V 6. ročníku na jednom z oddělení položil učitel naší skupině otázku: „ Na základě čeho se doporučují léky k léčbě konkrétního onemocnění?". Někteří studenti navrhli, aby se léky vybíraly na základě jejich mechanismu účinku, charakteristik onemocnění a tak dále. To nejsou úplně přesné odpovědi. V dnešní době jsou drogy vybírány především pro jejich účinnost. A dělají to s přísné vědecké metody. Dnes se dozvíte:

• které studium je levnější - podélné nebo příčné,
• že dudlíky nejsou jen pro děti,
• proč je slepá léčba považována za nejcennější.

Moderní metody léčby jsou založeny na polohách medicína založená na důkazech (medicína založená na důkazech). « medicína založená na důkazech“, také označovaný jako „ klinická epidemiologie". Medicína založená na důkazech umožňuje předvídat průběh onemocnění u konkrétního pacienta na základě průběhu mnoha podobných případů studovaných pomocí rigorózních vědeckých metod matematické statistiky.

Chcete-li vyvodit jakékoli závěry o účinnosti nebo neúčinnosti léku, proveďte výzkum. Než je lék testován skutečnými pacienty, prochází řadou experimentů na živých tkáních, zvířatech a zdravých dobrovolnících. Více o těchto fázích budu mluvit samostatně v materiálu "Jak se vyvíjejí drogy." Na závěr se účinnost a bezpečnost léku testuje na skupině nemocných lidí, takový test se nazývá klinický.

Při přípravě klinické studie vědci určují kontingent subjektů, výběrová a vylučovací kritéria, metodologii analýzy zkoumaného jevu a mnoho dalšího. Tomu všemu dohromady se říká studovat design.

Typy klinických studií

Existovat 3 typy klinických studií se svými výhodami a nevýhodami:

• průřezové (simultánní) studie,
• longitudinální (prospektivní, longitudinální, kohortové) studie,
• retrospektivní studie ("případ - kontrola").

Nyní více o každém typu.

1) Průřezová (jednorázová) studie.

Tohle je jediné vyšetření skupiny pacientů. Ve studijní skupině můžete získat například statistiky o výskytu a aktuálním průběhu onemocnění. Připomíná mi fotografii pořízenou v určitém časovém okamžiku. Průřezová studie je levná, ale nelze z ní pochopit dynamiku onemocnění.

Příklad: preventivní prohlídka prodavače v podniku.

2) Longitudinální (prospektivní, longitudinální, kohortová) studie.

Terminologie: z lat. longitudinální- podélný.

Podélný výzkum je pozorování skupiny pacientů po dlouhou dobu. K dnešnímu dni jsou takové studie samy o sobě spolehlivé (založené na důkazech), a proto se provádějí nejčastěji. Jsou však drahé a nejčastěji se hrají ve více zemích současně (tj. jsou mezinárodní).

Proč se longitudinální studie také nazývají kohortové studie? Kohorta -

1. Taktická jednotka legie ve starém Římě (od 2. století př. n. l.). V legii bylo 10 kohort, v kohortě - 360-600 lidí.
2. V přeneseném slova smyslu pevně semknutá skupina lidí.
3. V klinické epidemiologii kohorta- jedná se o skupinu lidí, které zpočátku spojuje nějaký společný rys (například: zdraví lidé nebo pacienti v určité fázi onemocnění) a pozorovaní po určitou dobu.

Schéma výzkumného modelu v jedné skupině.

Mezi prospektivními studiemi jsou jednoduché a dvojitě zaslepené, otevřené atd., více o tom níže.

3) Retrospektivní studie ("případ - kontrola").

Tyto studie se provádějí, když je nutné spojit rizikové faktory z minulosti se současným stavem pacienta. Nejjednodušší příklad: pacient měl infarkt myokardu, obvodní lékař listuje kartou a myslí si: „ Vysoký cholesterol po několik let totiž nekončí dobře. Pacientům by mělo být předepsáno více statinů».

Retrospektivní studie jsou levné, ale mají málo důkazů. informace z minulosti nejsou spolehlivé (např. ambulantní karta by mohla být vyplněna zpětně nebo bez vyšetření pacienta).

Dvojitě zaslepená, randomizovaná, multicentrická, placebem kontrolovaná studie

Jak jsem uvedl výše nejvíce důkazů jsou prospektivní (longitudinální) studie, proto se provádějí nejčastěji. Nejspolehlivější ze všech dosavadních prospektivních studií je dvojitě zaslepená, randomizovaná, multicentrická, placebem kontrolovaná studie. Název vypadá příliš vědecky, ale není na něm nic složitého. Dovolte mi vysvětlit termín slovo po slovu.

Co randomizovaná studie? Slovo pochází z angličtiny. randomizovat- uspořádat v náhodném pořadí; směs. Vzhledem k tomu, že účinnost testovaného léku se musí s něčím porovnávat, v každé studii existují zkušená skupina(je v něm zkontrolován potřebný lék) a kontrolní skupina, nebo srovnávací skupina(pacientům v kontrolní skupině se testovaný lék nepodává). Při pohledu dopředu řeknu, že se nazývá studie s kontrolní skupinou ovládané.

Randomizace je v tomto případě NÁHODNÉ rozdělení pacientů do skupin. Je nesmírně důležité, že výzkumníci pro své vlastní sobecké účely nemohli shromáždit lehčí pacienty v experimentální skupině a těžší pacienty v kontrolní skupině. Existují speciální metody randomizace, takže nakonec se rozdíly mezi skupinami stanou statisticky nespolehlivé. O konceptu pravost» v medicíně založené na důkazech také řeknu dále.

Co slepá a dvojitě slepá studie? V osamělý slepec Ve studii pacient neví, do které skupiny se při randomizaci zařadil a jaký lék dostává, ale ví to zdravotník, který může nedobrovolně či náhodně prozradit tajemství. V dvojitá slepá studie, lékař ani pacient si neuvědomují, co přesně konkrétní pacient dostává, proto je taková studie objektivnější.

Poznámka. Pokud z nějakého důvodu není možné použít placebo (např. lékař nebo pacient může lék snadno rozpoznat podle jeho účinků, např.: MgSO4 při nitrožilní aplikaci vyvolává krátký pocit intenzivního tepla zevnitř), otevřené studium(lékař i pacient ví, který lék je předepsán). Otevřená studie je však mnohem méně spolehlivá.

Zajímavé je, že z celkového počtu pacientů v nemocnici placebo(fiktivní lék; placebo napodobuje lék, ale neobsahuje žádnou účinnou látku) pomáhá 25-35% , v případech duševního onemocnění - až 40%. Pokud má pacient užívající placebo výrazný pozitivní účinek, mohou být tito pacienti ze studie vyloučeni.

Místo placeba lze použít lék, který chtějí porovnat s testem. Testovaný lék lze zase užívat v jedné ze 2 možností:

• v paralelních skupinách: tj. v jedné skupině se užívá studovaný lék a ve druhé (kontrolní) skupině se užívá placebo nebo srovnávací lék.

Nástin modelu studie paralelní skupiny.

• v křížové studii: každý pacient v určité sekvenci obdrží testovaný a kontrolní lék. Mezi užíváním těchto léků by měla být volná doba určená k „eliminaci“ následků užívání předchozí drogy. Takové období se nazývá likvidace", nebo " praní».

Schéma „křížového“ výzkumného modelu.

Co kontrolované studium? Jak jsem uvedl výše, jedná se o studii, ve které jsou 2 skupiny pacientů: zkušená skupina(přijetí nového léku nebo nové léčby) a kontrolní skupina(NEPŘÍJEM). Je tu však malý problém. Pokud není lék podáván pacientům v kontrolní skupině, rozhodnou se, že se neléčí, a pak se urazí a upadnou do deprese. Výsledky léčby budou určitě horší. Vědci tedy kontrolní skupině podají placebo – figurínu.

Typy kontroly v medicíně založené na důkazech:

1. Vzhledem i chutí placebo díky speciálním pomocným látkám bez účinné látky připomíná testovaný lék. Tento typ ovládání se nazývá placebo kontrola (negativní kontrola).
2. Pokud by pacient užívající placebo mohl být nedostatkem léčby významně poškozen, pak je placebo nahrazeno účinným srovnávacím lékem. Tento typ ovládání se nazývá aktivní (pozitivní). Aktivní kontroly se také používají pro propagační účely, aby se ukázalo, že nový lék je lepší než stávající.

