В 6-та година в една от катедрите учителят зададе въпрос на нашата група: „ На каква основа се препоръчват лекарства за лечение на определено заболяване?". Някои ученици предполагат, че лекарствата се избират въз основа на техния механизъм на действие, характеристики на заболяването и т.н. Това не са съвсем точни отговори. В днешно време лекарствата се избират преди всичко за техните ефективност. И го правят с строги научни методи. Днес ще научите:

• кое изследване е по-евтино - надлъжно или напречно,
• че залъгалките не са само за деца,
• защо лечението на сляпо се счита за най-ценно.

Съвременните методи на лечение се основават на позиции основана на доказателства медицина (основана на доказателства медицина). « основана на доказателства медицина", наричан още " клинична епидемиология". Медицината, основана на доказателства, дава възможност да се предскаже хода на заболяването при конкретен пациент въз основа на хода на много подобни случаи, изследвани с помощта на строги научни методи на математическата статистика.

За да направите някакви заключения относно ефективността или неефективността на лекарството, направете изследване. Преди лекарството да бъде тествано от реални пациенти, то преминава през серия от експерименти върху живи тъкани, животни и здрави доброволци. Ще говоря повече за тези етапи отделно в материала „Как се разработват лекарствата“. В крайна сметка ефективността и безопасността на лекарството се тества върху група болни хора, такъв тест се нарича клинична.

При изготвянето на клинично изследване учените определят контингента на субектите, критериите за подбор и изключване, методологията за анализ на изследваното явление и много други. Всичко това заедно се нарича уча дизайн.

Видове клинични изследвания

Съществуват 3 вида клинични изпитваниясъс своите предимства и недостатъци:

• напречни (едновременни) изследвания,
• надлъжни (проспективни, надлъжни, кохортни) проучвания,
• ретроспективни изследвания ("случай - контрол").

Сега повече за всеки тип.

1) Напречно (еднократно) изследване.

Това е единичен преглед на група пациенти. Можете да получите например статистически данни за честотата и текущото протичане на заболяването в проучваната група. Напомня ми за снимка, направена в определен момент от време. Проучването с напречно сечение е евтино, но е невъзможно да се разбере динамиката на заболяването от него.

Пример: профилактичен преглед на магазинен лекар в предприятие.

2) Надлъжно (проспективно, надлъжно, кохортно) изследване.

Терминология: от лат. longitudinalis- надлъжна.

Надлъжното изследване е наблюдение на група пациенти продължително време. Към днешна дата такива проучвания сами по себе си са надеждни (базирани на доказателства) и следователно се извършват най-често. Те обаче са скъпи и най-често се изпълняват в няколко държави едновременно (т.е. международни са).

Защо надлъжните изследвания се наричат ​​още кохортни проучвания? Кохорта -

1. Тактическата единица на легиона в древен Рим (от 2 в. пр. н. е.). В легиона имаше 10 кохорти, в кохорта - 360-600 души.
2. В преносен смисъл, тясно сплотена група от хора.
3. В клиничната епидемиология кохорта- това е група хора, първоначално обединени от някакъв общ признак (например: здрави хора или пациенти в определен стадий на заболяването) и наблюдавани през определен период от време.

Схема на изследователския модел в една група.

Сред проспективните проучвания има прости и двойно-слепи, отворени и др., повече за това по-долу.

3) Ретроспективни проучвания ("случай - контрол").

Тези изследвания се провеждат, когато е необходимо да се свържат рисковите фактори от миналото с текущото състояние на пациента. Най-простият пример: пациент е имал инфаркт на миокарда, районният лекар прелиства картата си и си мисли: „ Наистина, високият холестерол в продължение на няколко години не завършва добре. На пациентите трябва да се предписват повече статини».

Ретроспективните проучвания са евтини, но имат малко доказателства. информацията от миналото не е надеждна (например амбулаторна карта може да се попълни със задна дата или без преглед на пациента).

Двойно-сляпо, рандомизирано, многоцентрово, плацебо-контролирано проучване

Както споменах по-горе най-много доказателстваса проспективни (лонгитюдни) проучвания, поради което се провеждат най-често. Най-надеждното от всички проспективни проучвания до момента е двойно-сляпо, рандомизирано, многоцентрово, плацебо-контролирано проучване. Името изглежда твърде научно, но няма нищо сложно в него. Позволете ми да обясня термина дума по дума.

Какво рандомизирано проучване? Думата идва от английски. произволно- подредете в произволен ред; смесвайте. Тъй като ефективността на тестваното лекарство трябва да се сравнява с нещо, във всяко проучване има такива опитна група(в него се проверява необходимото лекарство) и контролна група, или група за сравнение(на пациентите от контролната група не се дава изпитваното лекарство). Гледайки напред, ще кажа, че се нарича проучване с контролна група контролиран.

Рандомизацията в този случай е СЛУЧАЙНО разпределение на пациентите в групи. Изключително важно е, че изследователите за свои егоистични цели не могат да събират по-леките пациенти в експерименталната група, а по-тежките в контролната група. Има специални методи за рандомизиране, така че в крайна сметка разликите между групите стават статистически ненадеждни. Относно концепцията автентичност» в медицината, основана на доказателства, също ще разкажа по-нататък.

Какво сляпо и двойно сляпо изследване? В самотен сляпПри проучването пациентът не знае в коя група е попаднал по време на рандомизацията и какво лекарство му се дава, но това знае здравният работник, който може неволно или случайно да издаде тайна. В двойна сляпаизследване, нито лекарят, нито пациентът са наясно какво точно получава даден пациент, така че такова изследване е по-обективно.

Забележка. Ако по някаква причина не е възможно да се използва плацебо (например лекар или пациент може лесно да разпознае лекарството по неговите ефекти, например: MgSO4 при интравенозно приложение дава кратко усещане за интензивна топлина отвътре), отворено проучване(и лекарят, и пациентът знаят кое лекарство е предписано). Отвореното изследване обаче е много по-малко надеждно.

Интересното е, че от общия брой пациенти в болницата плацебо(сляпо лекарство; плацебо имитира лекарството, но не съдържа активна съставка) помага 25-35% , при психични заболявания - до 40%. Ако пациент, получаващ плацебо, има изразен положителен ефект, такива пациенти могат да бъдат изключени от проучването.

Вместо плацебо може да се използва лекарство, което искат да сравнят с теста. От своя страна, тестваното лекарство може да се приема в една от 2 опции:

• в паралелни групи: т.е. в една група се приема изследваното лекарство, а във втората (контролна) група се приема плацебо или лекарство за сравнение.

Очертание на модела за паралелно групово изследване.

• в кръстосано проучване: всеки пациент в определена последователност получава изпитваното и контролното лекарство. Трябва да има свободен период между приема на тези лекарства, предназначен да „елиминира“ последствията от приема на предишното лекарство. Такъв период се нарича ликвидация", или " пране».

Схема на "кръстосания" изследователски модел.

Какво контролирано проучване? Както споменах малко по-горе, това е проучване, в което има 2 групи пациенти: опитна група(получаване на ново лекарство или ново лечение) и контролна група(НЕ го получава). Има обаче малък проблем. Ако лекарството не се дава на пациенти от контролната група, те ще решат, че не се лекуват, и след това ще се обидят и депресират. Резултатите от лечението определено ще бъдат по-лоши. Така че изследователите дават на контролната група плацебо - манекен.

Видове контрол в медицината, основана на доказателства:

1. По външен вид и вкус плацебото, благодарение на специални помощни вещества без активно вещество, наподобява изпитваното лекарство. Този вид контрол се нарича плацебо контрол (отрицателна контрола).
2. Ако пациент, приемащ плацебо, може да бъде значително увреден от липсата на лечение, тогава плацебото се заменя с ефективно лекарство за сравнение. Този вид контрол се нарича активен (положителен). Активните контроли се използват и за рекламни цели, за да се покаже, че новото лекарство е по-добро от съществуващите.

