Moderní metody hodnocení poměru přínosů a rizik farmakoterapie: existuje univerzální způsob? Posouzení poměru přínosů a rizik Metody hodnocení poměru přínosů a rizik léčiv.

27.06.2020 -

kvalitativní metody pro stanovení poměru přínos / riziko farmakoterapie

A.P. Pereverzev, A.N. Mironov, N.D. Bunyatyan, V.K. Lepakhin, B.K. Romanov

Federální státní rozpočtová instituce "Vědecké centrum pro expertizu léčivých přípravků" Ministerstva zdravotnictví Ruské federace

Souhrn: Článek přináší popis některých moderních metod hodnocení potenciálních přínosů a možných rizik farmakoterapie.

Klíčová slova: poměr přínos/riziko, farmakoterapie.

kvalitativní metody hodnocení přínosu/rizika

A.P. Pereverzev, A.N. Mironov, N.D. Bunyatyan, V.K. Lepakhin, B.K. Romanov

Vědecké centrum pro odbornost produktů lékařské aplikace Ministerstva zdravotnictví Ruské federace, Moskva, Ruská federace

Abstrakt: V tomto článku autoři popisují některé existující metody hodnocení přínosu/rizika.

Klíčová slova: přínos/riziko, hodnocení, farmakoterapie.

Regulační rozhodnutí týkající se oběhu léčiv jsou přijímána na základě etického přezkoumání a průběžné analýzy kvality a poměru přínosů a rizik farmakoterapie ve všech fázích životního cyklu přípravku od vývoje až po poregistrační oběh.

Poměr přínos/riziko je srovnáním pozitivních terapeutických účinků a všech možných rizik spojených s užíváním léků.

Pozitivní terapeutické účinky jsou očekávané pozitivní změny ve stavu pacienta nebo prevenci

rotace negativních důsledků způsobených užíváním léků (např. léčba tuberkulózy, prevence záchvatů anginy pectoris, zvýšené pětileté přežití u pacientů s rakovinou atd.).

Negativními účinky spojenými s farmakoterapií jsou nežádoucí účinky (AR) a další negativní důsledky spojené s probíhající farmakoterapií (např. ulcerogenní účinek NSAID; přímý toxický účinek způsobený předávkováním léku apod.).

K dnešnímu dni bylo vyvinuto asi 20 metod k posouzení potenciálních přínosů a možných rizik léčby.

karmennoe terapie, kterou lze rozdělit na kvantitativní, semikvantitativní a kvalitativní metody, nicméně vzhledem k jejich nedokonalosti, stejně jako složitosti a multifaktoriální povaze tohoto typu analýzy zůstává základem pro posouzení přínosu stále „odborný názor“. / riziko „v užívání drog a zdá se nepravděpodobné, že kvantitativní metody mohou zcela nahradit kvalitativní.

Jednou z prvních takových metod je metoda „Principu tří“ navržená Ralphem Edwardsem a kol. v roce 1996.

Tato metoda má deskriptivní (kvalitativní) charakter a spočívá v analýze dat získaných po vyplnění speciální tabulky (tab. 1.).

Při výpočtu "stupnice rizika" vezměte v úvahu četnost výskytu tří

Pro pochopení cílů a metod používaných v této metodě je nutné ujasnit si význam slova „rámec“ použitého v jejím názvu.

nejčastěji se vyvíjející HP a tři nejzávažnější HP, v tomto ohledu byla tato metoda nazývána „Metodou tripletů“.

Vzhledem k množství výkladů, nízkému informačnímu obsahu a subjektivitě hodnocení je použití „Metody tripletů“ v praxi omezené.

Aby se zlepšila kvalita a „transparentnost“ probíhajícího zkoumání, a také aby se vytvořil univerzální analytický algoritmus, americká průmyslová asociace, Pharmaceutical Research and Manufacturers of America, PhaRMA, vyvinula a navrhla model pro hodnocení poměru přínos/riziko, přezdívaný „BRAT Framework“, což je zkratka pro „Benefit-Risk Action Team Framework“.

„Rámec“ v kontextu PhaRMA BRAT je soubor principů, pokynů a nástrojů používaných ve výběrovém procesu, struktuře

Tabulka 1. Metoda tripletů (Edwards R, et al. 1996)

Faktory a jejich závažnost Vysoká Střední Nízká

1. Příznaky, na které se lék užívá

Závažnost 30 20 10

Trvání 30 20 10

2. Přínos: pozitivní účinky při užívání léků

Závažnost účinku 30 20 10

Délka účinku 30 20 10

Četnost dávky 30 20 10

3. Riziko: příznaky nežádoucích reakcí při užívání léku

Závažnost 30 20 10

Trvání 30 20 10

Četnost výskytu 30 20 10

rizaci, porozumění (interpretaci) a zobecnění informací nezbytných pro analýzu.

Je zdůrazněno, že se nejedná o matematický (numerický) model.

Rámec BRAT je algoritmus 6 po sobě jdoucích kroků, počínaje sběrem a analýzou informací o hodnoceném léku, skupinách pacientů, pro které se plánuje použití, lékařských technologiích používaných pro srovnávací hodnocení, časových intervalech a také jako názory zainteresovaných stran (regulátorů, sponzorů, pacientů, lékařů).

Hlavní fází BRAT je konstrukce „stromu hodnot“ (obr. 1.). "Strom hodnot"

je nástroj, který je podrobnou vizuální mapou charakteristik (vlastností) nebo kritérií, která jsou významná (kritická) pro rozhodování.

Je třeba poznamenat, že „strom hodnot“ se liší od „stromu rozhodování“.

Ty jsou nástrojem pro výběr a „vážení“ různých možností. Při sestavování stromu hodnot se používají pouze klíčové ukazatele nezbytné pro posouzení rizik a přínosů.

Výhodou této metody je její viditelnost, což značně usnadňuje komunikaci mezi subjekty oběhu drog (obr. 2, tabulka 2) .

Obrázek 1. Příklad sestavení hodnotového stromu pro hypotetický lék

ze skupiny statinů

Obrázek 2. Algoritmus pro práci s PhaRMA BRAT Framework

Metoda PhaRMA BRAT také umožňuje na základě použitých předpokladů a kritérií zařazení přidat nebo vyloučit určité výsledky (výsledky), a tím omezit nebo rozšířit pole analýzy (například u určitých skupin pacientů nebo pro určité indikace).

Na základě výsledků analýzy se vyplní tabulka, která je souhrnem klíčových (definovaných ve fázi budování stromu hodnot) kritérií (Key Benefit-Risk Summary Table), s číselným vyjádřením rizika. hodnoty ve skupině studovaného léku a ve skupině s placebem, s posouzením rozdílu rizika a intervalu spolehlivosti a s „lesním diagramem“ rozdílu rizika.

Usnadnit interpretaci získaných výsledků a komunikaci

Z hlediska statistiky navržené autory je riziko vypočítáno jako poměr počtu zájmových událostí k celkovému počtu pozorování. Relativní riziko (RR) se vypočítá jako poměr rizika v lékové skupině k riziku v kontrolní skupině.

Pokud se tedy studijní intervence neliší od četností pozorovaných v kontrolní skupině, relativní riziko je 1. Pokud studijní intervence snižuje riziko události vzhledem ke kontrolní skupině, pak RR< 1; если повышает, то RR >1. Nejméně teoreticky

možná hodnota B,B, = 0, což znamená, že v experimentální skupině nebyly pozorovány žádné události.

Rozdíl rizik se vypočítá jako rozdíl mezi rizikem v lékové skupině a rizikem v kontrolní skupině. Rozdíl rizik popisuje absolutní změnu rizika související se zkoumanou intervencí. Pokud se riziko spojené s experimentální intervencí neliší od rizika v kontrolní skupině, pak bude rozdíl rizika 0.

Pokud zkoumaná intervence sníží riziko, pak bude rozdíl rizika menší než 0, pokud se zvýší, bude větší než 0, přičemž se může měnit pouze v rámci hodnot od -1 do 1.

Tabulka 2. Fáze práce na systému BRAT (model)

Název scény Popis fáze

1. Vymezení podmínek, za kterých se rozhoduje Popis farmakologických vlastností léku, jeho dávkování, léková forma, indikace a kontraindikace předepisování, skupiny pacientů, medicínské technologie srovnání, časové intervaly, hlediska zainteresovaných stran (regulátoři, sponzoři, pacienti, lékaři)

2. Definice konečných výsledků (výsledků) Výběr všech důležitých (významných) výsledků (výstupů) a vytvoření primárního stromu hodnot (stromu hodnot); Definice předběžných ukazatelů / koncových bodů pro každý z výsledků; Příprava kritérií pro zahrnutí/vyloučení koncových bodů

3. Sběr a systemizace dat Identifikace a analýza všech zdrojů informací (např. CT, pozorovací studie atd.); Vytvoření tabulky obsahující všechna relevantní data, odkazy, stejně jako potřebná vysvětlení a doplňky

4. Tvorba systému (modely, framework) Změna stromu hodnot v souladu s přijatými dodatečnými daty (ladění, „ladění“); „Aktualizace“ (optimalizace) výsledků/koncových bodů (např. odstranění některých koncových bodů, které nejsou důležité pro zúčastněné strany)

5. Hodnocení významnosti („vážení“) získaných výsledků V případě potřeby přiřazení koeficientů významnosti („vážení“) k výsledkům/koncovým bodům („vážení“) a pořadí

6. Práce na chybách, objasnění interpretace klíčových ukazatelů Konstrukce grafických obrázků a tabulek pro vizualizaci a usnadnění interpretace dat; Analýza získaných výsledků, kontrola a v případě potřeby oprava chyb, oprava existujících informačních „nedostatků“; Sestavení závěrečné zprávy (souhrnná tabulka klíčových přínosů a rizik)

PhaRMA BRAT je univerzální, strukturovaná metoda, ovšem ne bez určité subjektivity. Analýza poměru přínos/riziko podle modelu BRAT je založena na datech z klinických studií, literárních zdrojů, specializovaných databází atd.

Na závěr je třeba říci, že poměr potenciálních přínosů k možným rizikům je

LITERATURA

je mimořádně důležitým parametrem, který určuje „hodnotu“ léčivého přípravku pro pacienty a mocnou pákou státní regulace cirkulace léčiv.

Pro efektivní fungování tohoto nástroje je nutné vytvořit nové a zlepšit stávající metody analýzy poměru přínos/riziko a také zlepšit právní rámec.

1. Belton, V. & Stewart, T. J. Multiple Criteria Decision Analysis: An Integrated Approach (Kluwer, Boston, MA, 2001).

2. Projekt metodologie přínosů a rizik: Zpráva pracovního balíčku 2 EMA/549682/2010.

3. Bennett Levitan, Philip Mussen. Hodnocení přínosů a rizik během vývoje léku a mimo něj: pohled z oboru. Regulatory Raporteur – Vol 9, No 6, June 2012.

4. Bennett Levitan, Mezinárodní společnost pro farmakoekonomii a výzkum výsledků 16. výroční zasedání, 24. května 2011.

5. BS Levitan a kol. "Aplikace rámce BRAT na případové studie: pozorování a postřehy", Clin Pharmacol Ther, 89, 217-224, 2011.

6. Pracovní skupina CHMP pro metody hodnocení přínosů a rizik, 2008.

7. Směrnice 2001/83/ES čl. 1 odst. 28a; Směrnice 2001/83/ES čl. 1 odst. 28.

8. Dodgson, J.S., Spackman, M., Pearman, A., & Phillips, L.D. Multikriteriální analýza: Manuál (Department for Communities and Local Government, Londýn, 2009).

9. Edwards R, Wiholm BE, Martinez C. Koncepty v hodnocení rizika a přínosu. Jednoduchá analýza zásluh léku? drogově bezpečné. 1996 Jul;15(1):1-7.

10. Keeney, R.L. & Raiffa, H. Rozhodnutí s více cíli: Preference a hodnotové kompromisy (Cambridge University Press, NY, 1993).

