Съвременни методи за оценка на съотношението полза/риск на фармакотерапията: има ли универсален начин? Оценете съотношението полза/риск Методи за оценка на съотношението полза/риск на лекарства.

качествени методи за определяне на съотношението полза/риск на фармакотерапията

А.П. Переверзев, A.N. Миронов, Н.Д. Бунятян, В.К. Лепахин, Б.К. Романов

Федерална държавна бюджетна институция "Научен център за експертиза на лекарствени продукти" на Министерството на здравеопазването на Руската федерация

Резюме: Статията представя описание на някои съвременни методи за оценка на потенциалните ползи и възможните рискове от фармакотерапията.

Ключови думи: съотношение полза/риск, фармакотерапия.

качествени методи за оценка полза/риск

А.П. Переверзев, A.N. Миронов, Н.Д. Бунятян, В.К. Лепахин, Б.К. Романов

Научен център за експертиза на продуктите за медицинско приложение на Министерството на здравеопазването на Руската федерация, Москва, Руската федерация

Резюме: в тази статия авторите описват някои съществуващи методи за оценка полза/риск.

Ключови думи: полза/риск, оценка, фармакотерапия.

Регулаторните решения по отношение на циркулацията на лекарства се вземат въз основа на етичен преглед и текущ анализ на съотношението качество и полза/риск на фармакотерапията на всички етапи от жизнения цикъл на продукта от разработването до циркулацията след регистрация.

Съотношението полза/риск е сравнение на положителните терапевтични ефекти и всички възможни рискове, свързани с употребата на лекарства.

Положителни терапевтични ефекти се очакват положителни промени в състоянието на пациента или предотвратяват

редуване на негативните последици, причинени от употребата на лекарства (например, лечение на туберкулоза, предотвратяване на пристъпи на стенокардия, повишена петгодишна преживяемост при пациенти с рак и др.).

Отрицателните ефекти, свързани с фармакотерапията, са нежелани реакции (AR) и други негативни последици, свързани с текущата фармакотерапия (напр. улцерогенен ефект на НСПВС; директен токсичен ефект, причинен от предозиране на лекарството и др.).

Към днешна дата са разработени около 20 метода за оценка на потенциалните ползи и възможните рискове от лечението.

karmennoe терапия, която може да бъде класифицирана в количествени, полуколичествени и качествени методи, но поради тяхното несъвършенство, както и сложността и многофакторния характер на този вид анализ, "експертното мнение все още остава основа за оценка на" ползата / риск“ при употребата на лекарства и изглежда малко вероятно количествените методи да заменят напълно качествените.

Един от първите такива методи е методът "Принцип на трите", предложен от Ralph Edwards et al. през 1996 г.

Този метод има описателен (качествен) характер и се състои в анализиране на данните, получени след попълване на специална таблица (Таблица 1.).

При изчисляване на "скалата на риска" вземете предвид честотата на поява на три

За да се разберат целите и методите, използвани в този метод, е необходимо да се изясни значението на думата "рамка", използвана в името му.

най-често развиващият се HP и трите най-тежки HP, в това отношение този метод беше наречен "Метод на тризнаците".

Поради многообразието на интерпретациите, ниското информативност и субективността на оценката, използването на „Метода на триплетите” на практика е ограничено.

За да се подобри качеството и „прозрачността“ на текущия преглед, както и да се създаде универсален алгоритъм за анализ, индустриалната асоциация на САЩ, Pharmaceutical Research and Manufacturers of America, PhaRMA, разработи и предложи модел за оценка на съотношението полза/риск, наречена "BRAT Framework", което е съкращение от "Рамка на екипа за действие на полза-риск".

"Рамка" в контекста на PhaRMA BRAT е набор от принципи, насоки и инструменти, използвани в процеса на подбор, структура

Таблица 1. Метод на триплетите (Edwards R, et al. 1996)

Фактори и тяхната тежест Висока Умерен Ниска

1. Симптоми, за които се използва лекарството

Тежест 30 20 10

Продължителност 30 20 10

2. Полза: положителни ефекти при употреба на лекарства

Тежест на ефекта 30 20 10

Продължителност на ефекта 30 20 10

Честота на обезщетенията 30 20 10

3. Риск: симптоми на нежелани реакции при употреба на лекарството

Тежест 30 20 10

Продължителност 30 20 10

Честота на поява 30 20 10

разбиране, разбиране (интерпретация) и обобщаване на необходимата за анализа информация.

Подчертава се, че това не е математически (числов) модел.

BRAT Framework е алгоритъм от 6 последователни стъпки, като се започне от събирането и анализа на информацията за оценяваното лекарство, групите пациенти, за които се планира да се използва, медицинските технологии, използвани за сравнителна оценка, времеви интервали, както и като мненията на заинтересованите страни (регулатори, спонсори, пациенти, лекари).

Основният етап на BRAT е изграждането на „дърво на стойностите” (фиг. 1.). "Дървото на ценностите"

е инструмент, който представлява подробна визуална карта на характеристики (характеристики) или критерии, които са значими (критични) за вземане на решение.

Трябва да се отбележи, че „дървото на стойността“ е различно от „дървото на решенията“.

Последните са инструмент за избор и "претегляне" на различни опции. При изграждането на дърво от ценности се използват само ключовите показатели, необходими за оценка на рисковете и ползите.

Предимството на този метод е неговата видимост, което значително улеснява комуникацията между субектите на лекарствената циркулация (фиг. 2, таблица 2).

Фигура 1. Пример за изграждане на дърво на стойността за хипотетично лекарство

от групата на статините

Фигура 2. Алгоритъм за работа с PhaRMA BRAT Framework

Методът PhaRMA BRAT също така позволява, въз основа на използваните допускания и критерии за включване, да се добавят или изключват определени резултати (резултати), като по този начин се намалява или увеличава полето на анализ (например при определени групи пациенти или за определени показания).

Въз основа на резултатите от анализа се попълва таблица, която е обобщение на ключовите (дефинирани на етапа на изграждане на дървото на стойностите) критерии (Key Benefit-Risk Summary Table), с цифрово отражение на риска стойности в групата на изследваното лекарство и в групата на плацебо, с оценка на разликата в риска и доверителния интервал и с "диаграма на гората" за разликата в риска.

За да се улесни тълкуването на получените резултати и комуникацията

От гледна точка на статистиката, предложена от авторите, рискът се изчислява като отношение на броя на събитията, представляващи интерес към общия брой наблюдения. Относителният риск (RR) се изчислява като съотношението на риска в групата на лекарството към риска в контролната група.

По този начин, ако проучваната интервенция не се различава от процентите, наблюдавани в контролната група, относителният риск е 1. Ако интервенцията на проучването намалява риска от събитие спрямо контролната група, тогава RR< 1; если повышает, то RR >1. Най-малкото теоретично

възможна стойност B,B, = 0, което означава, че не са наблюдавани събития в експерименталната група.

Рисковата разлика се изчислява като разлика между риска в групата на лекарствата и риска в контролната група. Разликата в риска описва абсолютната промяна в риска, свързан с изследваната интервенция. Ако рискът, свързан с експерименталната интервенция, не се различава от риска в контролната група, тогава разликата в риска ще бъде 0.

Ако изследваната интервенция намали риска, тогава разликата в риска ще бъде по-малка от 0, ако се увеличи, тогава ще бъде по-голяма от 0, докато може да се промени само в рамките на стойности от -1 до 1.

Таблица 2. Етапи на работа по системата BRAT (модел)

Сценично име Описание на етапа

1. Дефиниране на условията, при които се взема решение. Описание на фармакологичните свойства на лекарството, неговата дозировка, лекарствена форма, показания и противопоказания за предписване, групи пациенти, медицински технологии за сравнение, времеви интервали, гледни точки на заинтересованите страни (регулатори, спонсори, пациенти, лекари)

2. Дефиниране на крайни резултати (резултати) Избор на всички важни (значими) резултати (резултати) и създаване на първично дърво от стойности (стойностно дърво); Дефиниране на предварителни индикатори/крайни точки за всеки от резултатите; Подготовка на критерии за включване/изключване на крайни точки

3. Събиране и систематизиране на данни. Идентифициране и анализ на всички източници на информация (напр. КТ, наблюдения и др.); Формиране на таблица, съдържаща всички релевантни данни, връзки, както и необходими обяснения и допълнения

4. Формиране на системата (модели, рамка) Промяна на дървото на стойностите в съответствие с получените допълнителни данни (настройка, „настройка“); „Актуализиране“ (оптимизиране) на резултати/крайни точки (например изтриване на някои крайни точки, които не са важни за заинтересованите страни)

5. Оценка на значимостта („претегляне“) на получените резултати Ако е необходимо, присвояване на коефициенти на значимост („претегляне“) на резултати/крайни точки („претегляне“) и класиране

6. Работа по грешките, изясняване на интерпретацията на ключови показатели Изграждане на графични изображения и таблици за визуализация и улесняване на интерпретацията на данните; Анализ на получените резултати, проверка и при необходимост коригиране на грешки, коригиране на съществуващи информационни „пропуски“; Формиране на окончателния доклад (Обобщена таблица за ключови ползи-риск)

PhaRMA BRAT е универсален, структуриран метод, но не без известна субективност. Анализът на съотношението полза/риск по модела BRAT се базира на данни от клинични проучвания, литературни източници, специализирани бази данни и др.

В заключение трябва да се каже, че съотношението на потенциалните ползи към възможните рискове е

ЛИТЕРАТУРА

е изключително важен параметър, който определя „стойността” на лекарствения продукт за пациентите и мощен лост за държавно регулиране на циркулацията на лекарства.

За ефективното функциониране на този инструмент е необходимо да се създадат нови и да се подобрят съществуващите методи за анализ на съотношението полза/риск, както и да се подобри регулаторната рамка.

1. Белтън, В. и Стюарт, Т. Дж. Анализ на решенията по множество критерии: интегриран подход (Kluwer, Boston, MA, 2001).

2. Проект за методология полза-риск: Работен пакет 2 доклад EMA/549682/2010.

3. Бенет Левитан, Филип Мусен. Оценка на съотношението полза/риск по време и след разработването на лекарства: поглед от индустрията. Регулаторен докладчик - том 9, No 6, юни 2012 г.

4. Бенет Левитан, 16-та годишна среща на Международното дружество за фармакоикономика и изследвания на резултатите, 24 май 2011 г.

5. BS Levitan et al. „Прилагане на рамката BRAT към казуси: наблюдения и прозрения“, Clin Pharmacol Ther, 89, 217-224, 2011.

6. Работна група на CHMP по методи за оценка на ползата и риска, 2008 г.

7. DIR 2001/83/ЕО, член 1(28а); DIR 2001/83/ЕО, член 1(28).

8. Dodgson, J.S., Spackman, M., Pearman, A., & Phillips, L.D. Многокритериален анализ: Наръчник (Департамент за общности и местно самоуправление, Лондон, 2009).

9. Edwards R, Wiholm BE, Martinez C. Концепции в оценката риск-полза. Прост анализ на заслугите на лекарство? безопасно за наркотици. 1996 юли;15(1):1-7.

10. Keeney, R.L. & Raiffa, H. Решения с множество цели: предпочитания и компромиси от стойността (Cambridge University Press, NY, 1993).

11. Левиатан, Б. Кратък дисплей на множество крайни точки за оценка полза/риск. Clin. Pharmacol. те (2010); e-pub преди печат на 24 ноември 2010 г.

12. PM Coplan, RA Noel, BS Levitan, J Ferguson и F Mussen, Разработване на рамка за подобряване на прозрачността, възпроизводимостта и комуникацията на баланса полза-риск на лекарствата. Clin Pharmacol Ther, 89, 312-315, 2011.