За пълнота ще спомена и два по-редки метода за контрол:

3. исторически контрол, или архивен статистически контрол. Използва се, когато няма ефективни лечения за болестта и просто няма с какво да се сравнява. В този случай резултатите от лечението се сравняват с обичайната преживяемост на такива пациенти.

   Примери: някои видове лечение на рак, операции по трансплантация на органи в ранните етапи от развитието на трансплантологията.

4. начален държавен контрол. Пациентите се преглеждат и резултатите от лечението се сравняват с първоначалното състояние преди експерименталното лечение.

многоцентровонаречено изследване, което се извършва веднага в няколко "центра" - клиники. Някои заболявания са доста редки (например някои видове рак) и в определен момент от време в един център е трудно да се намери точният брой пациенти доброволци, които отговарят на критериите за включване в проучването. Обикновено такива проучвания са скъпи и се провеждат в няколко държави, които са международни. В тях например участваха и много болници в Минск.

контролен период

Всяко изследване трябва да има контролен (уводен) периодпо време на които пациентът не получава изпитваното лекарство или лекарство с подобен тип действие, с изключение на животоспасяващи такива (например нитроглицерин за ангина пекторис). При международни изпитания този период обикновено се определя плацебо.

Проучване без контролен период и рандомизация(случайно разпределение по групи) не може да се счита за контролирано, така че резултатите от него са съмнителни.

Всяко изследване трябва ясно да посочва критерии за включване и изключванепациенти от проучването. Колкото по-добре са обмислени, толкова по-надеждни ще бъдат резултатите. Например, когато изучаваме ефективността на ?-блокерите като антиисхемични лекарства, трябва да изключим от проучването пациенти, приемащи други лекарства с подобен ефект: нитрати и (или) триметазидин.

Недостатъци на контролираните рандомизирани проучвания

1) Непредставителност на избраната група, т.е. невъзможността на дадена извадка да отразява правилно свойствата на цялата съвкупност. С други думи, не е възможно да се направят верни заключения за всички пациенти с тази патология за тази група пациенти.

Както посочих малко по-горе, има строги критерии за включване и изключване на пациентите от проучването. Това е необходимо, за да получите хомогенностгрупи пациенти, които могат да се сравняват. Обикновено това не са най-тежките пациенти, т.к. при тежко болни пациенти не могат да бъдат спазени строгите изисквания на контролираните проучвания: наличие на контролен период, плацебо, тестове с физическо натоварване и др.

Например в проучване РИТА(1993) сравнява резултатите перкутанна транслуминална коронарна ангиопластика(разширяване на стеснена артерия чрез надуване на мини-балон в нейния лумен) с коронарен артериален байпас(създаване на байпас за преминаване на кръвта покрай стеснената част на артерията). Тъй като проучването включваше само 3% от пациентитесред подложените на коронарография резултатите не могат да бъдат разширени до останалите 97% от пациентите. Извадката не е представителна.

2) Конфликт на интереси.

Кога производителят инвестира много парив клиничните изпитания на неговото лекарство (тоест всъщност плаща за работата на изследователите), е трудно да се повярва, че авторът няма да положи всички усилия, за да получи положителен резултат.

Заради тези причини резултатите от единични изследвания не могат да се считат за абсолютно надеждни.

КАКВИ ВИДОВЕ РАНДОМИЗИРАНИ КЛИНИЧНИ ИЗПИТВАНИЯ ИМА? ПРЕДИМСТВА И НЕДОСТАТЪЦИ НА РАНДОМИЗИРАНИТЕ КЛИНИЧНИ ИЗПИТвания

Рандомизираните проучвания могат да бъдат отворени или слепи (маскирани). Рандомизирано проучване се счита за открито, ако и пациентът, и лекарят веднага след рандомизацията научат какъв тип лечение ще се използва при този пациент. В практическите занятия студентите лесно и бързо запомнят дизайна на „сляпо” изследване. При сляпо проучване пациентът не е информиран за вида на използваното лечение и този момент се обсъжда с пациента предварително при получаване на информирано съгласие за изследването. Лекарят ще знае коя опция за лечение ще получи пациентът след процедурата за рандомизиране. При двойно-сляпо проучване нито лекарят, нито пациентът знаят коя интервенция се използва при конкретен пациент. При тройно-сляпо проучване видът на интервенцията не е известен на пациента, лекаря и изследователя (статистик), който обработва резултатите от изследването. В момента в световната практика за „златен стандарт“ се считат рандомизираните контролирани (проспективни) проучвания с двоен или троен сляп контрол.

Изследванията могат да бъдат едноцентрови или многоцентрови. При провеждане на многоцентрови RCTs в опитите участват няколко институции, което осигурява формирането на голяма извадка, която е хомогенна по всички прогностични признаци за кратко време.

Предимства и недостатъци на рандомизираните контролирани проучвания

предимства:

• · Резултатите от проучванията не зависят от мнението на изследователите, системната грешка не оказва голямо влияние. гарантира, че няма разлики между групите.
• Най-убедителният начин за провеждане
• Контролирайте известни и неизвестни объркващи фактори
• Възможност за последващ мета-анализ

недостатъци:

• · Висока цена.
• · Методиката е сложна, подборът на пациенти е труден (обикновено проучванията, колкото и големи да са, могат да включват само 4-8% от пациентите от цялата популация с това заболяване), което води до намаляване на обобщаемостта от резултатите към населението, т.е. доказаните в проучването резултати могат да бъдат разширени само до пациенти, идентични с тези, включени в рандомизирани проучвания.
• · Етични въпроси.

Рандомизираните проучвания са точен метод за идентифициране на причинно-следствена връзка между терапията и резултата от заболяването, и в допълнение, ефективността на лечението.

Главна информация

В съвременния свят има много лекарства, използвани за лечение на различни заболявания. Според рекламата на производителите на лекарства, всички те са ефективни и практически нямат противопоказания и нежелани реакции. Въпреки това, техните нива на доказана ефикасност варират. Новите лекарства преминават множество изпитания, преди да се появят в аптечната верига. Трябва да се отбележи, че около 90% от тях се отхвърлят на етапите на клинични изпитвания.

основана на доказателства медицина

От древни времена за лечение на заболявания са били използвани различни лекарства. И едва от деветнадесети век започва да се мисли за ефективността на лекарствената терапия и възможността за използване на основани на доказателства математически подходи при оценка на качеството на лечението. Медицина, основана на доказателства - такава концепция за първи път беше изразена от епидемиолози в канадски университет при разработването на програма за обучение по практическа медицина. Доктор Д.Л. Сакет официално определи термина.

Медицината, основана на доказателства, е прецизното, съзнателно, здрав разум използване на резултатите от клинични изследвания, които потвърждават безопасността и ефективността на всяко лечение, което в момента е най-доброто. Клиничните проучвания могат да опровергаят терапиите, които са били успешно използвани в миналото с добри резултати. Освен това те формират други подходи към лечението на пациентите.

Ето един пример. При тестването на антивирусните лекарства е установено, че те намаляват риска от развитие на пневмония като усложнение след грип. Затова тя изготви препоръки, които включват антивирусни лекарства за лечение на това заболяване. В съвременния свят медицинските работници, когато избират терапия за лечение на пациенти, залагат на доказателствената медицина и се опитват да използват нови лекарства. Медицината, основана на доказателства, предоставя възможност да се предскаже хода на заболяването при конкретен индивид въз основа на подобни случаи, които са били изследвани по-рано.

Плацебо - какво е това?

Това е вещество, което прилича на външен вид на изпитваното лекарство, но няма неговите свойства и не вреди на човек, когато се приема. Ефективно лекарство се счита за лекарството, чието използване според статистиката се различава от плацебо лекарството.