11. Leviatan, B. Stručné zobrazení více koncových bodů pro posouzení přínosu a rizika. Clin. Pharmacol. Ther. (2010); e-pub před tiskem 24. listopadu 2010.

12. PM Coplan, RA Noel, BS Levitan, J Ferguson a F. Mussen, Vývoj rámce pro zvýšení transparentnosti, reprodukovatelnosti a komunikace poměru přínosů a rizik léčiv. Clin Pharmacol Ther, 89, 312-315, 2011.

K problematice stanovení poměru „benefit-riziko“ léků

M. L. Sharaeva, A. P. Viktorov, Zh A. Chomenko
Státní farmakologické centrum Ministerstva zdravotnictví Ukrajiny

Definice „přínosu“ a „rizika“ farmakoterapie je diskutabilní a žádný z důkazů týkajících se extrapolace dostupné literatury či vypočítaných dat při sumarizaci informací není schopen ovlivnit řešení hlavní otázky – jak korelovat kvalitu epidemiologická data se zlepšením léčby každého jednotlivého pacienta. Tento cíl ještě zdaleka není splněn. Pouze analýza dat z kontrolovaných dvojitě zaslepených klinických studií, které jsou nejrozumněji uznány za správné na základě principů medicíny založené na důkazech, nám umožňuje určit - je to vůbec účinné (účinnost) tento lék (lék) (určuje to jeho účinnost, účinnost). Tyto údaje však nejsou pro určení zcela uspokojivé účinnost LS (vhodnost použití, pozitivní dopad) v těch skupinách pacientů, kteří potřebují léčbu a skutečně ji dostávají, tedy mluvíme o skutečných epidemiologických skupinách v lékařském použití léků. Z hlediska stanovení bezpečnosti konkrétního léku výsledky ani multicentrických studií k určení rizika při plošném užívání léků nestačí. Základní údaje o „bezpečnostním profilu“ zahrnují informace o omezeném počtu běžně známých nežádoucích účinků / účinků (AE / AE) v kontrolovaných studiích, farmakoepidemiologické údaje o jednotlivých neobvyklých AE a informace založené na spontánních hlášeních. Specialisté, kteří takový „bezpečnostní profil“ zdůrazňují, obvykle interpretují takové informace jako „nejisté“. Pokud navíc existuje příčinná souvislost mezi PR a užívaným lékem, může být také vytržena z obecného kontextu efektivita-riziko při rozhodování, zda lék použít, omezit nebo zakázat na trhu.

Řešení tohoto problému spočívá v rovině porovnávání obsahu takových definic jako „skupinové zdraví“ a „souhrn individuální zkušenosti“. Incidence PD u určité skupiny pacientů navíc nemusí odrážet jak prevalenci PD v populaci, tak poškození způsobené konkrétnímu jedinci. Přínos je považován za individuální subjektivní hodnocení a je součtem přínosů pro každého jednotlivého pacienta, který nemůže zobrazit obecná data, protože hodnotící kritéria jsou různá. Hodnocení léčby je obecně proměnlivý proces, zvažovaný do budoucna, s přihlédnutím k informacím o účinnosti a riziku ve srovnávací analýze.

S ohledem na farmakoepidemiologické metody využívá epidemiologické metody ke studiu klinického použití léčiv v populaci. Moderní farmakoepidemiologie je definována jako „studium užívání a PR léků u významného počtu pacientů s cílem zajistit racionální a nákladově efektivní užívání léků mezi populací s cílem zlepšit jejich zdravotní stav“. Přítomnost rizik PP léků je hodnocena pomocí observačních metod – case-control (case-control), kohortových (kohortových) a populačních (případ – populace) studií. Stejně tak farmakologický dozor, který zahrnuje sledování bezpečnosti léčiv systémem spontánních hlášení PR léčiv, za použití metod klasické epidemiologie. Farmakoepidemiologie může být zaměřena na léky, tedy na bezpečnost a účinnost konkrétního léku nebo skupiny léků, nebo může jít o hodnocení spotřeby léků v populaci a tím zlepšování kvality farmakoterapie prostřednictvím vědeckých a vzdělávacích intervencí.

Farmakoepidemiologie se zprvu zaměřovala na studium bezpečnosti jednotlivých léčiv v systému farmakovigilance, dnes však zkoumá i léčebné účinky léčiv. Tato transformace je dána tím, že terapeutické výsledky užívání léků v rigidním rámci randomizovaných klinických studií nejsou zdaleka vždy totožné s výsledky při užívání léků v každodenní praxi. Klinické hodnocení, které je nutné k získání registrace (na Ukrajině registračního osvědčení) pro nový lék, zahrnuje omezený počet pečlivě vybraných pacientů, kteří jsou léčeni a sledováni po omezenou dobu a za dobře kontrolovaných podmínek , do jisté míry „umělé“. Takové studie tedy nemohou plně odhalit účinek léku na výsledky léčby získané v každodenní praxi. Farmakoepidemiologické studie proto často významně obohacují naše znalosti o účinnosti a bezpečnosti, protože na rozdíl od klinických studií hodnotí účinky léků u velkých, heterogenních skupin pacientů po dlouhou dobu.

Studie spotřeby drog lze rozdělit na deskriptivní a analytické. První z nich jsou nezbytné k popisu struktury spotřeby drog a identifikaci problémů, které vyžadují bližší studium. Cílem analytických studií je propojit údaje o spotřebě drog s mírou výskytu, výsledky léčby a kvalitou péče, aby bylo možné určit, zda je konkrétní (vhodná) terapie racionální. Pokročilá farmakoepidemiologie orientovaná na spotřebu se může zaměřit na lék (např. účinky dávky a koncentrace), na předepisujícího lékaře (např. kvalita předepisování) nebo na pacienta (např. výběr léku a dávky na základě individuální funkce). feno-, genotypové znaky metabolismu léčiv, věk pacienta atd.).

Pro každý lék by měly být stanoveny všechny fáze výzkumu nezbytné k vyplnění stávajících informačních „bílých míst“ jak pro skupiny pacientů, tak pro každého jednotlivého pacienta. Je pochybné pokoušet se určit výskyt AR pouze na základě spontánních hlášení, vzhledem k nejistotě těchto informací a značnému výskytu „nehlášení“, které tento proces doprovází. Hrozivý nárůst počtu hlášených případů ADR léku nebo identifikace nového vzácného, dosud neznámého ARR léku však může být základem pro generování signálu o konkrétním léku. Takže případ závažných nekrotických kožních lézí, které jsme identifikovali – Stevens-Johnsonův syndrom při užívání midecamycinu, považovalo Centrum pro sledování léčiv WHO za varovný signál. Základní vztah mezi výskytem případů spontánních hlášení a epidemiologickými studiemi a strukturou pro stanovení poměrů v systému spontánních hlášení jsou uvedeny na obrázcích 1 a 2 (podle Puijenbroek E.R.).

Neexistují žádná pevná, obecně přijímaná procenta PR léku (nebo jiná kritéria) pro hodnocení bezpečnosti pro přijímání regulačních opatření na konkrétní lék. U každého léku jsou v referenčních knihách uvedeny údaje o možnosti rozvoje jednoho nebo druhého PR (predictable PR) s určitou frekvencí. Doporučuje se vhodné srovnání se standardy aktuálních kategorií frekvence PR. WHO identifikuje taková kritéria pro hodnocení frekvence rozvoje PR (tabulka 1).

stůl 1

Kategorie	Číslo	Procent
Velmi časté (časté)*	> 1/10	(> 10%)
časté	> 1/100 a< 1/10	(> 1 % a< 10%)
málo časté	> 1/1000 a< 1/100	(> 0,1 % a< 1%)
Vzácný	> 1/10 000 a< 1,000	(> 0,01 % a< 0,1%)
Velmi vzácné*	< 1/10000	(< 0,01%)

Frekvence PR LS se vypočítá podle vzorce:

Přesný poměr rizika musí být nutně stanoven ve studiích, které se omezují na více či méně časté známé reakce. U nežádoucích účinků, které se vyskytují mnohem méně často než u dobře známých, to lze určit pouze provedením speciálně navržených poregistračních studií. Přitom je nutné jednoznačně identifikovat zdroje těchto hlášení, protože při aktualizaci faktů může dojít ke ztrátě (minutí) případů.

V souladu se stávajícím právním rámcem ve světě, když se frekvence předepsaných nežádoucích účinků zvýší nad registrovanou frekvenci nebo jsou při užívání léku zjištěny nepředvídané nežádoucí účinky, musí výrobce / držitel licence / držitel osvědčení o registraci uvést tuto informaci v periodické zprávě o bezpečnosti , který musí být zaslán regulačnímu úřadu ve stanoveném časovém rámci . Zpráva výrobce/držitele rozhodnutí o registraci analyzuje údaje a předkládá návrhy v této záležitosti. Pokud obdržená informace o PR léku ohrožuje zdraví pacienta, výrobce je neprodleně odešle regulačnímu úřadu, aniž by čekal na lhůtu pro hlášení, a také pozastaví následné užívání podezřelého léku až do je učiněno vhodné rozhodnutí.

Kromě toho, pokud existují jakékoli pochybnosti o konkrétním léku, měla by být provedena Postregistrační bezpečnostní studie – farmakoepidemiologická nebo klinická (profil bezpečnosti léku), v souladu s požadavky registračního osvědčení, aby bylo možné identifikovat nebo určit počet rizik týkajících se bezpečnosti registrovaného LS. Formulář zprávy o studii bezpečnosti po uvedení na trh obsahuje:

Úvod.
Údaje o účinnosti a bezpečnosti léku (analytický přehled literatury).
Účel studia.
Materiály a metody (design studie).
Výsledky a jejich diskuse (s povinným podrobným popisem zjištěných nežádoucích účinků, strukturou poškození orgánů a tělesných systémů s uvedením jejich četnosti).
Diskuse a interpretace získaných dat.
Závěry (měly by obsahovat konkrétní údaje, rozbor nutnosti provést změny v informacích o bezpečnosti léčiv (návody k lékařskému použití, příbalové informace pro pacienta) a doporučení navržená majitelem registračního osvědčení atd.)
Bibliografie.
Dodatky.

Na základě těchto údajů přijímá regulační úřad příslušná rozhodnutí, která jsou hlášena WHO, dalším mezinárodním organizacím, výrobci podezřelého léku a dalším výrobcům.

Studium spotřeby drog v populaci kromě stanovení rizik umožňuje pochopit efektivitu jejich užívání, tedy umožňuje určit, zda léčba konkrétní drogou ospravedlňuje vynaložené peníze. Tak,

lze provést studii ke stanovení počtu pacientů užívajících konkrétní léky za určité období. Takové výpočty lze provést jako u všech uživatelů drog bez ohledu na to, kdy byla droga zahájena ( prevalence užívání) a zaměřit se na pacienta, který drogu po určitou dobu užíval (frekvence užívání);
studie může poskytnout náhled na objemy užívání za určité časové období a/nebo v určité oblasti (například v zemi, regionu nebo nemocnici). Takové popisy jsou nejvíce informativní, když tvoří součást systému průběžného hodnocení, tj. když se vzor aplikace zvažuje v průběhu času a lze vysledovat trendy v užívání drog;
výzkumníci mohou vypočítat (například na základě epidemiologických údajů), zda je lék užíván správně, nadměrně nebo nedostatečně;
je možné stanovit strukturu a povahu užívání léků, jakož i objem použití alternativních léků pro léčbu určitých patologických stavů;
v průběhu studie je možné porovnat strukturu užívání léků na některá onemocnění se současnými doporučeními.

Výsledky takových studií lze využít ke stanovení priorit v oblasti rozpočtu na zdravotnictví. Počet kazuistik spojených s užíváním drog nebo jejich nežádoucích účinků lze korelovat s počtem pacientů, kteří drogu dostali, aby se určil skutečný rozsah problému. Pokud je možné určit, že ten či onen projev léků PR je častější v určité věkové skupině, při léčbě určitého onemocnění nebo se zavedeným dávkovacím režimem, pak objasnění indikací a kontraindikací pro lékařské použití, vhodné dávkování režim může být dostatečný k zajištění bezpečnějšího užívání drogy a vyhnout se zákazu její implementace.