По въпроса за определяне на съотношението полза/риск на лекарствата

М. Л. Шараева, А. П. Викторов, Ж. А. Хоменко
Държавен фармакологичен център на Министерството на здравеопазването на Украйна

Дефиницията на „ползата“ и „риска“ от фармакотерапията е спорна и нито едно от доказателствата относно екстраполирането на наличната литература или изчислените данни при обобщаване на информацията не е в състояние да повлияе на решението на основния въпрос – как да се съпостави качеството на епидемиологични данни с подобряване на лечението на всеки отделен пациент. Тази цел все още е далеч от постигане. Само анализът на данните от контролирани двойно-слепи клинични проучвания, най-разумно признати за правилни въз основа на принципите на медицината, основана на доказателства, ни позволява да определим - ефективен ли е изобщо (ефикасност)това лекарство (лекарство) (определя се от неговата ефективност, ефективност).Тези данни обаче не са напълно задоволителни при определянето ефикасност LS (пригодност за употреба, положително въздействие)при тези групи пациенти, които се нуждаят от лечение и действително го получават, т.е. говорим за реални епидемиологични групи при медицинското използване на лекарства. От гледна точка на определяне на безопасността на конкретно лекарство, резултатите дори от многоцентрови проучвания не са достатъчни, за да се определи рискът от широкото използване на лекарства. Основните данни за „профила на безопасност“ включват информация за ограничен брой общоизвестни нежелани реакции/ефекти (AE/AE) в контролирани проучвания, фармакоепидемиологични данни за единични необичайни нежелани реакции и информация, базирана на спонтанни съобщения. Специалистите, които подчертават такъв „профил на безопасност“, обикновено тълкуват такава информация като „несигурна“. Освен това, ако има причинно-следствена връзка между PR и използваното лекарство, тя също може да бъде извадена от общия контекст на ефективност-риск, когато се решава дали да се използва лекарството, да се ограничи или да се забрани на пазара.

Решението на този проблем е в равнината на сравняване на съдържанието на такива дефиниции като „групово здраве” и „сумиране на индивидуалния опит”. В допълнение, честотата на PD при определена група пациенти може да не отразява както разпространението на PD в популацията, така и вредата, причинена на конкретен индивид. Ползата се счита за индивидуална субективна оценка и е сумата от ползите за всеки отделен пациент, която не може да покаже общи данни, тъй като критериите за оценка са различни. Оценката на лечението обикновено е променлив процес, който се разглежда в бъдеще, като се взема предвид информацията за ефективността и риска в сравнителен анализ.

По отношение на фармакоепидемиологичните методи, той използва епидемиологични методи за изследване на клиничната употреба на лекарства сред населението. Съвременната фармакоепидемиология се определя като „изучаване на употребата и PR на лекарства при значителен брой пациенти с цел осигуряване на рационално и рентабилно използване на лекарства сред населението, насочено към подобряване на тяхното здраве“. Наличието на рискове от PP лекарства се оценява с помощта на наблюдателни методи - случай-контрол (case-control), кохортни (кохортни) и популационни (случай - популация) проучвания. Както и фармакологично наблюдение, което включва наблюдение на безопасността на лекарствата, като се използва система от спонтанни доклади за PR лекарства, като се използват методите на класическата епидемиология. Фармакоепидемиологията може да бъде фокусирана върху лекарствата, т.е. безопасността и ефикасността на определено лекарство или група лекарства, или може да се отнася до оценка на консумацията на лекарства в популацията и по този начин да се подобри качеството на фармакотерапията чрез научни и образователни интервенции.

Първоначално фармакоепидемиологията се фокусира върху изследването на безопасността на отделните лекарства в системата за фармакологична бдителност, но днес тя изследва и терапевтичните ефекти на лекарствата. Тази трансформация се дължи на факта, че терапевтичните резултати от употребата на лекарства в строгата рамка на рандомизирани клинични проучвания далеч не винаги са идентични с резултатите при употреба на лекарства в ежедневната практика. Клиничното изпитване, което се изисква за получаване на разрешение за употреба (в Украйна, регистрационен сертификат) за ново лекарство, включва ограничен брой внимателно подбрани пациенти, които се лекуват и наблюдават за ограничен период от време и при добре контролирани условия , до известна степен "изкуствени". По този начин подобни проучвания не могат напълно да разкрият ефекта на лекарството върху резултатите от лечението, получени в ежедневната практика. Следователно фармакоепидемиологичните проучвания често добавят значително към нашите познания за ефикасност и безопасност, тъй като, за разлика от клиничните проучвания, те оценяват ефектите на лекарствата при големи, хетерогенни групи пациенти за дълъг период от време.

Изследванията за консумация на наркотици могат да бъдат класифицирани на описателни и аналитични. Първите са необходими за описване на структурата на потреблението на наркотици и идентифициране на проблеми, които изискват по-внимателно проучване. Аналитичните проучвания целят да свържат данните за консумацията на лекарства с честотата на заболеваемостта, резултатите от лечението и качеството на грижите, за да се определи дали дадена (подходяща) терапия е рационална. Усъвършенстваната, ориентирана към консумацията фармакоепидемиология може да се съсредоточи върху лекарството (например ефекти на дозата и концентрацията), върху предписващия лекар (например, качество на предписването) или върху пациента (например, избор на лекарство и доза въз основа на функцията на отделните органи, фено-, генотипни особености на лекарствения метаболизъм, възраст на пациента и др.).

За всяко лекарство трябва да се определят всички етапи на изследване, необходими за попълване на съществуващата информация "бели петна" както за групи пациенти, така и за всеки отделен пациент. Съмнително е да се прави опит за определяне на честотата на AR единствено въз основа на спонтанни доклади, като се има предвид несигурността на тази информация и значителното разпространение на „неотчитането“, което придружава този процес. Въпреки това, заплашителното увеличение на броя на съобщените случаи на НЛР лекарство или откриването на ново рядко, неизвестно досега лекарство за ARR може да бъде основа за генериране на сигнал относно конкретно лекарство. По този начин, случаят на тежки некротични кожни лезии, идентифицирани от нас - синдром на Stevens-Johnson по време на прием на мидекамицин, беше разгледан от Центъра за наблюдение на лекарствата на СЗО като сигнално предупреждение. Основната връзка между появата на случаи на спонтанни съобщения и епидемиологични изследвания и структурата на определяне на съотношенията в системата от спонтанни доклади са представени на фигури 1 и 2 (според Puijenbroek E.R.).

Няма фиксирани, общоприети проценти на PR на лекарството (или други критерии) за оценка на безопасността за предприемане на регулаторни действия за определено лекарство. За всяко лекарство има данни, съдържащи се в справочниците за възможността за развитие на един или друг PR (предсказуем PR) с определена честота. Препоръчва се подходящо сравнение със стандартите на текущите PR честотни категории. СЗО идентифицира такива критерии за оценка на честотата на развитие на PR (таблица 1).

маса 1

Категория номер Процент Много чести (чести)* > 1/10 (> 10%) Често срещан > 1/100 и< 1/10 (> 1% и< 10%) рядко > 1/1000 и< 1/100 (> 0,1% и< 1%) Рядко > 1/10 000 и< 1,000 (> 0,01% и< 0,1%) Много рядко* < 1/10000 (< 0,01%)

Честотата на PR LS се изчислява по формулата:

Точното съотношение на риска трябва задължително да се определи в проучвания, които са ограничени до повече или по-малко чести добре известни реакции. За НЛР, които се появяват много по-рядко от добре познатите, това може да се определи само чрез провеждане на специално разработени проучвания след регистрация. При това е необходимо ясно да се идентифицират източниците на тези доклади, тъй като абсолютният брой на делата може да бъде загубен (пропуснат) при актуализиране на фактите.

В съответствие със съществуващата правна рамка в света, когато честотата на предписаните AR се увеличи над регистрираната честота или се открият непредвидени AR при употреба на лекарство, производителят/лицензиантът/притежателят на регистрационно удостоверение трябва да предостави тази информация в периодичния актуализиран доклад за безопасност , които трябва да бъдат изпратени на регулаторния орган в установения срок. Докладът на производителя/притежателя на разрешението за употреба анализира данните и прави предложения по въпроса. Когато получената информация за PR на лекарството застрашава здравето на пациента, производителят незабавно я изпраща на регулаторния орган, без да чака крайния срок за доклада, а също така спира последващата употреба на подозрителното лекарство до се взема подходящо решение.

Освен това, ако има съмнение относно определено лекарство, трябва да се проведе проучване за безопасност след разрешаване - фармакоепидемиологично или клинично (профил на безопасност на лекарството), в съответствие с изискванията на свидетелството за регистрация, за да се идентифицира или определи броят на рискове относно безопасността на регистрираните ЛС. Формулярът за доклад за постмаркетингово проучване на безопасността предоставя:

1. Въведение.
2. Данни за ефикасността и безопасността на лекарството (аналитичен преглед на литературата).
3. Цел на изследването.
4. Материали и методи (дизайн на изследването).
5. Резултати и тяхното обсъждане (със задължително подробно описание на идентифицираните нежелани реакции, структурата на увреждането на органите и телесните системи, посочване на тяхната честота).
6. Обсъждане и интерпретация на получените данни.
7. Заключения (трябва да съдържат конкретни данни, анализ на необходимостта от промяна на информацията за безопасността на лекарствата (инструкции за медицинска употреба, листовки за пациента) и препоръки, предложени от собственика на свидетелството за регистрация и др.)
8. Библиография.
9. Допълнения.

Въз основа на тези данни регулаторният орган взема подходящи решения, които се докладват на СЗО, други международни организации, производителя на заподозреното лекарство и други производители.

Изследването на консумацията на лекарства сред населението, в допълнение към определянето на рисковете, дава разбиране за ефективността на употребата им, тоест ви позволява да определите дали лечението с определено лекарство оправдава изразходваните пари. Така,

• може да се проведе проучване, за да се определи броят на пациентите, получаващи специфични лекарства за определен период. Такива изчисления могат да се извършват както за всички употребяващи наркотици, независимо кога е започнало употребата на лекарството ( разпространениеупотреба) и се фокусирайте върху пациента, който е използвал лекарството за определен период (честота на употреба);
• изследването може да даде представа за обемите на използване за определен период от време и/или в определена област (например в държава, регион или болница). Такива описания са най-информативни, когато са част от непрекъсната система за оценка, т.е. когато моделът на приложение се разглежда във времето и могат да се проследят тенденциите в употребата на наркотици;
• изследователите могат да изчислят (например въз основа на епидемиологични данни) дали лекарството се използва правилно, прекомерно или недостатъчно;
• възможно е да се установи структурата и естеството на употребата на лекарства, както и обемът на използване на алтернативни лекарства за лечение на определени патологични състояния;
• в хода на изследването е възможно да се сравни структурата на употребата на лекарства за определени заболявания с настоящите препоръки.

Резултатите от такива проучвания могат да се използват за определяне на приоритети в здравното бюджетиране. Броят на съобщенията за случаи, свързани с употребата на лекарства или техните НЛР, може да бъде свързан с броя на пациентите, които са получили лекарството, за да се определи реалната степен на проблема. Ако е възможно да се определи, че тази или онази проява на PR лекарства е по-честа в определена възрастова група, при лечение на определено заболяване или с установен режим на дозиране, тогава изясняване на показанията и противопоказанията за медицинска употреба, подходящо дозиране схемата може да бъде достатъчна, за да осигури по-безопасна употреба на лекарството и да избегне забрана за прилагането му.

Един от подходите за определяне на безопасността на лекарствата е изследването на техните рецепти и наблюдението на рецептите. Анализът на "случаи" или "контингенти" на риска от развитие на обикновена АР при употреба на лекарства се извършва в групи пациенти от 500 до 3000 души, като се използват специални методи.