В този случай трябва да се спазва и едно важно условие, а именно лекарят и пациентът нямат право да знаят какво точно приема пациентът. Тази техника се нарича двойно-сляп метод. В този случай се изключва субективното мнение на медицинските работници за терапията и косвеното въздействие върху индивида. Има и троен сляп метод. В този случай лицето, което наблюдава резултатите от изследването, не разполага с информация за това как са избрани групите пациенти, включително плацебо групите.

Научно изследване

Изпитванията се провеждат с лица за оценка на ефикасността и безопасността на ново лекарство или за разширяване на показанията на лекарство, което вече е на пазара. Клиничните изпитвания са неразделен етап от разработването на нови лекарства, той е този, който предшества неговата регистрация. Пилотно проучване изучава лекарство, за да получи информация за неговата безопасност и ефикасност. И вече въз основа на получените данни оторизираният орган на здравната система взема решение за регистрация на лекарствения продукт или отказ.

Лекарствата, които не преминат тези тестове, не могат да бъдат регистрирани и да влязат на фармацевтичния пазар. От приблизително 10 000 лекарства, които се разработват, само 250 са преминали предклинични тестове, според Асоциацията на разработчиците на Америка и Асоциацията на производителите на лекарства за хора. Само пет попадат в следващия етап, тоест в клинични изпитвания, от които само едно впоследствие се използва от практикуващи лекари. Клиничните проучвания предоставят знания както на здравните специалисти по отношение на по-точни предписания, така и на пациентите по отношение на информирането за възможни нежелани реакции и противопоказания.

Етапи на клинични изпитвания

Има няколко фази на експериментални изследвания.

Първият път отнема около година. През този период се изследват показателите: разпределение, метаболизъм, абсорбция, отнемане, ниво на дозиране и се избира най-удобната лекарствена форма. Здрави доброволци помагат в това проучване.

В случай на изследвания на силно токсични лекарства се включват хора със съответната патология. Тестовете в такива ситуации се извършват в специализирани здравни заведения, които разполагат с необходимото оборудване и обучен медицински персонал. Участието на доброволци, а те обикновено изискват от 20 до 30 души, се насърчава финансово в изследванията.

Вторият - през този период се определя режимът и дозировката на лекарството за следващата фаза. Набират се група доброволци от 100 до 500 души.

Третото е рандомизирано проучване, в което участват голям брой хора (три или повече хиляди). В тази фаза се потвърждават или опровергават данните, получени на втория етап за ефикасността и безопасността на лекарството в определена група. Освен това се изследва и сравнява зависимостта на действието на лекарството от приетата доза, както и от приема на лекарството на различни етапи на заболяването или едновременното приложение с други лекарства.

Четвърто - на този етап се провеждат клинични изпитвания, които са необходими за получаване на допълнителна информация за ефекта на лекарството, включително за откриване на редки, но много опасни странични ефекти при продължителна употреба в голяма група доброволци.

Изисквания

За надеждността на научните изследвания при тестване на лекарства трябва да се спазват определени правила, поради прилагането на които фалшивите резултати са минимални.

1. Голяма проба. Колкото повече пациенти са изследвани, толкова по-малка е грешката.
2. Статистическа обработка на получените данни. Извършва се, като се вземат предвид параметрите, които се изследват, и размера на извадката. В този случай грешката не трябва да надвишава седем процента.
3. контролни или плацебо групи. Това са пациенти, които получават плацебо лекарство вместо изследваното лекарство или стандартно лечение.

Видове клинични изследвания

Известни са няколко вида, всеки от които има както предимства, така и недостатъци.

• Едностъпков или напречен. Еднократно се преглежда група пациенти. Цената на този вид изследване е малка. С него може да се оцени статистиката на заболеваемостта и хода на заболяването в определен момент от изследваната група. Динамиката на заболяването не може да бъде открита.
• Надлъжно, или кохорта. Този тип изследвания се считат за най-базирани на доказателства и се провеждат често. Група доброволци се наблюдава дълго време. Цената на изпълнението му е висока, извършва се едновременно в няколко страни.
• ретроспективен. Евтин тип тест, нисък, следователно ненадежден тип. Използва се за идентифициране на рисковите фактори. Проучват се данни от предишни проучвания.

Рандомизация или произволно разпределение

Това е друго правило, което трябва да се спазва. Пациентите, участващи в проучването, се обединяват в спонтанни групи, независимо от възрастта и пола, т.е. се извършва произволен подбор на кандидати, което позволява да се изключи влиянието на тези фактори върху резултатите от изследването.

Името "златен стандарт" е дадено на контролирани, плацебо-рандомизирани проучвания, използващи сляп двоен или троен метод. Благодарение на такива тестове получената информация е най-надеждна. За съжаление, поради доста високата цена и сложността, те се извършват рядко. В съответствие с основните постулати на медицината, основана на доказателства, за да вземат решение относно тактиката на лечение на пациент, лекарите трябва да се ръководят от стандартизирана международна класификация на клиничните изпитвания.

Трудности

Трудността при подбора на доброволци се счита за един от сериозните и трудни проблеми, пред които са изправени специалистите в областта на научните изследвания. Като цяло около шест процента от пациентите могат да бъдат включени в групата с едно заболяване.

Така получените резултати се отнасят само за пациенти, които са идентични по характеристики с изследваните в групите. Следователно не е възможно да ги препоръчате за употреба при други състояния, без да получите нов резултат от теста. Освен това трябва да се отбележи, че рандомизираните проучвания изобщо не са елиминиране на грешни резултати в анализа.

Видове контролирани тестове

Те могат да бъдат:

• Едноцентрово, когато проучванията се провеждат в едно здравно заведение. Трудности – трудно е да се направи проба за всички изследвани характеристики за кратко време.
• Многоцентрова. В процеса участват няколко медицински организации и всички работят по един и същ протокол.
• отворен. Доброволецът и лекарят, след рандомизиране, имат информация за вида на лечението.
• Сляп. Лекарят научава за терапията след рандомизиране и субектът няма да знае за това (този въпрос се договаря предварително и се получава доброволното съгласие на гражданина за неговото участие в процеса на изследване).
• Двойна сляпа. В този случай нито доброволецът, нито лекарят знаят каква интервенция ще има конкретно лице.
• Тройна сляпа. Този тип тестване предполага, че лекарят, субектът и самият изследовател, който обработва резултатите, нямат информация за вида на интервенцията.

Недостатъци на рандомизираните контролирани проучвания

Поради високите разходи за материали и дългия период:

• тестове се провеждат за кратък период от време върху малка група доброволци или повечето от изследванията изобщо не се провеждат;
• във връзка със заплащане на тестове от фармацевтични компании, изследователски институти, университети се посочва и тяхното направление;
• вместо клинични се използват непреки критерии за оценка.

Системни грешки възникват поради следните причини:

• включване в групата само на онези доброволци, които ще дадат предвидим резултат при приемане на лекарството;
• несъвършена рандомизация;
• информираност на изследователите за намиране на пациенти в специфични групи, т.е. слепият метод не се зачита.

Предимства на рандомизираните контролирани проучвания

1. Оценява ефективността на лекарството в сравнение с плацебо лекарство в определени групи, например при мъже на възраст от 40 до 50 години.
2. Натрупване на информация след изследването.
3. Целта може да не е способността да потвърдите собствената си хипотеза, а опит за фалшификация.
4. Отстраняване на грешката, тъй като има сравнение в други идентични групи.
5. Възможност за комбиниране на резултатите, получени от няколко проучвания (мета-анализ).

Рандомизираните проучвания са контролирани, двойно- или тройно-слепи, първокласни проучвания. Получените в резултат на тях материали и информация, както и извършеният мета-анализ се използват в практиката на медицинските работници като най-надежден източник на информация.