Jedním z přístupů ke stanovení bezpečnosti léků je studium jejich preskripce a sledování preskripce. Analýza „případů“ či „kontingentů“ rizika rozvoje běžné AR při užívání léků se provádí speciálními metodami na skupinách pacientů od 500 do 3000 osob.

Epidemiologické informace o AR lécích, získané na základě observačních metod, nejsou vždy a ne zcela prokázané a srozumitelné. Existují pro to důvody. Jednak nelze jednoznačně definovat vlastnosti léku samotného, jeho dávkovací režim atd., jako je pohlaví, věk, index tělesné hmotnosti atd. Stanovení PR léku proto závisí na každé konkrétní studii. Za druhé, etiologie lékově závislých komplikací je složitá a liší se od obvyklých dysfunkcí orgánů a systémů. Proto je třeba takové údaje brát v úvahu, když jsou výsledky epidemiologických studií potvrzeny randomizovanými studiemi. V pěti farmakoepidemiologických studiích bylo tedy identifikováno zvýšené riziko žilního tromboembolismu u žen užívajících estrogeny. Původní doporučení tamoxifenu ve farmakoepidemiologické studii odhalilo zvýšené riziko žilního tromboembolismu a bylo potvrzeno ve velké americké studii prevence nádoru prsu.

P. Michel a kol. provedla srovnání stávajících metod zjišťování frekvence výskytu PR léků v multioborové nemocnici. Prospektivní (data jsou sbírána za dobu hospitalizace pacienta) a retrospektivní (data ze záznamů případů AR) metody odhalily srovnatelná čísla, zatímco první určovala předvídatelnější případy AR, byla validnější. Cross-over metoda ukázala velký počet pseudopozitivních případů bez určení závažné AR. Žádná z těchto metod však nebyla vhodná pro detekci genitálních poruch u žen.

V současné době nejsou vyvinuty standardní přístupy ke kvantifikaci vztahu mezi PR konkrétního léku s možností přijetí vhodných restriktivních opatření pro následné lékařské použití tohoto léku. Například počet případů ADR ve světě při užívání chloramfenikolu (levomycetinu) v posledních letech narůstá a v roce 2004 dosáhl 3 % všech případů léčby tímto lékem.

Relevantní doporučení WHO k této problematice je, že každá národní zdravotnická služba vypočítává tyto ukazatele pouze pro svou zemi a porovnává je s ukazateli odpovídajícího kalendářního roku, přičemž počet případů PR je považován za absolutní výchozí hodnotu pro výpočty. Údaje Oddělení farmakologického dozoru Státního farmakologického centra Ministerstva zdravotnictví Ukrajiny (databáze PR léků) k 7. 1. 2003, kdy celkový počet zpráv dosáhl 3000 a více (v souladu s WHO požadavky), lze rozhodnutím vědecké expertní rady považovat za výchozí ukazatele pro výpočty v různých formách analýzy PR drog na Ukrajině. Ten umožňuje provádět obecné a roční primární hodnocení PR drog na Ukrajině podle vzorce:

K určení odhadu frekvence detekce AR z údajů spontánních hlášení a k provedení odpovídajících výpočtů jsou zapotřebí následující dodatečné informace:

údaje o objemech prodeje léků (od soukromých společností, lékáren, výrobců);
údaje od pojišťoven a zdravotních služeb;
údaje o předepisování léků (od zdravotnických služeb, místních zdravotnických úřadů a přímo od zdravotnických zařízení);
správné statistické matematické zpracování.

Stanovení frekvence projevů lékové AR by tedy mělo být ve farmakoepidemiologických studiích porovnáno s obecně uznávanou frekvencí lékové AR ve světě, aby bylo možné posoudit poměr přínos/riziko při lékařském použití léků (procento nových případů k počet receptů odpovídajícího léku). Nevýhodou systému spontánních zpráv je nemožnost zjištění skutečné frekvence projevů PR drog. Za určitých podmínek však na základě spontánních hlášení lze učinit regulační rozhodnutí, zejména o omezení užívání léků nebo doporučení pro včasné studium bezpečnostního profilu podezřelého léku v době platnosti licence / registrační osvědčení, jehož údaje musí být porovnány s informacemi ze zobecněné prodejní zprávy / účelu tohoto léku výrobce.

Důležitým faktorem při jeho užívání je bezpečnost léků. Účelem různých forem farmakovigilance je rozpoznat nové, dříve neznámé vedlejší účinky léků, analyzovat jejich rizika a informovat o tom regulační a regulační úřady, lékařské odborníky a potažmo spotřebitele. Systém podávání zpráv ad hoc spolu s dalšími metodami hodnocení může identifikovat některé místní bezpečnostní problémy, a tím usnadnit vytváření vhodných regulačních, vzdělávacích a jiných aktivit. Každá země by měla zavést svá vlastní schémata pro identifikaci a řešení problémů bezpečnosti léků.

Literatura

Výzkum užívání drog. Metody a aplikace. Ed. M. N. G. Dukes. WHO Regional Publications, European Series, 45. - WHO, Regional Office for Europe, Copenhagen-Bishkek, 1995. - 219 pp.
Farmaceutický sektor: farmakovigilance léčivých přípravků pro lidi / Ed. A. V. Štefanová. Autor: N. A. Ljapunov, L. I. Kovtun, E. P. Bezuglaya aj. - K .: MORION, 2003. - 216 s.
Oficiální stránky WHO Drug Monitoring Center: www.who-umc.org
Oficiální stránky Evropské agentury pro hodnocení léčiv (EMEA): http://www.emea.eu.int/home.htm
Alvarez-Requejo A., Carvalja A., Beguad B. et al Nedostatečné hlášení nežádoucích účinků léčiva – odhad založený na schématu spontánního hlášení a sentinelovém systému Eur J Clin Pharmacol 1998;54:483–8.
Drug Information Handbook, vydání 2001–2002, American Pharmaceutical Association. 1773 p.
Inman W. H. W. ed. Monitoring pro bezpečnost léčiv, 2. vydání - Lancaster., MTP Press. - 1986.
Úvod do výzkumu užívání drog/ Mezinárodní pracovní skupina WHO pro metodiku statistiky drog, Centrum spolupracující s metodikou statistiky drog s WHO, Centrum spolupracující s WHO pro klinickofarmakologické služby pro výzkum užívání drog. Světová zdravotnická organizace 2003
Jick H., Rodriguez L., Perez-Gutthann S. Principy epidemiologického výzkumu nepříznivých a prospěšných účinků léků - Lancet. - 1998. - 352. - R. 1767-1770.
Martindale The Extra Pharmacopoeia, Edited by James E. F. Reynolds, 30 edition, London, The Pharmaceutical Press, 1993, 2363 s.
Michel P., Quenon J. L., Sarasqueta A. M., Scemama O. Porovnání tří metod pro odhadování četnosti nežádoucích příhod a četnosti nežádoucích příhod, kterým lze předejít v nemocnicích akutní péče.— BMJ.— 2004.— V. 328.— S. 1999— 2002.
Puijenbroek E. P. Kvantitativní detekce signálu ve farmakovigilanci. teze. Utrecht 2001.
Zpráva od CIOMS pracovní skupiny III.— Ženeva.— 1995.

Podle požadavků WHO (WHO, 2004) na moderní léčiva (léky) je účinnost, bezpečnost, dostupnost a přijatelnost pro pacienta nejdůležitějšími kritérii pro hodnocení poměru rizika a přínosu léčiv a v konečném důsledku i účinnosti a bezpečnosti farmakoterapie. . Při lékařském použití léků spolu s očekávaným terapeutickým efektem existuje riziko vzniku a rozvoje nežádoucích reakcí (AR).

A.P. Viktorov, E.V. Matveeva, V.I. Maltsev, Státní farmakologické centrum Ministerstva zdravotnictví Ukrajiny

;Pokud má pacient klinické patologické změny na pozadí farmakoterapie nebo jsou detekovány pomocí laboratorních, instrumentálních výzkumných metod, vždy vyvstává otázka: jsou tyto změny způsobeny základním onemocněním nebo jsou příznaky vývoje léků PR?

V otázkách hodnocení přínosů, rizik, poměru riziko/přínos autoři považují za možné uvažovat na příkladu lékařského použití nesteroidních antirevmatik (NSAID).

Rozmanitost léčivých vlastností léků této farmakologické skupiny je přivedla do kategorie nejčastěji předepisovaných, protože každý třetí obyvatel planety užívá NSAID. Jak víte, NSAID mají řadu terapeutických účinků: protizánětlivé, antipyretické, analgetické a antitrombotické. Jsou díky svému společnému mechanismu účinku spojeny se supresí aktivity enzymu cyklooxygenázy (COX), který přeměňuje kyselinu arachidonovou na prostaglandin (PG) ( rýže. jeden).

V současnosti je známa existence několika izoforem COX: COX-1 je konstituční, za normálních podmínek obsažena v buňkách krevních cév, žaludku, ledvin; COX-2 - indukovaný, tvoří se v periferních tkáních při zánětu. Právě potlačení aktivity COX-2 určuje přítomnost hlavních farmakodynamických terapeutických účinků NSAID ( rýže. 2).

Inhibice COX a potlačení syntézy PG v žaludeční sliznici zároveň vede k narušení jejího prokrvení a zrychlené deskvamaci epitelu, zvýšení kyselosti žaludeční šťávy a její trávicí činnosti. PG také hrají důležitou roli v regulaci glomerulární filtrace, sekrece reninu a udržování rovnováhy tekutin a elektrolytů. Inhibice syntézy PG může způsobit různé renální dysfunkce, zejména u jedinců se současnou renální patologií.

Díky tomuto mechanismu účinku se také mění syntéza tromboxanu, která je plná změn v systému srážení krve, a prostacyklinu. Inhibici tvorby prostacyklinu mohou provázet komplikace kardiovaskulárního systému, zejména u starších a senilních pacientů.

Konečně, snížení aktivity COX může potencovat přepnutí metabolismu kyseliny arachidonové na lipoxygenázovou dráhu, což způsobuje hyperprodukci leukotrienů ( rýže. 3). To vysvětluje vývoj u některých pacientů užívajících NSAID, bronchospasmus a další PR způsobené okamžitou hypersenzitivitou.

NSA se tedy vyznačují jak výraznými terapeutickými účinky, tak PR, což umožnilo na příkladu jejich použití demonstrovat možnost principiálního přístupu k hodnocení rizika, benefitu a jejich poměru při medicínském použití léků.

Posouzení přínosů při užívání drog

Kritéria pro stanovení přínosů užívání drog:

stupeň vyléčení (zotavení), zlepšení celkového stavu pacienta, snížení závažnosti příznaků onemocnění, na které byl lék použit;
intenzita reakce těla na zavedení léků;
trvání účinku léku.

Navrhujeme zhodnotit přínosy užívání léků na příkladu použití NSA v léčbě projevů hypertermie, bolesti a zánětu.

Je známo, že ke snížení nebo odstranění hypertermie je indikováno jmenování kyseliny acetylsalicylové, ibuprofenu, paracetamolu. Při použití těchto léků je po 10-15 minutách pozorováno snížení zvýšené tělesné teploty během 4-6 hodin, zatímco pohoda pacienta se výrazně zlepšuje. Reakce takového pacienta na užívání léků je samozřejmě hodnocena kladně, což umožňuje široké využití těchto NSA v léčbě hypertermického syndromu.

