52 Saya.";;:,1 IpemeDuum

PENGELOLAAN

E.B. ZHIBURT, Doktor Ilmu Kedokteran, Profesor, S.R. MADZAEV, Ph.D.

FSBI "Pusat Medis dan Bedah Nasional dinamai N.N. N.I. Pirogov" dari Kementerian Kesehatan Rusia

Mengenai monografi farmakope baru

" PLASMA MANUSIA UNTUK FRAKSIONASI "

Plasma manusia mengandung banyak protein yang diisolasi, dimurnikan dan dimasukkan ke dalam obat-obatan yang sangat penting secara klinis. Produk turunan plasma menyelamatkan nyawa, tetapi jumlah plasma yang tersedia untuk fraksinasi dibatasi oleh jumlah donor. Pada 1 Januari 2016, artikel farmakope "Plasma Manusia untuk Fraksinasi" mulai berlaku. Sangat menarik untuk menilai kepatuhan monografi farmakope (FS) ini dengan praktik layanan darah Rusia, serta perbandingannya dengan monografi serupa dari Farmakope Eropa.

Sebuah analisis kritis dari artikel farmakope baru mengungkapkan sejumlah kekurangannya. Ada banyak kata pemberat di FS domestik. Misalnya, di bagian "Donor", frasa tebal "Untuk produksi plasma darah manusia, plasma donor sehat dipilih berdasarkan hasil pemeriksaan medis, riwayat kesehatan, dan tes darah laboratorium sesuai dengan persyaratan peraturan saat ini. tindakan hukum dapat digunakan” dapat dikurangi tanpa rasa sakit menjadi kalimat: "Plasma darah manusia diperoleh dari donor yang dipilih sesuai dengan persyaratan tindakan hukum pengaturan saat ini." Istilah "unit plasma" yang digunakan dalam FS adalah terjemahan yang tidak menguntungkan dari istilah bahasa Inggris "unit plasma". Di Rusia, lebih lazim untuk mengatakan "dosis plasma". Kesalahan serius adalah membatasi daftar metode skrining untuk penanda serologis infeksi menjadi satu uji imunosorben terkait-enzim. Di Rusia, untuk tujuan ini, penggunaan 3 metode imunologis lainnya diatur: analisis imunochemiluminescent, hema-glutinasi pasif, dan presipitasi. Jika kita mengambil pendekatan formal, maka bahkan laboratorium Rosplasma tidak akan dapat memeriksa donor menggunakan peralatan yang dibeli di bawah proyek nasional "Kesehatan".

Kata kunci:

plasma, donor, fraksinasi, pemeriksaan, infeksi

Kata kunci: plasma, donor, fraksinasi, pemeriksaan, infeksi

Artikel mengevaluasi kesesuaian antara artikel farmakope baru "Plasma manusia untuk fraksinasi" dan fungsi Layanan Darah Rusia; ada perbandingan dengan monografi yang sesuai dari Farmakope Eropa. Penulis menyimpulkan bahwa perubahan berikut harus dibuat dalam artikel farmakope baru: batal: pembatasan metode skrining untuk penanda infeksi, persyaratan untuk karantina plasma wajib, tes spesifik spesies, tes aktivitas spesifik dalam produksi imunoglobulin normal. E.B. ZHIBURT, MD, Prof., S.R. MADZAEV, MD, Pusat Medis dan Bedah Nasional dinamai N.I. Pirogov, MH RF. PADA ARTIKEL FARMASI BARU "PLASMA MANUSIA UNTUK FRAKSI."

pemeriksaan setelah masa karantina plasma beku segar berakhir, plasma beku segar dapat digunakan untuk produksi produk darah atau transfusi ke penerima, dengan ketentuan agen biologis patogen dinonaktifkan.

Persyaratan untuk menarik donor dengan "penanda infeksi spesifik dan non-spesifik" tidak jelas. Apa yang dimaksud dengan "penanda infeksi non-spesifik"? Antibodi pelindung, seperti anti-HBs, adalah penanda spesifik infeksi. Kehadiran mereka adalah berkah dan syarat untuk mendapatkan imunoglobulin. Mengapa menghancurkan plasma seperti itu? Karantina paksa itu jahat karena mengurangi daya saing kita. Ungkapannya samar: "Sebelum pembentukan kumpulan produksi (beban), unit plasma individu digabungkan untuk pengujian kinerja." Kesalahan lain adalah membatasi teknologi amplifikasi asam nukleat patogen hanya pada satu metode reaksi berantai polimerase. Misalnya, metode amplifikasi yang dimediasi transkripsi yang digunakan di Rusia menunjukkan sensitivitas yang lebih tinggi dalam sejumlah tes.

Sangat membingungkan bahwa dalam dua kalimat yang berdekatan warna plasma berbeda: kuning dan hijau. Evaluasi yang ditentukan dari identitas plasma untuk fraksinasi menggunakan serum terhadap protein serum manusia, sapi, kuda dan babi sangat mengejutkan. Tidak ada persyaratan seperti itu di Farmakope Eropa.

TENTANG ARTIKEL FARMAKOPE " PLASMA MANUSIA UNTUK FRAKSIONASI "

Organisasi layanan darah Rusia hanya bekerja dengan orang-orang dan memastikan keterlacakan setiap dosis. Dibutuhkan sejumlah imajinasi untuk membayangkan sapi, kuda, dan babi di aula donor stasiun transfusi darah kita.

Di bagian "Aktivitas spesifik", tampaknya sangat tidak perlu untuk meminta produksi preparat imunoglobulin manusia normal untuk menunjukkan kandungan kuantitatif antibodi antibakteri (setidaknya terhadap satu patogen) dan antibodi antivirus (setidaknya terhadap satu patogen). Ini adalah studi yang membebani (tidak berarti) irasional (mengapa mencari antibodi untuk beberapa (apa saja!) bakteri dan virus?). Paragraf ini harus dihapus sama sekali. Menurut pendapat kami, bagian "Keamanan virus" juga harus dihapus (lucu dimasukkannya sifilis di bagian ini), yang secara tidak langsung menduplikasi persyaratan yang tercantum di bagian "Unit plasma individu". Harus dirumuskan dengan jelas bahwa objek penelitian adalah darah donor yang diambil dalam proses donor, dan bukan wadah dengan plasma yang disiapkan.