Епидемиологичната информация за лекарствата за АР, получена на базата на наблюдателни методи, не винаги и не е напълно доказана и разбираема. Има си причини за това. Първо, свойствата на самото лекарство, неговият режим на дозиране и т.н. не могат да бъдат ясно определени, като пол, възраст, индекс на телесна маса и т.н. Следователно определянето на PR на лекарството зависи от всяко конкретно изследване. На второ място, етиологията на лекарствено-зависимите усложнения е сложна и се различава от обичайните дисфункции на органи и системи. Поради това тези данни трябва да се вземат предвид, когато резултатите от епидемиологичните проучвания се потвърждават от рандомизирани проучвания. По този начин, повишен риск от венозен тромбоемболизъм при жени, приемащи естрогени, е установен в пет фармакоепидемиологични проучвания. Първоначалното предложение за тамоксифен във фармакоепидемиологично проучване разкри повишен риск от венозен тромбоемболизъм и беше потвърдено в голямо проучване за превенция на тумори на гърдата в САЩ.

P. Michel et al. извърши сравнение на съществуващи методи за определяне на честотата на поява на PR лекарства в мултидисциплинарна болница. Проспективните (данните се събират през периода на хоспитализация на пациента) и ретроспективните (данни от записи на случаи на АР) методи разкриват сравними числа, докато първият определя по-предвидими случаи на АР, е по-валиден. Методът за кръстосване показа голям брой псевдоположителни случаи, без да се определя сериозна AR. Въпреки това, нито един от тези методи не е подходящ за откриване на генитални нарушения при жените.

Понастоящем не са разработени стандартни подходи за количествено определяне на връзката между PR на определено лекарство с възможността за предприемане на подходящи ограничителни мерки за последваща медицинска употреба на това лекарство. Например, броят на случаите на НЛР в света с употребата на хлорамфеникол (левомицетин) се увеличава през последните години и през 2004 г. достига 3% от всички случаи на лечение с това лекарство.

Съответните препоръки на СЗО по този въпрос са всяка национална здравна служба да изчислява тези показатели само за своята страна и да ги сравнява с показателите за съответната календарна година, като броят на случаите на ПР в която се счита за абсолютна начална стойност за изчисления. Така данните на Отдела за фармакологично наблюдение на Държавния фармакологичен център на Министерството на здравеопазването на Украйна (база данни PR лекарства) към 01.07.2003 г., когато общият брой на съобщенията достигна 3000 или повече (в съответствие със СЗО изисквания), по решение на научния експертен съвет могат да бъдат взети като изходни показатели за изчисления в различни форми на анализ на PR лекарства в Украйна. Последното дава възможност за извършване на обща и годишна първична оценка на наркотици PR в Украйна по формулата:

Следната допълнителна информация е необходима, за да се определи оценка на честотата на откриване на AR от данни от спонтанни доклади и да се извършат съответните изчисления:

• данни за обемите на продажбите на лекарства (от частни фирми, аптеки, производители);
• данни от застрахователни компании и здравни услуги;
• данни за предписването на лекарства (от здравни служби, местни здравни власти и директно от лечебни заведения);
• правилна статистическа математическа обработка.

По този начин, определянето на честотата на проявите на лекарствена AR трябва да се сравнява във фармакоепидемиологични проучвания с общоприетата честота на лекарствената AR в света, за да се оцени съотношението полза/риск при медицинска употреба на лекарства (процентът на новите случаи към брой предписания на съответното лекарство). Недостатъкът на системата от спонтанни съобщения е невъзможността да се определи действителната честота на проявите на PR лекарства. Въпреки това, при определени условия, въз основа на спонтанни доклади, може да се вземе регулаторно решение, по-специално ограничаване на употребата на лекарства или препоръки за ранно проучване на профила на безопасност на съмнително лекарство през периода на валидност на лиценза / удостоверение за регистрация, чиито данни трябва да бъдат сравнени с информацията от обобщения отчет за продажбите на производителя / предназначението на това лекарство.

Безопасността на лекарствата е важен фактор при употребата им. Целта на различните форми на фармакологична бдителност е да разпознае нови, неизвестни досега странични ефекти на лекарствата, да анализира техните рискове и да информира регулаторните и регулаторните органи, медицинските специалисти и съответно потребителите за това. Ad hoc системата за докладване, заедно с други методи за оценка, може да идентифицира някои местни проблеми с безопасността, като по този начин улеснява формирането на подходящи регулаторни, образователни и други дейности. Всяка страна трябва да прилага свои собствени схеми за идентифициране и решаване на проблеми с безопасността на лекарствата.

литература

1. Изследване на употребата на наркотици. Методи и приложение. Изд. М. Н. Г. Дюкс. Регионални публикации на СЗО, Европейска серия, 45. - СЗО, Регионален офис за Европа, Копенхаген-Бишкек, 1995. - 219 стр.
2. Фармацевтичен сектор: фармакологична бдителност на лекарствени продукти за хора / Изд. А. В. Стефанова. Автор: Н. А. Ляпунов, Л. И. Ковтун, Е. П. Безуглая и др. - К.: МОРИОН, 2003. - 216 с.
3. Официален уебсайт на Центъра за наблюдение на лекарствата на СЗО: www.who-umc.org
4. Официален уебсайт на Европейската агенция за оценка на лекарствата (EMEA): http://www.emea.eu.int/home.htm
5. Alvarez-Requejo A., Carvalja A., Beguad B. et al. Недостатъчно отчитане на нежелани лекарствени реакции — оценка, базирана на схема за спонтанно докладване и система за наблюдение.Eur J Clin Pharmacol 1998;54:483–8.
6. Наръчник с информация за лекарствата, издание 2001–2002 г., Американска фармацевтична асоциация. 1773 стр.
7. Inman W. H. W. изд. Мониторинг на безопасността на лекарствата, 2-ро изд. - Lancaster., MTP Press. - 1986.
8. Въведение в изследванията за употребата на лекарства/Международна работна група на СЗО за методология на статистиката на лекарствата, Сътруднически център на СЗО за методология за статистика на лекарствата, Сътруднически център на СЗО за изследване на употребата на лекарства, клинични фармакологични услуги. Световна здравна организация 2003 г
9. Джик Х., Родригес Л., Перес-Гутан С. Принципи на епидемиологичните изследвания на неблагоприятните и полезните ефекти на лекарствата - Lancet. - 1998. - 352. - R. 1767-1770.
10. Martindale The Extra Pharmacopoeia, редактиран от James E. F. Reynolds, 30 издание, Лондон, The Pharmaceutical Press, 1993, 2363 стр.
11. Michel P., Quenon J. L., Sarasqueta A. M., Scemama O. Сравнение на три метода за оценка на честотата на нежеланите събития и процента на предотвратими нежелани събития в болниците за акутна помощ.— BMJ.— 2004.— V. 328.— P. 1999– 2002 г.
12. Puijenbroek E.P. Количествено откриване на сигнал във фармакологичната бдителност. теза. Утрехт 2001 г.
13. Доклад от работна група III на CIOMS.— Женева.— 1995 г.

Според изискванията на СЗО (СЗО, 2004) за съвременните лекарства (лекарства), ефикасността, безопасността, наличността и приемливостта за пациента са най-важните критерии за оценка на съотношението риск/полза на лекарствата и в крайна сметка ефикасността и безопасността на фармакотерапията . При медицинското използване на лекарства, наред с очаквания терапевтичен ефект, съществува риск от поява и развитие на нежелани реакции (AR).

А.П. Викторов, Е.В. Матвеева, V.I. Малцев, Държавен фармакологичен център на Министерството на здравеопазването на Украйна

;Ако пациентът има клинични патологични промени на фона на фармакотерапия или те се открият с лабораторни, инструментални методи на изследване, винаги възниква въпросът: тези промени ли са причинени от основното заболяване или са симптоми на развитието на PR лекарства?

Въпросите за оценка на ползите, рисковете, съотношението риск/полза, авторите считат за възможно да разгледат примера за медицинска употреба на нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС).

Разнообразието от лечебни свойства на лекарствата от тази фармакологична група ги доведе до категорията на най-често предписваните, тъй като всеки трети жител на планетата използва НСПВС. Както знаете, НСПВС имат редица терапевтични ефекти: противовъзпалителни, антипиретични, аналгетични и антитромботични. Те се дължат на общия им механизъм на действие, свързан с потискането на активността на ензима циклооксигеназа (COX), който превръща арахидоновата киселина в простагландин (PG) ( ориз. един).

Понастоящем е известно съществуването на няколко изоформи на СОХ: СОХ-1 е конституционална, съдържа се при нормални условия в клетките на кръвоносните съдове, стомаха, бъбреците; COX-2 - индуциран, образуван в периферните тъкани по време на възпаление. Именно потискането на активността на СОХ-2 определя наличието на основните фармакодинамични терапевтични ефекти на НСПВС ( ориз. 2).

В същото време инхибирането на СОХ и потискането на синтеза на PG в стомашната лигавица води до нарушаване на кръвоснабдяването й и ускорена десквамация на епитела, повишаване на киселинността на стомашния сок и неговата храносмилателна дейност. PGs също играят важна роля в регулирането на гломерулната филтрация, секрецията на ренин и поддържането на баланса на течности и електролити. Инхибирането на синтеза на PG може да причини различни бъбречни дисфункции, особено при лица със съпътстваща бъбречна патология.

Поради този механизъм на действие се променя и синтезът на тромбоксан, което е изпълнено с промени в системата за коагулация на кръвта и простациклин. Инхибирането на образуването на простациклин може да бъде придружено от усложнения от страна на сърдечно-съдовата система, особено при пациенти в напреднала и старческа възраст.

И накрая, намаляването на активността на COX може да потенцира превключването на метаболизма на арахидоновата киселина към липоксигеназния път, причинявайки хиперпродукция на левкотриени ( ориз. 3). Последното обяснява развитието при някои пациенти, приемащи НСПВС, бронхоспазъм и други PR, причинени от непосредствена свръхчувствителност.

По този начин НСПВС се характеризират както с изразени терапевтични ефекти, така и с PR, което направи възможно, използвайки примера за тяхното използване, да се демонстрира възможността за принципен подход за оценка на риска, ползата и тяхното съотношение при медицинското използване на лекарства.

Оценка на ползите от употребата на наркотици

Критерии за определяне на ползите от употребата на лекарства:

1. степента на излекуване (възстановяване), подобряване на общото състояние на пациента, намаляване на тежестта на симптомите на заболяването, за което е използвано лекарството;
2. интензивността на реакцията на тялото към въвеждането на лекарства;
3. продължителността на действието на лекарството.

Предлагаме да оценим ползите от употребата на лекарства на примера на употребата на НСПВС при лечението на прояви на хипертермия, болка и възпаление.

Известно е, че назначаването на ацетилсалицилова киселина, ибупрофен, парацетамол е показано за намаляване или премахване на хипертермия. При използване на тези лекарства след 10-15 минути се наблюдава понижение на повишената телесна температура в рамките на 4-6 часа, докато благосъстоянието на пациента се подобрява значително. Такава реакция на пациента към употребата на лекарства, разбира се, се оценява положително, което прави възможно широкото използване на тези НСПВС при лечението на хипертермичен синдром.