Podle statistik si ve vyspělých zemích více než 70 % populace stěžuje na akutní a chronické bolesti hlavy, asi 20 % dospělé populace a až 60–80 % starších a senilních lidí nemůže kvůli bolesti vést aktivní životní styl. způsobené deformující se osteoartrózou. Nemoci pohybového aparátu jsou v klinické praxi na druhém místě po arteriální hypertenzi a tvoří 27 % všech návštěv u lékaře. Bolest spojená s poškozením kloubů revmatoidního původu je nejčastěji chronická a vyžaduje mnohaletou, někdy kontinuální terapii ke zlepšení kvality života pacientů. K tomuto účelu se široce používají selektivní (meloxikam, tenoxikam, celekoxib atd.) a neselektivní (diklofenak sodný, indometacin, nimesulid atd.) NSAID. Jejich užívání je doprovázeno snížením nebo odstraněním závažnosti bolestí kloubů, intenzitou a dobou trvání ranní ztuhlosti a zlepšením pohyblivosti postižených kloubů. Zlepšení celkového stavu pacienta, jeho výkonnosti a kvality života je tedy v konečném důsledku považováno za příznivý účinek NSAID.

Zvláštní pozornost by měla být věnována skutečnosti, že jmenování jakéhokoli léku musí být v souladu s pokyny pro lékařské použití. I když se lékař řídí nejlepšími úmysly pomoci pacientovi, neměl by předepisovat léky, ignorovat tyto pokyny a spoléhat se pouze na své vlastní klinické zkušenosti. Ten může být nejen zatížen absencí očekávaného terapeutického účinku, ale také vést k rozvoji zdraví ohrožujících, někdy život ohrožujících situací pro pacienta. Veškeré stížnosti na nevyužívání léku přitom budou neopodstatněné a posouzení přínosu léku či jeho absence nelze považovat za objektivní.

Při předepisování léků v očekávání dosažení léčebného efektu a vyhodnocování přínosů léků by si měl být lékař vědom i nově zjištěných AR, včetně těch, které dosud nebyly uvedeny v návodu k použití léků, o nichž se již zprávy objevily ve specializovaných lékařských publikacích a na oficiálních stránkách regulačních úřadů a farmaceutických společností. Tyto informace umožní vyváženější přístup k předepisování léků s přihlédnutím k možným rizikům, která mohou ovlivnit účinnost léků a posouzení přínosů při jejich lékařském použití.

Hodnocení rizik při užívání drog

Hodnocení rizik je postupný proces, který vyžaduje identifikaci, potvrzení, charakterizaci a kvantifikaci rizik pro pacienta ve vztahu k bezpečnosti léku.

Hodnocení rizik drog by mělo být komplexní. Tento přístup zabrání mnoha nepříznivým momentům, které mohou vyvolat užívání drog. Předepisování léků lékařem by mělo zohledňovat již zjištěná rizika. Pouze porovnáním farmakodynamických účinků léků s určitými rizikovými faktory může lékař dojít k objektivnímu závěru o míře rizika při užívání léku.

V prvé řadě je třeba při předepisování léků vzít v úvahu, že existují pacienti, kteří jsou rizikem vzniku PR.

Tyto jsou:

malé děti (zejména nedonošené a novorozenci), starší a senilní lidé (věk podle pasu nemusí vždy odpovídat biologickému), těhotné ženy;
pacientů s poškozením jater a ledvin, tzn. orgány, kterými dochází k biotransformaci a vylučování léčiv nebo jejich metabolitů;
pacienti se zatíženou anamnézou (alergologická aj.);
pacienti, kteří podstupují farmakoterapii po dlouhou dobu;
pacienti, kteří dostávají více než 4 léky současně (když se vývoj farmakodynamických a farmakokinetických procesů stane nepředvídatelným);
pacientů užívajících léky, které způsobují stejnou PR.

Při hodnocení rizikovosti léků je třeba vzít v úvahu mechanismus účinku léku, farmakodynamiku, farmakokinetiku, potenciální AR, kontraindikace, způsob podání, dávkovací režim, interakci s jinými léky, věk pacientů, kterým lze lék předepsat . Při zanedbání informací obsažených v návodu k léku se může riziko z užívání léku dramaticky zvýšit, což zpochybní jeho užitečnost a účelnost předepisování.

Při hodnocení PR by měl lékař:

mít znalosti o PR, které jsou charakteristické pro předepisovaný lék;
zajistit možný vývoj PR léků;
včas věnovat pozornost nástupu klinických projevů PR a být schopen je odlišit od příznaků onemocnění;
pokusit se zabránit progresi PR léků;
zabránit vzniku nového iatrogenního onemocnění;
vyhnout se polyfarmacii;
pokud možno nepoužívejte léky se stejnými parametry farmakodynamiky a farmakokinetiky;
v případě potřeby odmítněte předepsat určitý lék pomocí alternativní terapie.

Navrhujeme provést hodnocení drogového rizika na příkladu preskripce NSAID.

Prokázané rizikové faktory:
- věk nad 65 let;
- přítomnost patologie z gastrointestinálního traktu (GIT) v anamnéze (žaludeční nebo duodenální vřed, gastrointestinální krvácení);
- užívání NSAID ve vysokých dávkách nebo současné užívání několika NSAID. Určení dvou různých NSAID pacientovi ve stejnou dobu je považováno za iracionální, protože zvýšení terapeutického účinku je dosaženo jen zřídka a PR je zvýšena;
- současné použití NPVLS a glukokortikoidů;
- komplexní terapie s použitím antikoagulancií a antiagregantů;
- trvání terapie - riziko PR je maximální v prvním měsíci užívání léku; v budoucnu, pravděpodobně díky zahrnutí adaptačních mechanismů, získává gastrointestinální sliznice schopnost odolávat škodlivým účinkům NSA. Podle Státního farmakologického centra Ministerstva zdravotnictví Ukrajiny na Ukrajině za období 1996-2006. v prvním měsíci léčby NSA se AR vyskytla v 97,5 % případů a pouze ve 2,5 % případů při terapii NSA po dobu delší než 1 měsíc;
PR charakteristika NSAID (gastrointestinální léze, ototoxicita, hepatotoxicita, nefrotoxicita, hypersenzitivní reakce).
Možné rizikové faktory:
- přítomnost onemocnění pojivové tkáně (revmatoidní artritida, systémový lupus erythematodes) vyžadující dlouhodobé užívání NSAID;
- ženy, protože bylo zjištěno, že ženy jsou citlivější na NSAID. Podle Státního farmakologického centra Ministerstva zdravotnictví Ukrajiny v naší zemi za období 1996-2006. při lékařském použití NSA se AR téměř 2x častěji vyskytovala u žen než u mužů (65,2, resp. 34,8 %);
- kouření;
- zneužívání/užívání alkoholu;
- Kontaminace Helicobacter pylori.

U mužů do 65 let, kteří nemají takové špatné návyky, jako je kouření a zneužívání alkoholu, bez souběžné patologie gastrointestinálního traktu, kteří dostávají monoterapii jedním z NSAID, bude riziko jejich použití minimální.

Riziko plynoucí z užívání léků by měl posoudit nejen lékař. Celkové hodnocení rizik léčiva provádí výrobce léčiva (nebo jeho zástupce) a regulační orgány. To bere v úvahu všechny zdroje informací, včetně:

údaje o spontánních hlášeních PR léků;
informace o PR získané jako výsledek experimentálních a klinických studií, které mohou být financovány nebo nefinancovány výrobcem léku (nebo jeho zástupcem);
laboratorní experimenty in vitro a in vivo;
literární údaje;
registry vrozených anomálií/malformací;
informace o objemu prodeje a použití léčiv.

Rovněž při hodnocení rizika je nutné vzít v úvahu přítomnost či nepřítomnost kauzálního vztahu mezi AR a podezřelým lékem, závažnost a frekvenci manifestace AR, přítomnost specifických rizikových faktorů.

V případech, kdy jsou identifikovány možné rizikové faktory nežádoucích účinků léku, které mají nebo mohou ovlivnit celkové hodnocení poměru rizika a přínosu při užívání léku, je výrobce léku (nebo jeho zástupce) povinen provést příslušné studie ke studiu jeho bezpečnostního profilu. .

Státní farmakologické centrum Ministerstva zdravotnictví Ukrajiny již nashromáždilo zkušenosti s prováděním takových studií, výsledky některých z nich budou popsány níže. V současné době se studuje bezpečnostní profil řady léků. Takové studie zkoumají povahu nebezpečí a četnost jejich projevů za předpokladu, že takové studie nepředstavují nepřijatelné riziko pro pacienty, kteří jsou do nich zařazeni.

Nabízí se otázka: je možné kvantifikovat míru nebezpečnosti PR a riziko spojené s užíváním drog? Pevné obecně uznávané ukazatele pro hodnocení bezpečnosti léků dnes neexistují. Jak bylo uvedeno výše, u každého jednotlivého léku jsou v celkovém hodnocení rizika údaje o vývoji té či oné očekávané PR s určitou frekvencí. Jedním z ukazatelů hodnocení rizik při užívání drog je frekvence PR, ze které lze vypočítat vzorec.

Pro hodnocení frekvence PR existují určitá kritéria, která nám do jisté míry umožňují posoudit míru nebezpečnosti PR a riziko při užívání drog. Odborníci WHO identifikují následující kritéria pro hodnocení frekvence PR:

přes 10 %- PR jsou považovány za velmi časté;
v rozmezí 1–10 %- PR jsou považovány za časté;
0,1-1% - PR jsou považovány za málo časté;
0,01-0,1% - PR jsou považovány za vzácný;
méně než 0,01 %- PR jsou považovány za vzácný .

V závislosti na kategorii, do které bude PR zařazen, lze míru rizika při lékařském použití drog považovat za přijatelnou nebo nepřijatelnou.

V případech, kdy jsou během farmakoterapie výsledné AE považovány za časté nebo velmi časté, je třeba míru rizika užívání léků považovat za nepřijatelnou. V důsledku toho je také poměr rizika a přínosu považován za nepřijatelný, což vyžaduje stažení léků z farmaceutického trhu výrobcem léku (nebo jeho zástupcem) s následným informováním regulačních orgánů a lékařské komunity o této skutečnosti.

Jako příklad tragických důsledků užívání některých léků, které šokovaly celý svět, můžeme uvést léky jako thalidomid (1957-1961) a diethylstilbestrol (1971). Ukázalo se, že jmenování thalidomidu těhotným ženám je plné fetotoxicity a diethylstilbestrol - karcinogenní účinek na plod. V důsledku užívání thalidomidu se narodilo asi 11 000 miminek s fokomegalií (abnormální vývoj proximálních končetin; z řeckého phoke - tuleň a melos - končetiny). Užívání diethylstilbestrolu těhotnými ženami vedlo u následně narozených dívek ke vzniku maligních novotvarů pochvy. Výsledky těchto pozorování se staly podkladem pro revizi indikací užívání těchto léků a změnu cílových skupin.

Moderní požadavky na registraci léků umožňují zabránit výskytu takových léků na farmaceutickém trhu, včetně Ukrajiny. Preklinické a klinické studie ve většině případů pomáhají identifikovat ty léky, které způsobují velmi častou nebo častou AR. Posledně jmenovaný zdůrazňuje potřebu a důležitost provádění takových studií, aby se předešlo rozsáhlým tragédiím lidstva v souvislosti s dalším užíváním léků v široké lékařské praxi.

Léky, při jejichž lékařském použití jsou výsledné AR považovány za vzácné, vzácné nebo vzácné, jsou považovány za bezpečné a stupeň rizika při jejich jmenování lze také hodnotit jako přijatelný. Jsou však situace, kdy i vzácné a vzácné PR může způsobit zastavení výroby drog a jejich stažení z prodeje. Příkladem je užívání léku bromfenac (1997-1998). Takže u 20 pacientů z 2,5 milionu lidí, kteří užívali tento lék, se vyvinula závažná AR. Čtyři pacienti zemřeli na rozvoj jaterního poškození a devět pacientů podstoupilo transplantaci jater, která se stala základem pro ukončení výroby bromfenaku a jeho stažení z farmaceutického trhu.

Na Ukrajině se používají především léky, jejichž míra PR se pohybuje v rozmezí 0-0,005 %, což umožňuje jejich zařazení mezi bezpečné léky.