Persyaratan pelabelan plasma harus selaras dengan standar nasional.

Tulisan “Tidak ada antibodi terhadap HIV-1, HIV-2, virus hepatitis C dan antigen permukaan hepatitis B”, ditempatkan baik pada plasma maupun pada produk darah yang sudah jadi, adalah hal yang memalukan. Ternyata mungkin ada virus, tetapi mereka hanya melakukan pemeriksaan dangkal, benar-benar canggung (tidak ada antigen p24, tidak ada NAT). Berbeda dengan Farmakope Eropa, artikel farmakope domestik tidak menentukan tingkat sensitivitas metode biologi molekuler, dan tidak seharusnya menentukan inhibitor alami asam nukleat.

Analisis artikel farmakope baru menunjukkan bahwa perlu diedit secara serius.

Yaitu, perlu untuk membuat perubahan berikut pada monografi baru - untuk membatalkan pembatasan metode skrining untuk penanda infeksi, persyaratan untuk karantina plasma wajib, pengujian spesifik spesies, dan studi aktivitas spesifik dalam produksi imunoglobulin normal. . ^

SUMBER

1. Perintah Kementerian Kesehatan Rusia No. 768 tanggal 21 November 2014 "Atas persetujuan monografi farmakope umum dan monografi farmakope".

2. Plasma manusia untuk fraksinasi. 07/2008:0853. Farmakope Eropa 7.0: 2181-2182

3. Keputusan Pemerintah Federasi Rusia tanggal 31 Desember 2010 No. 1230 “Tentang Persetujuan Aturan dan Metode Penelitian dan Aturan Pengambilan Sampel Darah Donor yang Diperlukan untuk Penerapan dan Pelaksanaan Peraturan Teknis tentang Persyaratan Keamanan Darah, Produk Darah, Solusi Pengganti Darah dan Sarana Teknis yang Digunakan dalam terapi transfusi-infus”.

4. Laboratorium Skrining Serologis Plasma Donor, Kirov/ http://www.ros-plasma.ru/galery/index.php?id=66 (diakses 26/10/2015).

5. Keputusan Pemerintah Federasi Rusia tanggal 26 Januari 2010 No. 29 "Atas persetujuan peraturan teknis tentang persyaratan keamanan untuk darah, produknya, larutan pengganti darah dan sarana teknis yang digunakan dalam terapi transfusi-infus."

6. Standar nasional Federasi Rusia GOST R 52938-2008 “Darah donor dan komponennya. Wadah dengan darah yang diawetkan atau komponennya. Menandai".

7. Zhiburt E.B. Sirkulasi komponen dan produk darah. Remedium, 2004, 11:56-57.

8. Zhiburt E.B. Meningkatkan keamanan virus produk darah. Pertanyaan. Virologi, 2004, 49(4): 46-48.

di samping itu...

Layanan Pajak Federal akan terlibat dalam pengenalan pelabelan elektronik obat-obatan di Rusia

Wakil Perdana Menteri Pertama Federasi Rusia Igor Shuvalov menginstruksikan Layanan Pajak Federal (FTS) untuk memperkenalkan sistem pelabelan elektronik untuk obat-obatan, serta produk industri ringan dan produk makanan untuk mengidentifikasi mereka dan memerangi pemalsuan. Dia menekankan bahwa ini bukan tentang mode uji, tetapi tentang penyebaran seluas mungkin dari sistem pelabelan baru dalam kaitannya dengan kategori barang yang paling sensitif dalam kondisi saat ini. Proyek penerapan sistem negara untuk pemantauan peredaran obat, yang menyediakan pelabelan individu paket obat, dikembangkan oleh Kementerian Kesehatan musim panas lalu. Tindakan semacam itu akan menyederhanakan prosedur bea cukai ketika sejumlah obat melintasi perbatasan Federasi Rusia, dan juga akan mempersulit untuk memperkenalkan produk palsu dan palsu ke pasar domestik.

Kementerian Kesehatan sedang mempersiapkan untuk mengizinkan penjualan obat di supermarket

Kementerian Kesehatan mulai menyusun rancangan undang-undang tentang penjualan obat daftar terbatas di rantai ritel makanan. Pemberitahuan dimulainya pekerjaan pada dokumen diposting di portal tunggal rancangan tindakan hukum pengaturan. Kementerian mengusulkan untuk membuat sejumlah perubahan pada undang-undang federal “Tentang Peredaran Obat-obatan” No. 61-FZ dan “Tentang Perizinan Jenis Kegiatan Tertentu” No. 99-FZ. Paspor RUU itu menyatakan bahwa pengembangannya dimulai atas nama Deputi Pertama Perdana Menteri Igor Shuvalov. Isu kemungkinan penjualan obat bebas kategori tertentu di toko kelontong telah berulang kali dibahas di pemerintah selama beberapa tahun terakhir. Kementerian Kesehatan, serta perwakilan dari asosiasi rantai apotek menentang inisiatif ini.

Pedoman produk obat turunan plasma

• Pencantuman dalam teks utama Pedoman penilaian risiko penularan virus - Bab 6 baru dari Pedoman produk obat turunan plasma ( CPMP/BWP/5180/03);
• Tautan ke panduan tentang penggantian pengujian pirogenisitas pada kelinci dengan alternatif untuk produk obat turunan plasma ( EMEA/CHMP/BWP /452081/2007), pengujian.