Според статистиката в развитите страни повече от 70% от населението се оплаква от остро и хронично главоболие, около 20% от възрастното население и до 60-80% от възрастните и старческите хора не могат да водят активен начин на живот поради болка причинени от деформиращ остеоартрит. В клиничната практика заболяванията на опорно-двигателния апарат са на второ място по честота след артериалната хипертония, като представляват 27% от всички посещения при лекар. Болката, свързана с увреждане на ставите от ревматоиден произход, е най-често хронична и изисква много години, понякога непрекъсната терапия за подобряване качеството на живот на пациентите. За тази цел широко се използват селективни (мелоксикам, теноксикам, целекоксиб и др.) и неселективни (натриев диклофенак, индометацин, нимезулид и др.) НСПВС. Използването им е придружено от намаляване или елиминиране на тежестта на ставната болка, интензивността и продължителността на сутрешната скованост и подобряване на подвижността на засегнатите стави. Така че подобряването на общото състояние на пациента, неговата работоспособност и качеството на живот в крайна сметка се счита за благоприятен ефект на НСПВС.

Особено внимание трябва да се обърне на факта, че назначаването на всяко лекарство трябва да отговаря на инструкциите за медицинска употреба. Дори ръководен от най-добрите намерения да помогне на пациента, лекарят не трябва да предписва лекарства, пренебрегвайки тези инструкции, разчитайки само на собствения си клиничен опит. Последното може не само да бъде изпълнено с липса на очаквания терапевтичен ефект, но и да доведе до развитие на застрашаващи здравето, понякога животозастрашаващи ситуации за пациента. В същото време всички оплаквания относно липсата на употреба на лекарството ще бъдат неоснователни и оценката на ползата от лекарството или отсъствието му не може да се счита за обективна.

Когато предписва лекарства в очакване на получаване на терапевтичен ефект и оценява ползите от лекарствата, лекарят трябва да е наясно и с новооткритите AR, включително тези, които все още не са включени в инструкциите за лекарства, доклади за които вече са се появили в специализирани медицински публикации и на официалните уебсайтове на регулаторните органи и на фармацевтичните компании. Тази информация ще позволи по-балансиран подход към предписването на лекарства, като се вземат предвид възможните рискове, които могат да повлияят на ефективността на лекарствата и оценката на ползите при тяхното медицинско приложение.

Оценка на риска при употреба на наркотици

Оценката на риска е процес стъпка по стъпка, който изисква идентифициране, потвърждение, характеризиране и количествено определяне на опасностите за пациента във връзка с безопасността на лекарството.

Оценката на риска от лекарства трябва да бъде изчерпателна. Този подход ще избегне много неблагоприятни моменти, които могат да провокират употребата на лекарства. Предписването на лекарства от лекар трябва да вземе предвид вече идентифицираните рискове. Само чрез сравняване на фармакодинамичните ефекти на лекарствата с определени рискови фактори, лекарят може да стигне до обективно заключение за степента на риск при употреба на лекарството.

На първо място, когато се предписват лекарства, трябва да се има предвид, че има пациенти, които са изложени на риск от развитие на ПР.

Това са:

• малки деца (особено недоносени и новородени), възрастни и старчески хора (възрастта според паспорта не винаги съответства на биологичната), бременни жени;
• пациенти с чернодробно и бъбречно увреждане, т.е. органи, чрез които се извършва биотрансформация и екскреция на лекарства или техните метаболити;
• пациенти с натоварена анамнеза (алергологична и др.);
• пациенти, подложени на фармакотерапия за дълго време;
• пациенти, които получават повече от 4 лекарства едновременно (когато развитието на фармакодинамични и фармакокинетични процеси стане непредвидено);
• пациенти, приемащи лекарства, които причиняват същия PR.

При оценка на риска от лекарства трябва да се вземе предвид механизмът на действие на лекарството, фармакодинамиката, фармакокинетиката, потенциалната АР, противопоказанията, начинът на приложение, режимът на дозиране, взаимодействието с други лекарства, възрастта на пациентите, на които може да бъде предписано лекарството . Ако информацията, съдържаща се в инструкциите за лекарството, бъде пренебрегната, рискът от употребата на лекарството може да се увеличи драстично, което ще постави под съмнение неговата полезност и целесъобразност на предписване.

Когато оценява PR, лекарят трябва:

• да имат познания за ПР, които са характерни за предписаното лекарство;
• предвиждат възможно разработване на PR лекарства;
• своевременно да обръщат внимание на появата на клинични прояви на PR и да могат да ги разграничат от симптомите на заболяването;
• опитайте се да предотвратите прогресията на PR лекарства;
• предотвратяване на появата на ново ятрогенно заболяване;
• избягвайте полифармация;
• ако е възможно, не използвайте лекарства със същите параметри на фармакодинамика и фармакокинетика;
• ако е необходимо, откажете да предпишете определено лекарство, като използвате алтернативна терапия.

Предлагаме да се направи оценка на риска от наркотици, като се използва примерът на предписание на НСПВС.

1. Доказани рискови фактори:
   • възраст над 65 години;
   • наличие на патология от стомашно-чревния тракт (GIT) в анамнезата (язва на стомаха или дванадесетопръстника, стомашно-чревно кървене);
   • прием на НСПВС във високи дози или едновременна употреба на няколко НСПВС. Назначаването на пациента едновременно с две различни НСПВС се счита за ирационално, тъй като рядко се постига засилване на терапевтичния ефект и PR се засилва;
   • едновременна употреба на NPVLS и глюкокортикоиди;
   • комплексна терапия с използване на антикоагуланти и антиагреганти;
   • продължителност на терапията - рискът от PR е максимален през първия месец от приема на лекарството; в бъдеще, вероятно поради включването на адаптивни механизми, стомашно-чревната лигавица придобива способността да издържа на увреждащото въздействие на НСПВС. Според Държавния фармакологичен център на Министерството на здравеопазването на Украйна, в Украйна за периода 1996-2006 г. през първия месец от лечението с НСПВС, АР се наблюдава в 97,5% от случаите и само в 2,5% от случаите при терапия с НСПВС за повече от 1 месец;
2. PR характеристика на НСПВС (гастроинтестинални лезии, ототоксичност, хепатотоксичност, нефротоксичност, реакции на свръхчувствителност).
3. Възможни рискови фактори:
   • наличието на заболявания на съединителната тъкан (ревматоиден артрит, системен лупус еритематозус), изискващи продължителна употреба на НСПВС;
   • жени, тъй като е установено, че жените са по-чувствителни към НСПВС. Според Държавния фармакологичен център на Министерството на здравеопазването на Украйна, у нас за периода 1996-2006г. при медицинската употреба на НСПВС, AR почти 2 пъти по-често се среща при жените, отколкото при мъжете (съответно 65,2 и 34,8%);
   • тютюнопушене;
   • злоупотреба/употреба с алкохол;
   • Замърсяване с Helicobacter pylori.

По този начин при мъже на възраст под 65 години, които нямат такива лоши навици като тютюнопушене и злоупотреба с алкохол, без съпътстваща патология на стомашно-чревния тракт, които получават монотерапия с едно от НСПВС, рискът от употребата им ще бъде минимален.

Рискът от употребата на лекарства трябва да се оценява не само от лекар. Цялостната оценка на риска от лекарства се извършва от производителя на лекарството (или негов представител) и регулаторните органи. Това взема предвид всички източници на информация, включително:

• данни от спонтанни съобщения за PR лекарства;
• информация за PR, получена в резултат на експериментални и клинични проучвания, която може да бъде финансирана или нефинансирана от производителя на лекарството (или негов представител);
• лабораторни експерименти in vitro и in vivo;
• литературни данни;
• регистри на вродени аномалии/малформации;
• информация за обема на продажбите и употребата на лекарства.

Също така при оценка на риска е необходимо да се вземе предвид наличието или отсъствието на причинно-следствена връзка между АР и предполагаемото лекарство, тежестта и честотата на проява на АР, наличието на специфични рискови фактори.

В случаите, когато са идентифицирани възможни рискови фактори за нежелани лекарствени ефекти, които имат или могат да повлияят на цялостната оценка на съотношението риск/полза при употреба на лекарството, производителят на лекарството (или негов представител) е длъжен да проведе подходящи проучвания за изследване на профила му на безопасност. .

Държавният фармакологичен център на Министерството на здравеопазването на Украйна вече е натрупал опит в провеждането на подобни изследвания, резултатите от някои от тях ще бъдат разгледани по-долу. Профилът на безопасност на редица лекарства в момента се проучва. Такива проучвания изследват естеството на опасността(ите) и честотата на техните прояви, при условие че такива проучвания не представляват неприемлив риск за пациентите, включени в тях.

Възниква въпросът: възможно ли е да се определи количествено степента на опасност от PR и риска, свързан с употребата на наркотици? Фиксирани общоприети показатели за оценка на безопасността на лекарствата днес не съществуват. Както бе отбелязано по-горе, за всяко отделно лекарство в общата оценка на риска има данни за развитието на един или друг очакван ПР с определена честота. Един от показателите за оценка на риска при употреба на наркотици е честотата на PR, от която може да се изчисли формула.

Съществуват определени критерии за оценка на честотата на ПР, което до известна степен ни позволява да оценим степента на опасност от ПР и риска при употреба на наркотици. Експертите на СЗО определят следните критерии за оценка на честотата на PR:

• над 10%- PR се считат за много често;
• в рамките на 1-10%- PR се считат за често срещан;
• 0,1-1% - PR се считат за рядко;
• 0,01-0,1% - PR се считат за рядко;
• по-малко от 0,01%- PR се считат за рядко .

В зависимост от категорията, към която ще бъде причислен PR, степента на риск при медицинското използване на лекарства може да се счита за приемлива или неприемлива.

В случаите, когато по време на фармакотерапията получените нежелани реакции се считат за чести или много чести, степента на риск от употреба на лекарства трябва да се счита за неприемлива. Следователно съотношението риск/полза също се счита за неприемливо, което налага изтеглянето на лекарства от фармацевтичния пазар от производителя (или негов представител) с последващо информиране на регулаторните органи и медицинската общност за това.

Като пример за трагичните последици от употребата на определени лекарства, които шокираха целия свят, можем да споменем такива лекарства като талидомид (1957-1961) и диетилстилбестрол (1971). Оказа се, че назначаването на талидомид на бременни жени е изпълнено с фетотоксичност, а диетилстилбестрол - канцерогенен ефект върху плода. В резултат на употребата на талидомид, около 11 000 бебета са родени с фокомегалия (ненормално развитие на проксималните крайници; от гръцки phoke - печат и melos - крайници). Употребата на диетилстилбестрол от бременни жени е довела до развитието на злокачествени новообразувания на влагалището при впоследствие родени момичета. Резултатите от тези наблюдения станаха основа за преразглеждане на показанията за употреба на тези лекарства и промяна на целевите групи.

Съвременните изисквания за регистрация на лекарства позволяват да се предотврати появата на такива лекарства на фармацевтичния пазар, включително Украйна. Предклиничните и клиничните проучвания в повечето случаи помагат да се идентифицират онези лекарства, които причиняват много чести или чести AR. Последният подчертава необходимостта и важността на подобни изследвания, за да се избегнат мащабни трагедии на човечеството във връзка с по-нататъшното използване на лекарства в широката медицинска практика.

Лекарствата, при медицинската употреба на които произтичащите АР се считат за рядко срещани, редки или редки, се считат за безопасни и степента на риск при тяхното назначаване също може да се оцени като приемлива. Има обаче ситуации, когато дори рядък и рядък PR може да доведе до спиране на производството на лекарства и тяхното изтегляне от продажба. Пример е употребата на лекарството бромфенак (1997-1998). И така, 20 пациенти от 2,5 милиона души, които са приемали това лекарство, са развили сериозна AR. Четирима пациенти са починали поради развитието на чернодробно увреждане, а девет пациенти са претърпели чернодробна трансплантация, което стана основа за прекратяване на производството на бромфенак и изтеглянето му от фармацевтичния пазар.

В Украйна се използват основно лекарства, чийто процент на PR варира от 0-0,005%, което позволява да се класифицират като безопасни лекарства.