Pro úplnost zmíním ještě dva vzácnější způsoby ovládání:

3. historické ovládání, nebo kontrola archivních statistik. Používá se tehdy, když na nemoc neexistuje účinná léčba a prostě není s čím porovnávat. V tomto případě se výsledky léčby porovnávají s obvyklým přežitím takových pacientů.

   Příklady: některé typy léčby rakoviny, operace transplantace orgánů v raných fázích rozvoje transplantologie.

4. kontrola počátečního stavu. Pacienti jsou vyšetřováni a výsledky léčby jsou porovnávány s výchozím stavem před experimentální léčbou.

multicentrický nazývá studie, která se provádí okamžitě v několika "centrech" - klinikách. Některá onemocnění jsou poměrně vzácná (například určité typy rakoviny) a v konkrétním okamžiku v jednom centru je obtížné najít správný počet dobrovolných pacientů, kteří splňují kritéria pro zařazení do studie. Takové studie jsou obvykle drahé a provádějí se v několika zemích, přičemž jsou mezinárodní. Podílelo se na nich například i mnoho nemocnic v Minsku.

kontrolní období

Každá studie by měla mít kontrolní (úvodní) období během kterých pacient nedostane testovaný lék nebo lék podobného typu účinku, kromě život zachraňujících (například nitroglycerin při angině pectoris). V mezinárodních studiích je toto období obvykle přiděleno placebo.

Studie bez kontrolního období a randomizace(náhodné rozdělení do skupin) nelze považovat za kontrolované, takže jeho výsledky jsou sporné.

Každá studie by měla jasně stanovit kritéria pro zařazení a vyloučení pacientů ze studie. Čím lépe jsou promyšlené, tím spolehlivější budou výsledky. Například při studiu účinnosti β-blokátorů jako antiischemických léků bychom měli ze studie vyloučit pacienty užívající jiné léky s podobným účinkem: nitráty a (nebo) trimetazidin.

Nevýhody kontrolovaných randomizovaných studií

1) Nereprezentativnost vybrané skupiny, tj. neschopnost daného vzorku správně odrážet vlastnosti celé populace. Jinými slovy, u této skupiny pacientů nelze vyvodit pravdivé závěry o všech pacientech s touto patologií.

Jak jsem již uvedl výše, existují přísná kritéria pro zařazení a vyloučení pacientů ze studie. Toto je potřeba získat stejnorodost skupiny pacientů, které lze porovnávat. Obvykle to nejsou nejtěžší pacienti, protože. u vážně nemocných pacientů nelze splnit přísné požadavky kontrolovaných studií: přítomnost kontrolního období, placebo, zátěžové testy atd.

Například ve studiu RITA(1993) porovnávali výsledky perkutánní transluminální koronární angioplastika(rozšíření zúžené tepny nafouknutím minibalonku v jejím průsvitu) s bypass koronární tepny(vytvoření bypassu pro průtok krve kolem zúžené části tepny). Protože studie zahrnovala pouze 3 % pacientů mezi těmi, kteří byli podrobeni koronarografii, nelze její výsledky rozšířit na zbývajících 97 % pacientů. Vzorek není reprezentativní.

2) Konflikt zájmů.

Když výrobce investuje hodně peněz do klinických studií svého léku (tedy vlastně platí za práci výzkumníků), je těžké uvěřit, že autor nevynaloží veškeré úsilí na získání pozitivního výsledku.

Z těchto důvodů výsledky jednotlivých studií nelze považovat za absolutně spolehlivé.

JAKÉ TYPY RANDOMIZOVANÝCH KLINICKÝCH ZKOUŠEK EXISTUJÍ? VÝHODY A NEVÝHODY RANDOMIZOVANÝCH KLINICKÝCH STUDÍ

Randomizované studie mohou být otevřené nebo slepé (maskované). Randomizovaná studie se považuje za otevřenou, pokud se pacient i lékař ihned po randomizaci dozví o tom, jaký typ léčby bude u tohoto pacienta použit. V praktických hodinách si studenti snadno a rychle zapamatují návrh „slepé“ studie. Ve slepé studii není pacient informován o typu použité léčby a tento okamžik je s pacientem předem prodiskutován při získávání informovaného souhlasu se studií. Lékař bude vědět, jakou možnost léčby pacient po randomizační proceduře dostane. Ve dvojitě zaslepené studii lékař ani pacient neví, jaká intervence se u konkrétního pacienta používá. V trojitě zaslepené studii typ intervence nezná pacient, lékař ani výzkumník (statistik), který výsledky studie zpracovává. V současné době jsou ve světové praxi považovány za „zlatý standard“ randomizované kontrolované (prospektivní) studie s dvojitou nebo trojitou slepou kontrolou.

Studie mohou být jednocentrové nebo multicentrické. Při provádění multicentrických RCT se studií účastní několik institucí, což zajišťuje vytvoření velkého vzorku, který je homogenní z hlediska všech prognostických příznaků v krátké době.

Výhody a nevýhody randomizovaných kontrolovaných studií

výhody:

• · Výsledky studií nezávisí na názoru výzkumníků, systematická chyba nemá velký dopad. zajišťuje, že mezi skupinami nejsou žádné rozdíly.
• Nejpřesvědčivější způsob jednání
• Ovládejte známé a neznámé matoucí faktory
• Možnost následné metaanalýzy

Nevýhody:

• · Vysoká cena.
• · Metodika je komplikovaná, složitost výběru pacientů (obvykle studie, ať jsou jakkoli velké, mohou zahrnovat pouze 4-8 % pacientů z celé populace s tímto onemocněním), což vede ke snížení generalizovatelnosti výsledky populaci, tzn. výsledky prokázané ve studii lze rozšířit pouze na pacienty identické s těmi, kteří byli zařazeni do randomizovaných studií.
• · Etické problémy.

Randomizované studie jsou přesnou metodou k identifikaci kauzálního vztahu mezi terapií a výsledkem onemocnění a navíc účinností léčby.

obecná informace

V moderním světě existuje mnoho léků používaných k léčbě různých onemocnění. Podle reklamy výrobců léků jsou všechny účinné a nemají prakticky žádné kontraindikace a nežádoucí účinky. Jejich prokázaná účinnost se však liší. Nové léky procházejí četnými testy, než se objeví v lékárenském řetězci. Je třeba poznamenat, že asi 90 % z nich je odmítnuto ve fázích klinických studií.

medicína založená na důkazech

Od starověku se k léčbě onemocnění používaly různé léky. A teprve od devatenáctého století se začalo přemýšlet o účinnosti medikamentózní terapie a možnosti využití matematických přístupů založených na důkazech při hodnocení kvality léčby. Medicína založená na důkazech – takový koncept poprvé vyslovili epidemiologové na kanadské univerzitě při vývoji školicího programu pro praktickou medicínu. Doktor D.L. Sackett tento termín oficiálně definoval.

Medicína založená na důkazech je přesné, vědomé a selským rozumem využití výsledků klinického výzkumu, které potvrzují bezpečnost a účinnost jakékoli léčby, která je v současnosti nejlepší. Klinické studie mohou vyvrátit terapie, které byly v minulosti úspěšně používány s dobrými výsledky. A také tvoří další přístupy k léčbě pacientů.

Zde je jeden příklad. Při testování antivirotik bylo zjištěno, že snižují riziko vzniku zápalu plic jako komplikace po chřipce. Proto připravila doporučení, která zahrnovala antivirotika pro léčbu tohoto onemocnění. V moderním světě se zdravotníci při výběru terapie pro léčbu pacientů spoléhají na medicínu založenou na důkazech a snaží se používat nové léky. Medicína založená na důkazech poskytuje příležitost předpovědět průběh onemocnění u konkrétního jedince na základě podobných případů, které byly studovány dříve.

Placebo - co to je?

Jedná se o látku, která je vzhledově podobná testovanému léku, ale nemá jeho vlastnosti a při užívání člověku neškodí. Za účinný lék je považován lék, jehož užívání se podle statistik liší od léku placeba.