Posouzení rizika, přínosu a poměru rizika a přínosu při užívání drog

Jak bylo uvedeno výše, existuje přijatelný a nepřijatelný stupeň rizika drog při jejich lékařském použití.

při léčbě nemocí spojených s vysokou mortalitou může být vysoké riziko závažné AR přijatelné, pokud se prokáže, že přínosy spojené s léčbou převažují nad riziky z užívání léků;
u léků, které se používají k chronickým onemocněním nebo k prevenci onemocnění spojených se zdravotním postižením, může být přijatelná určitá míra rizika při jejich užívání, pokud dojde k výraznému zlepšení prognózy nebo kvality života pacientů;
v případech, kdy se hlavní přínos z užívání léků projevuje snížením závažnosti symptomů při léčbě závažných onemocnění (urgentní stavy) nebo kdy je léčba prováděna nejen ve prospěch pacienta, ale i pro prospěch společnosti (očkování).

Při rozhodování o otázkách souvisejících s hodnocením poměru rizika a přínosu při užívání léků musí lékař vzít v úvahu řadu faktorů. Například při předepisování NSAID zvažte:

v každém případě je nutné vybrat léky s optimální účinností a dobou působení. Takže v případě akutního zánětu doprovázeného výrazným bolestivým syndromem je vhodné použít NSAID s výrazným analgetickým účinkem. Pokud mluvíme o akutní bolesti zubů, bolesti hlavy, pak by byla optimální jednorázová dávka sodné soli metamizolu nebo kyseliny acetylsalicylové. Při dlouhodobé farmakoterapii zánětlivých onemocnění pojiva, která jsou doprovázena bolestivými bolestmi, jsou léky volby diklofenak sodný, nimesulid, meloxikam;
přítomnost patologie gastrointestinálního traktu. V případě významného rizika PR z trávicího traktu je nutné současně s NSA předepisovat léky k prevenci těchto komplikací nebo použít selektivní inhibitory COX-2;
riziko rozvoje PR z gastrointestinálního traktu je maximální v prvním měsíci užívání NSAID, zvýšení dávky nebo trvání užívání jakéhokoli NSAID také zvyšuje pravděpodobnost rozvoje PR ( rýže. 4);
všechny rizikové faktory při jmenování NSAID: souběžná onemocnění, potřeba kombinovaného užívání několika léků, které, je možné, mohou mít podobnou AR, věk pacienta. Poslední jmenovaný je důležitý zejména proto, že u lidí starších 65 let končí až 70 % gastroduodenálních vředů komplikovaných krvácením smrtí. Nárůst počtu rizikových faktorů dramaticky zvyšuje výskyt závažných gastrointestinálních komplikací při léčbě NSAID ( rýže. 5);
Riziko rozvoje PR při užívání různých NSAID není stejné – měli byste zvážit možnost předepisování alternativních léků. Selektivní NSAID, na rozdíl od neselektivních, jsou tedy relativně bezpečná ve vztahu ke gastrointestinálnímu traktu, stavu kloubní chrupavky, ledvin, jater a průdušek. Zároveň je při použití selektivních inhibitorů COX-2 větší riziko trombózy, zejména u starších a senilních pacientů se současnou patologií kardiovaskulárního systému. Dlouhodobé užívání vysokých dávek metamizolu sodného je plné rozvoje agranulocytózy. Výše uvedené posloužilo jako základ pro rozhodování ohledně vyjasnění dávkovacího režimu, věkových skupin a délky užívání některých NSAID;
způsob použití LS. Existuje mylný názor, že způsob podávání NSA je absolutní zárukou, že AR nevznikne. Výjimkou je lokální užívání NSAID, které poměrně zřídka vede k rozvoji PR. Pokud je tedy perorální nebo parenterální podávání NSA spojeno s rozvojem systémových patologických změn, měl by lékař zvážit možnost jejich předepsání ve formě alternativní lokální léčby (mazání, mast, pasta). Takže podle Státního farmakologického centra Ministerstva zdravotnictví Ukrajiny za období 1996-2006. při parenterálním užití NSAID byl rozvoj PR pozorován u 41,6 % případů a při perorálním podání – v 55,7 % vedlo lokální užití NSA k rozvoji PR v 0,6 % případů;
dodržování, tzn. lékař je povinen informovat pacienta o PR předepsaných léků, jejich možných následcích a ujistit se, že mu pacient správně rozuměl;
výsledek lékové interakce.

Pokud „měřítko“, na které se „dají“ očekávané pozitivní výsledky, převáží „misku“ negativních důsledků užívání drog, bude jeho užívání optimální, oprávněné a bezpečné. Pokud je naopak jmenování takového léku nevhodné.

Zlepšení charakteristik poměru riziko/přínos při užívání drog

Vedoucí úloha při optimalizaci poměru riziko / přínos má výrobce léčiva: „... držitel rozhodnutí o registraci nebo jeho zástupce by se měl snažit dosáhnout co nejnižšího poměru rizika / přínosu pro jednotlivý lék a zajistit, aby nebezpečné následky lékařské použití léku nepřekračují výhody jeho jmenování u pacientů, kteří tento lék užívají. Profil rizika a přínosu při užívání léků nelze posuzovat izolovaně, musí být porovnáván s podobnými charakteristikami u jiných způsobů léčby stejného onemocnění.

Poměr rizika a přínosu, a to jak ve fázích preklinických a klinických studií, tak při lékařském použití léků, lze tedy zlepšit buď zvýšením přínosu, nebo snížením rizika minimalizací rizikových faktorů:

v preklinické fázi - definice kontraindikace vývoj dávkovacího režimu atd.;
během klinických studií - identifikace rizikových pacientů nebo zvýšená kontrola během léčby, identifikace dalších rizikových faktorů;
v lékařském použití léků - provádění poregistračního sledování bezpečnosti léků.

Při navrhování opatření ke zlepšení charakteristik rizika a přínosu užívání drog (například omezení užívání léků pouze na skupinu pacientů, u kterých je největší pravděpodobnost, že budou mít prospěch z předpisu léku nebo pro které neexistuje alternativní způsob léčby), je třeba vzít v úvahu proveditelnost takových opatření v obvyklých podmínkách.

Posouzení poměru riziko/přínos je kromě vlivu na vedení racionální farmakoterapie u konkrétního pacienta zásadní také pro efektivní interakci mezi výrobcem (nebo jeho zástupcem), lékařem a regulačními orgány při sledování bezpečnosti léky schválené pro lékařské použití. S přihlédnutím k údajům poregistrační kontroly bezpečnosti léčiv (informace získané od lékařů, výsledky studií bezpečnosti léčiv) a závěrům učiněným na jejich základě výrobce léčiva (nebo jeho zástupce), dobrovolně nebo na základě rozhodnutí regulačních orgánů musí v souladu s platnými právními předpisy přijmout následující opatření:

provést příslušné změny v pokynech pro lékařské použití léků a příbalové informaci pro pacienta ohledně indikací, doporučení ohledně dávkovacího režimu, kontraindikací, PR;
provádět změny v reklamních materiálech;
poskytovat lékaři aktuální informace o bezpečnosti užívání léků obsažené v návodu k lékařskému použití (například zasíláním informačních dopisů a/nebo zveřejňováním informací v bulletinech, odborných časopisech apod.).

Na Ukrajině existují určité zkušenosti se zlepšováním poměru rizika a přínosu při lékařském použití léků v důsledku sledování bezpečnosti léků v období po registraci.

Tedy na základě výsledků získaných během let 2003-2005. na Ukrajině ke studiu bezpečnosti nitrofuranových léků byly provedeny příslušné změny v pokynech pro jejich lékařské použití. Za prvé, všechny léky této farmakologické skupiny jsou zařazeny do skupiny na předpis a musí být vydávány v lékárnách podle receptů. Za druhé, při užívání nitrofuranů se objevila věková omezení – dětem lze předepisovat nitrofurany pouze starším 3 let. Zatřetí, perorální užívání tabletových forem furacilinu je zakázáno.

Výsledky studií bezpečnosti rofecoxibu provedených na Ukrajině v letech 2005-2006 se staly základem pro provedení následujících změn v pokynech pro jejich lékařské použití:

maximální denní dávka je omezena;
mezi kontraindikacemi použití je zvýšené riziko kardiovaskulárního systému (infarkt myokardu, cévní mozková příhoda, progresivní klinické formy aterosklerózy); věk nad 65 let.

V roce 2006 byla také na Ukrajině provedena studie o bezpečnosti thioridazinu. Jeho výsledky posloužily jako základ pro úpravu pokynů pro přípravky obsahující thioridazin ohledně dávkovacího režimu a indikací k použití.

Na základě údajů poregistračního dohledu nad bezpečností léčiv získaných regulačními orgány, výrobcem léčiva (nebo jeho zástupcem) a literárními údaji byly provedeny změny a doplňky v návodu k lékařskému použití sodné soli metamizolu a gentamicinu. .

Takže v novém vydání pokynů pro lékařské použití léků obsahujících metamizol sodný a jeho kombinované formy jsou uvedeny následující:

a) omezení věku dětí při předepisování ve formě tablet - do 12 let;

b) skupiny pacientů, kteří mohou být ohroženi rozvojem PR (se zhoršenou alergickou anamnézou, krevními chorobami, poruchou funkce jater a ledvin);

c) doba nepřetržitého užívání těchto léků není delší než 3 dny pro všechny věkové skupiny (v průměrné terapeutické dávce pro dospělé 0,5-1,0 g).

Pokud jde o přípravky gentamicin sulfát, byly v pokynech pro jejich lékařské použití provedeny následující změny:

a) omezení věku dětí, kterým jsou tyto léky předepisovány – do 3 let. Pro děti do 3 let je gentamicin předepisován výhradně ze zdravotních důvodů v dávce 6,0-7,5 mg / kg / den, 2,0-2,5 mg / kg každých 8 hodin;

b) doplněna část „Kontraindikace“: „Závažné poruchy ledvin a sluchadla, přecitlivělost mikroorganismů na gentamicin nebo jiná aminoglykosidová antibiotika“;

c) jsou indikována opatření a sledování funkce ledvin a sluchu při užívání gentamicinu:

„Při dlouhodobém užívání by dávka léku měla být taková, aby poskytovala koncentraci gentamicinu v krvi, která nepřekračuje maximální přípustnou (12 mg / ml), pro kterou je nutné ji kontrolovat v krvi pacienta. “;

d) v sekci "Funkce aplikace" Upozorňuje se, že ototoxicita se zvyšuje s dehydratací a u starších a senilních lidí, a proto je nutné, aby pacient dostával dostatečné množství tekutin. V případě rozvoje rezistence je třeba antibiotikum vysadit a předepsat jinou adekvátní terapii.

Jedním z nejnovějších příkladů činnosti farmaceutické společnosti, která řádně kontroluje bezpečnost svých léků, je situace, která nastala s užíváním léku oseltamivir. Tento lék se používá k léčbě a prevenci chřipky. Během klinických studií oseltamiviru se AE projevovaly nevolností a zvracením, neurologické příznaky se vyvinuly vzácně ve formě závratí a bolesti hlavy. Údaje ze sledování po uvedení přípravku na trh, převážně z Japonska, naznačují vysoké riziko rozvoje poruchy vědomí (delirium) a sebepoškozování, zejména u dětí. Je možné, že identifikované AR mohou souviset s farmakogenetickými rysy. Výrobce léku v listopadu 2006 informoval zdravotnické úřady o změnách návodu k lékařskému použití / příbalového letáku ohledně možného rizika neuropsychiatrických poruch při užívání oseltamiviru a zveřejnil tyto údaje na oficiálních stránkách.

Na základě údajů poregistračního dohledu nad bezpečností léků Ministerstvo zdravotnictví Ukrajiny svým rozhodnutím zakázalo výrobu a lékařské použití následujících léků na Ukrajině: fenacetin; gemodez; euphyllin, který používal ethylendiamin jako stabilizátor; přípravky obsahující kava kava.