Оценка на риск, полза и съотношение риск/полза при употреба на лекарства

Както беше отбелязано по-горе, съществува приемлива и неприемлива степен на риск от лекарства при тяхната медицинска употреба.

• при лечението на заболявания, свързани с висока смъртност, висок риск от сериозна АР може да бъде приемлив, ако се установи, че ползите, свързани с лечението, превишават рисковете от употребата на лекарства;
• за лекарства, които се използват за хронични заболявания или за превенция на заболявания, свързани с увреждане, определено ниво на риск при употребата им може да бъде приемливо, ако има значително подобрение в прогнозата или качеството на живот на пациентите;
• в случаите, когато основната полза от употребата на лекарства се проявява в намаляване на тежестта на симптомите при лечението на сериозни заболявания (спешни състояния) или когато лечението се провежда не само в полза на пациента, но и за полза за обществото (ваксинация).

Когато решава въпроси, свързани с оценката на съотношението риск/полза при употреба на лекарства, лекарят трябва да вземе предвид редица фактори. Например, когато предписвате НСПВС, имайте предвид:

1. във всеки отделен случай е необходимо да се изберат лекарства с оптимална ефективност и продължителност на действие. Така че, в случай на остро възпаление, придружено от изразен болков синдром, е препоръчително да се използват НСПВС с изразен аналгетичен ефект. Ако говорим за остър зъбобол, главоболие, тогава еднократна доза метамизол натрий или ацетилсалицилова киселина би била оптимална. При продължителна фармакотерапия на възпалителни заболявания на съединителната тъкан, които са придружени от болезнена болка, лекарствата на избор са диклофенак натрий, нимезулид, мелоксикам;
2. наличието на патология на стомашно-чревния тракт. В случай на значителен риск от ПР от стомашно-чревния тракт, е необходимо да се предписват лекарства едновременно с НСПВС за предотвратяване на тези усложнения или да се използват селективни COX-2 инхибитори;
3. рискът от развитие на PR от стомашно-чревния тракт е максимален през първия месец от употребата на НСПВС, увеличаването на дозата или продължителността на приема на което и да е НСПВС също увеличава вероятността от развитие на PR ( ориз. 4);
4. всички рискови фактори при назначаването на НСПВС: съпътстващи заболявания, необходимост от комбинирана употреба на няколко лекарства, които е възможно да имат подобен AR, възраст на пациента. Последното е особено важно поради факта, че при хора на възраст над 65 години до 70% от гастродуоденалните язви, усложнени от кървене, завършват със смърт. Увеличаването на броя на рисковите фактори драстично увеличава честотата на сериозни стомашно-чревни усложнения при лечението на НСПВС ( ориз. 5);
5. Рискът от развитие на ПР при прием на различни НСПВС не е еднакъв – трябва да се обмисли възможността за предписване на алтернативни лекарства. И така, селективните НСПВС, за разлика от неселективните, са относително безопасни по отношение на стомашно-чревния тракт, състоянието на ставния хрущял, бъбреците, черния дроб и бронхите. В същото време, когато се използват селективни COX-2 инхибитори, има по-голям риск от тромбоза, особено при пациенти в напреднала и старческа възраст със съпътстваща патология на сърдечно-съдовата система. Дългосрочната употреба на високи дози метамизол натрий е изпълнена с развитие на агранулоцитоза. Горното послужи като основа за вземане на решения относно изясняване на режима на дозиране, възрастовите групи и продължителността на употреба на някои НСПВС;
6. начин за използване на LS. Съществува погрешно мнение, че методът на приложение на НСПВС е абсолютна гаранция, че няма да възникне AR. Изключение прави локалната употреба на НСПВС, която сравнително рядко води до развитие на PR. Следователно, ако пероралното или парентералното приложение на НСПВС е изпълнено с развитието на системни патологични промени, лекарят трябва да обмисли възможността да ги предпише под формата на алтернативно локално лечение (линимент, мехлем, паста). И така, според Държавния фармакологичен център на Министерството на здравеопазването на Украйна, за периода 1996-2006 г. при парентерална употреба на НСПВС развитието на PR се наблюдава в 41,6% от случаите, а при перорално приложение - в 55,7%, локалната употреба на НСПВС доведе до развитие на PR в 0,6% от случаите;
7. съответствие, т.е. лекарят е длъжен да информира пациента за ПР на предписаните лекарства, техните възможни последици и да се увери, че пациентът го разбира правилно;
8. резултат от лекарственото взаимодействие.

Ако „скалът”, върху който се „полагат” очакваните положителни резултати, надвишава „купата” на негативните последици от употребата на лекарства, използването му ще бъде оптимално, оправдано и безопасно. Ако, напротив, назначаването на такова лекарство е неподходящо.

Подобряване на характеристиките на съотношението риск/полза при употребата на лекарства

Водещата роля в оптимизиране на съотношението риск/полза принадлежи на производителя на лекарството: „... титулярят на разрешението за употреба или негов представител трябва да се опита да постигне възможно най-ниското съотношение риск/полза за отделно лекарство и да гарантира, че опасните последици от медицинската употреба на лекарството не надвишава ползите от неговите назначения при пациенти, които използват това лекарство. Профилът риск/полза при употребата на лекарства не може да се разглежда изолирано, той трябва да се сравнява с подобни характеристики при други лечения за същото заболяване.

По този начин съотношението риск/полза, както на етапите на предклинични и клинични проучвания, така и при медицинска употреба на лекарства, може да бъде подобрено или чрез увеличаване на ползата, или чрез намаляване на риска чрез минимизиране на рисковите фактори:

• на предклиничен етап - определение противопоказания, разработване на дозов режим и др.;
• по време на клинични изпитвания - идентифициране на пациенти в риск или повишен контрол по време на лечението, идентифициране на други рискови фактори;
• при медицинска употреба на лекарства - провеждане на следрегистрационен мониторинг на безопасността на лекарствата.

Когато се предлагат мерки за подобряване на характеристиките риск/полза от употребата на наркотици (например ограничаване на употребата на лекарства само до групата пациенти, за които е най-вероятно да се възползват от предписанието на лекарството или за които няма алтернативен метод на лечение), необходимо е да се вземе предвид осъществимостта на подобни мерки при обичайните условия.

Оценката на съотношението риск/полза, в допълнение към въздействието върху провеждането на рационална фармакотерапия при конкретен пациент, също е от съществено значение за ефективното взаимодействие между производителя (или негов представител), лекаря и регулаторните органи при наблюдение на безопасността на лекарства, одобрени за медицинска употреба. Като се вземат предвид данните от следрегистрационния контрол върху безопасността на лекарствата (информация, получена от лекари, резултатите от проучванията за безопасност на лекарствата) и заключенията, направени въз основа на тях, производителят на лекарството (или негов представител), доброволно или по решение на регулаторните органи, трябва да предприеме следните мерки в съответствие с приложимото законодателство:

• да направи съответни промени в инструкциите за медицинска употреба на лекарства и листовката за пациента относно показанията, препоръките относно режима на дозиране, противопоказанията, PR;
• прави промени в рекламните материали;
• предоставя на лекаря актуална информация относно безопасността на употребата на лекарства, съдържащи се в инструкциите за медицинска употреба (например чрез изпращане на информационни писма и/или публикуване на информация в бюлетини, специализирани списания и др.).

В Украйна има известен опит в подобряването на съотношението риск/полза при медицинска употреба на лекарства в резултат на наблюдение на безопасността на лекарствата в периода след регистрация.

И така, въз основа на резултатите, получени през 2003-2005 г. в Украйна, за да се проучи безопасността на нитрофурановите лекарства, бяха направени подходящи промени в инструкциите за тяхната медицинска употреба. Първо, всички лекарства от тази фармакологична група са причислени към групата с рецепти и трябва да се отпускат в аптеките по рецепти. На второ място, се появиха възрастови ограничения при употребата на нитрофурани - на деца може да се предписват нитрофурани само на възраст над 3 години. На трето място, пероралната употреба на таблетни форми на фурацилин е забранена.

Резултатите от проучванията за безопасност на рофекоксиб, проведени в Украйна през 2005-2006 г., станаха основа за извършване на следните промени в инструкциите за медицинска употреба:

1. максималната дневна доза е ограничена;
2. сред противопоказанията за употреба е повишен риск от сърдечно-съдовата система (инфаркт на миокарда, инсулт, прогресиращи клинични форми на атеросклероза); възраст над 65 години.

През 2006 г. в Украйна е проведено и проучване за безопасността на тиоридазин. Резултатите от него послужиха като основа за изменение на инструкциите за препарати, съдържащи тиоридазин, относно режима на дозиране и показанията за употреба.

Въз основа на данните от следрегистрационния надзор на безопасността на лекарствата, получени от регулаторните органи, производителя на лекарството (или негов представител), и литературни данни, бяха направени промени и допълнения в инструкциите за медицинска употреба на метамизол натрий и гентамицин .

И така, в новото издание на инструкциите за медицинска употреба на лекарства, съдържащи метамизол натрий и неговите комбинирани форми, са посочени следното:

а) ограничаване на възрастта на децата, когато се предписват под формата на таблетки - до 12 години;

б) групи пациенти, които могат да бъдат изложени на риск от развитие на ПР (с влошена алергична анамнеза, кръвни заболявания, нарушена чернодробна и бъбречна функция);

в) продължителността на непрекъснатата употреба на тези лекарства е не повече от 3 дни за всички възрастови групи (при средна терапевтична доза за възрастни 0,5-1,0 g).

По отношение на препаратите от гентамицин сулфат бяха направени следните промени в инструкциите за тяхната медицинска употреба:

а) ограничаване на възрастта на децата, на които се предписват тези лекарства - до 3 години. За деца под 3-годишна възраст гентамицин се предписва изключително по здравословни причини в доза 6,0-7,5 mg / kg / ден, 2,0-2,5 mg / kg на всеки 8 часа;

б) добавен е раздел "Противопоказания": "Тежки нарушения на бъбреците и слуховия апарат, свръхчувствителност на микроорганизми към гентамицин или други аминогликозидни антибиотици";

в) указани са предпазни мерки и наблюдение на бъбречната функция и слуха по време на приема на гентамицин:

„При продължителна употреба дозата на лекарството трябва да бъде такава, че да осигури концентрацията на гентамицин в кръвта, която не надвишава максимално допустимата (12 mg / ml), за която е необходимо да се контролира в кръвта на пациента”;

г) в раздела "Характеристики на приложението"Обръща се внимание на факта, че ототоксичността се увеличава с дехидратация и при хора в напреднала и старческа възраст, поради което е необходимо пациентът да получава достатъчно количество течност. В случай на развитие на резистентност, антибиотикът трябва да се преустанови и да се предпише друга адекватна терапия.

Един от последните примери за дейността на фармацевтична компания, която правилно контролира безопасността на своите лекарства, е ситуацията, възникнала с употребата на лекарството озелтамивир. Това лекарство се използва за лечение и профилактика на грип. По време на клиничните изпитвания на озелтамивир, нежелани реакции се проявяват с гадене и повръщане, неврологични симптоми се развиват рядко под формата на замаяност и главоболие. Данните от постмаркетинговото наблюдение, предимно от Япония, показват висок риск от развитие на нарушено съзнание (делириум) и самонараняване, особено при деца. Възможно е идентифицираните AR да бъдат свързани с фармакогенетични характеристики. Производителят на лекарството през ноември 2006 г. информира здравните власти за промените в инструкциите за медицинска употреба / листовката относно потенциалния риск от невропсихиатрични разстройства по време на употребата на озелтамивир и публикува тези данни на официалния уебсайт.

Въз основа на данните от следрегистрационния надзор на безопасността на лекарствата, Министерството на здравеопазването на Украйна със свое решение забрани производството и медицинската употреба на следните лекарства в Украйна: фенацетин; гемодез; еуфилин, който използва етилендиамин като стабилизатор; препарати, съдържащи кава кава.