1. Pendahuluan (informasi referensi)

Plasma manusia mengandung banyak protein yang, setelah diisolasi, dimurnikan dan dimasukkan ke dalam obat-obatan, memainkan peran penting dalam pengobatan. Produk turunan plasma adalah terapi yang menyelamatkan jiwa, tetapi jumlah plasma yang tersedia untuk fraksinasi dibatasi oleh jumlah donor. Oleh karena itu, untuk memastikan penggunaan terbaik dari darah/plasma yang disumbangkan, pertukaran produk antara antara produsen atau penggunaan proses pembuatan varian (lihat di bawah) dimungkinkan.

Meskipun penggunaan terapi transfusi darah sudah ada sejak awal abad ke-20, penggunaan luas obat-obatan yang diisolasi dari plasma manusia tidak dimulai sampai tahun 1940-an. setelah pengenalan teknologi fraksinasi plasma yang ditemukan oleh Cohn dan rekan-rekannya.

Peningkatan teknologi pemurnian protein dan pemisahan molekuler telah memungkinkan untuk memperoleh berbagai macam obat, yang tujuan medisnya telah mencakup area yang luas, nilai terapeutiknya tidak diragukan lagi. Namun, potensi penularan virus sudah diketahui dengan baik, dan karena banyaknya sumbangan yang terkumpul, satu kelompok produk turunan plasma yang terkontaminasi, yang dapat terkontaminasi oleh satu sumbangan, dapat menularkan penyakit virus ke sejumlah besar orang. dari penerima. Didirikan pada pertengahan 1980-an. Fakta bahwa obat-obatan yang diturunkan dari plasma, terutama konsentrat faktor pembekuan, telah menyebabkan penularan besar-besaran human immunodeficiency virus (HIV) dan hepatitis C (sebelumnya disebut hepatitis non-A, non-B) telah menyebabkan perubahan besar dalam proses manufaktur dengan diperkenalkannya tahap khusus inaktivasi atau eliminasi virus ini dan virus yang ditularkan melalui darah lainnya. Pada 1990-an dan awal 2000-an virus menular tidak berselubung telah ditemukan dalam produk obat turunan plasma tertentu. Dengan demikian, perbaikan proses baru-baru ini berfokus pada pengurangan lebih lanjut pada virus yang tidak memiliki selubung seperti hepatitis A (HAV) dan parvovirus B19 (B19V).

Langkah-langkah yang diambil untuk mencegah infeksi termasuk pemilihan donor, penyaringan sumbangan individu dan kolam plasma untuk penanda infeksi virus yang diketahui, dan validasi proses pembuatan untuk inaktivasi dan eliminasi virus. Sejak tahun 1990-an langkah-langkah untuk meminimalkan kontaminasi plasma sumber telah ditingkatkan dengan kit uji serologis yang lebih baik dan penggunaan teknologi amplifikasi asam nukleat (NAA) untuk mendeteksi DNA dan RNA virus, sehingga mengurangi jendela seronegatif selama donasi yang terinfeksi tidak terdeteksi.

Kasus terbaru dari varian iatrogenik yang dikonfirmasi penyakit Creutzfeldt-Jakob (vCJD) karena transfusi darah pada manusia di Inggris memberikan bukti kuat bahwa vCJD ditularkan melalui transfusi darah. Sejak penemuan kasus pertama vCJD pada tahun 1998, CMLP telah memperkenalkan tindakan pencegahan untuk meminimalkan risiko penularan infektivitas melalui produk obat yang diturunkan dari plasma, yang terus-menerus ditinjau dan diperbarui seperlunya.

Di UE, dasar hukum untuk standar kualitas dan keamanan minimum untuk bahan awal produk obat turunan plasma dibuat secara paralel dengan undang-undang farmasi, sehingga aturan khusus ditetapkan dalam industri farmasi. Undang-undang ini memberikan kemungkinan sertifikasi terpusat dari file induk plasma.

Pada tahun 2003, Parlemen Eropa dan Dewan mengadopsi kerangka kerja "Menetapkan standar untuk kualitas dan keamanan dalam pengumpulan, pengujian, pemrosesan, penyimpanan dan distribusi darah dan komponen darah manusia ...", juga dikenal sebagai. Jadi, mulai dari 8 Februari 2005, yang membuat perubahan, menetapkan persyaratan untuk pengumpulan dan pengujian darah dan komponen darah manusia, terlepas dari tujuan penggunaannya. Sebagai tindak lanjut dari Komisi ini, Petunjuk Teknis 2005/61/EC dan 2005/62/EC telah diadopsi. Selain itu, Dewan Eropa telah menyusun "Pedoman persiapan, penggunaan, dan jaminan kualitas komponen darah", yang berisi serangkaian tindakan yang bertujuan untuk memastikan keamanan, kemanjuran, dan kualitas komponen darah.

Panduan ini berlaku untuk:

sediaan obat yang mengandung protein yang berasal dari plasma sebagai zat aktif;

produk obat penelitian yang mengandung protein turunan plasma sebagai bahan aktif;

protein turunan plasma yang digunakan sebagai eksipien dalam produk obat, termasuk produk obat investigasi;

protein turunan plasma yang digunakan sebagai aditif dalam perangkat medis.

2. Lingkup aplikasi

Produk obat yang berasal dari darah dan plasma manusia termasuk dalam definisi paragraf 10 Pasal 1: “Produk obat berdasarkan komponen darah, disiapkan secara industri oleh organisasi publik atau swasta, produk obat tersebut meliputi, khususnya, albumin, faktor koagulasi dan imunoglobulin manusia. asal." Selain itu, undang-undang farmasi juga berlaku untuk plasma yang disiapkan dengan metode yang melibatkan proses industri (bagian 1 pasal 2). Contoh dari kategori terakhir adalah plasma pelarut-deterjen.

Banyak bagian dari pedoman ini juga dapat diterapkan untuk bahan aktif yang diisolasi dari komponen seluler seperti hemoglobin.