V tomto případě musí být také splněna jedna důležitá podmínka, totiž lékař ani pacient nemají právo vědět, co přesně pacient užívá. Tato technika se nazývá metoda dvojitého zaslepení. V tomto případě je vyloučen subjektivní názor zdravotnických pracovníků na terapii a nepřímý dopad na jedince. Existuje také metoda triple blind. V tomto případě osoba, která sleduje výsledky studie, nemá informace o tom, jak byly skupiny pacientů, včetně skupin s placebem, vybrány.

Vědecký výzkum

Zkoušky se provádějí s jednotlivci, aby se vyhodnotila účinnost a bezpečnost nového léku nebo aby se rozšířily indikace léku, který je již na trhu. Klinické studie jsou nedílnou etapou ve vývoji nových léků, je to on, kdo předchází jejich registraci. Pilotní studie studuje lék s cílem získat informace o jeho bezpečnosti a účinnosti. A již na základě obdržených údajů oprávněný orgán zdravotnictví rozhodne o registraci léčivého přípravku nebo o zamítnutí.

Léky, které neprojdou těmito testy, nemohou být registrovány a vstoupí na farmaceutický trh. Z přibližně 10 000 léků ve vývoji pouze 250 vstoupilo do preklinického testování, podle Developers Association of America a Human Medicines Manufacturers Association. Pouze pět se dostane do další fáze, tedy do klinických studií, z nichž pouze jedna je následně využívána praktickými lékaři. Klinické studie poskytují poznatky jak zdravotníkům ve smyslu přesnější preskripce, tak pacientům ve smyslu informování o možných nežádoucích účincích a kontraindikacích.

Etapy klinických studií

Existuje několik fází experimentálních studií.

Poprvé to trvá asi rok. Během tohoto období se zkoumají ukazatele: distribuce, metabolismus, absorpce, stažení, úroveň dávkování a je vybrána nejvhodnější léková forma. Při této zkoušce pomáhají zdraví dobrovolníci.

V případě studií léků s vysokou toxicitou jsou zapojeni lidé s odpovídající patologií. Testy v takových situacích se provádějí ve specializovaných zdravotnických zařízeních, která mají potřebné vybavení a vyškolený zdravotnický personál. Účast dobrovolníků, která obvykle vyžaduje 20 až 30 lidí, je ve výzkumu finančně podporována.

Druhá - během tohoto období se stanoví režim a dávkování léku pro další fázi. Nabírá se skupina dobrovolníků od 100 do 500 lidí.

Třetí je randomizovaná studie, které se účastní velký počet lidí (tři a více tisíc). V této fázi jsou potvrzena nebo vyvrácena data získaná ve druhé fázi o účinnosti a bezpečnosti léku v určité skupině. Kromě toho je studována a porovnávána závislost účinku léku na užívané dávce, jakož i užívání léku v různých stádiích onemocnění nebo současné užívání s jinými léky.

Za čtvrté - v této fázi se provádějí klinické studie, které jsou nezbytné k získání dalších informací o účinku léku, včetně zjištění vzácných, ale velmi nebezpečných vedlejších účinků při dlouhodobém užívání u velké skupiny dobrovolníků.

Požadavky

Pro spolehlivost vědeckého výzkumu při testování léků je třeba dodržovat určitá pravidla, kvůli jejichž implementaci jsou falešné výsledky minimální.

1. Velký vzorek. Čím více pacientů studovalo, tím nižší byla chyba.
2. Statistické zpracování přijatých dat. Provádí se s přihlédnutím ke studovaným parametrům a velikosti vzorku. V tomto případě by chyba neměla přesáhnout sedm procent.
3. kontrolní nebo placebové skupiny. Jedná se o pacienty, kteří místo studovaného léku nebo standardní léčby dostávají placebo.

Typy klinických studií

Je známo několik typů, z nichž každý má své výhody i nevýhody.

• Jednokrokové nebo příčné. Skupina pacientů je vyšetřena jednou. Náklady na tento typ výzkumu jsou malé. S jeho pomocí lze vyhodnotit statistiku výskytu a průběh onemocnění v určitém bodě studované skupiny. Dynamiku onemocnění nelze zjistit.
• Podélný nebo kohorta. Tento typ výzkumu je považován za nejvíce založený na důkazech a je prováděn často. Skupina dobrovolníků je dlouhodobě sledována. Náklady na jeho implementaci jsou vysoké, provádí se současně ve více zemích.
• retrospektivní. Levný typ testu, nízký, tudíž nespolehlivý typ. Používá se k identifikaci rizikových faktorů. Studují se údaje z předchozích studií.

Randomizace nebo náhodné rozdělení

Toto je další pravidlo, které je potřeba dodržovat. Pacienti účastnící se studie jsou slučováni do spontánních skupin bez ohledu na věk a pohlaví, tj. probíhá náhodný výběr kandidátů, což umožňuje vyloučit vliv těchto faktorů na výsledky studie.

Název „zlatý standard“ dostaly kontrolované, placebem randomizované studie za použití slepé dvojité nebo trojité metody. Díky takovým testům jsou získané informace nejspolehlivější. Bohužel se kvůli poměrně vysokým nákladům a složitosti provádějí jen zřídka. V souladu se základními postuláty medicíny založené na důkazech se lékaři při rozhodování o taktice léčby pacienta musí řídit standardizovanou mezinárodní klasifikací klinických studií.

Potíže

Obtížnost výběru dobrovolníků je považována za jeden z vážných a obtížných problémů, kterým čelí výzkumní pracovníci. Obecně lze do skupiny s jedním onemocněním zařadit asi šest procent pacientů.

Získané výsledky se tedy vztahují pouze na pacienty, kteří jsou svými charakteristikami identičtí s těmi, které byly studovány ve skupinách. Bez získání nového výsledku testu je tedy není možné doporučit pro použití v jiných podmínkách. Kromě toho je třeba poznamenat, že randomizované studie vůbec neeliminují chybné výsledky analýzy.

Typy řízených testů

Mohou to být:

• Jednocentrum, kdy studium probíhá v jednom zdravotnickém zařízení. Obtíže - je obtížné udělat vzorek pro všechny studované charakteristiky v krátkém čase.
• Multicentrické. Do procesu je zapojeno několik lékařských organizací a všechny pracují podle stejného protokolu.
• OTEVŘENO. Dobrovolník a lékař po randomizaci mají informace o typu léčby.
• Slepý. Lékař se o terapii dozví po randomizaci a subjekt se o ní nedozví (tato problematika je předem projednána a je získán dobrovolný souhlas občana s jeho účastí ve výzkumném procesu).
• Dvojitá roleta. V tomto případě dobrovolník ani lékař neví, jaký zásah konkrétního jedince bude mít.
• Trojitá slepá. Tento typ testování znamená, že lékař, subjekt ani samotný výzkumník, který výsledky zpracovává, nemají informace o typu intervence.

Nevýhody randomizovaných kontrolovaných studií

Vzhledem k vysokým nákladům na materiál a dlouhé době:

• testy se provádějí po krátkou dobu na malé skupině dobrovolníků nebo se většina studií neprovádí vůbec;
• v souvislosti s úhradou testů farmaceutickými firmami, výzkumnými ústavy, univerzitami je naznačeno i jejich směřování;
• místo klinických kritérií se používají nepřímá hodnotící kritéria.

K systematickým chybám dochází z následujících důvodů:

• zařazení do skupiny pouze těch dobrovolníků, kteří při užívání drogy dají předvídatelný výsledek;
• nedokonalá randomizace;
• povědomí výzkumníků o vyhledávání pacientů ve specifických skupinách, tedy slepá metoda není respektována.

Výhody randomizovaných kontrolovaných studií

1. Hodnotí účinnost léku ve srovnání s placebem v určitých skupinách, například u mužů ve věku 40 až 50 let.
2. Hromadění informací po studiu.
3. Cílem nemusí být schopnost potvrdit vlastní hypotézu, ale pokus o falzifikaci.
4. Odstranění chyby, protože dochází ke srovnání v jiných stejných skupinách.
5. Možnost kombinovat výsledky získané z několika studií (metaanalýza).