Заключение

За да се въведат основани на доказателства проучвания в медицинската практика, е необходимо ясно да се опишат групите доброволци, върху които е изследван ефектът на лекарството за лечение на конкретна патология. Ясно предписвайте критерии за подбор и причини за изключване от изпитването на пациентите, както и оценете резултатите с наличните в практическата медицина средства.

СТРАНИЦИ НА НАЦИОНАЛНОТО ДРУЖЕСТВО ЗА ДОКАЗАТЕЛНА ФАРМАКОТЕРАПИЯ

Рандомизирани клинични изпитвания и наблюдателни проучвания: корелация в йерархията на доказателствата за ефективността на лекарствата

Сергей Юриевич Марцевич*, Наталия Петровна Кутишенко

Държавен изследователски център за превантивна медицина Русия, 101990, Москва, Петроверигски пер., 10, корпус 3

Статията сравнява ролята на рандомизираните контролирани проучвания (RCT) и обсервационните проучвания при оценката на ефикасността и безопасността на лекарствата в областта на кардиологията. Прави се недвусмислено заключение, че RCT са в основата на съвременната медицина, основана на доказателства, и че няма алтернатива за тях. Обсервационните проучвания, проведени съгласно съвременните насоки, могат да предоставят информация за ефикасността на лекарството само при липса на RCT данни.

Ключови думи: рандомизирани контролирани проучвания, обсервационни изследвания, сравнение на информационното съдържание при оценка на лекарствената ефективност.

За цитиране: Марцевич С.Ю., Кутишенко Н.П. Рандомизирани клинични изпитвания и наблюдателни проучвания: корелация в йерархията на доказателствата за ефективността на лекарствата. Рационална фармакотерапия в кардиологията 201 6;1 2(5):567-573. DOI: 10.20996/1819-6446-2016-12-5-567-573

Рандомизирани клинични изпитвания и наблюдателни проучвания: съотношението в йерархията на доказателствата за ефикасността на лекарствата

Сергей Ю. Марцевич*, Наталия П. Кутишенко

Държавен изследователски център по превантивна медицина. Петроверигски пер. 10-3, Москва, 1 01 990, Русия

В статията се сравнява ролята на рандомизираните контролирани проучвания (RCT) и обсервационните проучвания при оценката на ефикасността и безопасността на кардиологичните лекарства. Направен е ясният извод, че RCT са в основата на съвременната медицина, основана на доказателства, и че те нямат алтернатива. Обсервационните изследвания, проведени в съответствие със съвременните правила, могат да бъдат източник на информация за ефикасността на лекарствата само при липса на данни от RCT.

Ключови думи: рандомизирани контролирани проучвания, обсервационни проучвания, сравнение на информативността при оценка на лекарствената ефикасност.

За цитиране: Марцевич С.Ю., Кутишенко Н.П. Рандомизирани клинични проучвания и обсервационни проучвания: съотношението в йерархията на доказателствата за ефикасността на лекарствата. Рационална фармакотерапия в кардиологията 201 6; 12(5):567-573. (На руски). DOI: 10.20996/1819-6446-2016-12-5-567-573

Въведение

Необходимостта да се докаже положителния ефект на лекарството или лечението по отношение на изхода от определено заболяване, както и безопасността на използването на това лекарство или лечение, е в основата на съвременната медицина. Това обаче не винаги е било така. Дълго време основният метод за доказване в медицината беше така нареченият клиничен опит. Това отчасти се дължи на факта, че много от използваните лекарства (например нитроглицерин) имат бърз и очевиден ефект, който практикуващият може лесно да проследи в ежедневната практика.

Обобщаването на клиничния опит, особено ако е направено от хора с авторитет в медицината, често е невярно.

Получено: 21.1 0.201 6 Прието: 24.1 0.201 6

живее в основата на задължителните методи на лечение. Така, например, само преди 70 години класиците на руската терапия написаха за лечението на инфаркт на миокарда: „Пълната почивка и почивка на легло трябва да се извършват стриктно и продължително. При изразена тежка картина на заболяването пациентът трябва да лежи 2-3 месеца. Опитът показва, че такава продължителна почивка намалява смъртността от инфаркт на миокарда.... Обърнете внимание, че авторите, които твърдят, че има такъв благоприятен ефект на почивката върху изхода на заболяването, не се позовават на никакви проучвания, които са доказали ефективността на подобна терапия.

Осъзнаването на факта, че съвременните сърдечно-съдови (и не само сърдечно-съдови) заболявания протичат дълго време, преминавайки през определени етапи на развитие в продължение на много години, доведе до разбирането, че лекарствата, които се използват дълго време, са необходими за лечение на такива заболявания .

нито едно. За да се оцени ефектът на тези лекарства, стана необходимо да се докаже техния ефект върху резултатите от заболяването. Очевидно клиничният опит за тази цел беше абсолютно неприложим. Имаше нужда от обобщаване на клиничния опит, обработка на натрупаните данни и др.

наблюдателни изследвания

Клиничният опит е заменен от така наречените наблюдателни изследвания. Основната им характеристика е липсата на активна контролирана намеса от страна на лекаря. Основните видове обсервационни изследвания: кохортни проучвания, проучвания случай-контрол, изследвания на напречни сечения. Описанието на характеристиките на всеки от тези видове изследвания е извън обхвата на тази публикация. Обсервационните изследвания са изиграли роля в изследването на лекарствата, но тази роля е била много ограничена. Въпреки факта, че наблюдателните проучвания са много добри при проследяване на резултатите от заболяването, те не винаги дават отговор на въпроса кои фактори са повлияли на този резултат. Приписването на положителен ефект върху изхода от заболяването на всяко лекарство, което е активно предписано в такива проучвания, често води до погрешни заключения, тъй като толкова много фактори са влияли върху изхода на заболяването и далеч не винаги е било възможно да се изолира ефектът от конкретно лекарство сред тях.

Класически пример е използването на антиаритмични лекарства за лечение на остър миокарден инфаркт. Доста дълъг опит от назначаването им ги убеди в способността им да премахват аритмиите. Въпреки това, последвалото контролирано проучване CAST, потвърждаващо антиаритмичния ефект на тези лекарства, напълно опроверга възможността за техния положителен ефект върху резултатите от заболяването. Освен това пациентите, които са получавали антиаритмични лекарства, са починали значително по-често от пациентите, които не са ги получавали. Резултатите от това проучване напълно промениха клиничната практика.

Рандомизирани контролирани проучвания – основата на основаната на доказателства медицина

Осъзнаването на ограниченията на оценката на действието на лекарството в обсервационни изследвания доведе до разбирането, че е необходимо да се въведе принципът на експерименталните изследвания в медицинската клинична наука, естествено, без да се нарушават интересите на пациента. Резултатът е появата на така наречените рандомизирани контролирани проучвания (RCT). Сега има продължителен дебат за

кой и кога проведе първото RCT в медицината. Друг факт е по-важен: въвеждането на RCTs беше първата стъпка в трансформацията на клиничната медицина от изкуство в наука и създаде отделна наука, която получи вече добре познатото име "медицина, базирана на доказателства".

Описанието на основните принципи за провеждане на RCT също не е целта на тази статия, ние отбелязваме само основната им характеристика: рандомизацията ви позволява да получите две (или повече) групи пациенти, които са идентични по отношение на основните клинични характеристики, различаващи се само във факта на приемане на изследваното лекарство. Съвременната медицина, основана на доказателства, счита RCTs за най-високото ниво на доказателства. Вече беше казано, че RCT могат да опровергаят много от привидно очевидните принципи на лечение. Скорошен пример за такова RCT е наскоро приключилото проучване NORSTENT, което не успя да демонстрира никаква полза от стентове, отделящи лекарство, спрямо конвенционалните стентове по отношение на дългосрочната прогноза за коронарна артериална болест, въпреки че ползите от съвременните стентове преди се считаха за неоспорими .