Тезата, че няма абсолютно безопасни лекарства, е вярна за всички, включително и за най-новите лекарства. Изборът на лекарства за лечение на пациенти от различни профили, въз основа на критерия риск / полза, често води лекаря до необходимостта да разреши дилемата, пред която са изправени героите от древногръцките митове: как да плуват между ужасните чудовища Сцила и Харибда, за да се реши основната задача - да се осигури адекватно качество на живот на пациента.

Горното ще помогне на лекаря при рационалния избор на лекарства при лечението на пациенти, като вземе предвид влиянието на фактори от организма, околната среда, характеристиките на лекарството, а също така ще повиши нивото му на познания за естеството на възможни усложнения по време на фармакотерапията, така че ползата да преобладава при оценка на съотношението риск/полза от употребата на лекарства.

Списъкът с литературата е в редакцията

В резултат на изучаването на главата ученикът трябва:

зная

• механизми на действие на лекарствата;
• принципи на диагностика, корекция и превенция на нежелани лекарствени реакции, лекарствени взаимодействия;
• анатомични и физиологични особености на тялото на детето и тяхното влияние върху фармакокинетиката и фармакодинамиката на лекарствата;

да може

• предотвратяване на нежелани лекарствени реакции;
• прогнозиране на взаимодействието на лекарства с храна, алкохол;
• предотвратяване на действието на рисковите фактори за лекарствени взаимодействия;
• оценка на комбинации от лекарства за лечение на специфични заболявания (опасни, потенциално опасни, индиферентни, сумиране, потенциране, антагонизъм);
• идентифициране на рационални, ирационални и опасни комбинации от лекарства;
• намират връзката между фармакокинетиката и фармакодинамиката;

овладейте уменията

• определяне на рискови фактори за развитие на нежелани лекарствени реакции;
• диагностика, първа помощ, прилагане на основните принципи на терапия на токсичните ефекти на лекарствата;
• прогнозиране на видовете лекарствени взаимодействия;
• използване на възможни фармакодинамични взаимодействия на лекарства (преки и непреки) за засилване на ефекта;
• изчисляване на дозата на лекарството за деца.

Нежелани странични реакции. синдром на отнемане

Развитието на високите технологии осигури производството на нови поколения лекарства с помощта на методи на генно инженерство. Усъвършенстват се методите за синтез и пречистване на лекарствени вещества, разработват се нови лекарствени форми с контролирана продължителност на действие. Но процесът на повишаване на специфичната активност на лекарствата не винаги е придружен от повишаване на тяхната безопасност. Напротив, всяка година броят и тежестта на лекарствените усложнения се увеличават. От усложненията на лекарствената терапия, според експертите на СЗО, около 1% от жителите на света умират всяка година. Според американски лекари в САЩ всеки четвърти пациент е хоспитализиран заради лекарствени усложнения. Нежеланите лекарствени реакции се наблюдават при 4-29% от пациентите, приемащи различни лекарства. При половината от тези пациенти нежеланите реакции са причина за прекратяване на терапията, а в една трета от случаите те самите изискват лечение. С увеличаване на броя на едновременно прилаганите лекарства, честотата на страничните ефекти се увеличава, което обикновено се наблюдава при патологии, които изискват употребата на няколко лекарства и дълги курсове на лечение (злокачествени новообразувания, сърце, психични заболявания, някои инфекции). Рискът от нежелани реакции се увеличава с употребата на нелицензирани и подспецифични лекарства. Най-честите нежелани реакции на лекарствата: токсични ефекти, странични ефекти, алергични реакции, вероятни алергични реакции. Съгласно дефиницията на СЗО, нежеланите нежелани реакции (ADR) включват всяка реакция към лекарство, което е вредно и нежелано за организма, което възниква, когато се използва за лечение, диагностика и профилактика на заболявания. По предложение на СЗО беше предложена унифицирана терминология за описване на CPD.

• 1. Странични ефекти- всеки непредвиден ефект на фармацевтичен продукт, който се развива при употреба в нормални дози и се дължи на неговото фармакологично действие.
• 2. Нежелани лекарствени реакции (НЛР)- вредни и непредвидени ефекти, дължащи се на употребата на лекарствен продукт в терапевтични дози с цел профилактика, лечение, диагностика или промяна на физиологичната функция на човек.
• 3. нежелано събитие- всяко нежелано събитие, настъпило по време на лечение с лекарствен продукт и което не е задължително да има причинно-следствена връзка с употребата му.

Примери за нежелани странични реакции (ефекти), дължащи се на фармакологичните свойства на лекарствата, са показани на фиг. 3.1.

През 1971 г. L. Klugg идентифицира следните групи патологични реакции при прилагането на лекарства:

• 1) леки лекарствени реакции, които не изискват специално лечение и не увеличават престоя на пациента в болницата;
• 2) реакции с умерена тежест, които изискват специална терапия и продължителен престой в болницата;
• 3) тежки реакции, които застрашават живота на пациента;
• 4) фатални реакции.

Тежките и фатални реакции включват:

• стомашно-чревно кървене и други усложнения на пептични язви (при използване на глюкокортикоиди, НСПВС, антикоагуланти);
• друго кървене (при използване на цитостатици);
• апластична анемия и агранулоцитоза (с назначаване на хлорамфеникол, цитостатици, златни препарати, НСПВС производни на пиразолон);
• увреждане на черния дроб (противотуберкулозни и психотропни лекарства, цитостатици, тетрациклин);
• анафилактичен шок към антибактериални лекарства (особено групата на пеницилин) и новокаин;
• увреждане на бъбреците (при използване на нестероидни противовъзпалителни средства, аминогликозиди);
• имуносупресия (цитостатици, глюкокортикоиди).

Ориз. 3.1.

Класификация според етиопатогенния принцип (V. G. Kukes, 2004)

• 1. Токсични реакции.
• 1.1. Абсолютно повишаване на концентрацията на лекарства (предозиране на лекарства).
• 1.2. Относителното повишаване на концентрацията на лекарства поради генетична промяна във фармакокинетиката или фармакодинамиката (целеви клетки) на лекарствата.
• 1.3. Негенетични промени във фармакокинетиката, дължащи се на съпътстваща патология на органи и системи, взаимодействието на няколко лекарства при едновременно приложение и фармакодинамиката поради нарушение на чувствителността на целевите молекули.
• 1.4. Дългосрочни реакции без значителна промяна в концентрацията на лекарства (тератогенни и канцерогенни).
• 2.1. Директни неблагоприятни фармакодинамични ефекти (хепаринът причинява кървене, β-блокерът може да причини бронхоспазъм, надбъбречните хормони провокират имунодефицит, атропинът причинява сухота в устата).
• 2.2. Непреки неблагоприятни фармакодинамични ефекти - суперинфекция и дисбактериоза; синдром на отнемане; наркомания.
• 3. Истински алергични реакции.
• 4. Псевдоалергична реакция.
• 5. Идиосинкразия – генетично детерминиран изкривен фармакологичен отговор при първото приложение на лекарства.
• 6. Психогенни нежелани реакции.
• 7. Ятрогенни странични ефекти.

Много чести PCR се срещат при повече от 10% от пациентите, приемащи лекарства. Често PCR се развива при 1-10% от пациентите, по-рядко - при 0,1-1% от пациентите, рядко - в 0,01-0,1% от случаите, много рядко - при по-малко от 0,01% от случаите.

Страничните ефекти на лекарствата се разделят на:

• на надеждни - възникват на фона на приема на лекарството, изчезват след отмяна, се появяват отново при повторно назначаване;
• възможно - възникват на фона на приема, изчезват след оттегляне, но лекарството не се предписва повторно, така че е невъзможно да сме сигурни, че има връзка между неговото назначаване и симптомите, възникнали на фона на приложението му;
• съмнително:
  • а) се появяват на фона на приема, изчезват в хода на лечението,
  • б) възникват на фона на приемане, но е трудно да се изключи случаен характер.

Редица учени са предложили да се разпределят PD на лекарства според системния принцип, даден по-долу.

• 1. Множество органни нарушения: анафилаксия, ангиоедем, лекарствено индуциран SLE васкулит, невролептичен малигнен синдром и злокачествена хипертермия, треска, ангиоедем, серумна болест.
• 2. Ендокринни нарушения : синдром, подобен на болестта на Адисон, галакторея (понякога аменорея), гинекомастия, нарушения на еякулацията, приапизъм, нарушено сексуално желание и потентност, инхибиране на сперматогенезата и оогенезата, дисфункция на щитовидната жлеза, обратим надбъбречен рак, инсувагинален рак.
• 3. Метаболитни нарушения : хипербилирубинемия, хиперкалциемия, хипер- и хипогликемия, хипер- и хипокалиемия, хиперурикемия, хипонатриемия (поради разреждане на кръвта поради изчерпване на солта), метаболитна ацидоза, обостряне на порфирия.
• 4. Кожни лезии : уртикария, алопеция, екзема, контактен дерматит, некроза на кожата, акне, хеморагичен обрив, хиперпигментация, хипертрихоза. Възможни са полиморфна еритема или синдром на Stevens-Johnson, синдром на Lyell, увреждане на ноктите, синдром на Raynaud. Обрив (като лихен планус), еритема нодозум, ексфолиативен дерматит (еритродермия), персистираща лекарствена ерупция (фиксирана токсикодерма), лихеноидни изригвания, фотодерматит, фототоксични и фотоалергични реакции, пурпура, неспецифичен обрив (други видове), епидермална токсична некролиза.
• 5. Хематологични нарушения : агранулоцитоза (Таблица 3.1), нарушения на кръвосъсирването или хипотромбинемия, еозинофилия, хемолитична анемия (включително с дефицит на глюкозо-6-фосфат дехидрогеназа), левкоцитоза, лимфаденопатия, мегалобластна анемия, изолирана анемия на мегалоплазиапламетерия, изолирана анемия на мегалобластите тромбоцитопения. Лекарствата, които нарушават еритропоезата, са представени в табл. 3.2.

