образом, основными предпосылками к развитию дефицита железа у недоношенных, детей от многоплодной беременности, детей до 3 лет являются:

• быстрое истощение запасов при недостаточном экзогенном поступлении железа;
• повышенная потребность в железе.

Обмен железа у подростков

Особенностью обмена железа у подростков, особенно у девушек, является выраженное несоответствие между повышенной потребностью в этом микроэлементе и низким его поступлением в организм. Причины такого несоответствия: быстрый рост, плохое питание, занятия спортом, обильные менструации, исходный низкий уровень железа.

У женщин детородного возраста основными факторами, приводящими к развитию дефицита железа в организме, являются обильные и длительные менструации, многократные беременности. Суточная потребность в железе у женщин, теряющих 30-40 мл крови за менструацию, составляет 1,5-1,7 мг/сут. При большей потере крови потребность в железе возрастает до 2,5-3 мг/сут. Фактически же через ЖКТ может поступить лишь 1,8-2 мг/сут, то есть 0,5-1 мг/сут железа не удается восполнить. Таким образом, за месяц дефицит микроэлемента составит 15-20 мг, за год - 180-240 мг, за 10 лет - 1,8-2,4 г, то есть этот дефицит превышает содержание запасного железа в организме. Кроме того, для развития дефицита железа у женщины имеют значение количество беременностей, перерыв между ними, длительность лактации.

Для более глубокого понимания изменений, происходящих при ЖДА, представляется целесообразным кратко описать метаболизм железа в организме человека.

Железо - один из основных микроэлементов организма: его содержание составляет 0,0065% массы тела, т. е. около 4-5 г. у взрослого человека. Биологическая роль железа связана со способностью легко окисляться и восстанавливаться. Ферропротеины транспортируют кислород и передают электроны, то есть являются непосредственными участниками тканевого дыхания (Рисунок 1).

Рисунок 1. Распределение железа в организме

1. 70% общего количества железа в организме входит в состав гемопротеинов; это соединения, в которых железо связано с порфирином. Основной представитель этой группы - гемоглобин (58% железа); кроме того, в эту группу входят миоглобин (8% железа), цитохромы, пероксидазы, каталазы (4% железа).

2. Группу негемовых ферментов - ксантиноксидаза, НАД-Н-дегидрогеназа, аконитаза; эти железосодержащие ферменты локализуются в основном в митохондриях, играют важную роль в процессе окислительного фосфорилирования, транспорте электронов. Они содержат очень мало металла и не влияют на общий баланс железа; однако их синтез зависит от обеспеченности тканей железа.

3. Транспортная форма железа - трансферрин, лактоферрин, низкомолекулярный переносчик железа. Основным транспортным ферропротеином плазмы является трансферрин. Этот белок бетта- глобулиновой фракции с молекулярным весом 86000 имеет два активных участка, каждый из которых может присоединить по одному атому железа трёх валентного. В плазме присутствует больше железосвязывающих сайтов, чем атомов железа и, таким образом, в ней нет свободного железа. Трансферрин может связывать и другие ионы металлов - медь, марганец, хром, но с иной селективностью, а железо связывается в первую очередь и более прочно. Основное место синтеза трансферрина - клетки печени. С повышением уровня депонированного железа в генатоцитах синтез трансферрина заметно снижается. Трансферрин, несущий железо, авиден к нормоцитам и ретикулоцитам, причём величина поглощения металла зависит от наличия свободных рецепторов на поверхности эритроидных предшественников. На мембране ретикулоцита значительно меньше участков связывания для трансферрина, чем на пронормоците, то есть по мере старения эритроидной клетки захват железа уменьшается.

Низкомолекулярные переносчики железа обеспечивают транспорт железа внутри клеток.

4. Депонированное, резервное или запасное железо может находиться в двух формах - ферритин и гемосидерин. Содержание резервного железа состоит из белка апоферритина, молекулы которого окружают болыно-е количество атомов железа. Ферритин - соединение коричневого цвета, растворимо в воде, содержит 20% железа. При избыточном накоплении железа в организме резко возрастает синтез ферритина. Молекулы ферритина имеются практически во всех клетках, но особенно много их в печени, селезёнке, костном мозге. Гемосидерин присутствует в тканях в виде бурого, гранулярного, нерастворимого в воде пигмента. Содержание железа в гемосидерине выше, чем в ферритине - 40%. Повреждающее действие гемосидерина в тканях сопряжено с повреждением лизосом. Накоплением свободных радикалов. Что приводит к гибели клетки. У здорового человека 70% резервного железа находится в виде ферритина, а 30% - в виде гемосидерина. Скорость использования гемосидерина значительно ниже, чем ферритина. О запасах железа в тканях можно судить на основании гистохимических исследований, применяя полуколичественный метод оценки. Подсчитывают число сидеробластов - ядерных эритроидных клеток, содержащих разное количество гранул негемового железа.