Характерните особености на RCT, отбелязани по-горе, доведоха до факта, че в момента, когато се въвеждат нови лекарства в клиничната практика, се взема решение за тяхната клинична регистрация и правила за предписване, на първо място, резултатите от RCT, извършени с тези лекарства, се приемат като основа.

В съвременните клинични насоки в продължение на много години се използва така наречената рейтингова система, която позволява на всяко клинично решение да се присвои клас от препоръки с определено ниво на доказателство (доказателство). RCT в тази система заемат най-високите нива - A или B, в зависимост от броя на проведените RCT и достоверността на получените в тях данни. От друга страна, на наблюдателните изследвания и преди всичко на регистрите се отрежда по-скромна роля . Трябва да се отбележи, че регистрите в тази рейтингова система не се появиха веднага, а резултатите, получени в тях, бяха класифицирани като ниско ниво на доказателство - ниво C. За разлика от европейската и националната рейтингова система, преди няколко години, при създаването на препоръките на ACC / ANA (Американски колеж по кардиология / Американска сърдечна асоциация) започнаха да използват по-високо ниво на детайлност на системата от доказателства, докато състоянието на регистрите, добре изпълнени и анализирани с помощта на съвременни статистически методи и подходи, се повиши до ниво B (B-NR, NR - нерандомизирани, нерандомизирани проучвания).

Разбира се, RCT не са лишени от определени недостатъци или ограничения, основното от които е високата селективност на пациентите, избрани за участие.

стия в тях. Освен това RCT имат сравнително кратък период на проследяване, който мнозина смятат за недостатъчен за пълно идентифициране както на положителните, така и на отрицателните свойства на лекарството. Веднага трябва да се отбележи, че повечето от ограниченията на RCT, изброени по-долу в статията, не са присъщи толкова на RCT като такива, а на отделните RCT и до голяма степен зависят от целта, поставена в RCT, неговия протокол, критериите за записване на пациенти и методи за оценка на основните и страничните ефекти на изследваните лекарства. Поради наличието на такива ограничения напоследък се наблюдава тенденция да се противопоставят RCTs на някои видове обсервационни изследвания, които според някои автори са лишени от редица недостатъци на RCTs.

Както вече беше отбелязано, основното ограничение на RCT е селективността на пациентите, включени в тях. Някои автори твърдят, че такъв строг подбор на пациенти в RCT води до факта, че те включват "рафинирани" пациенти, с които лекарят рядко се среща в реалната практика. Трябва да се отбележи, че този недостатък е относителен. Разбира се, разширяването на критериите за изключване от RCTs прави резултатите по-предвидими и по-добре интерпретирани и тази техника, за съжаление, се използва все по-често през последните години. Въпреки това, много големи RCT (например проучването ISIS-4, което включва повече от 58 000 пациенти със съмнение за остър миокарден инфаркт) имаха малко критерии за изключване и следователно техните резултати са приложими за много по-широка популация от пациенти, отколкото резултатите от тези RCTs, където критериите за изключване са многобройни. Основното нещо, което трябва да запомните, е един от основните принципи на медицината, основана на доказателства: резултатите от конкретно RCT са приложими само за същите пациенти, които са участвали в него. Голяма грешка е да се обобщят резултатите от RCT за по-широка популация пациенти (т.е. за пациенти, които не са включени в това RCT).

Друг недостатък на RCT е ограниченият период на проследяване. Всъщност продължителността на някои RCT е кратка. Например, в проучването MERIT-HF, което изследва ефекта на бета-блокерите върху резултатите от тежка сърдечна недостатъчност, периодът на проследяване е 1 година. Този подход често е мотивиран от желанието бързо да се получи резултат за определено лекарство. Въпреки това, има RCT, при които периодът на наблюдение на пациентите е много по-дълъг. Пример е проучването ATLAS, което включва приблизително същите пациенти като в проучването MERIT-HF, но периодът на проследяване вече е 39-58 месеца.

Смята се също, че RCTs не разкриват напълно страничните ефекти на лекарството, а някои

страничните ефекти могат да бъдат открити само по време на постмаркетингово проучване на лекарството. Това мнение обаче е погрешно. Като пример често се цитира лекарство като церивастатин (от групата на статините). Безопасността на церивастатин в RCT не се различава от тази на други лекарства от тази група, но при широко разпространена клинична употреба беше отбелязано, че при прием на церивастатин потенциално фатално усложнение като рабдомиолиза се появява значително по-често, отколкото при приемане на други статини. Въпреки това, доказателствената база за това лекарство беше изключително малка, както се оказа, с него бяха проведени само 2 RCT, които включваха само около 1000 пациенти, а периодът на проследяване беше много кратък.

Трябва да се отбележи, че не всички RCT имат за цел да идентифицират всички странични ефекти на лекарството (въпреки че всички странични ефекти в RCTs се записват стриктно в съответствие с правилата на GCP). Има и противоположни примери, когато RCT включват така наречените крайни точки за безопасност заедно с първичната крайна точка за ефикасност. Примери са големите RCT, които са проведени с по-нови перорални антикоагуланти.

Повечето експерти по медицина, основана на доказателства, смятат, че специфичните за лекарството нежелани събития (AEs) могат да бъдат открити само в RCT, при условие че протоколите на такива проучвания поставят такава цел. Това се обяснява с факта, че само в RCT е възможно да се прецени с висока степен на сигурност за връзката между идентифицираните AE и приеманото лекарство. Пример са същите проучвания с нови перорални антикоагуланти.

Невъзможно е да не споменем друг важен фактор, който трябва да се вземе предвид при оценката на резултатите от RCT и тяхното практическо значение: различните RCT имат много различно качество. Това се отнася до правилността на избора на броя на включените пациенти, определянето на първични и вторични крайни точки, общия протокол на изследването, избора на лекарство за сравнение и т.н. Следователно доказателствената стойност на различните RCT може да варира значително, често очевидните методологични грешки на конкретно RCT водят до факта, че заключенията, направени от изследователите, стават неубедителни.

В табл. Таблица 1 показва основните разлики между RCT и наблюдателните проучвания по отношение на възможността за оценка на ефективността на лекарството.

Винаги ли са необходими рандомизирани контролирани проучвания, за да се докаже ефективността на дадено лекарство?

Въпреки очевидното, че RCTs са „златният стандарт“ на основаната на доказателства медицина, далеч не винаги е необходимо да се доказва ефектът на лекарството.

Таблица 1. Сравнение на рандомизирани контролирани проучвания и наблюдателни проучвания за оценка на ефекта на лекарствата

Параметър Рандомизирани клинични изпитвания Обсервационни проучвания

Строгост на протокола Вид експериментално изследване. Рандомизацията, като правило, позволява минимизиране на влиянието на объркващи фактори и изолиране на ефекта от интервенцията (лекарството)

Представителност на извадката Включените пациенти не винаги са типични за рутинната клинична практика, но това зависи от строгостта на критериите за включване/изключване.Пробата обикновено е много по-представителна, но това зависи от избора на кохорта пациенти. Използването на регистри повишава представителността на извадката

Контрол на придържането към лечението Висок. Възможност за използване на директни методи Ниска, ако не се използват допълнителни методи (въпросници)

Оценка на резултатите от продължително лечение Ограничена от продължителността на RCTs, като правило, продължителността на лечението е по-малка, отколкото при обсервационни проучвания Продължителността на наблюдението по принцип не е ограничена по никакъв начин. Изисква се контрол на износването (не винаги е лесен за прилагане)

Оценката на страничните ефекти е много по-точна поради по-внимателното наблюдение на пациентите и възможността за установяване на връзка с изследваното лекарство. Не винаги позволява откриване на редки странични ефекти и нежелани реакции, които се проявяват при продължително лечение Понякога позволява откриване на нежелани реакции, които не са се появили в RCTs (поради по-дълго проследяване и по-голям брой пациенти с коморбидни патологии)

Оценка на лекарствените взаимодействия Не винаги е възможно поради строги критерии за съпътстваща терапия Предоставя широка възможност за изследване, но не винаги е лесно да се установят причинно-следствени връзки

Сложност на изпълнението Висока цена на изпълнение. Изисква продължителна подготовка. Сравнително евтин. Позволява бързо постигане на резултати.