Randomizované studie jsou kontrolované, dvojitě nebo trojitě slepé studie a jsou klasifikovány jako první třídy. Materiály a informace z nich získané, stejně jako provedené metaanalýzy, jsou v praxi zdravotnických pracovníků využívány jako nejspolehlivější zdroj informací.

Závěr

Pro zavedení studií založených na důkazech do lékařské praxe je nutné jasně popsat skupiny dobrovolníků, na kterých byl zkoumán účinek léku pro léčbu konkrétní patologie. Jasně předepsat výběrová kritéria a důvody pro vyloučení pacientů ze studie a také zhodnotit výsledky prostředky dostupnými v praktické medicíně.

STRÁNKY NÁRODNÍ SPOLEČNOSTI PRO FARMAKOTERAPII ZALOŽENÉ NA DŮKAZÍCH

Randomizované klinické studie a observační studie: korelace v hierarchii důkazů účinnosti léků

Sergej Jurjevič Marcevič*, Natalja Petrovna Kutišenková

Státní výzkumné centrum pro preventivní lékařství Rusko, 101990, Moskva, Petroverigsky per., 10, budova 3

Článek porovnává roli randomizovaných kontrolovaných studií (RCT) a observačních studií při hodnocení účinnosti a bezpečnosti léčiv v oblasti kardiologie. Je učiněn jednoznačný závěr, že RCT jsou základem moderní medicíny založené na důkazech a že k nim neexistuje žádná alternativa. Observační studie prováděné podle moderních doporučení mohou poskytnout informace o účinnosti léku pouze v případě, že nejsou k dispozici údaje z RCT.

Klíčová slova: randomizované kontrolované studie, observační studie, srovnání obsahu informací při hodnocení účinnosti léků.

Pro citaci: Martsevich S.Yu., Kutishenko N.P. Randomizované klinické studie a observační studie: korelace v hierarchii důkazů účinnosti léků. Racionální farmakoterapie v kardiologii 201 6;1 2(5):567-573. DOI: 10.20996/1819-6446-2016-12-5-567-573

Randomizované klinické studie a observační studie: poměr v hierarchii důkazů o účinnosti léků

Sergey Yu. Marcevič*, Natalja P. Kutišenková

Státní výzkumné centrum preventivního lékařství. Petroverigsky per. 10-3, Moskva, 1 01 990, Rusko

V článku je porovnána role randomizovaných kontrolovaných studií (RCT) a observačních studií při hodnocení účinnosti a bezpečnosti kardiologických léků. Je učiněn jasný závěr, že RCT jsou základem moderní medicíny založené na důkazech a že nemají žádnou alternativu. Observační studie prováděné v souladu s moderními pravidly mohou být zdrojem informací o účinnosti léků pouze při absenci dat z RCT.

Klíčová slova: randomizované kontrolované studie, observační studie, srovnání informativnosti při hodnocení účinnosti léků.

Pro citaci: Martsevich S.Yu., Kutishenko N.P. Randomizované klinické studie a observační studie: poměr v hierarchii důkazů o účinnosti léků. Racionální farmakoterapie v kardiologii 201 6; 12(5):567-573. (V Rusku). DOI: 10.20996/1819-6446-2016-12-5-567-573

Úvod

Potřeba prokázat pozitivní účinek léku nebo léčby ve vztahu k výsledku konkrétního onemocnění a také bezpečnost užívání tohoto léku nebo léčby je základem moderní medicíny. Ne vždy tomu tak však bylo. Po dlouhou dobu byla hlavní metodou dokazování v medicíně tzv. klinická zkušenost. Částečně to bylo způsobeno tím, že mnoho používaných léků (například nitroglycerin) mělo rychlý a zřejmý účinek, který mohl praktik snadno sledovat v každodenní praxi.

Zobecnění klinických zkušeností, zvláště pokud je provedli lidé s autoritou v medicíně, je často mylné.

Přijato: 21,1 0,201 6 Přijato: 24,1 0,201 6

žil na základě povinných léčebných metod. Takže například jen před 70 lety klasici ruské terapie napsali o léčbě infarktu myokardu: „Úplný odpočinek a klid na lůžku by měly být prováděny přísně a po dlouhou dobu. S výrazným závažným obrazem onemocnění by měl pacient ležet 2-3 měsíce. Zkušenosti ukázaly, že takto prodloužený klidový režim snižuje úmrtnost na infarkt myokardu...“. Všimněte si, že autoři, kteří tvrdí tak příznivý vliv klidu na výsledek onemocnění, neodkazují na žádné studie, které by prokázaly účinnost takové terapie.

Uvědomění si skutečnosti, že moderní kardiovaskulární (a nejen kardiovaskulární) onemocnění probíhají dlouhou dobu a procházejí určitými vývojovými fázemi po mnoho let, vedlo k pochopení, že k léčbě těchto onemocnění jsou zapotřebí léky, které se používají dlouhodobě. .

ani. Pro hodnocení účinku těchto léků bylo nutné prokázat jejich vliv na výsledky onemocnění. Je zřejmé, že klinické zkušenosti pro tento účel byly absolutně nepoužitelné. Bylo potřeba zobecnění klinických zkušeností, zpracování nashromážděných dat atp.

observační studie

Klinické zkušenosti byly nahrazeny tzv. observačními studiemi. Jejich hlavním znakem je absence aktivního řízeného zásahu lékaře. Hlavní typy observačních studií: kohortové studie, případové kontrolní studie, průřezové studie. Popis vlastností každého z těchto typů studií přesahuje rámec této publikace. Observační studie hrály roli při studiu drog, ale tato role byla velmi omezená. Navzdory skutečnosti, že observační studie jsou velmi dobré ve sledování výsledků onemocnění, ne vždy poskytují odpověď na otázku, jaké faktory tento výsledek ovlivnily. Připisování pozitivního vlivu na výsledek nemoci jakémukoli léku, který byl v takových studiích aktivně předepisován, často vedlo k chybným závěrům, protože na výsledek nemoci působilo tolik faktorů a zdaleka nebylo vždy možné izolovat účinek léku. konkrétní drogu mezi nimi.

Klasickým příkladem je použití antiarytmik k léčbě akutního infarktu myokardu. Poměrně dlouhá zkušenost s jejich jmenováním je přesvědčila o jejich schopnosti eliminovat arytmie. Následná kontrolovaná studie CAST, potvrzující antiarytmický účinek těchto léků, však zcela vyvrátila možnost jejich pozitivního vlivu na výsledky onemocnění. Navíc pacienti, kteří užívali antiarytmika, umírali výrazně častěji než pacienti, kteří je nedostávali. Výsledky této studie zcela změnily klinickou praxi.

Randomizované kontrolované studie – základ medicíny založené na důkazech

Vědomí limitů hodnocení účinku léku v observačních studiích vedlo k pochopení, že je nutné zavést princip experimentálních studií do lékařské klinické vědy, přirozeně, bez narušení zájmů pacienta. Výsledkem byl vznik tzv. randomizovaných kontrolovaných studií (RCTs). Nyní se o tom vede dlouhodobá diskuse

kdo a kdy provedl první RCT v medicíně. Důležitější je další fakt: zavedení RCT bylo prvním krokem k přeměně klinické medicíny z umění na vědu a vytvořilo samostatnou vědu, která dostala dnes již známý název „medicína založená na důkazech“.

Popis základních principů provádění RCT také není účelem tohoto článku, zaznamenáváme pouze jejich hlavní rys: randomizace umožňuje získat dvě (nebo více) skupin pacientů, které jsou identické z hlediska hlavních klinických charakteristik, lišících se pouze ve skutečnosti užívání studovaného léku. Moderní medicína založená na důkazech považuje RCT za nejvyšší úroveň důkazů. Již bylo řečeno, že RCT mohou vyvrátit mnohé ze zdánlivě samozřejmých principů léčby. Nedávným příkladem takové RCT je nedávno dokončená studie NORSTENT, která neprokázala žádný přínos stentů uvolňujících léčivo oproti konvenčním stentům z hlediska dlouhodobé prognózy onemocnění koronárních tepen, ačkoli přínosy moderních stentů byly dříve považovány za nepopiratelné. .