Sesuai dengan bagian 1, 2 dan 6 Pasal 3, ruang lingkup tidak termasuk darah dan komponen darah. Selain itu, ini tidak mencakup produk obat yang disiapkan pada skala non-industri untuk masing-masing pasien sesuai dengan tujuan medis, namun, banyak bagian yang terkandung dalam dokumen ini mungkin berlaku untuk mereka. 2005/61/EC dan 2005/62/EC pada dasarnya harus memastikan bahwa standar kualitas dan keamanan minimum untuk darah dan komponen darah terpenuhi di Negara Anggota UE. Persyaratan ini juga berlaku, jika berlaku, untuk darah/plasma dan produk obat turunan plasma yang diimpor dari negara ketiga.

Selain itu, merupakan persyaratan hukum bagi produsen untuk memastikan konsistensi kualitas bets produk obat turunan plasma sebelum menempatkannya di pasar. Selain itu, sejauh keadaan teknologi saat ini memungkinkan, perlu untuk mengkonfirmasi tidak adanya kontaminan virus tertentu.

Standar Farmakope Eropa untuk produk obat yang berasal dari plasma diberikan dalam artikel "Plasma manusia untuk fraksinasi" dan artikel pribadi tentang produk obat yang berasal dari plasma (Lampiran II dan III).

Karena pergerakan bebas barang berlaku untuk semua produk obat, Negara Anggota bebas untuk menerapkan persyaratan yang lebih ketat untuk produk obat yang berasal dari plasma. Traktat tentang Berfungsinya UE (butir "a" dari bagian 4 Pasal 168 Judul XIV) menyatakan bahwa Negara Anggota tidak dapat dibatasi haknya untuk mempertahankan atau memperkenalkan tindakan perlindungan yang lebih ketat dalam hal standar kualitas dan keamanan darah. dan turunan darah.

Badan yang berwenang berhak meminta DRU untuk menyerahkan sampel setiap produk obat curah atau setiap batch produk obat untuk pengujian oleh laboratorium negara sebelum melepaskannya ke pasar (Pasal 114 melalui email dengan permintaan.

Metode pembayaran apa saja yang ada selain kartu kredit?

Kami menerima berbagai metode pembayaran termasuk transfer kawat, PayPal dan uang tunai ke kurir.

Dalam format apa panduan tersebut?

Saat memesan, Anda mendapatkan akses instan dan tidak terbatas ke dokumen yang dibeli di akun pribadi Anda melalui antarmuka khusus. Harap dicatat bahwa untuk membeli seluruh paket dokumen PharmAdvisor, Anda perlu menghubungi kami.

37. (6.6) Kondisi penyimpanan dan pengangkutan darah atau plasma ke fasilitas fraksinasi harus ditetapkan dan didokumentasikan pada semua tahap rantai pasokan. Pabrik fraksinasi harus diberitahu tentang setiap penyimpangan dari suhu yang disetel. Menggunakan peralatan yang telah memenuhi syarat dan prosedur yang telah divalidasi.

Evaluasi dan penerbitan izin pelepasan plasma untuk fraksinasi yang digunakan sebagai bahan baku

38. (6.7) Otorisasi pengeluaran plasma untuk fraksinasi (dari karantina) hanya dapat dilakukan melalui sistem dan prosedur yang memberikan mutu yang diperlukan untuk produksi produk jadi. Plasma hanya dapat dipasok ke pabrik fraksinasi atau pabrikan setelah konfirmasi dokumenter oleh orang yang bertanggung jawab (atau dalam kasus pengumpulan darah atau plasma di negara ketiga, oleh orang dengan tanggung jawab dan kualifikasi serupa) bahwa plasma untuk fraksinasi memenuhi persyaratan dan spesifikasi yang ditetapkan dalam kontrak yang relevan, dan juga bahwa semua tahapan dilakukan sesuai dengan Aturan ini.

39. (6.8) Penggunaan semua wadah plasma untuk fraksinasi pada saat masuk ke fasilitas fraksinasi harus diizinkan oleh orang yang berwenang. Orang yang berwenang harus mengkonfirmasi bahwa plasma memenuhi semua persyaratan artikel farmakope dari Farmakope Negara Federasi Rusia, dan juga memenuhi persyaratan dari berkas pendaftaran yang relevan, termasuk berkas plasma utama, atau dalam hal menggunakan plasma. untuk program fraksinasi berdasarkan kesepakatan untuk negara ketiga, semua persyaratan yang diatur dalam paragraf 9 dari Lampiran ini.

Pemrosesan plasma untuk fraksinasi

40. (6.9) Langkah-langkah dalam proses fraksinasi bervariasi menurut produk dan pabrikan. Mereka biasanya melibatkan berbagai langkah fraksinasi, beberapa di antaranya dapat membantu menonaktifkan atau menghilangkan kemungkinan kontaminasi.

41. (6.10) Persyaratan untuk pooling, pooled plasma sampling, fraksinasi dan proses inaktivasi atau penghilangan virus yang harus diikuti harus ditentukan.

42. (6.11) Metode yang digunakan dalam proses inaktivasi virus harus diterapkan dengan kepatuhan yang ketat terhadap prosedur yang divalidasi. Metode tersebut harus konsisten dengan yang telah digunakan dalam validasi prosedur inaktivasi virus. Semua prosedur inaktivasi virus yang gagal harus diselidiki secara menyeluruh. Kepatuhan dengan alur kerja yang divalidasi sangat penting dalam prosedur pengurangan virus, karena setiap penyimpangan dapat menimbulkan risiko terhadap keamanan produk jadi. Prosedur harus tersedia untuk menangani risiko ini.

43. (6.12) Setiap pemrosesan ulang atau pemrosesan dapat dilakukan hanya setelah tindakan manajemen risiko mutu telah diambil dan hanya pada tahap tertentu dari proses teknologi, sebagaimana ditentukan dalam peraturan industri yang relevan.

44. (6.13) Sistem harus tersedia untuk memisahkan dan/atau membedakan dengan jelas antara produk obat atau zat antara yang telah dan belum mengalami pengurangan viral load.