Оценка на ефекта на лекарството в различни подгрупи Възможно, ако е планирано предварително Възможно, но резултатите могат да бъдат невалидни поради влиянието на объркващи фактори

те ще бъдат изпълнени. На първо място, това се отнася за лекарства, използвани за лечение на широко разпространени заболявания, които имат бърз и отчетлив ефект. Съвременната медицина е наясно с редица лекарства, с които никога не са провеждани RCT, но в ефективността на които никой не се съмнява (те принадлежат към класа на препоръките I). Един пример е антибиотикът пеницилин, употребата на който в началото на 40-те години. позволява да се намали изключително високата смъртност при лобарна пневмония с повече от 2 пъти. В областта на кардиологията подобни примери на практика липсват, един от малкото примери в тази област е методът на дефибрилация, за доказване на ефективността на който никога не е поставян въпросът за необходимостта от RCT. Лекарствата, използвани за профилактика (както първични, така и вторични) на сърдечно-съдови заболявания изискват продължителна употреба, ефектът им не е толкова очевиден и не винаги е еднозначен при всички пациенти. Тяхната ефективност може да се докаже само чрез сравняване на вероятностите от нежелани събития в основната и контролната групи, за които са необходими RCT. Пример е изследването на перорални антикоагуланти за превенция на инсулт при пациенти с предсърдно мъждене.

Приемливи са ситуации, когато провеждането на RCT по принцип е невъзможно поради различни причини (Таблица 2), в такива случаи няма друг изход освен да се обърнете към данните от големи регистри и да се опитате да оцените реалната ефикасност на лекарството (включително сравнителна ефикасност) с тяхна помощ. Пример за този подход е опит да се оцени настоящата роля на бета-блокерите при лечението на коронарна артериална болест, особено при пациенти, претърпели остър миокарден инфаркт. Уместността на този подход е продиктувана от факта, че основните проучвания, проведени с бета-блокери, са проведени доста отдавна, когато не е имало АСЕ инхибитори, не са били използвани статини, тромболиза и инвазивни методи за реваскуларизация. Възниква естествен въпрос дали бета-блокерите в съвременните условия влияят върху изхода от заболяването по същия начин, както в RCTs, проведени преди 30-40 години. От научна гледна точка този проблем би могъл да бъде разрешен само с помощта на ново RCT, но това е невъзможно, преди всичко по етични причини.

Усъвършенстване на методиката за провеждане на наблюдателни изследвания

Съвременните наблюдателни изследвания, на първо място, регистрите се опитват да използват напълно своите положителни свойства, на първо място,

възможността за включване на огромен, съответстващ на реалната клинична практика, практически неограничен брой пациенти и почти също толкова неограничен период на тяхното наблюдение. Нито едното, обаче, не елиминира наблюдателните изследвания от основния им недостатък - наличието на така наречените фактори на отклонение. Напоследък се появиха редица методи (логистична регресия, скала за изравняване на предразположеността към лечение, т. нар. метод „съгласуване на склонността” за идентифициране на пациенти, които имат същите индикации за предписване на определено лекарство). Това позволява в рамките на кохортите пациенти, включени в обсервационни проучвания, да се формират групи, които не се различават по изходни показатели, но се различават по това дали лекарството, представляващо интерес за изследователите, е било предписано или не. Използването на такива методи прави възможно извършването на така наречената "псевдорандомизация" и сякаш имитира RCTs. Това дори накара някои изследователи да заключат, че тези видове обсервационни изследвания могат да заменят RCT или поне да намалят ролята им в медицината, основана на доказателства.

Въпреки това, в допълнение към известно техническо несъвършенство, всички тези методи имат едно много съществено ограничение: никога няма сигурност, че биха могли да вземат предвид всички фактори, влияещи върху изхода на заболяването, и съответно това не ни позволява да заключават, че постигнатият резултат е получен благодарение на действието на интересуващото ни лекарство.

Могат ли въпроси, неразрешени в рандомизирани контролирани проучвания, да бъдат разгледани в обсервационни проучвания?

Добър пример за такава формулировка на въпроса в съвременната кардиология е дебатът за това кой от трите нови перорални антикоагуланта, които се появиха наскоро - дабигатран, ривароксабан или апиксабан (наскоро към тях беше добавено четвърто лекарство, едоксабан) е повече ефективен и по-безопасен. Всяко от тези лекарства е проучено в голямо RCT в сравнение със стандартния антикоагулант варфарин. Всяко от тези лекарства показва положителен ефект върху вероятността от първичната крайна точка, която е почти еднаква във всички тези RCTs. Въпреки това, директни сравнения между новите перорални антикоагуланти не са провеждани в RCTs (едва ли такива проучвания някога ще бъдат направени по чисто етични причини). Следователно е принципно невъзможно да се отговори на въпроса кой от 3-те нови перорални антикоагуланта е по-ефективен и безопасен от гледна точка на медицината, основана на доказателства.

Правят се опити за това чрез обсервационни изследвания, главно на големи регистри. Например, едно такова проучване посочва, че дабигатран и апиксабан са най-ефективни за намаляване на риска от смърт и кървене в сравнение с варфарин. От наша гледна точка подобни опити очевидно са обречени на неуспех поради невъзможността да се отчетат напълно всички т. нар. интервениращи фактори (табл. 1). С по-прости думи можем да кажем, че в реалната клинична практика всеки лекар има свои собствени предпочитания при избора на всяко от тези лекарства (най-трудният фактор за вземане под внимание), начинът на тяхното предписване според официалните инструкции е различен (честота на приложение , като се вземе предвид степента на бъбречна дисфункция). Поради това в едно обсервационно проучване е изключително трудно да се получат напълно съпоставими групи пациенти (дори при използване на специални статистически подходи), различаващи се само по това кой от новите перорални антикоагуланти е предписан. Съответно, сравнението на тези лекарства по отношение на техния ефект върху дългосрочните резултати от заболяването в наблюдателно проучване никога няма да бъде напълно правилно. Между другото, авторите на подобни изследвания, като правило, ясно записват тези факти, признавайки ограниченията на подобни анализи.

Каква е настоящата роля на наблюдателните изследвания?

На първо място е необходимо да се отговори на въпроса дали всички обсервационни изследвания отговарят на определени стандарти за качество (съществува и за тях). На първо място имаме предвид представителността на извадката, включена в подобни изследвания. Най-представителната извадка може да бъде предоставена от съвременните регистри, които също имат определени изисквания, но тяхното описание е извън обхвата на настоящата публикация. Отбелязваме само, че напоследък се наблюдава тенденция да се наричат ​​регистри на бази данни, които все по-често се появяват в различни области на медицината. В тази връзка трябва да се подчертае, че регистър и база данни не са едно и също нещо. Регистърът се разбира като „организирана система, която използва методи за наблюдение на изследване за събиране на еднакви данни (клинични и т.н.) и която служи на предварително определена научна, клинична или организационна и методологична цел“. Ето защо, когато планират, например, да проучат по-подробно някое лекарство в регистъра, те планират предварително (в рамките на реалната клинична практика), за да осигурят контрол върху неговия клиничен ефект, безопасност и спазване на неговия прием (за това , възможно е да се използва

Таблица 2: Ситуации при провеждане на наблюдателно проучване за оценка на ефекта на лекарството е възможно/необходимо при липса на рандомизирани контролирани проучвания