Výše uvedené charakteristické rysy RCT vedly k tomu, že v současné době při zavádění nových léků do klinické praxe, rozhodování o jejich klinické registraci a pravidlech předepisování jsou v první řadě výsledky RCT provedených s těmito léky brány jako základ.

V moderních klinických guidelines se již řadu let používá tzv. ratingový systém, který umožňuje každému klinickému rozhodnutí přiřadit třídu doporučení s určitou úrovní důkazů (důkazů). RCT v tomto systému zaujímají nejvyšší úrovně - A nebo B, v závislosti na počtu provedených RCT a věrohodnosti dat v nich získaných, naopak observačním studiím a především registrům je přiřazena skromnější role. . Je třeba poznamenat, že registry v tomto ratingovém systému se neobjevily okamžitě a výsledky v nich získané jsou klasifikovány jako nízká úroveň evidence - úroveň C. Na rozdíl od evropského a tuzemského ratingového systému se před několika lety při vytváření doporučení z ACC / ANA (American College of Cardiology / American Heart Association) začala používat vyšší úroveň detailu systému evidence, zatímco stav registrů, dobře provedených a analyzovaných pomocí moderních statistických metod a přístupů, vzrostl na úroveň B (B-NR, NR - nerandomizované, nerandomizované studie).

RCT samozřejmě nejsou bez určitých nedostatků nebo omezení, z nichž hlavním je vysoká selektivita pacientů vybraných k účasti.

stiya v nich. Kromě toho mají RCT relativně krátkou dobu sledování, kterou mnozí považují za nedostatečnou k plné identifikaci pozitivních i negativních vlastností léku. Ihned je třeba poznamenat, že většina omezení RCT uvedených níže v článku není ani tak vlastní RCT jako takovým, ale individuální RCT a do značné míry závisí na cíli stanoveném v RCT, jeho protokolu, kritériích pro zařazování pacientů a metody hodnocení hlavních a vedlejších účinků studovaných léků. Kvůli přítomnosti takových omezení se v poslední době objevuje tendence stavět RCT proti určitým typům observačních studií, které podle některých autorů postrádají řadu nedostatků RCT.

Jak již bylo uvedeno, hlavním omezením RCT je selektivita pacientů do nich zahrnutých. Někteří autoři tvrdí, že takto přísný výběr pacientů v RCT vede k tomu, že jsou mezi nimi i „rafinovaní“ pacienti, se kterými se lékař v reálné praxi setká jen zřídka. Nutno podotknout, že tento nedostatek je relativní. Rozšíření vylučovacích kritérií z RCT samozřejmě činí její výsledky předvídatelnějšími a lépe interpretovatelnými a tato technika se bohužel v posledních letech stále více používá. Mnoho velkých RCT (například studie ISIS-4, která zahrnovala více než 58 000 pacientů s podezřením na akutní infarkt myokardu) však mělo málo vylučovacích kritérií, a proto jsou jejich výsledky použitelné pro mnohem širší populaci pacientů než výsledky těchto RCT, kde je mnoho kritérií vyloučení. Hlavní věc, kterou je třeba si zapamatovat, je jeden ze základních principů medicíny založené na důkazech: výsledky konkrétní RCT jsou použitelné pouze pro tytéž pacienty, kteří se jí účastnili. Je velkou chybou zobecňovat výsledky RCT na širší populaci pacientů (tj. na pacienty, kteří do této RCT zahrnuti nebyli).

Další nevýhodou RCT je omezená doba sledování. Trvání některých RCT je skutečně krátké. Například ve studii MERIT-HF, která studovala účinek beta-blokátorů na výsledky těžkého srdečního selhání, byla doba sledování 1 rok. Tento přístup je často motivován touhou rychle získat výsledek pro konkrétní drogu. Existují však RCT, kde je doba sledování pacientů mnohem delší. Příkladem je studie ATLAS, která zahrnovala přibližně stejné pacienty jako ve studii MERIT-HF, ale doba sledování byla již 39-58 měsíců.

Předpokládá se také, že RCT plně neodhalují vedlejší účinky léku a některé

vedlejší účinky lze zjistit pouze během postmarketingové studie léku. Tento názor je však mylný. Jako příklad je často uváděn lék jako cerivastatin (ze skupiny statinů). Bezpečnost cerivastatinu v RCT se nelišila od bezpečnosti jiných léků v této skupině, ale při širokém klinickém použití bylo zaznamenáno, že při užívání cerivastatinu se významně častěji vyskytovala potenciálně fatální komplikace, jako je rhabdomyolýza, než při užívání jiných statinů. Důkazní základna pro tento lék však byla extrémně malá, jak se ukázalo, byly s ním provedeny pouze 2 RCT, které zahrnovaly pouze asi 1000 pacientů, a doba sledování byla velmi krátká.

Je třeba poznamenat, že ne všechny RCT mají za cíl identifikovat všechny vedlejší účinky léku (ačkoli všechny vedlejší účinky v RCT jsou přísně zaznamenávány v souladu s pravidly GCP). Existují také opačné příklady, kdy RCT zahrnují takzvané bezpečnostní koncové body spolu s primárním koncovým bodem účinnosti. Příkladem jsou velké RCT, které byly provedeny s novějšími perorálními antikoagulancii.

Většina odborníků na medicínu založenou na důkazech se domnívá, že lékově specifické nežádoucí účinky (AE) lze detekovat pouze v RCT za předpokladu, že protokoly takových studií takový cíl stanoví. To je vysvětleno skutečností, že pouze u RCT je možné s vysokou mírou jistoty posoudit vztah mezi zjištěným AE a užívaným lékem. Příkladem jsou stejné studie s novými perorálními antikoagulancii.

Nelze nezmínit další důležitý faktor, který je třeba vzít v úvahu při hodnocení výsledků RCT a jejich praktického významu: různé RCT mají velmi rozdílnou kvalitu. Týká se to správnosti volby počtu zařazených pacientů, stanovení primárních a sekundárních cílových ukazatelů, obecného protokolu studie, výběru srovnávacího léku atd. Proto se důkazní hodnota různých RCT může velmi lišit, např. často zjevné metodologické chyby konkrétní RCT vedou k tomu, že závěry výzkumníků se stávají nepřesvědčivými.

V tabulce. Tabulka 1 ukazuje hlavní rozdíly mezi RCT a observačními studiemi z hlediska možnosti hodnocení účinnosti léku.

Jsou k prokázání účinnosti léku vždy potřeba randomizované kontrolované studie?

Navzdory zřejmosti, že RCT jsou „zlatým standardem“ medicíny založené na důkazech, není zdaleka vždy nutné prokázat účinek léku.

Tabulka 1. Srovnání randomizovaných kontrolovaných studií a observačních studií pro hodnocení účinku léků

Parametr Randomizované klinické studie Observační studie

Přísnost protokolu Typ experimentální studie. Randomizace zpravidla umožňuje minimalizovat vliv matoucích faktorů a izolovat účinek intervence (léku)

Reprezentativnost vzorku Zařazení pacienti nejsou vždy typičtí pro rutinní klinickou praxi, to však závisí na přísnosti kritérií pro zařazení/vyloučení.Vzorek je obvykle mnohem reprezentativnější, záleží však na výběru kohorty pacientů. Použití registrů zvyšuje reprezentativnost vzorku

Kontrola dodržování léčby Vysoká. Možné použít přímé metody Nízká, pokud nejsou použity další metody (dotazník)

Hodnocení výsledků dlouhodobé léčby Délka léčby je omezena délkou RCT zpravidla kratší než v observačních studiích Délka pozorování není v zásadě nijak omezena. Vyžaduje se kontrola opotřebení (ne vždy snadné implementovat)

Hodnocení nežádoucích účinků je mnohem přesnější díky pečlivějšímu sledování pacientů a schopnosti navázat vztah se studovaným lékem. Ne vždy umožňuje detekci vzácných nežádoucích účinků a nežádoucích účinků, které se projevují při dlouhodobé léčbě Někdy umožňuje detekci nežádoucích účinků, které se u RCT neobjevily (kvůli delší době sledování a většímu počtu pacientů s komorbidními patologiemi )

Hodnocení lékových interakcí Není vždy možné kvůli přísným kritériím pro souběžnou léčbu Poskytuje širokou příležitost ke studiu, ale není vždy snadné stanovit příčinné vztahy

Složitost implementace Vysoké náklady na implementaci. Vyžaduje dlouhou přípravu. Relativně levné. Umožňuje rychle získat výsledky.