Таблица 3.1

Групи лекарства, които най-често причиняват агранулоцитоза

	Фармакологична група
Метамизол, фенилбутазон, индометацин, диклофенак, ацетисалицилова киселина, парацетамол
Пенициламин	Противовъзпалителни основни лекарства
Хлорпромазин, имипрамин	Антидепресанти
Карбамазепин, валпроева киселина	Антиконвулсанти
мебхидролин (диазолин)	Антихистамини
Циметидин, ранитидин	Антисекреторни средства (Η1-хистаминови блокери)
Цефалоспорини, сулфонамиди, хлорамфеникол (левомицетин), гризеофулвия, амфотерицин	Антимикробни и противогъбични лекарства
	Диуретици
хлорпропамид
каптоприл, еналаприл	АСЕ инхибитори
тиклопидин	Перорални антикоагуланти

Таблица 3.2

Лекарства, които нарушават еритропоезата

• 6. Сърдечно-съдови нарушения : ангина пекторис, аритмии, атриовентрикуларен блок, гръдна болка (неисхемична), кардиомиопатия. Задържане на течности в тялото или застойна сърдечна недостатъчност, артериална хипотония, артериална хипертония, перикардит и перикарден излив, тромбоемболизъм. Антиаритмичните лекарства от 1а и III клас могат да провокират развитието на блокади и аритмии; трициклични антидепресанти, дигоксин, прокаинамид - миокардна исхемия; метилксантини и дипиридамол - синдром на кражба (влошаване на кръвоснабдяването на исхемичните зони на миокарда). При едновременно назначаване на антихистамини с инхибитори на цитохром P450 ZA4 (еритромицин, кларитромицин, кетоконазол, хинидин), пациенти с чернодробни заболявания могат да развият удължаване на интервала Q - T. Удължаване на интервала Q - T с 0,3-0,6 cm / s в отговор на приема на лекарства трябва да предизвика бдителност. Увеличението с повече от 0,6 cm / s се счита за абсолютен риск от развитие на полиморфна камерна тахикардия от типа "пирует".
• 7. Нарушения на дихателната система, бронхоспазъм, белодробни инфилтрати, кашлица, белодробна хипертония, обструкция на дихателните пътища, белодробен оток, оток на носната лигавица, респираторна депресия. Холиномиметици, β-блокери, златни соли, ацетилцистеин, симпатолитици, NVPS могат да доведат до развитие на бронхиална обструкция. АСЕ инхибиторите и кромоглициновата киселина нарушават метаболизма на биогенните амини и водят до развитие на кашлица. При употребата на антибиотици, сулфонамиди, нитрофурани се развива еозинофилна инфилтрация. Когато се предписва амиодарон, неговите метаболити свързват липидите на лизозомите на алвеоларните макрофаги, нарушавайки метаболизма на фосфолипидите, които се отлагат в алвеолите. В резултат на това се развива "амиодарон бял дроб".
• 8. Стомашно-чревни нарушения : камъни в жлъчката, удебеляване и застой на жлъчката, холестатичен хепатит, токсично увреждане на черния дроб, холестатична жълтеница, дифузна хепатоцелуларна недостатъчност. Може да се появи запек или чревна непроходимост, диария или колит, чревна язва, гадене или повръщане. Развиват се и промени в устната кухина (гиперплазия на венците, възпаление на слюнчените жлези, извращение на вкуса, язви на устната лигавица, жълти зъби), синдром на малабсорбция, панкреатит, стомашни и чревни язви, стомашно-чревно кървене. Най-често NDP се проявяват с нарушена подвижност на стомашно-чревния тракт и диспепсия, понякога има болка в корема, диария. При назначаването на NVPS и глюкокортикостероиди се развива гастропатия, язва на чревната лигавица, в тежки случаи - стомашно-чревно кървене.

Рискът от развитие на гастропатия при назначаването на NVPS е представен в табл. 3.3.

Таблица 3.3

Рискът от развитие на гастропатия при назначаването на NVPS

Антагонистите на фолиевата киселина намаляват защитните свойства на муцина, което води до увреждане на тънките черва. Цитостатиците също имат подобен механизъм. Бета-блокерите, включително кардиоселективните, причиняват диспептични разстройства с различна честота. Антибиотиците нарушават биоценозата в червата, което води до развитие на дисбактериоза. Лекарствата, които причиняват хепатотоксични реакции, са представени в табл. 3.4.

Таблица 3.4

Лекарства, които причиняват хепатотоксични реакции

	холестаза	Промени в аминотрансферазата
Алопуринол Ацетилсалицилова β-лактамни антибиотици диклофенак Карбамазепин Кетоконазол Офлоксацин папаверин Пароксетин Кръвни продукти Антиконвулсанти Рифампицин Спиронолактон теофилин Тетрациклини Трициклични антидепресанти Фибрати флуоксетин Дилтиазем Еналаприл лизиноприл	Амоксицилин/клавуланат Амфотерицин Бензодиазепини Азатиоприн Метамизол натрий Карбамазепин Индометацин Каптоприл Производни на никотинова киселина Цитостатици Рифампицин Симвастатин Златни соли прокаинамид тиклопидин Трициклични антидепресанти Антипсихотици Алопуринол Триметоприм	Амиодарон Ацетилсалицилова киселина Алуминиеви препарати Азатиоприн β-лактамазни инхибитори МАО инхибитори Антипсихотици Никотинова киселина АСЕ инхибитори Ретионоиди Инхибитори на HMG-CoA редуктазата Антиконвулсанти Рифампицин Валпроева киселина Златни соли Индапамид Цефалоспорини Перорални хипогликемични средства Еритромицин Тромболитици Противотуберкулозни лекарства

9. Увреждане на бъбреците и пикочната система; хеморагичен цистит, дисфункция на пикочния мехур (неврогенна дисфункция на пикочния мехур, уринарна инконтиненция), интерстициален нефрит, образуване на камъни, кристалурия, нарушена бъбречна концентрация с полиурия (или нефрогенен безвкусен диабет), нефротичен синдром (обструктивна урологична, обструктивна, обструктивна, нефрогенна, нефрогенна уропаренуларен синдром) бъбречна дисфункция (бъбречна недостатъчност), бъбречна тубулна ацидоза. Нефротоксични лекарства: алопуринол, амиодарон, 5-аминосалицилова киселина, ампицилин, амфотерицин В, ацетилцистеин, ацикловир, бутадион, ванкомицин, гентамицин, нискомолекулни декстрани, фенитоин, железен сулфат, изониазид, капефелин, новобензамид, изониазид, капефенобензол, , орални контрацептиви, златни препарати, бисмутови препарати, йодни препарати, рентгеноконтрастни средства, рифампицин, салицилати, сулфонамиди, тиазиди, фуроземид и др.

Сред лекарствата, които провокират образуването на камъни, в зависимост от механизма на образуване на камъни, се разграничават няколко групи:

• 1) лекарства, чиито метаболити са слабо разтворими във вода: сулфадимезин, сулфацетамид;
• 2) лекарства, които повишават съдържанието в урината на ендогенни метаболити, които се утаяват: 6-меркаптопурин, триамтерен;
• 3) Лекарства, които повишават концентрацията на калций в урината: фуроземид, тиазиди, етакринова киселина, витамин D.

За да се предотврати образуването на камъни, такива лекарства трябва да се измиват с много вода.

• 10. неврологични разстройства; главоболие, тремор, конвулсии (епилептични припадъци), екстрапирамидни нарушения. Асептичен менингит, блокада на нервно-мускулната проводимост, инсулт (хеморагичен, исхемичен), обостряне на миастения гравис. Периферна невропатия, мозъчен псевдотумор (или вътречерепна хипертония).
• 11. Зрителни нарушения: болка в очите, глаукома, катаракта, нарушения на цветовото възприятие, оток на роговицата, помътняване на роговицата, оптичен неврит, ретинопатия.
• 12. Нарушения на слуха : вестибуларни нарушения, глухота (нарушение на слуха).
• 13. Патология на опорно-двигателния апарат : подагра, костно заболяване (остеопороза, остеомалация, миопатия или миалгия), рабдомиолиза, разкъсвания на сухожилия и връзки. Лекарствени заболявания на костната и хрущялната тъкан (изониазид, циклофосфамид, хлорохин). Лекарствен синдром на лупус еритематозус (анрезин, производни на хидразида на изоникотиновата киселина, пеницилини, аминогликозиди, тетрациклини, дифенин, новокаинамид, производни на тиоурацил).
• 14. Психични разстройства (може да се прояви от леки нарушения на съня до тежки психични състояния): възбуда, делириум или объркване, депресия, сънливост, халюцинаторни състояния, хипомания, мания или възбуда, параноидни или подобни на шизофрения реакции, нарушения на съня (Таблица 3.5).

Понастоящем настоящото ниво на знания е по-съобразено с класификацията, която се основава на предложения

O. L. Wade и L. Bailey, M. Rawlins и W. Thompson, по-късно модифициран от R. D. Royer. Тази класификация е одобрена от СЗО, често наричана "азбучна" ( А Б В Г Д ), се използва както в работата на националните и регионалните центрове за изследване на лекарствата от PD по света, така и в Програмата на СЗО за международен мониторинг на лекарствата. Съгласно тази програма НПР условно се разделят на следните типове.

• Тип А. Най-често срещаните (90% НЛР). Дозозависими нежелани реакции (фармакологични странични ефекти, токсични странични ефекти, вторични ефекти). Свързан с фармакодинамиката на лекарствата или токсичността на самата молекула. Зависи от концентрацията на лекарства и (или) от чувствителността на целевите молекули. Предсказуем, зависим от дозата ефект. В основата на типа NLR НО лежат "неспецифични" механизми, като увреждане на клетъчните мембрани, нарушаване на клетъчното дишане, инхибиране на протеиновия синтез, нарушаване на клетъчния цикъл и т.н. В някои случаи токсичността на молекулата на лекарството е селективна по отношение на определени органи (органотоксичност), а в други случаи се появяват множество органни увреждания. Честотата и тежестта се определят от генетични фактори (фармакогенетика), iol и възраст, тежестта на основното заболяване. Зависи от продължителността на употреба и начина на приложение на лекарствата. Характеризира се с повишаване на концентрацията на лекарството в плазмата над терапевтичния диапазон.
• Тип Б. Нежелани реакции от имуноалергичен генезис. Възникват като алергична реакция (имунологичен механизъм). Непредвидим, дозо-независим, често тежък, обикновено изискващ прекратяване. Патогенетично разпределете анафилактични реакции, цитотоксични реакции, реакции на имунен комплекс, свръхчувствителност от забавен тип.

Таблица 3.5

Лекарства, които причиняват психични разстройства

Психични разстройства
Безсъние	Кофеин, фенамин и други психостимуланти, сулпирид, халоперидол, β-блокери, аторвастатин
Повишена сънливост	Хипнотици, транквиланти, антиепилептици, антипсихотици, адеметиопин, алопуринол, алпразолам, амлодипин, β-блокери, аторвастатин
Повишена раздразнителност, възбудимост	Кофеин, антиепилептици, толперизон, сулпирид, транквиланти, аминофилин, атенолол
Остра психоза	Глюкокортикостероиди
Нарушена координация на движенията	Аминогликозиди, амантадин, триметоприм, алпразолам
психическа депресия

Анафилактичните реакции са свързани с производството на IgE, дегранулация на мастните клетки и освобождаването на медиатори (хистамин, серотонин, левкотриени). Причиняват се от антибиотици, сулфонамиди, НСПВС и др. Проявяват се под формата на анафилактичен шок, оток на Квинке, уртикария, бронхоспазъм, кожни обриви, конюнктивит.

Цитотоксичните реакции са свързани с активирането на системата на комплемента. Причинява се от сулфонамиди, пиразолонови производни, фенотиазин, барбитурати. Проявява се с хемолитична анемия, агранулоцитоза, тромбоцитопения.

Реакциите на имунния комплекс се дължат на образуването на IgG и имунни комплекси. Придружено от увреждане на различни тъкани (артрит, нефрит, васкулит, миокардит, хепатит). Те се проявяват с лупус-подобен синдром при употреба на новокаинамид и др.

Свръхчувствителност от забавен тип се проявява с дерматотоксикоза или токсична епидермална некролиза (синдром на Лайел). Синоним на синдрома на попарена кожа, той може да възникне при прием на лекарства като хлорпротиксен и се проявява чрез скарлатинална еритема, образуване на було и отхвърляне на засегнатите кожни участъци. В тежки случаи човек може да загуби до 80% от кожата. Друга проява е синдромът на Stevens-Johnson (дерматостоматоофталмит), например, когато се използва доксициклин. Внимателното събиране на фармакологична история, включително алергична, ще помогне за предотвратяването му, като се вземе предвид кръстосаната алергия.

Сравнението на реакциите от първите два вида е дадено в табл. 3.6.

Таблица 3.6

Сравнителни характеристики на типа NLR НО и тип AT

• Тип C. Толерантност. Потискане на производството на хормони. кумулативни ефекти.
• Тип D Канцерогенен и мутагенен PD. Тератогенна PD. Трагедия на "талидомид" - употребата на талидомид при бременни жени като успокоително (1960-те).

Според степента на риск от лекарства за плода (тератогенност, ембриотоксичност и фетотоксичност), СЗО използва шест категории: A, B, C, D, E, X.