Teze, že neexistují absolutně bezpečné léky, platí pro všechny, včetně těch nejnovějších. Výběr léků pro léčbu pacientů různých profilů, na základě kritéria rizika / přínosu, často vede lékaře k potřebě vyřešit dilema, kterému čelili hrdinové starověkých řeckých mýtů: jak plavat mezi strašlivými monstry Scyllou a Charybdis za účelem vyřešení hlavního úkolu – zajištění adekvátní kvality života pacienta.

Výše uvedené pomůže lékaři při racionální volbě léků při léčbě pacientů s přihlédnutím k vlivu faktorů z organismu, prostředí, vlastností léku a také zvýší jeho znalosti o povaze léku. možné komplikace při farmakoterapii, aby při hodnocení poměru riziko/přínos převažoval benefit.z užívání léků.

Seznam referencí je v redakci

V důsledku prostudování kapitoly musí student:

vědět

mechanismy účinku léků;
principy diagnostiky, korekce a prevence nežádoucích účinků léků, lékové interakce;
anatomické a fyziologické vlastnosti dětského těla a jejich vliv na farmakokinetiku a farmakodynamiku léčiv;

být schopný

zabránit nežádoucím reakcím na léky;
předvídat interakci léků s jídlem, alkoholem;
předcházet působení rizikových faktorů lékových interakcí;
zhodnotit kombinace léků pro léčbu konkrétních onemocnění (nebezpečné, potenciálně nebezpečné, indiferentní, sumační, potenciace, antagonismus);
identifikovat racionální, iracionální a nebezpečné kombinace léků;
najít vztah mezi farmakokinetikou a farmakodynamikou;

zvládnout dovednosti

stanovení rizikových faktorů pro rozvoj nežádoucích účinků léků;
diagnostika, první pomoc, aplikace základních principů terapie toxických účinků drog;
predikce typů lékových interakcí;
využití možných farmakodynamických interakcí léků (přímých i nepřímých) pro posílení účinku;
výpočet dávky léku pro děti.

Nežádoucí vedlejší reakce. abstinenční syndrom

Rozvoj špičkových technologií zajistil výrobu nových generací léků pomocí metod genetického inženýrství. Zdokonalují se metody syntézy a purifikace léčivých látek, vyvíjejí se nové lékové formy s řízenou délkou účinku. Proces zvyšování specifické aktivity léků však není vždy doprovázen zvýšením jejich bezpečnosti. Počet a závažnost lékových komplikací se naopak každým rokem zvyšuje. Na komplikace medikamentózní terapie podle odborníků WHO ročně zemře asi 1 % obyvatel světa. Podle amerických lékařů je ve Spojených státech každý čtvrtý pacient hospitalizován kvůli lékovým komplikacím. Nežádoucí reakce na léky jsou pozorovány u 4–29 % pacientů užívajících různé léky. U poloviny těchto pacientů jsou nežádoucí účinky důvodem k přerušení terapie a ve třetině případů si sami vyžadují léčbu. S nárůstem počtu současně podávaných léků se zvyšuje výskyt nežádoucích účinků, což je obvykle pozorováno u patologií, které vyžadují použití několika léků a dlouhé léčebné kúry (maligní novotvary, srdce, duševní onemocnění, některé infekce). Riziko nežádoucích účinků se zvyšuje s užíváním nelicencovaných a podspecifikovaných léků. Nejčastější nežádoucí účinky léků: toxické účinky, nežádoucí účinky, alergické reakce, pravděpodobné alergické reakce. Podle definice WHO zahrnují nežádoucí nežádoucí reakce (ADR) jakoukoli reakci na lék, která je škodlivá a nežádoucí pro organismus, ke které dochází při jeho použití k léčbě, diagnostice a prevenci onemocnění. Na návrh WHO byla navržena jednotná terminologie pro popis CPD.

1. Vedlejší efekty- jakýkoli nezamýšlený účinek farmaceutického produktu, který se rozvine při použití v normálních dávkách a který je způsoben jeho farmakologickým účinkem.
2. Nežádoucí účinky léků (ADR)- škodlivé a nepředvídané účinky v důsledku použití léčivého přípravku v terapeutických dávkách za účelem prevence, léčby, diagnostiky nebo změny fyziologických funkcí člověka.
3. nechtěná událost- jakákoli nežádoucí příhoda, která se objeví během léčby léčivým přípravkem a která nemusí mít nutně příčinnou souvislost s jeho použitím.

Příklady nežádoucích vedlejších reakcí (účinků) v důsledku farmakologických vlastností léčiv jsou uvedeny na Obr. 3.1.

L. Klugg v roce 1971 identifikoval tyto skupiny patologických reakcí na podávání léků:

1) mírné lékové reakce, které nevyžadují zvláštní léčbu a neprodlužují pobyt pacienta v nemocnici;
2) reakce střední závažnosti, které vyžadují speciální terapii a dlouhodobý pobyt v nemocnici;
3) závažné reakce, které ohrožují život pacienta;
4) fatální reakce.

Mezi závažné a smrtelné reakce patří:

gastrointestinální krvácení a další komplikace peptických vředů (při použití glukokortikoidů, NSAID, antikoagulancií);
jiné krvácení (při použití cytostatik);
aplastická anémie a agranulocytóza (s jmenováním chloramfenikolu, cytostatik, přípravků zlata, NSAID derivátů pyrazolonu);
poškození jater (antituberkulotika a psychofarmaka, cytostatika, tetracyklin);
anafylaktický šok na antibakteriální léky (zejména skupina penicilinů) a novokain;
poškození ledvin (při použití nesteroidních protizánětlivých léků, aminoglykosidů);
imunosuprese (cytostatika, glukokortikoidy).

Rýže. 3.1.

Klasifikace podle etiopatogenního principu (V. G. Kukes, 2004)

1. Toxické reakce.
1.1. Absolutní zvýšení koncentrace léků (předávkování léky).
1.2. Relativní zvýšení koncentrace léčiv v důsledku genetické změny buď ve farmakokinetice nebo farmakodynamice (cílové buňky) léčiv.
1.3. Negenetické změny farmakokinetiky v důsledku současné patologie orgánů a systémů, interakce několika léků při současném podávání a farmakodynamiky v důsledku porušení citlivosti cílových molekul.
1.4. Dlouhodobé reakce bez výrazné změny koncentrace léčiv (teratogenní a karcinogenní).
2.1. Přímé nežádoucí farmakodynamické účinky (heparin způsobuje krvácení, β-blokátor může způsobit bronchospasmus, hormony nadledvin vyvolávají imunodeficienci, atropin způsobuje sucho v ústech).
2.2. Nepřímé nežádoucí farmakodynamické účinky - superinfekce a dysbakterióza; abstinenční syndrom; drogová závislost.
3. Skutečné alergické reakce.
4. Pseudoalergická reakce.
5. Idiosynkrazie – geneticky podmíněná zvrácená farmakologická odpověď na první podání léků.
6. Psychogenní nežádoucí účinky.
7. Iatrogenní vedlejší účinky.

Velmi časté PCR se vyskytují u více než 10 % pacientů užívajících léky. Časté PCR se vyvinou u 1-10% pacientů, méně časté - u 0,1-1% pacientů, vzácné - u 0,01-0,1% případů, velmi vzácné - u méně než 0,01% případů.

Nežádoucí účinky léků se dělí na:

na spolehlivé - vyskytují se na pozadí užívání drogy, zmizí po zrušení, znovu se objeví při opětovném jmenování;
možné - vyskytují se na pozadí přijetí, zmizí po vysazení, ale lék není znovu předepsán, takže není možné ujistit se, že existuje souvislost mezi jeho jmenováním a příznaky, které se objevily při jeho užívání;
pochybný:
- a) objeví se na pozadí přijetí, zmizí v průběhu léčby,
- b) se vyskytují na pozadí přijetí, ale je obtížné vyloučit náhodný charakter.

Řada vědců navrhla distribuovat PD léků podle systémového principu uvedeného níže.

1. Poruchy více orgánů: anafylaxe, angioedém, lékem indukovaná vaskulitida SLE, neuroleptický maligní syndrom a maligní hypertermie, horečka, angioedém, sérová nemoc.
2. Endokrinní poruchy : syndrom podobný Addisonově chorobě, galaktorea (někdy amenorea), gynekomastie, poruchy ejakulace, priapismus, zhoršená sexuální touha a potence, inhibice spermatogeneze a oogeneze, dysfunkce štítné žlázy, reverzibilní adrenální insuficience, vaginální rakovina.
3. Metabolické poruchy : hyperbilirubinémie, hyperkalcémie, hyper- a hypoglykémie, hyper- a hypokalémie, hyperurikémie, hyponatremie (v důsledku zředění krve v důsledku deplece solí), metabolická acidóza, exacerbace porfyrie.
4. Kožní léze : kopřivka, alopecie, ekzém, kontaktní dermatitida, nekróza kůže, akné, hemoragická vyrážka, hyperpigmentace, hypertrichóza. Možný je polymorfní erytém nebo Stevens-Johnsonův syndrom, Lyellův syndrom, poškození nehtů, Raynaudův syndrom. Vyrážka (jako lichen planus), erythema nodosum, exfoliativní dermatitida (erytroderma), perzistující léková erupce (fixní toxikoderma), lichenoidní erupce, fotodermatitida, fototoxické a fotoalergické reakce, purpura, nespecifická vyrážka (jiné typy), epidermální toxická nekrolýza (bulózní).
5. Hematologické poruchy : agranulocytóza (tabulka 3.1), poruchy srážlivosti nebo hypotrombinémie, eozinofilie, hemolytická anémie (včetně deficitu glukózo-6-fosfátdehydrogenázy), leukocytóza, lymfadenopatie, megaloblastická anémie, pancytopenie (aplastická anémie), izolovaná aplazie erytrocytů, trombocytopenie. Léky, které narušují erytropoézu, jsou uvedeny v tabulce. 3.2.

Tabulka 3.1

Skupiny léků, které nejčastěji způsobují agranulocytózu

	Farmakologická skupina
Metamizol, fenylbutazon, indometacin, diklofenak, kyselina acetylsalicylová, paracetamol
Penicilamin	Protizánětlivé základní léky
Chlorpromazin, imipramin	Antidepresiva
Karbamazepin, kyselina valproová	Antikonvulziva
mebhydrolin (diazolin)	Antihistaminika
Cimetidin, ranitidin	Antisekreční látky (blokátory Η1-histaminu)
Cefalosporiny, sulfonamidy, chloramfenikol (Levomycetin), griseofulvia, amfotericin	Antimikrobiální a antifungální léky
	Diuretika
Chlorpropamid
kaptopril, enalapril	ACE inhibitory
Ticlopidin	Perorální antikoagulancia

Tabulka 3.2

Léky, které narušují erytropoézu

6. Kardiovaskulární poruchy : angina pectoris, arytmie, atrioventrikulární blokáda, bolest na hrudi (neischemická), kardiomyopatie. Zadržování tekutin v těle nebo městnavé srdeční selhání, arteriální hypotenze, arteriální hypertenze, perikarditida a perikardiální výpotek, tromboembolie. Antiarytmika tříd 1a a III mohou vyvolat rozvoj blokád a arytmií; tricyklická antidepresiva, digoxin, prokainamid - ischemie myokardu; methylxanthiny a dipyridamol - steal syndrom (zhoršení prokrvení ischemických oblastí myokardu). Při současném podávání antihistaminik s inhibitory cytochromu P450 ZA4 (erythromycin, klarithromycin, ketokonazol, chinidin) může u pacientů s onemocněním jater dojít k prodloužení intervalu Q - T. Prodlužování intervalů Q - T o 0,3-0,6 cm/s v reakci na užívání léků by mělo způsobit bdělost. Zvýšení o více než 0,6 cm/s je považováno za absolutní riziko rozvoje polymorfní komorové tachykardie typu „pirueta“.
7. Poruchy dýchacího systému, bronchospasmus, plicní infiltráty, kašel, plicní hypertenze, obstrukce dýchacích cest, plicní edém, edém nosní sliznice, respirační deprese. Cholinomimetika, β-blokátory, soli zlata, acetylcystein, sympatolytika, NVPS mohou vést k rozvoji bronchiální obstrukce. ACE inhibitory a kyselina kromoglycová narušují metabolismus biogenních aminů a vedou k rozvoji kašle. Při použití antibiotik, sulfonamidů, nitrofuranů se rozvíjí eozinofilní infiltrace. Při předepisování amiodaronu jeho metabolity vážou lipidy lysozomů alveolárních makrofágů a narušují metabolismus fosfolipidů, které se ukládají v alveolech. V důsledku toho se vyvine "amiodaronová plíce".
8. Gastrointestinální poruchy : žlučové kameny, ztluštění a stagnace žluči, cholestatická hepatitida, toxické poškození jater, cholestatická žloutenka, difuzní hepatocelulární insuficience. Může se objevit zácpa nebo střevní obstrukce, průjem nebo kolitida, střevní ulcerace, nevolnost nebo zvracení. Rozvíjejí se i změny v dutině ústní (hyperplazie dásní, záněty slinných žláz, chuťová perverze, vředy na sliznici dutiny ústní, žluté zuby), malabsorpční syndrom, pankreatitida, žaludeční a střevní vředy, gastrointestinální krvácení. Nejčastěji se NDP projevují poruchou motility trávicího traktu a dyspepsií, někdy se objevují bolesti břicha, průjmy. Při jmenování NVPS a glukokortikosteroidů se vyvine gastropatie, ulcerace střevní sliznice, v těžkých případech gastrointestinální krvácení.