Пример за ситуация Коментар

Когато новосъздадено лекарство е клинично търсено и има изразен, отчетлив и бърз ефект.Употребата на пеницилин за лечение на лобарна пневмония. Позволено да се намали смъртността 2 или повече пъти Провеждането на последващо RCT изглеждаше неподходящо и неетично. Необходими са наблюдателни проучвания за оценка на безопасността на лекарството

Когато RCT по принцип не са възможни. Употреба на сърдечносъдови лекарства при бременни. Необходимостта от информация за ефикасността и безопасността е много голяма. Ефикасността и безопасността трябва да бъдат оценени в обсервационни проучвания (регистри)

Когато резултатите от предишни RCTs са остарели. Използването на бета-блокери при пациенти с миокарден инфаркт Основната терапия за инфаркт на миокарда се е променила значително за 30 години (тромболиза, ACE инхибитори, ангиопластика). Провеждането на нови RCT с бета-блокери е неетично. Резултат: оценка на действието на бета-блокерите в съвременни условия в регистрите

Когато възникне хипотеза за нови индикации за употреба на вече регистрирано лекарство и широко използвано лекарство. Използването на урсодезоксихолова киселина за засилване на ефекта на статините В проучването RAKURS е направена оценка с помощта на метода за оценка на склонността. Резултатът трябва да бъде потвърден с RCT

специални формуляри). Базите данни не предоставят такава възможност, придържането към терапията в тях обикновено се оценява по писмени предписания, подобен подход може да създаде картина на придържане, която е много далеч от реалната.

Основните задачи на съвременните регистри като най-напреднала форма на наблюдателно изследване се виждат в следното. Първо, това е получаване на така наречения „портрет“ на типичен пациент с определено заболяване (или комбинация от тях), т.е. основните характеристики на пациента, включително демографски, социално-икономически и клинични. Характеристиките на пациентите в различни страни и различни региони на една и съща страна могат да се различават значително. Сравнявайки „портрета“ на пациент, получен в конкретен регистър, с „портрета“ на пациент, който е участвал в определено RCT, можем да заключим доколко реалните пациенти съответстват на пациентите, които са участвали в конкретно RCT, и съответно да заключим, че до каква степен резултатите от RCT са приложими за пациенти, включени в регистъра. Например, след анализ на наличните руски регистри, включващи пациенти с предсърдно мъждене, беше заключено, че средно руските пациенти с предсърдно мъждене имат по-тежък ход на заболяването, отколкото пациентите, включени в проучвания, сравняващи нови перорални антикоагуланти и варфарин. Пациентите, включени в проучването ROCKET-AF, където варфаринът беше сравнен с ривароксабан, бяха най-близки по характеристики до руските пациенти.

Второ, регистрите предоставят безценна информация относно придържането към лечението. Това е ка-

Определя се както от придържането на лекарите към спазването на съвременните CG, така и от придържането на пациентите към лечението, предписано от лекарите.

На трето място, регистрите дават възможност за проследяване на резултатите от заболяването и то за неопределено дълго време. Естествено е възможно да се оцени влиянието на различни фактори върху изхода на заболяването, включително лекарства, както беше обсъдено по-горе. Такъв анализ обаче поражда редица методологични проблеми (често непреодолими), особено когато се правят опити да се оцени не ролята на някое едно лекарство, а да се сравнят няколко лекарства едно с друго.

Както беше обсъдено по-рано, в някои ситуации RCT не са възможни, в който случай трябва да се използват регистри за оценка на ефикасността на лекарството. Добър пример за такъв анализ е опит да се оцени ролята на бета-блокерите за лечение на коронарна артериална болест в сегашните условия. Бангалор С. и др. в рамките на регистъра на REACH проведоха псевдо-рандомизация, моделираха рандомизирано проучване и стигнаха до заключението, че ролята на бета-блокерите в съвременните условия наистина е станала по-малко значима. Трябва да се отбележи обаче, че авторите на съвременните клинични насоки не реагираха по никакъв начин на резултатите от този (и няколко подобни) анализи, без да ги смятат за достатъчно убедителни, за да преразгледат ролята на бета-блокерите при различни форми на коронарна болест. артериално заболяване.

Четвърто, регистрите предоставят възможност за провеждане на така наречените фармакоикономически проучвания. Наред с електронната документация, регистрите се превръщат в един от най-важните източници на информация за извършване на клинико-икономически дейности

научни изследвания, които позволяват не само да се оцени ефективността и безопасността на определени интервенции, но и да се изчислят разходите за тяхното прилагане. Очевидно е, че извършването на такива изчисления дава възможност да се разработят рационални тактики за управление на пациентите, като се вземат предвид икономическите аспекти на провежданото изследване и лечение.

Заключение

Обобщавайки, отбелязваме, че съвременните RCT са в основата на съвременната медицина, основана на доказателства, днес те нямат алтернатива по отношение на оценката на ефекта на лекарството. Липсата на RCT по който и да е въпрос и тяхното заместване с данни от обсервационни проучвания драстично намалява степента на доказателства.

важността на този или онзи факт, който е отразен в клиничните препоръки под формата на по-ниско ниво на доказателства и клас от препоръки.

Обсервационните изследвания, когато се извършват съгласно установените правила, играят огромна роля в оценката на лекарството, но тази роля е коренно различна от ролята на RCT.

Рандомизирани контролирани клинични проучвания (RCTs), се провеждат в болници, по-рядко в други здравни заведения с цел оценка на потенциалната ефективност на средствата, методите и режимите на лечение, диагностика и заболявания.

При оценка на потенциалната ефикасност на лекарство, предложено за лечение на някое заболяване, популацията е пациенти със същия клиничен ход на това заболяване, относително същия пол и възраст и други признаци, които могат да повлияят на изхода от заболяването.

Извадката се формира, като се вземат предвид определени ограничения, докато пациентите, представляващи популацията, не са включени в извадката главно поради следните причини:

неспазване на критериите за подбор на фактори, които могат да повлияят на предвидения ефект от експерименталното третиране;

отказ от участие в експеримента;

възприеманата възможност за неспазване от лица на условията на експеримента (например нередовен прием на предписаното лекарство, нарушаване на правилата за договаряне и др.);

противопоказания за експериментално лечение.

В резултат на такъв подбор образуваната извадка може да се окаже малка, което ще повлияе на резултатите от оценката на надеждността на разликите в честотата на резултатите в експерименталната и контролната групи. В допълнение, образуваната проба може да бъде рязко изместен и дори надеждните данни ще имат значителни ограничения при разширяване на резултатите до цялата популация пациенти.

Рандомизация в RCT трябва да гарантира съпоставимост на групи на различни основания и, най-важното, признаци, които влияят на изхода на заболяването . Това обаче може да се постигне само с достатъчно големи проби, които не винаги са възможни. При малък брой пациенти сравнимостта на групите, като правило, се нарушава в резултат на факта, че някои хора по различни причини отпадат от експеримента, което може да попречи на надеждни заключения.

Ориз. 7. Рандомизирано контролирано проучване за оценка на резултатите от ранно изписване от болницата при пациенти с миокарден инфаркт Източник. Основи на епидемиологията. R Beaglehole et al. СЗО, Женева, 1994 г.

Приведените данни (фиг. 7) показват как по различни причини броят на пациентите, участващи в експеримента, рязко е намалял. В резултат на това резултатите от статистическата обработка се оказаха ненадеждни и според данните от това проучване може само условно да се предположи, че ранното изписване (след 3 дни) е безопасно за хора, прекарали инфаркт на миокарда.

За намаляване на надеждността методите за рандомизация, използвани в RCT, най-често се разпределят в следния ред:

централизирано рандомизиране по телефона от независим статистик или представител на фармацевтична компания.