Hodnocení účinku léku v různých podskupinách Možné, pokud je plánováno předem Možné, ale výsledky mohou být neplatné kvůli vlivu matoucích faktorů

budou provedeny. Především se to týká léků používaných k léčbě rozšířených onemocnění, které mají rychlý a zřetelný účinek. Moderní medicína zná řadu léků, se kterými nebyly nikdy provedeny RCT, ale o jejichž účinnosti nikdo nepochybuje (patří do třídy doporučení I). Jedním z příkladů je antibiotikum penicilin, jehož použití na počátku 40. let. umožnilo snížit extrémně vysokou mortalitu u lobární pneumonie více než 2krát. V oblasti kardiologie se takové příklady prakticky nevyskytují, jedním z mála příkladů v této oblasti je defibrilační metoda, jejíž účinnost nebyla nikdy nastolena otázka nutnosti RCT. Léky používané k prevenci (primárních i sekundárních) kardiovaskulárních onemocnění vyžadují dlouhodobé užívání, jejich účinek není tak zřejmý a ne vždy u všech pacientů jednoznačný. Jejich účinnost lze prokázat pouze porovnáním pravděpodobností nežádoucích účinků v hlavní a kontrolní skupině, pro které jsou RCT nezbytné. Příkladem je studie perorálních antikoagulancií v prevenci cévní mozkové příhody u pacientů s fibrilací síní.

Přijatelné jsou situace, kdy je provedení RCT z různých důvodů v zásadě nemožné (tabulka 2), v takových případech není jiného východiska, než odkázat na data velkých registrů a pokusit se vyhodnotit skutečnou účinnost léku (vč. komparativní účinnost) s jejich pomocí. Příkladem tohoto přístupu je pokus zhodnotit současnou roli beta-blokátorů v léčbě ischemické choroby srdeční, zejména u pacientů, kteří prodělali akutní infarkt myokardu. Relevantnost tohoto přístupu je dána skutečností, že hlavní studie provedené s beta-blokátory byly provedeny již před dlouhou dobou, kdy ještě nebyly ACE inhibitory, statiny, trombolýza a nebyly použity invazivní metody revaskularizace. Vyvstává přirozená otázka, zda beta-blokátory v moderních podmínkách ovlivňují výsledek onemocnění stejným způsobem, jako tomu bylo v RCT provedených před 30–40 lety. Z vědeckého hlediska by tato otázka mohla být vyřešena pouze pomocí nového RCT, což je však především z etických důvodů nemožné.

Zlepšení metodiky provádění observačních studií

Moderní observační studie, především registry se snaží plně využít jejich pozitivních vlastností, především,

možnost zahrnutí obrovského, reálné klinické praxi odpovídající, prakticky neomezeného počtu pacientů a téměř stejně neomezené doby jejich pozorování. Ani jedno však nezbavuje pozorovací studie jejich hlavní nevýhodu – přítomnost takzvaných zkreslených faktorů. V poslední době se objevuje řada metod (logistická regrese, škála pro vyrovnání predispozice k léčbě, metoda tzv. „propensity score matching“ pro identifikaci pacientů, kteří mají stejné indikace pro předepisování konkrétního léku). To umožňuje v rámci kohort pacientů zahrnutých do observačních studií vytvořit skupiny, které se neliší ve výchozích ukazatelích, ale liší se v tom, zda lék, o který se vědci zajímali, byl či nebyl předepsán. Použití takových metod umožňuje provádět tzv. „pseudorandomizaci“ a jakoby napodobovat RCT. To dokonce vedlo některé výzkumníky k závěru, že tyto typy observačních studií by mohly nahradit RCT nebo alespoň snížit jejich roli v medicíně založené na důkazech.

Všechny tyto metody však mají kromě určité technické nedokonalosti jedno velmi významné omezení: nikdy není jisté, že by mohly zohlednit všechny faktory ovlivňující výsledek onemocnění, a to nám tedy neumožňuje dojít k závěru, že dosaženého výsledku bylo dosaženo působením sledovaného léčiva.

Lze otázky nevyřešené v randomizovaných kontrolovaných studiích řešit v observačních studiích?

Dobrým příkladem takové formulace otázky v moderní kardiologii je debata o tom, které ze tří nových perorálních antikoagulancií, které se v poslední době objevily - dabigatran, rivaroxaban nebo apixaban (nedávno se k nim přidal čtvrtý lék, edoxaban) je více efektivnější a bezpečnější. Každý z těchto léků byl studován ve velké RCT ve srovnání se standardním antikoagulačním warfarinem. Každý z těchto léků vykazoval pozitivní vliv na pravděpodobnost primárního cílového ukazatele, který byl ve všech těchto RCT téměř stejný. Přímá srovnání mezi novými perorálními antikoagulancii však v RCT nebyla provedena (takové studie pravděpodobně nikdy nebudou provedeny z čistě etických důvodů). Proto je v podstatě nemožné odpovědět na otázku, které ze 3 nových perorálních antikoagulancií je z hlediska medicíny založené na důkazech účinnější a bezpečnější.

O to se pokouší prostřednictvím observačních studií, zejména velkých registrů. Jedna taková studie například uvádí, že dabigatran a apixaban jsou nejúčinnější ve snížení rizika úmrtí a krvácení ve srovnání s warfarinem. Z našeho pohledu jsou takové pokusy zjevně odsouzeny k neúspěchu z důvodu nemožnosti plně zohlednit všechny tzv. intervenující faktory (tab. 1). Zjednodušeně lze říci, že v reálné klinické praxi má každý lékař při výběru každého z těchto léků své preference (nejobtížnější faktor zohledňovat), liší se způsob jejich předepisování dle oficiálních pokynů (frekvence podávání s přihlédnutím ke stupni renální dysfunkce). V observační studii je proto extrémně obtížné získat zcela srovnatelné skupiny pacientů (i pomocí speciálních statistických přístupů), lišících se pouze tím, které z nových perorálních antikoagulancií bylo předepsáno. V souladu s tím nebude srovnání těchto léků z hlediska jejich vlivu na dlouhodobé výsledky onemocnění v observační studii nikdy zcela správné. Mimochodem, autoři takových studií tato fakta zpravidla jasně zaznamenávají a uznávají omezení takových analýz.

Jaká je současná role observačního výzkumu?

Nejprve je třeba si odpovědět na otázku, zda všechny observační studie splňují určité standardy kvality (existuje i pro ně). Především máme na mysli reprezentativnost vzorku zahrnutého do takových studií. Nejreprezentativnější vzorek mohou poskytnout moderní registry, které mají také určité požadavky, ale jejich popis je nad rámec této publikace. Podotýkáme pouze, že v poslední době je tendence volat do databázových registrů, které se stále častěji objevují v různých oborech medicíny. V tomto ohledu je třeba zdůraznit, že registr a databáze nejsou totéž. Registr je chápán jako „organizovaný systém, který využívá metody observačního výzkumu ke sběru jednotných dat (klinických atd.) a který slouží k předem stanovenému vědeckému, klinickému nebo organizačnímu a metodologickému účelu“ . Proto při plánování např. podrobnějšího prostudování jakéhokoli léku v rámci registru plánují předem (v rámci reálné klinické praxe), aby zajistili kontrolu nad jeho klinickým účinkem, bezpečností a dodržováním jeho příjmu (k tomu , je možné použít

Tabulka 2: Situace, kdy je provádění observační studie k vyhodnocení účinku léku možné/nutné při absenci randomizovaných kontrolovaných studií

Příklad situace Komentář

Když je nově vytvořený lék klinicky žádaný a má výrazný, zřetelný a rychlý účinek Použití penicilinu k léčbě lobární pneumonie. Povoleno snížit mortalitu dvakrát nebo vícekrát. Provádění následné RCT se zdálo nevhodné a neetické. K posouzení bezpečnosti léku byly zapotřebí observační studie

Když RCT nejsou v zásadě možné Použití kardiovaskulárních léků u těhotných žen Potřeba informací o účinnosti a bezpečnosti je velmi vysoká. Účinnost a bezpečnost by měla být hodnocena v observačních studiích (registrech)

Když jsou výsledky předchozích RCT zastaralé Použití betablokátorů u pacientů s infarktem myokardu Základní terapie infarktu myokardu se za 30 let výrazně změnila (trombolýza, ACE inhibitory, angioplastika). Provádění nových RCT s beta-blokátory je neetické. Výstup: posouzení účinku beta-blokátorů v moderních podmínkách v rámci registrů

Když se objeví hypotéza o nových indikacích pro použití již registrovaného léku a široce používaného léku Použití kyseliny ursodeoxycholové ke zvýšení účinku statinů Ve studii RAKURS bylo provedeno hodnocení metodou propensity score. Výsledek je třeba potvrdit RCT

speciální formuláře). Databáze takovou možnost neposkytují, adherence k terapii se v nich většinou posuzuje podle písemných receptů, takový přístup může vytvořit obraz adherence, který je velmi vzdálen tomu skutečnému.