45. (6.14) Bergantung pada hasil dari proses manajemen risiko yang dilakukan dengan hati-hati (dengan mempertimbangkan kemungkinan perbedaan dalam data epidemiologi), produksi dengan prinsip siklus produksi dapat diizinkan jika plasma atau produk antara dari asal yang berbeda diproses pada produksi yang sama lokasi, termasuk prosedur yang diperlukan pemisahan yang jelas dan prosedur pembersihan yang divalidasi. Persyaratan untuk acara semacam itu harus didasarkan pada tindakan hukum pengaturan yang relevan dari Federasi Rusia. Melalui proses manajemen risiko, kebutuhan untuk menggunakan peralatan khusus dalam hal program fraksinasi di bawah kontrak dengan negara ketiga harus diselesaikan.

46. ​​​​(6.15) Umur simpan untuk zat antara penyimpanan harus ditentukan berdasarkan data stabilitas.

47. (6.16) Persyaratan untuk penyimpanan dan pengangkutan produk antara dan obat jadi pada semua tahap rantai pasokan hendaklah ditetapkan dan didokumentasikan. Menggunakan peralatan yang telah memenuhi syarat dan prosedur yang telah divalidasi.

VIII.PENGENDALIAN KUALITAS (7)

48. (7.1) Persyaratan pengujian untuk virus atau agen infeksius lainnya harus ditetapkan dengan mempertimbangkan pengetahuan baru tentang agen infeksi dan ketersediaan metode pengujian yang divalidasi.

49. (7.2) Kumpulan plasma homogen pertama (misalnya, setelah pemisahan kriopresipitat dari plasma) harus dipantau menggunakan metode yang divalidasi dengan sensitivitas dan spesifisitas yang sesuai sesuai dengan monografi farmakope yang relevan dari Farmakope Negara Federasi Rusia.

IX. OTORISASI RELEASE

INTERIMDAN PRODUK JADI (8)

50. (8.1) Hanya batch yang diproduksi dari kolam plasma yang negatif untuk penanda infeksi virus yang ditularkan melalui darah dan yang memenuhi persyaratan monografi farmakope dari Farmakope Negara Federasi Rusia (termasuk batas virus khusus) dan spesifikasi yang disetujui (khususnya file master plasma).

51. (8.2) Otorisasi untuk pengeluaran produk antara yang dimaksudkan untuk diproses lebih lanjut di dalam tempat pembuatan atau pengiriman ke tempat produksi lain, serta penerbitan izin untuk pengeluaran produk obat jadi, hendaklah dilakukan oleh orang yang berwenang. sesuai dengan persyaratan yang ditetapkan.

52. (8.3) Pihak yang Berwenang harus mengizinkan pelepasan produk antara atau produk jadi yang digunakan untuk program fraksinasi kontrak untuk negara ketiga berdasarkan standar yang disepakati dengan pelanggan dan sesuai dengan persyaratan Peraturan ini. Jika produk obat tersebut tidak dimaksudkan untuk digunakan di Federasi Rusia, persyaratan pasal farmakope Farmakope Negara Federasi Rusia mungkin tidak berlaku untuk mereka.

X. PENYIMPANAN SAMPEL PLASMA (9)

53. (9.1) Satu kolam plasma dapat digunakan untuk produksi beberapa batch dan/atau produk obat. Sampel kontrol dari setiap kolam plasma, serta catatan yang sesuai, harus disimpan setidaknya satu tahun setelah akhir masa simpan produk obat yang diperoleh dari kolam ini dengan masa simpan terpanjang dari semua produk obat yang diperoleh dari ini. kolam plasma.

XI.PEMBUANGAN LIMBAH (10)

54. (10.1) Prosedur untuk penyimpanan dan pembuangan yang aman dari limbah, sekali pakai, dan bahan yang ditolak (misalnya, unit yang terkontaminasi, unit dari donor yang terinfeksi, dan darah kadaluwarsa, plasma, zat antara, atau produk obat jadi) harus disetujui dan didokumentasikan. didokumentasikan.

Lampiran No. 15

dengan Aturan untuk organisasi produksi

dan pengawasan mutu obat

KUALIFIKASI DAN VALIDASI

I. PRINSIP

1. Lampiran ini menetapkan persyaratan kualifikasi dan validasi yang berlaku untuk pembuatan produk obat. Untuk membuktikan kesesuaian parameter proses kritis (peralatan) dengan persyaratan yang ditentukan, produsen harus memvalidasi proses dan peralatan yang digunakan dalam pembuatan obat. Validasi juga dilakukan jika terjadi perubahan signifikan pada fasilitas, peralatan dan proses yang dapat mempengaruhi kualitas produk. Untuk menentukan ruang lingkup dan ruang lingkup pekerjaan validasi, pendekatan berbasis risiko harus digunakan.

II. PERENCANAAN VALIDASI

2. Semua kegiatan validasi perlu direncanakan. Elemen kunci dari program validasi harus didefinisikan dengan jelas dan didokumentasikan dalam rencana validasi utama atau dokumen serupa.

3. Rencana validasi utama harus berupa dokumen ringkasan, ditulis secara ringkas, tepat dan jelas.

4. Rencana validasi induk harus berisi, khususnya, informasi berikut:

(a) tujuan validasi;

(b) bagan organisasi untuk kegiatan validasi;

(c) daftar semua bangunan, sistem, peralatan dan proses yang akan divalidasi;

(d) formulir dokumentasi yang akan digunakan untuk risalah dan laporan;

(e) perencanaan dan penjadwalan kerja;

5. Untuk proyek besar, mungkin perlu untuk mengembangkan rencana validasi induk yang terpisah.

AKU AKU AKU.DOKUMENTASI

6. Protokol tertulis harus dikembangkan untuk memandu bagaimana kualifikasi dan validasi akan dilakukan. Protokol tersebut harus diperiksa dan disetujui. Protokol harus menentukan langkah-langkah kritis dan kriteria penerimaan.