Riziko rozvoje gastropatie při jmenování NVPS je uvedeno v tabulce. 3.3.

Tabulka 3.3

Riziko rozvoje gastropatie při jmenování NVPS

Antagonisté kyseliny listové snižují ochranné vlastnosti mucinu, což vede k poškození tenkého střeva. Cytostatika mají také podobný mechanismus. Betablokátory, včetně kardioselektivních, způsobují s různou frekvencí dyspeptické poruchy. Antibiotika narušují biocenózu ve střevě, což vede k rozvoji dysbakteriózy. Léky, které způsobují hepatotoxické reakce, jsou uvedeny v tabulce. 3.4.

Tabulka 3.4

Léky, které způsobují hepatotoxické reakce

cholestáza

Změny aminotransferáz

allopurinol

Acetylsalicylová

β-laktamová antibiotika

diklofenak

karbamazepin

ketokonazol

Ofloxacin

Papaverin

paroxetin

Krevní produkty

Antikonvulziva

rifampicin

Spironolakton

Theofylin

tetracykliny

Tricyklická antidepresiva Fibráty

fluoxetin

Diltiazem

Enalapril

lisinopril

Amoxicilin/klavulanát

Amfotericin

Benzodiazepiny

azathioprin

Metamizol sodný

karbamazepin

Indomethacin

Captopril

Deriváty kyseliny nikotinové

Cytostatika

rifampicin

simvastatin

Soli zlata

Prokainamid

Ticlopidin

Tricyklická antidepresiva

Antipsychotika

allopurinol

trimethoprim

amiodaron

Kyselina acetylsalicylová

Hliníkové přípravky

azathioprin

inhibitory β-laktamázy

inhibitory MAO

Antipsychotika

Kyselina nikotinová

ACE inhibitory

Retionoidy

Inhibitory HMG-CoA reduktázy

Antikonvulziva

rifampicin

kyselina valproová

Soli zlata

indapamid

Cefalosporiny

Orální hypoglykemická činidla

Erythromycin

Trombolytika

Léky proti tuberkulóze

9. Poškození ledvin a močového systému; hemoragická cystitida, dysfunkce močového měchýře (neurogenní dysfunkce močového měchýře, inkontinence moči), intersticiální nefritida, tvorba kamenů, krystalurie, porucha koncentrace ledvin s polyurií (nebo nefrogenní diabetes insipidus), nefrotický syndrom, obstrukční uropatie (extrarenální, intrarenální), akutní tubulární nekróza ledvin, renální dysfunkce (selhání ledvin), renální tubulární acidóza. Nefrotoxická léčiva: alopurinol, amiodaron, kyselina 5-aminosalicylová, ampicilin, amfotericin B, acetylcystein, acyklovir, butadion, vankomycin, gentamicin, dextrany s nízkou molekulovou hmotností, fenytoin, síran železnatý, isoniazid, kaptopril, chloxramenol benzylamid, napr. , perorální antikoncepce, přípravky ze zlata, přípravky vizmutu, přípravky obsahující jód, rentgenkontrastní látky, rifampicin, salicyláty, sulfonamidy, thiazidy, furosemid atd.

Mezi léky, které vyvolávají tvorbu kamenů, se v závislosti na mechanismu tvorby kamenů rozlišuje několik skupin:

1) léky, jejichž metabolity jsou špatně rozpustné ve vodě: sulfadimezin, sulfacetamid;
2) léky zvyšující obsah endogenních metabolitů v moči, které se srážejí: 6-merkaptopurin, triamteren;
3) Léky zvyšující koncentraci vápníku v moči: furosemid, thiazidy, kyselina etakrynová, vitamin D.

Aby se zabránilo tvorbě kamenů, musí být takové léky omyty velkým množstvím vody.

10. neurologické poruchy; bolest hlavy, třes, křeče (epileptické záchvaty), extrapyramidové poruchy. Aseptická meningitida, blokáda nervosvalového vedení, cévní mozková příhoda (hemoragická, ischemická), exacerbace myasthenia gravis. Periferní neuropatie, mozkový pseudotumor (nebo intrakraniální hypertenze).
11. Poruchy zraku: bolest oka, glaukom, šedý zákal, poruchy vnímání barev, edém rohovky, zákal rohovky, optická neuritida, retinopatie.
12. Poruchy sluchu : vestibulární poruchy, hluchota (slabý sluch).
13. Patologie muskuloskeletálního systému : dna, onemocnění kostí (osteoporóza, osteomalacie, myopatie nebo myalgie), rhabdomyolýza, ruptury šlach a vazů. Léková onemocnění kostí a chrupavek (isoniazid, cyklofosfamid, chlorochin). Syndrom lékového lupus erythematodes (anressin, deriváty hydrazidu kyseliny isonikotinové, peniciliny, aminoglykosidy, tetracykliny, difenin, novokainamid, deriváty thiouracilu).
14. Duševní poruchy (může se projevit od mírných poruch spánku až po těžké duševní stavy): agitovanost, delirium nebo zmatenost, deprese, ospalost, halucinační stavy, hypománie, mánie nebo agitovanost, paranoidní nebo schizofrenii podobné reakce, poruchy spánku (tabulka 3.5).

V současné době se současná úroveň znalostí více shoduje s klasifikací, která je založena na návrzích

O. L. Wade a L. Bailey, M. Rawlins a W. Thompson, později upraven R. D. Royerem. Tato klasifikace je schválena WHO, často nazývaná „abecední“ ( A, B, C, D, E ), se využívá jak v práci národních a regionálních center pro studium PD drog po celém světě, tak v programu WHO pro mezinárodní monitoring drog. Podle tohoto programu jsou NDP konvenčně rozděleny do následujících typů.

Typ A. Nejčastější (90 % nežádoucích účinků). Nežádoucí účinky závislé na dávce (farmakologické vedlejší účinky, toxické vedlejší účinky, sekundární účinky). Souvisí s farmakodynamikou léčiv nebo toxicitou molekuly samotné. Závisí na koncentraci léčiv a (nebo) na citlivosti cílových molekul. Předvídatelný účinek závislý na dávce. V srdci typu NLR ALE „nespecifické“ mechanismy, jako je poškození buněčných membrán, narušení buněčného dýchání, inhibice syntézy bílkovin, narušení buněčného cyklu atd. V některých případech je toxicita molekuly léčiva selektivní ve vztahu k určitým orgánům (organotoxicita), v jiných případech dochází k mnohočetnému poškození orgánů. Frekvenci a závažnost určují genetické faktory (farmakogenetika), iol a věk, závažnost základního onemocnění. Závisí na délce užívání a způsobu podávání léků. Charakterizované zvýšením koncentrace léčiva v plazmě nad terapeutické rozmezí.
Typ B. Nežádoucí reakce imunoalergické geneze. Vyskytují se jako alergická reakce (imunologický mechanismus). Nepředvídatelné, na dávce nezávislé, často závažné, obvykle vyžadující přerušení. Patogeneticky přidělujte anafylaktické reakce, cytotoxické reakce, reakce imunitního komplexu, hypersenzitivitu opožděného typu.

Tabulka 3.5

Drogy, které způsobují duševní poruchy

Duševní poruchy
Nespavost	Kofein, fenamin a další psychostimulancia, sulpirid, haloperidol, β-blokátory, atorvastatin
Zvýšená ospalost	Hypnotika, trankvilizéry, antiepileptika, antipsychotika, ademetiopin, allopurinol, alprazolam, amlodipin, β-blokátory, atorvastatin
Zvýšená podrážděnost, vzrušivost	Kofein, antiepileptika, tolperison, sulpirid, trankvilizéry, aminofylin, atenolol
Akutní psychóza	Glukokortikosteroidy
Porucha koordinace pohybů	Aminoglykosidy, amantadin, trimethoprim, alprazolam
duševní deprese

Anafylaktické reakce jsou spojeny s produkcí IgE, degranulací žírných buněk a uvolněním mediátorů (histamin, serotonin, leukotrieny). Způsobují je antibiotika, sulfonamidy, NSAID atd. Projevují se ve formě anafylaktického šoku, Quinckeho edému, kopřivky, bronchospasmu, kožních vyrážek, zánětu spojivek.

Cytotoxické reakce jsou spojeny s aktivací systému komplementu. Způsobeno sulfonamidy, deriváty pyrazolonu, fenothiazinem, barbituráty. Projevuje se hemolytickou anémií, agranulocytózou, trombocytopenií.

Reakce imunitních komplexů jsou způsobeny tvorbou IgG a imunitních komplexů. Doprovázeno poškozením různých tkání (artritida, nefritida, vaskulitida, myokarditida, hepatitida). Projevují se lupus-like syndromem při užívání novokainamidu apod.

Hypersenzitivita opožděného typu se projevuje dermatotoxikózou nebo toxickou epidermální nekrolýzou (Lyellův syndrom). Synonymum syndromu opařené kůže se může objevit při užívání léků, jako je chlorprotixen, a projevuje se skarlatinálním erytémem, tvorbou buly a odmítnutím postižených oblastí kůže. V těžkých případech může člověk ztratit až 80 % kůže. Dalším projevem je Stevens-Johnsonův syndrom (dermatostomatooftalmitida) např. při užívání doxycyklinu. Předcházet mu pomůže pečlivý sběr farmakologické anamnézy, včetně alergické, s přihlédnutím ke zkřížené alergii.

Porovnání reakcí prvních dvou typů je uvedeno v tabulce. 3.6.

Tabulka 3.6

Srovnávací charakteristiky typu NLR ALE a typ V

Typ C. Tolerance. Potlačení produkce hormonů. kumulativní účinky.
Typ D Karcinogenní a mutagenní PD. Teratogenní PD. "Thalidomid" tragédie - použití thalidomidu u těhotných žen jako sedativa (60. léta 20. století).

Podle stupně rizika léků pro plod (teratogenita, embryotoxicita a fetotoxicita) používá WHO šest kategorií: A, B, C, D, E, X.

Kategorie B: experimentální studie neprokázaly teratogenní účinek nebo nebyly nalezeny komplikace pozorované u zvířat u dětí, jejichž matky užívaly léky zařazené do této skupiny (inzulín, aspirin, metronidazol).

Kategorie C: u zvířat byl zjištěn teratogenní nebo embryotoxický účinek léku, nebyly provedeny kontrolované studie nebo nebyl zkoumán účinek léku (isoniazid, fluorochinolony, gentamicin, antiparkinsonika, antidepresiva).