Hlavní úkoly moderních registrů jako nejpokročilejší formy observačního výzkumu jsou uvedeny v následujícím textu. Jednak je to pořízení tzv. „portrétu“ typického pacienta s konkrétním onemocněním (nebo jejich kombinací), tzn. hlavní charakteristiky pacienta, včetně demografických, socioekonomických a klinických. Charakteristiky pacientů v různých zemích a různých regionech stejné země se mohou výrazně lišit. Porovnáním „portrétu“ pacienta získaného v konkrétním registru s „portrétem“ pacienta, který se účastnil konkrétní RCT, můžeme dojít k závěru, jak skuteční pacienti odpovídají pacientům, kteří se zúčastnili konkrétní RCT, a v souladu s tím dojít k závěru, že do jaké míry jsou výsledky RCT použitelné pro pacienty zařazené do registru. Například po analýze dostupných ruských registrů, které zahrnovaly pacienty s fibrilací síní, došlo k závěru, že ruští pacienti s fibrilací síní mají v průměru závažnější průběh onemocnění než pacienti zařazení do studií porovnávajících nová perorální antikoagulancia a warfarin. Pacienti zařazení do studie ROCKET-AF, kde byl warfarin srovnáván s rivaroxabanem, byli charakteristikami nejblíže ruským pacientům.

Za druhé, registry poskytují neocenitelné informace týkající se adherence k léčbě. Tohle je ka-

Je určována jak dodržováním dodržování moderních CG ze strany lékařů, tak dodržováním léčby předepsané lékaři pacienty.

Za třetí, registry umožňují sledovat výsledky onemocnění, a to po neomezeně dlouhou dobu. Přirozeně je možné posuzovat vliv různých faktorů na výsledky onemocnění, včetně léků, jak bylo uvedeno výše. Taková analýza však přináší řadu metodologických problémů (často nepřekonatelných), zejména při pokusech nehodnotit roli jedné drogy, ale porovnávat několik drog mezi sebou.

Jak již bylo zmíněno dříve, v některých situacích nejsou RCT možné, v takových případech musí být k posouzení účinnosti léku použity registry. Dobrým příkladem takové analýzy je pokus o posouzení úlohy beta-blokátorů v léčbě ischemické choroby srdeční v současném prostředí. Bangalore S. et al., v rámci registru REACH provedli pseudorandomizaci, namodelovali randomizovanou studii a došli k závěru, že role beta-blokátorů v moderních podmínkách se skutečně stala méně významnou. Je však třeba poznamenat, že autoři moderních klinických guidelines na výsledky této (a několika podobných) analýz nijak nereagovali a nepovažovali je za dostatečně přesvědčivé, aby přehodnotili roli beta-blokátorů u různých forem koronárních onemocnění. onemocnění tepen.

Za čtvrté, registry poskytují možnost provádět tzv. farmakoekonomické studie. Registry se spolu s elektronickou dokumentací stávají jedním z nejdůležitějších zdrojů informací pro výkon klinické a ekonomické

vědecké studie, které umožňují nejen vyhodnotit účinnost a bezpečnost určitých zásahů, ale také spočítat náklady na jejich aplikaci. Je zřejmé, že provádění takových výpočtů umožňuje vyvinout racionální taktiku péče o pacienty s ohledem na ekonomické aspekty prováděného vyšetření a léčby.

Závěr

Shrneme-li, podotýkáme, že moderní RCT jsou základem moderní medicíny založené na důkazech, dnes nemají alternativu z hlediska hodnocení účinku léku. Absence RCT v jakékoli otázce a jejich nahrazení daty z observačních studií dramaticky snižuje míru důkazů.

důležitost té či oné skutečnosti, která se v klinických doporučeních odráží v podobě nižší úrovně důkazů a třídy doporučení.

Observační studie, pokud jsou prováděny v souladu se zavedenými pravidly, hrají obrovskou roli při hodnocení léku, ale tato role je zásadně odlišná od role RCT.

Randomizované kontrolované klinické studie (RCT), se provádějí v nemocnicích, méně často v jiných zdravotnických zařízeních za účelem posouzení potenciální účinnosti prostředků, metod a režimů léčby, diagnostiky a onemocnění.

Při hodnocení potenciální účinnosti léku navrženého pro léčbu jakéhokoli onemocnění jsou populací pacienti se stejným klinickým průběhem tohoto onemocnění, relativně stejného pohlaví a věku a dalšími příznaky, které mohou ovlivnit výsledek onemocnění.

Vzorek je tvořen s přihlédnutím k určitým omezením, přičemž pacienti představující populaci, není součástí vzorku hlavně z následujících důvodů:

nedodržení výběrových kritérií pro faktory, které mohou ovlivnit očekávaný účinek experimentální léčby;

odmítnutí účasti na experimentu;

vnímaná možnost nedodržení podmínek experimentu ze strany jednotlivců (např. nepravidelný příjem předepsaného léku, porušení pravidel vyjednávání atd.);

kontraindikace experimentální léčby.

V důsledku takového výběru se může ukázat, že vytvořený vzorek je malý, což ovlivní výsledky hodnocení spolehlivosti rozdílů ve frekvenci výsledků v experimentální a kontrolní skupině. Kromě toho může být vytvořený vzorek ostře přemístěno a dokonce i spolehlivá data budou mít významná omezení při rozšíření výsledků na celou populaci pacientů.

Randomizace v RCT by měla zajistit srovnatelnost skupin z různých důvodů, a co je nejdůležitější, příznaky, které ovlivňují výsledek onemocnění . Toho však lze dosáhnout pouze s dostatečně velkými vzorky, které není vždy možné vytvořit. U malého počtu pacientů je srovnatelnost skupin zpravidla narušena v důsledku toho, že někteří lidé z různých důvodů z experimentu vypadnou, což může bránit spolehlivým závěrům.

Rýže. 7. Randomizovaná kontrolovaná studie k hodnocení výsledků časného propuštění z nemocnice u pacientů s infarktem myokardu Zdroj. Základy epidemiologie. R Beaglehole a kol. WHO, Ženeva, 1994.

Uvedené údaje (obr. 7) ukazují, jak z různých důvodů prudce poklesl počet pacientů účastnících se experimentu. V důsledku toho se výsledky statistického zpracování ukázaly jako nespolehlivé a podle údajů této studie lze jen velmi orientačně předpokládat, že časné propuštění (po 3 dnech) je bezpečné pro osoby, které prodělaly infarkt myokardu.