7. Sebuah laporan harus disiapkan, mengacu silang ke protokol kualifikasi dan/atau validasi, meringkas hasil yang diperoleh, mengomentari setiap penyimpangan yang diamati dan kesimpulan, termasuk perubahan yang direkomendasikan yang diperlukan untuk memperbaiki penyimpangan. Setiap perubahan yang dibuat pada rencana, yang diberikan dalam protokol, harus didokumentasikan dengan justifikasi yang sesuai.

8. Setelah berhasil menyelesaikan kualifikasi, izin tertulis resmi harus dikeluarkan untuk melanjutkan ke tahap kualifikasi dan validasi berikutnya.

IV.KUALIFIKASI

Kualifikasi Proyek

9. Elemen pertama dalam melakukan validasi bangunan, sistem atau peralatan baru adalah kualifikasi desain.

10. Penting untuk menunjukkan dan mendokumentasikan kepatuhan proyek dengan persyaratan Aturan ini.

Kualifikasi instalasi

11. Kualifikasi pemasangan hendaklah dilakukan untuk ruangan, sistem dan peralatan baru atau yang dimodifikasi.

12. Kualifikasi pemasangan harus mencakup (namun tidak terbatas pada):

(a) verifikasi instalasi peralatan, pipa, sistem bantu dan instrumen untuk memenuhi proyek yang disetujui, termasuk dokumentasi teknis, gambar dan spesifikasi;

(b) mengevaluasi kelengkapan dan perbandingan instruksi pengoperasian dan pengoperasian pemasok serta persyaratan pemeliharaan;

(c) evaluasi persyaratan kalibrasi;

(d) verifikasi bahan yang digunakan dalam konstruksi.

Kualifikasi fungsional

13. Kualifikasi kinerja harus mengikuti kualifikasi instalasi.

14. Kualifikasi kinerja harus mencakup, tetapi tidak terbatas pada, elemen-elemen berikut:

(a) pengujian berdasarkan pengetahuan tentang proses, sistem dan peralatan;

(b) menguji operasi peralatan pada parameter operasi yang sama dengan batas atas dan bawah, yaitu dalam kondisi "kasus terburuk".

15. Penyelesaian kualifikasi kinerja yang berhasil harus memfasilitasi finalisasi kalibrasi, instruksi pengoperasian dan pembersihan, pelatihan operator, dan penetapan persyaratan pemeliharaan preventif. Hanya setelah itu, pelanggan dapat menerima tempat, sistem, dan peralatan.

Kualifikasi operasi

16. Kualifikasi kinerja dilakukan setelah berhasil menyelesaikan kualifikasi instalasi dan kualifikasi kinerja.

17. Kualifikasi kinerja harus mencakup (tetapi tidak terbatas pada):

(a) pengujian menggunakan bahan yang digunakan dalam produksi, pengganti terpilih dengan sifat serupa, atau simulator yang dikembangkan berdasarkan pengetahuan tentang proses, serta sarana teknis, sistem atau peralatan;

(b) pengujian pada parameter operasi sama dengan nilai batas atas dan bawah.

18. Meskipun kualifikasi kinerja dianggap sebagai tahap pekerjaan yang terpisah, dalam beberapa kasus akan berguna untuk melaksanakannya bersama dengan kualifikasi kinerja.

Kualifikasi terpasang (bekas)

fasilitas teknis, tempat dan peralatan

19. Diperlukan data yang membenarkan dan mengkonfirmasi kepatuhan parameter kritis kerja dengan persyaratan yang ditentukan. Instruksi untuk kalibrasi, pembersihan, pemeliharaan dan operasi preventif, serta pelatihan dan pelaporan operator harus didokumentasikan.

v.VALIDASI PROSES

Persyaratan Umum

20. Persyaratan dan prinsip yang ditetapkan dalam Lampiran ini berlaku untuk produksi bentuk sediaan. Mereka mencakup validasi awal dari proses baru, validasi selanjutnya dari proses yang dimodifikasi, dan validasi ulang.

21. Validasi proses, sebagai suatu peraturan, harus diselesaikan sebelum penjualan dan penjualan produk obat (validasi prospektif). Dalam kasus luar biasa di mana validasi tersebut tidak memungkinkan, mungkin perlu untuk memvalidasi proses selama produksi yang sedang berlangsung (validasi bersama). Proses yang telah berjalan selama beberapa waktu juga dikenakan validasi (validasi retrospektif).

22. Fasilitas, sistem dan peralatan yang digunakan hendaklah memenuhi syarat dan prosedur pengujian analitis divalidasi. Personil yang terlibat dalam validasi harus dilatih dengan tepat.

23. Evaluasi berkala terhadap fasilitas, sistem, peralatan dan proses hendaklah dilakukan untuk memastikan kinerjanya sesuai dengan persyaratan yang ditentukan.

validasi prospektif

24. Validasi prospektif harus mencakup (namun tidak terbatas pada):

(a) deskripsi singkat tentang prosesnya;

(b) daftar langkah-langkah proses kritis yang akan diselidiki;

(c) daftar bangunan dan peralatan yang digunakan (termasuk peralatan pengukur, kontrol, perekaman) dengan informasi tentang kalibrasinya;

(d) spesifikasi untuk produk jadi pada saat dirilis;

(e) jika dapat diterapkan, daftar prosedur analitis;

(f) usulan poin kontrol dalam proses dan kriteria penerimaan;

(g) jika perlu, pengujian tambahan harus dilakukan, bersama dengan kriteria penerimaan dan validasi metode analitis;

(h) rencana pengambilan sampel;

(i) metode untuk mencatat dan mengevaluasi hasil;

(j) peran dan tanggung jawab;

(k) jadwal kerja yang diusulkan.