Kategorie E: abstinenční syndrom - reakce těla, ke které dochází, když je lék zastaven nebo snížen, a projevuje se zhoršením stavu pacienta (vývoj příznaků nebo stavů, jejichž odstranění bylo řízeno lékem, a někdy výskyt kvalitativně nové symptomy nebo stavy, které u pacienta dříve chyběly). Příklady: zvýšený krevní tlak po vysazení antihypertenziva; zvýšená angina pectoris po vysazení antianginózních léků, abstinenční syndrom po náhlém vysazení kortikosteroidů. Mechanismus vzniku abstinenčního syndromu při dlouhodobém užívání kortikosteroidů, spojeného s porušením regulace uvolňování endogenních hormonů, je znázorněn na Obr. 3.2.

Rýže. 3.2.

Kategorie X: je prokázán teratogenní účinek léků této skupiny, jejich užívání je kontraindikováno před a během těhotenství (isotretinoin, karbamazepin, streptomycin). Mezi léky, jejichž užívání je během kojení kontraindikováno, patří:

ciprofloxacin (artropatie);
chloramfenikol (útlum kostní dřeně);
radioaktivní jód (zničení štítné žlázy);
přípravky ze zlata (vyrážka, nefritida, hepatitida);
cyklofosfamid (neutropenie);
přípravky obsahující jód;
amiodaron (onemocnění štítné žlázy);
androgeny;
ergotamin (zvracení, průjem);
laxativa (průjem).

Kromě toho je třeba mít na paměti, že některé léky potlačují laktaci (bromokriptin, thiazidová diuretika, kombinovaná perorální antikoncepce), takže by se neměly používat ani u kojících žen.

stav odnětí (abstinenční syndrom) je zařazen do struktury středního a konečného stadia závislosti na psychoaktivních látkách. Abstinenční stav je skupina příznaků různé kombinace a závažnosti, které se objevují, když je látka úplně vysazena nebo je její dávka snížena po opakovaných, obvykle prodloužených a (nebo) vysokých dávkách látky. Vznik a průběh abstinenčního syndromu je časově omezený a odpovídá druhu látky a dávce bezprostředně předcházející abstinenci. Abstinenční syndrom může být komplikován křečemi. Fyzické postižení se může lišit v závislosti na použité látce. Psychiatrické poruchy (např. úzkost, deprese, lázeňské poruchy) jsou také charakteristické pro abstinenční příznaky. Obvykle pacient naznačuje, že abstinenční syndrom je zmírněn následným užíváním látky.

Například abstinenční syndrom vyvolaný alkoholem se projevuje touhou po konzumaci alkoholu. Charakteristický třes jazyka, očních víček nebo natažených paží; pocení; nevolnost nebo zvracení. Zaznamenává se tachykardie nebo arteriální hypertenze, psychomotorická agitace, bolest hlavy, nespavost. Typický je pocit nevolnosti nebo slabosti. Jsou možné příležitostné zrakové, hmatové, sluchové halucinace nebo iluze; záchvaty grand mal; depresivní a dysforické poruchy.

Rozlišují se následující diagnostická kritéria pro abstinenční stav (abstinenční syndrom).

1. Musí existovat jasný důkaz o nedávném vysazení nebo snížení dávky látky po užívání látky, obvykle po dlouhou dobu a/nebo ve vysokých dávkách.
2. Příznaky a příznaky jsou v souladu se známými charakteristikami abstinenčního stavu konkrétní látky nebo látek.
3. Příznaky a příznaky nejsou způsobeny zdravotní poruchou nesouvisející s užíváním látky a nelze je lépe vysvětlit jinou duševní poruchou nebo poruchou chování.

Diagnóza stornovací podmínky musí být objasněna příslušnými pětimístnými kódy. Abstinenční syndrom odpovídá třídě V (psychické poruchy a poruchy chování, F10 - F19) Mezinárodní klasifikace nemocí, 10. revize (MKN-10). Abstinenční syndrom může být způsoben užitím alkoholu, opioidů, kanabinoidů, sedativ nebo hypnotik, kokainu a dalších stimulantů (včetně kofeinu). Abstinenční syndrom je způsoben užíváním tabáku, těkavých rozpouštědel, halucinogenů, současným užíváním více drog a užíváním dalších psychoaktivních látek. Diagnóza drogové závislosti se stanoví, pokud je možné zjistit závislost na psychoaktivních látkách zařazených do oficiálního seznamu omamných látek, psychotropních látek a jejich prekurzorů podléhajících kontrole v Ruské federaci (Seznamy I, II, III) (vyhláška hl. vláda Ruské federace ze dne 30. června 1998 č. 681). Mezi závislosti patří závislost na opioidech (F11), kanabinoidech (F12), kokainu (F14). Identifikace užitých psychoaktivních látek se provádí na základě vyjádření samotného pacienta, objektivního rozboru moči, krve apod. nebo jiné údaje (přítomnost léků u pacienta, klinické příznaky a symptomy, zprávy z informovaných zdrojů třetích stran). Vždy je žádoucí získat podobná data z více zdrojů. Objektivní (laboratorní) analýzy poskytují nejjasnější důkazy o současném nebo nedávném užívání látky, ačkoli tato metoda je omezena ve vztahu k minulým nebo současným úrovním užívání.

Citlivost tkání může změnit řada onemocnění. Některé příklady jsou uvedeny v tabulce. 3.7.

Tabulka "3.7

citlivost tkání

Choroba
	Zvýšená retence tekutin	Kortikosteroidy, indometacin, fenylbutazon, propranolol
Respirační selhání	Respirační deprese, kóma	Prášky na spaní, sedativa, narkotická analgetika
Bronchiální	Bronchospasmus	β-blokátory, aspirin
Infekční mononukleóza	Zvyšující se frekvence nárůstu vyrážky	Ampicilin
Prostatitida a adenom prostaty	Akutní retence moči	Diuretika, tricyklická antidepresiva
Nemoci	Inhibice krvetvorby, krvácení	Chloramfenikol, antikoagulancia
Hypotyreóza	Zvýšení citlivosti zpomalením eliminace	srdeční glykosidy

Je třeba připomenout, že riziko vzniku ADR může zvýšit i užívání levných generik, která se od originálních léků liší obsahem pomocných látek. V nemocnici jsou NDR nejčastěji spojeny s předepisováním antibiotik (až 25–30 % všech nežádoucích účinků), chemoterapeutik, analgetik, psychofarmak, srdečních glykosidů, diuretických antidiabetik a preparátů draslíku.

V ambulantní praxi je NDP častěji způsobena těmito léky:

srdeční glykosidy;
GK hormony;
antihypertenziva;
antikoagulancia;
některá diuretika;
antibiotika;
nesteroidní protizánětlivé léky;
perorální antikoncepce.

Metody diagnostiky NPR.

1. Drogová historie. Diagnostika NDR zahrnuje odebírání lékové anamnézy se zjištěním faktu užívání léků a doplňků stravy (BAA) a stanovení vztahu mezi NPD a skutečností užívání léků nebo doplňků stravy. Federální zákon ze dne 2. ledna 2000 č. 29-FZ „O kvalitě a bezpečnosti potravinářských výrobků“ uvádí, že doplňky stravy jsou klasifikovány jako potravinářské výrobky, a definuje je jako „... přírodní (stejné jako přírodní) biologicky aktivní látky určené ke konzumaci současně s jídlem nebo zapracováním." Podle nařízení Ministerstva zdravotnictví Ruska ze dne 26. března 2001 č. 89 "O státní registraci nových potravinářských výrobků, materiálů a výrobků parfumerie a kosmetických výrobků, prostředků a výrobků pro ústní hygienu, tabákové výrobky", doplňky stravy jsou nejen rozděleny do samostatné skupiny, ale také klasifikovány na základě různých zdrojů. NDP může doprovázet nadměrná konzumace doplňků stravy obsahujících esenciální lipidy (rybí tuk), přírodní minerály (jód), léčivé rostliny.
2. Navázání spojení mezi rozvinutým CPD a skutečností přijetí. Je nutné nastavit dobu braní léků a dobu výskytu NPR. Zjistit soulad typu ADR s farmakologickým působením léků, dále četnost rozvoje údajného ADR v populaci a četnost registrace ADR podezřelého léku. Laboratorní výzkum.
3. Stanovení koncentrace léčiv v krevní plazmě pacienta. Provádění provokativních testů s posouzením reakce na podezřelou drogu (podezřelá droga je zrušena, s opětovným jmenováním po 2-3 dnech). Při použití léků s vysokou molekulovou hmotností je užitečné použít kožní testy. Pozitivní výsledek potvrzuje přítomnost IgE protilátek. Negativní výsledek by měl být léčen opatrně, protože může indikovat buď nepřítomnost specifických IgE protilátek, nebo nespecifitu činidla. Při poškození orgánů se provádí nezbytný rozsah laboratorních vyšetření (např. při poškození ledvin – rozbor moči, biochemické vyšetření krve apod.). Provádí se komplex studií markerů aktivace imunobiologických mechanismů - antinukleární protilátky (lékový lupus), metabolit histaminu v moči (reakce hypersenzitivního typu), stanovení tryptázy (marker aktivace žírných buněk), test transformace lymfocytů.
4. Instrumentální výzkum. V závislosti na klinické manifestaci ADR se provádějí další instrumentální studie (elektrokardiografie, echokardiografie, elektroencefalografie, gastroduodenoskopie, spirometrie, radiografie atd.).
5. Klinický stav pacienta v dynamice. Každodenní hodnocení pohody s kontrolou objektivního stavu pacienta.

Etapy výzkumu NLR:

preklinické (experimentální) studie - studium akutní a chronické, jakož i specifické toxicity nového léku;
klinické testy;
poregistrační studie;
spontánní zprávy.

Zde je několik příkladů PPR identifikovaných metodou spontánního hlášení:

β-blokátory - diplopie;
cinnarizin - extrapyramidové poruchy;
enalapril - angioedém;
fenylbutazon - agranulocytóza;
astemizol – arytmie.

Subjekty oběhu léčiv jsou povinny informovat federální výkonný orgán odpovědný za státní kontrolu a dozor v oblasti zdravotnictví a jeho územní orgány o všech případech nežádoucích účinků léčiv a o zvláštnostech interakce léčiv s jinými léčivy, která nezpůsobují odpovídat informacím obsaženým v návodu k jejich použití. Za nezveřejnění nebo zatajení informací nesou osoby, kterým se staly známými na základě povahy jejich profesionální činnosti, disciplinární, správní nebo trestní odpovědnost v souladu s právními předpisy Ruské federace.

V Rusku aktivně funguje 20 regionálních bezpečnostních monitorovacích center (NS ve všech regionech); V Moskvě sídlí Federální centrum pro sledování bezpečnosti drog. Mezinárodní centrum pro NLR se nachází v Uppsale (Švédsko).

Nežádoucí účinky léků / ed. A. T. Burbello. SPb., 2008.
PřebroditÓ . L. Beeley L. Nežádoucí reakce na léky. 2πί| vyd. Londýn, 1976.
Rawlins M., Thompson U". Mechanismy nežádoucích reakcí na léky // Davies D. (ed.). Učebnice nežádoucích reakcí na léky. N. Y.: Oxford University Press 1991. S. 18–45.
Royer R.J. Mechanismus účinku ADR: přehled // Farmakoepidemiologie a Drug Saf. 1997. 6. Suppl. 3. S. 843-850.

Moderní metody hodnocení poměru přínosů a rizik farmakoterapie: existuje univerzální způsob? Posouzení poměru přínosů a rizik Metody hodnocení poměru přínosů a rizik léčiv.

K problematice stanovení poměru „benefit-riziko“ léků

Posouzení přínosů při užívání drog

Hodnocení rizik při užívání drog

Posouzení rizika, přínosu a poměru rizika a přínosu při užívání drog

Zlepšení charakteristik poměru riziko/přínos při užívání drog

Nežádoucí vedlejší reakce. abstinenční syndrom

Nedávné záznamy