Ke snížení spolehlivosti randomizační metody používané v RCT jsou nejčastěji distribuovány v následujícím pořadí:

centralizovaná randomizace po telefonu nezávislým statistikem nebo zástupcem farmaceutické společnosti.

metoda kódovaných (číslovaných) identických nádobek dodávaných farmaceutickou společností, přičemž kód a obsah nádob nejsou známy ani pacientům, ani lékařům účastnícím se studie;

centralizovaná počítačová metoda - počítačový program generuje náhodnou sekvenci rozdělení pacientů do skupin, podobnou sekvenci v tabulce náhodných čísel, přitom rozdělení pacientů do srovnávacích skupin provádí specialista, který se účastní pouze procesu randomizace.

metoda neprůhledných, zapečetěných a číslovaných obálek. Pokyny k potřebnému zásahu jsou umístěny v obálkách, postupně číslovaných podle tabulky náhodných čísel. Je nesmírně důležité, aby se obálky otevíraly až poté, co na ně výzkumník na příjmovém oddělení zapíše jméno pacienta a další potřebné údaje;

Bez ohledu na metodu může být randomizace jednoduché a vrstvené (existují i ​​jiné, méně používané typy randomizace). V případě jednoduché randomizace se neberou v úvahu další faktory a každý pacient má 50/50 šanci, že spadne do té či oné skupiny. Stratifikovaná randomizace (výběr podskupin - strat) se používá v případech, kdy není možné vytvořit skupiny se stejnou predikcí výsledku zkušenosti u subjektů. Pokud například některý z daných parametrů (věk, hladina krevního tlaku, infarkt myokardu atd.) může ovlivnit výsledek studie, jsou pacienti nejprve rozděleni do podskupin. Dále v každé podskupině je skupina randomizována. Někteří odborníci považují stratifikovanou randomizaci za nedostatečně správnou.

Navzdory zásadní důležitosti informací o metodě randomizace pro čtenářovo hodnocení spolehlivosti výsledků studie různí autoři podávají téměř stejná hodnocení studií na tento parametr. Bylo zjištěno, že v 80.–90. letech pouze 25–35 % zpráv o RCT publikovaných ve specializovaných časopisech a 40–50 % zpráv publikovaných ve všeobecných lékařských časopisech uvádělo použití správné metody pro generování náhodné sekvence zařazení účastníků do skupin . Téměř ve všech těchto případech byl použit buď počítačový generátor, nebo tabulka náhodných čísel. Při analýze článků publikovaných v jednom z dermatologických časopisů po dobu 22 let bylo zjištěno, že použití správné metody pro generování náhodné sekvence bylo uvedeno pouze v 1 ze 68 zpráv RCT.

Nejdůležitějším prvkem v organizaci RCT léčby je použití metody zaslepení (maskování). Jak bylo uvedeno v předchozí části, upřednostňují se dvojitě zaslepené a dokonce i trojité slepé studie, protože pacienti nebo zdravotnický personál účastnící se studie, nevědomky nebo záměrně, mohou zkreslit data, a tím ovlivnit výsledek studie.

Maskování intervencí od pacientů je důležité, protože výsledek aplikované intervence závisí do značné míry na psychickém stavu pacienta. Při otevřených informacích mohou pacienti v experimentální skupině buď bezdůvodně doufat v příznivý výsledek léčby, nebo se naopak obávat, že souhlasili s tím, že budou „pokusní králíci“. Pacienti v kontrolní skupině se také mohou chovat odlišně, například se mohou cítit opuštěni, zvláště pokud se domnívají, že proces léčby je úspěšnější v experimentální skupině. Odlišný psychický stav pacientů může vést k cílevědomému hledání známek zlepšení nebo naopak zhoršení jejich zdravotního stavu, což nevyhnutelně ovlivní jejich vlastní hodnocení stavu, jehož změny se často ukazují jako smyšlené. Maskování ze strany lékaře-výzkumníka je nezbytné, protože se může evidentně přesvědčit o prospěšnosti testovaného léku a subjektivně interpretovat změny zdravotního stavu subjektů.

Nutnost dvojitého maskování objektivně potvrzuje „placebo efekt“. Placebo je léková forma, která je vzhledem, barvou, chutí a vůní k nerozeznání od studovaného léku, ale nemá specifický účinek nebo jiný lhostejný zásah používaný v lékařském výzkumu k simulaci léčby, aby se eliminovala zkreslení spojená s placebem. účinek. Placebo efekt - změna stavu pacienta (zaznamenaná samotným pacientem nebo ošetřujícím lékařem), spojená pouze se skutečností léčby, nikoli s biologickým účinkem léku.

Četné studie zjistily, že někteří pacienti (v závislosti na onemocnění až 1/3), kteří užívají jako lék placebo, na něj reagují stejně nebo téměř stejně jako pacienti v experimentální skupině. Studium placebo efektu odhaluje charakteristický složky nové léčby. Pokud navíc pacienti nevědí, do které skupiny patří, dodržují pravidla experimentu přesněji.

Jak bylo zmíněno v předchozí části, ke zlepšení spolehlivosti závěrů je třeba uvést třetí slepota ve fázi statistického zpracování dat svěřuje tyto úkony nezávislým osobám.

Slepé klinické studie se nepoužívají při hodnocení potenciální efektivity chirurgických zákroků, fyzioterapeutických metod, diet, mnoha diagnostických postupů atd., tzn. v případech, kdy nelze účinek maskovat, nebo je to nevhodné jak pro pacienty, tak pro lékaře. V takových případech se nazývají randomizované studie OTEVŘENO.

Po stanovené době pozorování je provedeno statistické zpracování zjištěných výsledků (účinků) onemocnění v experimentální a kontrolní skupině. Aby se předešlo systematické chybě, měla by být kritéria pro výsledek onemocnění v experimentální a kontrolní skupině pacientů specifická a stejná. Pro zvýšení spolehlivosti závěrů se studie často provádí nikoli najednou, ale v určitém období, včetně nově příchozích pacientů.

Pro statistické zpracování získaných dat se používá stejná tabulka two-by-two.

Tabulka 11. Uspořádání tabulky dva po dvou pro vyhodnocení výsledků experimentálních studií.

Většina ukazatelů hodnotících efektivitu experimentální expozice v klinických a terénních studiích, i když mají jiné názvy (historicky), odpovídá jak způsobem výpočtu, tak významem hodnotám vypočteným v kohortových studiích.

Pro kvantifikaci účinnosti se používají různé statistické ukazatele, přičemž nedochází k striktnímu sjednocení jejich názvů.

1. Ukazatel relativní účinnosti ( ukazatel výkonu ):

Tato hodnota odpovídá relativnímu riziku vypočítanému v kohortových studiích. . Ukazatel výkonu určuje kolikrát frekvence pozitivních výsledků expozice v experimentální skupině je vyšší než jejich frekvence v kontrolní skupině, tzn. kolikrát nový způsob léčby, diagnostiky atd., lepší než běžně používaný.

K interpretaci ukazatele výkonnosti se používají hodnotící kritéria relativní risk (Viz statistická léčba kohortové studie). Zároveň se odpovídajícím způsobem mění význam formulace, neboť se nehodnotí rizikový faktor onemocnění, ale účinnost aplikovaného experimentálního vlivu.

2. Atributový (dodatečný) efekt , odpovídá atributivnímu (doplňkovému) riziku stanovenému v kohortových studiích.

Ukazuje se velikost atributivního účinku jak moc účinek experimentální expozice je větší než účinek expozice v kontrolní skupině;

3 . Podíl účinku dopadu (podíl účinnosti) odpovídá etiologickému podílu vypočtenému při analýze dat z kohortových studií.

Tato hodnota ukazuje podíl pozitivních výsledků připisovaných experimentální expozici na součtu pozitivních účinků v experimentální skupině.

4. dodatečná hodnota, která se nazývala - počet pacientů, kteří potřebují být léčeni (NNT), aby se předešlo jednomu nepříznivému výsledku.

Čím vyšší je tento ukazatel, tím nižší je potenciální účinnost studovaného dopadu.

Stejně jako při zpracování dat z kohortových studií se spolehlivost dat získaných v experimentech posuzuje pomocí chí-kvadrát testu nebo jiných metod.

Závěrem lze konstatovat, že přes všechny výhody jsou randomizované klinické studie plné možnosti zkreslení, zejména výběrové chyby. Výsledky jedné studie, i když je ve své organizaci bezvadná, proto nelze považovat za bezvýhradné doporučení pro použití nového léku v klinické praxi. Proto jsou v současnosti považovány za spolehlivé pouze výsledky. multicentrická studia účinnost stejné intervence (léčby) několika klinikami, přičemž je žádoucí, aby studie byly prováděny na klinikách v různých zemích.