Особенность распределения железа в организме детей младшего возраста заключается в том, что у них выше содержание железа в эритроидных клетках и меньше железа приходится на мышечную ткань.

Регуляция баланса железа базируется на принципах почти полной реутилизации эндогенного железа и поддержание необходимого уровня за счёт всасывания в желудочно-кишечном тракте. Полу период выведения железа составляет 4-6 лет.

Глава 16

АНЕМИЯ И БЕРЕМЕННОСТЬ

Анемия - это состояние организма человека, характеризующееся снижением уровня гемоглобина, уменьшением количества эритроцитов, появлением их патологических форм, изменением витаминного баланса, количества микроэлементов и ферментов.

Анемия - не диагноз, а симптом, поэтому в обязательном порядке необходимо выяснять причину ее развития.

Критериями анемии у женщин, согласно данным ВОЗ, являются: концентрация гемоглобина - менее 120 г/л, а во время беременности - менее 110 г/л.

Анемия - одно из наиболее частых осложнений беременности. По данным ВОЗ, частота железодефицитной анемии у беременных в странах с различными уровнями жизни колеблется от 21 до 80 %. За последнее десятилетие в связи с ухудшением социально-экономической обстановки в России частота железодефицитной анемии значительно возросла, несмотря на низкую рождаемость. Частота анемии, по данным Минздрава РФ, за последние 10 лет увеличилась в 6,3 раза.

Анемия беременных в 90 % случаев является железодефицитной. Железодефицитная анемия - это клинико-гематологический синдром, характеризующийся нарушением синтеза гемоглобина из-за развивающегося вследствие различных физиологических и патологических процессов дефицита железа и проявляющийся симптомами анемии и сидеропении.

В развитых странах Европы и на территории России около 10 % женщин детородного возраста страдают железодефицитной анемией, у 30 % из них наблюдается скрытый дефицит железа, в некоторых регионах нашей страны (Север, Восточная Сибирь, Северный Кавказ) данный показатель достигает 50-60 %.

В конце беременности практически у всех женщин имеется скрытый дефицит железа, причем у "/з из них развивается железодефицитная анемия.

Наличие железодефицитной анемии нарушает качество жизни пациенток, снижает их работоспособность, вызывает функциональные расстройства со стороны многих органов и систем. У беременных дефицит железа увеличивает риск развития осложнений в родах, а при отсутствии своевременной и адекватной терапии ведет к возникновению дефицита железа у плода.

Обмен железа в организме

Железо относится к одним из жизненно важных для организма элементов, входит в состав гемоглобина, миоглобина, участвует в функционировании множества ферментных систем организма, процессах тканевого дыхания и других физиологических процессах.

Из поступающего в организм с пищей в количестве 15-20 мг в сутки железа всасывается в двенадцатиперстной и проксимальных отделах тощей кишки не более 2-3 мг железа (предел усвоения организмом данного элемента). Причем интенсивность этого процесса определяется потребностью в железе (при его дефиците всасывание увеличивается). Наиболее полно усваивается железо из продуктов животного происхождения (мясо), значительно хуже из пищи растительного характера. Высвобождение железа из продуктов снижается при их тепловой обработке, замораживании и длительном хранении.

Следует отметить, что всасывание железа усиливается под влиянием:

Желудочного сока;

Белков животного происхождения;

Аскорбиновой кислоты.

Аскорбиновая кислота образует комплексы железа, хорошо растворимые в кислой среде желудка, и продолжает поддерживать их растворимость даже в щелочной среде тонкой кишки.

Фосфаты, фитин, танин, оксалаты, а также различные патологические процессы в тонкой кишке нарушают и угнетают всасывание железа.

Поступившее в кровь железо соединяется с трансферрином (белок (3-глобулиновой фракции), который осуществляет транспортировку железа в различные ткани и органы, в частности в эритробласты костного мозга, где оно включается в молекулы эритроцитов (1,5-3 г) и представляет основной фонд железа в организме. В результате физиологического гемолиза из распадающихся эритроцитов происходит высвобождение железа (15-25 мг/сут), которое соединяется в крови с трансферрином и вновь используется эритробластами для синтеза гемоглобина. Следует отметить, что 75 % железа человеческого организма находится в гемоглобине.

Важное физиологическое значение имеет фонд запасов железа, представленный ферритином и гемосидерином. Железо запасов содержится в макрофагах паренхиматозных органов (печень, селезенка). Общее количество железа в запасах составляет 0,5-1,5 г.

Небольшое количество железа (около 125 мг) входит в состав миоглобина, цитохромов, ферментов (каталаза, пероксидаза), некоторых белков. Наличие запасного фонда железа обеспечивает временную компенсацию в тех ситуациях, когда потери железа превышают его поступление с пищей.

Таблица 16.1. Основные гематологические показатели во время беременности