методът на кодирани (номерирани) идентични контейнери, доставяни от фармацевтична компания, като кодът и съдържанието на контейнерите са неизвестни нито на пациентите, нито на лекарите, участващи в изследването;

централизиран компютърен метод - компютърна програма генерира произволна последователност на разпределение на пациенти в групи, подобна на последователността в таблица с произволни числа, в същото време разделянето на пациентите в групи за сравнение се извършва от специалист, който участва само в процеса на рандомизация.

метод на непрозрачни, запечатани и номерирани пликове. Инструкциите за необходимата намеса са поставени в пликове, последователно номерирани според таблицата с произволни числа. Изключително важно е пликовете да се отварят едва след като изследователят в приемното отделение запише името на пациента и други необходими данни върху тях;

Независимо от метода, рандомизацията може да бъде прости и стратифицирани (има и други, по-рядко използвани видове рандомизация). В случай на проста рандомизация допълнителни фактори не се вземат предвид и всеки пациент има 50/50 шанс да попадне в една или друга група. Стратифицирана рандомизация (избор на подгрупи - страти) се използва в случаите, когато е невъзможно да се създадат групи със същата прогноза за резултата от опит в субектите. Например, ако един от дадените параметри (възраст, ниво на кръвно налягане, инфаркт на миокарда и др.) може да повлияе на резултата от изследването, пациентите първо се разделят на подгрупи. Освен това във всяка подгрупа групата е рандомизирана. Някои експерти смятат стратифицираната рандомизация за недостатъчно правилна.

Въпреки критичното значение на информацията за метода на рандомизацията за оценката на читателя за надеждността на резултатите от изследването, различни автори дават почти еднакви оценки на изследванията по този параметър. Установено е, че през 80-90-те години само 25-35% от докладите за RCT, публикувани в специализирани списания, и 40-50% от докладите, публикувани в общи медицински списания, съобщават за използването на правилния метод за генериране на произволна последователност от включване на участниците в групи . В почти всички тези случаи е използван или компютърен генератор, или таблица с произволни числа. При анализ на статии, публикувани в едно от списанията по дерматология в продължение на 22 години, беше установено, че използването на правилния метод за генериране на произволна последователност е докладвано само в 1 от 68 RCT доклада.

Най-важният елемент в организацията на RCT на лечение е използването на ослепителния (маскиращ) метод. Както е посочено в предишния раздел, се предпочитат двойно-слепи и дори тройно-слепи проучвания, тъй като пациентите или медицинският персонал, участващи в изпитването, несъзнателно или умишлено, могат да изкривят данните и по този начин да повлияят на резултата от изследването.

Маскирането на интервенции от пациенти е важно, тъй като резултатът от приложената интервенция зависи до голяма степен от психологическото състояние на пациента. При открита информация пациентите в експерименталната група могат или неоправдано да се надяват на благоприятен изход от лечението, или, напротив, да се тревожат за факта, че са се съгласили да бъдат „морски свинчета“. Пациентите в контролната група също могат да се държат различно, като например да се чувстват изоставени, особено ако смятат, че процесът на лечение е по-успешен в експерименталната група. Различното психологическо състояние на пациентите може да доведе до целенасочено търсене на признаци на подобрение или обратно влошаване на здравето им, което неизбежно ще повлияе на собствената им оценка на състоянието, промените в които често се оказват въображаеми. Маскирането от лекаря-изследовател е необходимо, тъй като той може очевидно да бъде убеден в ползите от изпитваното лекарство и субективно да интерпретира промените в здравословното състояние на изследваните лица.

Необходимостта от двойно маскиране обективно потвърждава „ефекта на плацебо“. Плацебо е дозирана форма, която е неразличима от изследваното лекарство по външен вид, цвят, вкус и мирис, но няма специфичен ефект или друга индиферентна интервенция, използвана в медицинските изследвания за симулиране на лечение, за да се елиминира пристрастието, свързано с плацебо ефект. Плацебо ефект - промяна в състоянието на пациента (отбелязана от самия пациент или от лекуващия лекар), свързана само с факта на лечението, а не с биологичния ефект на лекарството.

Многобройни проучвания установяват, че някои пациенти (в зависимост от заболяването до 1/3), приемащи плацебо за лекарство, реагират на него по същия начин или почти по същия начин като пациентите в експерименталната група. Изучаването на плацебо ефекта разкрива специфични компоненти на новото лечение. Освен това, ако пациентите не знаят към коя група принадлежат, те следват по-точно правилата на експеримента.

Както бе споменато в предишния раздел, за подобряване на надеждността на заключенията се въвежда трета слепота на етапа на обработка на статистически данни, като поверява тези действия на независими лица.

Не се използват слепи клинични изпитвания при оценка на потенциалната ефективност на хирургични интервенции, физиотерапевтични методи, диети, много диагностични процедури и др., т.е. в случаите, когато е невъзможно да се маскира ефектът или е неподходящ нито за пациенти, нито за лекари. В такива случаи се наричат ​​рандомизирани проучвания отворен.

След определеното време на наблюдение се извършва статистическа обработка на установените резултати (ефекти) от заболяването в експерименталната и контролната групи. За да се избегнат системни грешки, критериите за изхода на заболяването в експерименталната и контролната група пациенти трябва да бъдат специфични и еднакви. За да се повиши надеждността на заключенията, изследването често се провежда не наведнъж, а за определен период, включително новопристигнали пациенти.

За статистическа обработка на получените данни се използва същата таблица две по две.

Таблица 11. Оформление на таблицата две по две за оценка на резултатите от експериментални изследвания.

Повечето от показателите, оценяващи ефективността на експерименталната експозиция в клинични и полеви изпитвания, въпреки че имат други имена (исторически) съответстват както по метода на изчисление, така и по значение на стойностите, изчислени в кохортни проучвания.

За количествено определяне на ефективността се използват различни статистически показатели, като няма строго унифициране на имената им.

1. Индикатор за относителна ефективност ( индикатор за изпълнение ):

Тази стойност съответства на относителния риск, изчислен в кохортни проучвания. . Индикаторът за изпълнение определя колко пъти , честотата на положителните резултати от експозицията в експерименталната група е по-висока от честотата им в контролната група, т.е. колко пъти нов метод за лечение, диагностика и т.н., по-добър от често използвания.

Критериите за оценка се използват за интерпретиране на индикатора за изпълнение относителен риск (Вижте статистическото лечение на кохортното проучване). В същото време значението на формулировката се променя съответно, тъй като не се оценява рисковият фактор за заболяването, а ефективността на приложеното експериментално въздействие.

2. Атрибут (допълнителен) ефект , съответства на атрибутивния (допълнителен) риск, определен в кохортни проучвания.

Големината на атрибутивния ефект показва колко ефектът от експерименталната експозиция е по-голям от ефекта от експозицията в контролната група;

3 . Делът на ефекта от въздействието (делът на ефективността) съответства на етиологичната пропорция, изчислена при анализа на данните от кохортни проучвания.

Тази стойност показва дела на положителните резултати, приписани на експерименталната експозиция, в сумата от положителните ефекти в експерименталната група.

4. допълнителна стойност, която се наричаше - броят на пациентите, които трябва да бъдат лекувани (NNT), за да се предотврати един неблагоприятен резултат.

Колкото по-висок е този показател, толкова по-ниска е потенциалната ефективност на изследваното въздействие.

Точно както при обработката на данни от кохортни проучвания, надеждността на данните, получени в експерименти, се оценява с помощта на хи-квадрат тест или други методи.

В заключение, въпреки всички предимства, рандомизираните клинични проучвания са изпълнени с възможност за отклонения, особено грешки при вземане на проби. Следователно резултатите от едно изследване, дори и да е безупречно в своята организация, не могат да се считат за безусловна препоръка за използване на ново лекарство в клиничната практика. Ето защо в момента само резултатите се считат за надеждни. многоцентрови изследвания ефективността на една и съща интервенция (лечение) от няколко клиники, като е желателно проучванията да се провеждат в клиники в различни страни.