25. Dengan menggunakan proses yang telah ditetapkan (menggunakan komponen yang memenuhi spesifikasi), sejumlah batch produk jadi dapat diproduksi dalam kondisi normal. Secara teoritis, jumlah produksi yang dijalankan dan pengamatan yang dilakukan harus cukup untuk memungkinkan tingkat variabilitas dan tren yang biasa ditetapkan, serta untuk mendapatkan jumlah data yang diperlukan untuk evaluasi. Untuk validasi proses, dianggap cukup untuk melakukan tiga seri atau siklus berturut-turut di mana parameter berada dalam batas yang ditentukan.

26. Ukuran bets untuk validasi harus sama dengan ukuran bets untuk produksi komersial.

27. Jika dimaksudkan untuk menjual atau memasok bets yang diproduksi selama validasi, maka persyaratan produksinya harus sepenuhnya memenuhi berkas pendaftaran dan persyaratan Peraturan ini, termasuk hasil validasi yang memuaskan.

Validasi Bersamaan

28. Dalam kasus luar biasa, diperbolehkan untuk memulai produksi massal sebelum selesainya program validasi.

29. Keputusan untuk melakukan validasi bersamaan harus dibenarkan, didokumentasikan dan disetujui oleh orang yang memiliki otoritas yang sesuai.

30. Persyaratan dokumentasi untuk Validasi Bersamaan sama dengan yang ditentukan untuk validasi prospektif.

Validasi Retrospektif

31. Validasi retrospektif hanya dapat dilakukan untuk proses yang sudah mapan. Validasi retrospektif tidak diperbolehkan jika produk, proses, atau peralatan baru saja berubah.

32. Validasi retrospektif dari proses ini didasarkan pada data sebelumnya. Hal ini memerlukan penyusunan protokol dan laporan khusus, serta tinjauan data dari operasi sebelumnya dengan penerbitan kesimpulan dan rekomendasi.

33. Sumber data untuk validasi tersebut harus mencakup, tetapi tidak terbatas pada, produksi bets dan catatan pengemasan, daftar periksa produksi, catatan pemeliharaan, data perubahan personel, studi kemampuan proses, data produk jadi, termasuk peta tren, serta hasilnya dari studi stabilitas penyimpanannya.

34. Batch produk yang dipilih untuk validasi retrospektif hendaklah mewakili semua bets yang diproduksi selama periode yang ditinjau, termasuk semua bets yang tidak memenuhi spesifikasi. Jumlah batch produk harus cukup untuk menunjukkan stabilitas proses. Saat melakukan validasi proses retrospektif, pengujian tambahan sampel arsip mungkin diperlukan untuk mendapatkan jumlah atau jenis data yang diperlukan.

35. Untuk menilai stabilitas proses selama validasi retrospektif, perlu untuk menganalisis data dari 10-30 bets yang diproduksi secara berurutan, namun jika ada alasan yang tepat, jumlah bets uji dapat dikurangi.

VI. VALIDASI PEMBERSIHAN

36. Validasi pembersihan harus dilakukan untuk memastikan efektivitas prosedur pembersihan. Pembenaran untuk batas yang dipilih untuk residu produk yang terbawa, deterjen, dan kontaminasi mikroba harus didasarkan pada sifat bahan yang digunakan. Nilai batas ini harus dapat dicapai dan diverifikasi secara realistis.

37. Metode analisis yang divalidasi harus digunakan untuk mendeteksi residu atau kontaminan. Batas deteksi untuk setiap prosedur analitis harus cukup untuk mendeteksi tingkat residu atau kontaminan yang dinyatakan.

38. Sebagai aturan umum, hanya prosedur untuk membersihkan permukaan kontak produk dari peralatan yang perlu divalidasi. Namun, perlu memperhatikan detail peralatan yang tidak bersentuhan dengan produk. Penting untuk memvalidasi durasi interval waktu antara akhir proses dan pembersihan, serta antara pembersihan dan awal proses berikutnya. Metode pembersihan dan interval waktu antara pembersihan harus ditentukan.

39. Untuk prosedur pembersihan yang melibatkan produk dan proses yang sangat mirip, rangkaian produk dan proses yang serupa dapat dipilih. Dalam kasus seperti itu, studi validasi tunggal dapat dilakukan dengan menggunakan pendekatan "kasus terburuk" yang memperhitungkan semua faktor kritis.

40. Keberhasilan menyelesaikan tiga siklus pembersihan berturut-turut sudah cukup untuk memvalidasi prosedur pembersihan.

41. Metode "uji sampai bersih" tidak menggantikan validasi prosedur pembersihan.

42. Jika zat yang akan dihilangkan beracun atau berbahaya, maka, sebagai pengecualian, dapat digunakan preparat yang mensimulasikan sifat fisikokimia zat tersebut.

VII.PERUBAHAN KONTROL

43. Pabrikan harus menetapkan prosedur yang menjelaskan tindakan yang harus diambil jika ada perubahan bahan baku, komponen produk, peralatan pemrosesan, parameter lingkungan (atau lokasi produksi), metode produksi atau metode pengendalian, atau perubahan lain yang mungkin terjadi. mempengaruhi kualitas produk atau reproduktifitas proses. Prosedur pengendalian perubahan hendaklah memastikan bahwa data yang cukup diperoleh untuk memastikan bahwa proses yang diubah menghasilkan produk dengan kualitas yang dipersyaratkan dan sesuai dengan spesifikasi yang disetujui.

44. Semua perubahan yang dapat mempengaruhi kualitas produk atau reproduktifitas proses harus diserahkan dalam sistem mutu farmasi. Perubahan tersebut harus didokumentasikan dan disetujui. Kemungkinan dampak perubahan fasilitas, sistem dan peralatan pada produk harus dinilai, termasuk analisis risiko. Kebutuhan dan tingkat rekualifikasi dan revalidasi harus ditentukan.