Категория B: експерименталните проучвания не разкриват тератогенен ефект или не са открити усложнения, наблюдавани при животни при деца, чиито майки са приемали лекарства, включени в тази група (инсулин, аспирин, метронидазол).

Категория C: при животни е открит тератогенен или ембриотоксичен ефект на лекарството, не са провеждани контролирани проучвания или ефектът на лекарството не е проучен (изониазид, флуорохинолони, гентамицин, антипаркинсонови лекарства, антидепресанти).

Категория E: синдром на отнемане - реакция на тялото, която възниква, когато лекарството е спряно или намалено и се проявява с влошаване на състоянието на пациента (развитие на симптоми или състояния, елиминирането на които е насочено от лекарството, а понякога и появата на качествено нови симптоми или състояния, които са отсъствали при пациента преди това). Примери: повишено кръвно налягане след прекратяване на антихипертензивно лекарство; повишена ангина пекторис след спиране на антиангинални лекарства, синдром на отнемане след внезапно спиране на кортикостероидите. Механизмът на възникване на синдрома на отнемане при продължителна употреба на кортикостероиди, свързан с нарушение на регулацията на освобождаването на ендогенни хормони, е показан на фиг. 3.2.

Ориз. 3.2.

Категория X: тератогенният ефект на лекарствата от тази група е доказан, употребата им е противопоказана преди и по време на бременност (изотретиноин, карбамазепин, стрептомицин). Сред лекарствата, употребата на които е противопоказана по време на кърмене, включват:

• ципрофлоксацин (артропатии);
• хлорамфеникол (потискане на костния мозък);
• радиоактивен йод (разрушаване на щитовидната жлеза);
• златни препарати (обрив, нефрит, хепатит);
• циклофосфамид (неутропения);
• йодсъдържащи препарати;
• амиодарон (заболяване на щитовидната жлеза);
• андрогени;
• ерготамин (повръщане, диария);
• лаксативи (диария).

Освен това трябва да се помни, че някои лекарства потискат лактацията (бромокриптин, тиазидни диуретици, комбинирани орални контрацептиви), така че не трябва да се използват и при кърмещи жени.

състояние на оттегляне (синдром на отнемане) е включен в структурата на средния и крайния етап на зависимост от психоактивни вещества. Състоянието на отнемане е група от симптоми с различни комбинации и тежест, които се появяват, когато дадено вещество бъде напълно преустановено или дозата му се намали след многократни, обикновено продължителни и (или) високи дози от веществото. Началото и протичането на синдрома на отнемане е ограничено във времето и съответства на вида на веществото и дозата, непосредствено предшестващи абстиненцията. Синдромът на отнемане може да бъде усложнен от конвулсии. Физическите увреждания могат да варират в зависимост от използваното вещество. Психичните разстройства (напр. тревожност, депресия, спа разстройства) също са характерни за абстиненцията. Обикновено пациентът посочва, че синдромът на отнемане се облекчава чрез последваща употреба на веществото.

Например, синдромът на отнемане, предизвикан от алкохол, се проявява чрез желание за консумация на алкохол. Характерен тремор на езика, клепачите или изпънати ръце; изпотяване; гадене или повръщане. Отбелязват се тахикардия или артериална хипертония, психомоторна възбуда, главоболие, безсъние. Типично е усещането за неразположение или слабост. Възможни са случайни зрителни, тактилни, слухови халюцинации или илюзии; големи припадъци; депресивни и дисфорични разстройства.

Различават се следните диагностични критерии за абстинентно състояние (синдром на отнемане).

• 1. Трябва да има ясни доказателства за скорошно прекратяване или намаляване на дозата на веществото след употреба на веществото, обикновено за дълго време и/или при високи дози.
• 2. Симптомите и признаците са в съответствие с известните характеристики на състоянието на абстиненция на конкретното вещество или вещества.
• 3. Симптомите и признаците не се дължат на медицинско разстройство, несвързано с употребата на веществото и не могат да бъдат обяснени по-добре с друго психично или поведенческо разстройство.

Диагнозата на състоянието на анулиране трябва да бъде изяснена чрез съответните петцифрени кодове. Синдромът на отнемане отговаря на клас V (психични и поведенчески разстройства, F10 - F19) от Международната класификация на болестите, 10-та ревизия (ICD-10). Оттеглянето може да бъде причинено от употребата на алкохол, опиоиди, канабиноиди, успокоителни или хипнотици, кокаин и други стимуланти (включително кофеин). Синдромът на отнемане се причинява от употребата на тютюн, летливи разтворители, халюциногени, едновременната употреба на няколко лекарства и употребата на други психоактивни вещества. Диагнозата на наркотична зависимост се поставя, ако е възможно да се определи зависимостта от психоактивни вещества, включени в официалния списък на наркотичните вещества, психотропните вещества и техните прекурсори, подлежащи на контрол в Руската федерация (списъци I, II, III) (Постановление на Правителството на Руската федерация от 30 юни 1998 г. № 681). Пристрастяванията включват зависимост от опиоиди (F11), канабиноиди (F12), кокаин (F14). Идентифицирането на използваните психоактивни вещества се извършва въз основа на изявлението на самия пациент, обективен анализ на урина, кръв и др. или други данни (наличие на лекарства при пациента, клинични признаци и симптоми, доклади от информирани източници на трети страни). Винаги е желателно да се получават подобни данни от повече от един източник. Обективните (лабораторни) анализи предоставят най-ясното доказателство за текуща или скорошна употреба на вещества, въпреки че този метод е ограничен във връзка с минали или настоящи нива на употреба.

Редица заболявания могат да променят чувствителността на тъканите. Някои примери са дадени в табл. 3.7.

Таблица „3.7

чувствителност на тъканите

Болест
	Повишено задържане на течности	Кортикостероиди, индометацин, фенилбутазон, пропранолол
Дихателни провал	Респираторна депресия, кома	Хапчета за сън, успокоителни, наркотични аналгетици
Бронхиална	Бронхоспазъм	β-блокери, аспирин
Инфекциозен мононуклеоза	Увеличаване на честотата на увеличаване на обрива	ампицилин
Простатит и аденом на простатата	Остра задръжка на урина	Диуретици, трициклични антидепресанти
Болести	Инхибиране на хематопоезата, кръвоизлив	Хлорамфеникол, антикоагуланти
Хипотиреоидизъм	Повишаване на чувствителността чрез забавяне на елиминирането	сърдечни гликозиди

Трябва да се помни, че използването на евтини генерични лекарства, които се различават от оригиналните лекарства по съдържанието на помощни вещества, също може да увеличи риска от развитие на НЛР. В болницата НЛР най-често се свързват с предписване на антибиотици (до 25-30% от всички странични ефекти), химиотерапевтични средства, аналгетици, психотропни лекарства, сърдечни гликозиди, диуретични антидиабетни лекарства и калиеви препарати.

В амбулаторната практика NDP по-често се причинява от следните лекарства:

• сърдечни гликозиди;
• GK хормони;
• антихипертензивни лекарства;
• антикоагуланти;
• някои диуретици;
• антибиотици;
• нестероидни противовъзпалителни средства;
• орални контрацептиви.

Методи за диагностициране на NPR.

• 1. История на наркотиците. Диагнозата на NDR включва вземане на лекарствена анамнеза с установяване на факта на приемане на лекарства и хранителни добавки (BAA) и установяване на връзка между NPD и факта на приемане на лекарства или хранителни добавки. Федерален закон от 2 януари 2000 г. № 29-FZ "За качеството и безопасността на хранителните продукти" гласи, че хранителните добавки се класифицират като хранителни продукти и ги определя като "... естествени (идентични с естествените) биологично активни вещества, предназначени за консумация едновременно с храна или включване." Съгласно заповед на Министерството на здравеопазването на Русия от 26 март 2001 г. № 89 "За държавна регистрация на нови хранителни продукти, материали и продукти от парфюмерийни и козметични продукти, средства и продукти за устна хигиена, тютюневи изделия", хранителни добавки са не само обособени в отделна група, но и класифицирани въз основа на различни източници. Прекомерната консумация на хранителни добавки, съдържащи есенциални липиди (рибено масло), естествени минерали (йод), лечебни растения, може да бъде придружена от NDP.
• 2. Установяване на връзка между разработения КЗД и факта на приема. Необходимо е да се зададе времето за прием на лекарства и времето на възникване на NPR. Определете съответствието на вида на НЛР с фармакологичното действие на лекарствата, както и честотата на развитие на предполагаемата НЛР сред населението и честотата на регистриране на НЛР на предполагаемото лекарство. Лабораторни изследвания.
• 3. Определяне на концентрацията на лекарства в кръвната плазма на пациента. Провеждане на провокативни тестове с оценка на реакцията към предполагаемо лекарство (подозираното лекарство се отменя, с повторно назначаване след 2-3 дни). При използване на лекарства с високо молекулно тегло е полезно да се използват кожни тестове. Положителният резултат потвърждава наличието на IgE антитела. Отрицателният резултат трябва да се третира с повишено внимание, тъй като може да показва или липса на специфични IgE антитела, или неспецифичност на реагента. При увреждане на органи се извършва необходимия набор от лабораторни изследвания (например при увреждане на бъбреците - анализ на урината, биохимичен кръвен тест и др.). Провежда се комплекс от изследвания за маркери за активиране на имунобиологичните механизми - антинуклеарни антитела (лекарствен лупус), хистаминов метаболит в урината (реакции от свръхчувствителен тип), определяне на триптаза (маркер за активиране на мастните клетки), тест за лимфоцитна трансформация.
• 4. Инструментални изследвания. В зависимост от клиничната проява на НЛР се провеждат допълнителни инструментални изследвания (електрокардиография, ехокардиография, електроенцефалография, гастродуоденоскопия, спирометрия, рентгенография и др.).
• 5. Клинично състояние на пациента в динамика. Ежедневна оценка на благосъстоянието, с контрол на обективното състояние на пациента.

Етапи на изследване на NLR:

• предклинични (експериментални) изследвания - изследване на остра и хронична, както и специфичната токсичност на ново лекарство;
• клинични изпитвания;
• следрегистрационни проучвания;
• спонтанни съобщения.

Ето някои примери за PPR, идентифицирани чрез метода за спонтанно докладване:

• β-блокери - диплопия;
• цинаризин - екстрапирамидни нарушения;
• еналаприл - ангиоедем;
• фенилбутазон - агранулоцитоза;
• астемизол - аритмии.

Субектите на оборот на лекарства са длъжни да информират федералния изпълнителен орган, отговарящ за държавния контрол и надзор в областта на здравеопазването и неговите териториални органи за всички случаи на нежелани лекарствени реакции и за особеностите на взаимодействието на лекарства с други лекарства, които не отговарят на информацията, съдържаща се в инструкциите за тяхното използване. За неразкриване или укриване на информация лицата, на които са станали известни поради естеството на своята професионална дейност, носят дисциплинарна, административна или наказателна отговорност в съответствие със законодателството на Руската федерация.

В Русия активно работят 20 регионални центъра за наблюдение на сигурността (НС във всички региони); Федералният център за мониторинг на безопасността на лекарствата се намира в Москва. Международният център за NLR се намира в Упсала (Швеция).

• Нежелани лекарствени реакции / изд. А. Т. Бурбело. СПб., 2008 г.
• УейдО . Л. Бийли Л.Нежелана реакция към лекарства. 2πί| изд. Лондон, 1976 г.
• Роулинс М., Томпсън U". Механизми на нежелани лекарствени реакции // Davies D. (ed.). Учебник по нежелани лекарствени реакции. N. Y.: Oxford University Press 1991. P. 18–45.
• Royer R.J.Механизъм на действие на НЛР: преглед // Pharmacoepidemiology and Drug Saf. 1997. 6. Доп. 3. С. 843-850.