VIII.VALIDASI ULANG

45. Evaluasi berkala terhadap fasilitas, sistem, peralatan dan proses, termasuk prosedur pembersihan, hendaklah dilakukan untuk memastikan bahwa mereka memenuhi persyaratan yang ditentukan. Jika tidak ada perubahan signifikan, maka alih-alih validasi ulang, cukup untuk menghasilkan laporan yang menunjukkan bahwa tempat, sistem, peralatan dan proses memenuhi persyaratan yang ditentukan.

IX.SYARAT DAN DEFINISI

Untuk keperluan Lampiran ini, selain istilah dan definisi yang diatur dalam Bab II Peraturan ini, juga digunakan konsep-konsep dasar berikut:

analisis resiko- metode untuk mengevaluasi dan menjelaskan parameter kritis dalam pengoperasian peralatan, sistem atau proses dalam kaitannya dengan bahaya yang teridentifikasi;

validasi pembersihan- bukti terdokumentasi bahwa prosedur pembersihan yang disetujui memastikan bahwa peralatan sebersih yang diperlukan untuk pembuatan produk obat;

validasi proses- konfirmasi terdokumentasi bahwa proses, yang dilakukan dalam parameter yang ditetapkan, dilakukan secara efisien, dapat direproduksi dan mengarah pada produksi produk obat yang memenuhi spesifikasi dan karakteristik mutu yang telah ditentukan;

kualifikasi instalasi– konfirmasi terdokumentasi bahwa pemasangan bangunan, sistem dan peralatan (dipasang atau dimodifikasi) dilakukan sesuai dengan proyek yang disetujui dan rekomendasi dari pabrikannya;

kualifikasi proyek- konfirmasi terdokumentasi bahwa desain fasilitas, peralatan atau sistem produksi yang diusulkan sesuai untuk penggunaan yang dimaksudkan;

kualifikasi kinerja– konfirmasi terdokumentasi bahwa bangunan, sistem dan peralatan (dipasang atau dimodifikasi) berfungsi sesuai dengan persyaratan dalam semua mode operasi yang dimaksudkan;

kualifikasi operasi— bukti terdokumentasi bahwa fasilitas, sistem dan peralatan, bila digunakan bersama-sama, beroperasi secara efisien dan dapat direproduksi sesuai dengan persyaratan dan karakteristik proses yang disetujui;

ubah kendali— proses terdokumentasi dimana perwakilan yang memenuhi syarat dari berbagai disiplin ilmu meninjau perubahan yang diusulkan atau aktual yang dapat mempengaruhi kondisi tempat, peralatan, sistem atau proses yang divalidasi. Tujuan pengendalian tersebut adalah untuk menentukan kebutuhan tindakan yang harus memastikan dan mendokumentasikan pemeliharaan sistem dalam keadaan tervalidasi;

obat model— bahan yang secara fisik dan, jika mungkin, mirip secara kimiawi (misalnya viskositas, ukuran partikel, pH) dengan produk yang divalidasi. Dalam banyak kasus, banyak obat plasebo (produk yang tidak mengandung zat farmasi) mungkin memiliki karakteristik ini;

kasus terburuk- kondisi atau serangkaian kondisi yang ditentukan oleh prosedur operasi standar yang berkaitan dengan batas atas dan bawah parameter operasi proses dan faktor terkait yang menimbulkan kemungkinan kegagalan proses atau kegagalan produk yang lebih besar daripada kondisi ideal. Kondisi seperti itu tidak serta merta menyebabkan kegagalan dalam proses atau munculnya cacat pada produk;

validasi prospektif- validasi yang dilakukan sebelum dimulainya produksi massal produk yang dimaksudkan untuk dijual;

validasi ulang— validasi proses berulang untuk memastikan bahwa perubahan pada proses dan/atau peralatan yang dibuat sesuai dengan prosedur kontrol perubahan tidak merusak kinerja proses dan kualitas produk;

validasi retrospektif– validasi proses produksi serial produk yang dipasarkan, berdasarkan data yang dikumpulkan pada produksi dan pengendalian batch produk;

validasi bersamaan- validasi yang dilakukan selama produksi (serial) saat ini dari produk yang dimaksudkan untuk dijual.

5. Jika penanggung jawab atau orang-orang sebagaimana dimaksud pada ayat 3 di atas diganti secara tetap atau sementara, lembaga pengambilan/pengujian darah harus segera memberitahukan nama belakang (nama depan, patronimik) penanggung jawab yang baru kepada badan yang berwenang. dan tanggal pengangkatannya.

Plasma untuk fraksinasi(plasma untuk fraksinasi): Bagian cair dari darah yang disumbangkan yang tersisa setelah pemisahan sel darah, dikumpulkan dalam wadah dengan antikoagulan, atau yang tersisa setelah pemisahan dengan penyaringan terus menerus atau sentrifugasi darah dengan antikoagulan selama prosedur apheresis. Ini dimaksudkan untuk produksi obat-obatan yang berasal dari plasma, yang dijelaskan dalam Farmakope Negara Federasi Rusia, khususnya, albumin faktor koagulasi dan imunoglobulin manusia.

produk darah(produk darah): produk terapeutik yang berasal dari darah atau plasma yang disumbangkan.

Program fraksinasi kontrak untuk negara ketiga(program fraksinasi kontrak negara ketiga): Fraksinasi berdasarkan kontrak pada fraksinasi atau produksi obat dari plasma donor, yang berlokasi di Federasi Rusia, menggunakan bahan baku dari negara lain; pada saat yang sama, produk yang diproduksi tidak dimaksudkan untuk digunakan di Federasi Rusia.

Orang yang berwenang(Orang yang Memenuhi Kualifikasi): Ini adalah orang yang ditunjuk oleh produsen obat-obatan, yang menegaskan kepatuhan obat-obatan dengan persyaratan yang ditetapkan selama pendaftaran negara mereka, dan menjamin bahwa obat-obatan diproduksi sesuai dengan persyaratan Peraturan ini. Tugas dari orang yang berwenang dirinci dalam Bagian 2 Bagian I dan Lampiran 16 Aturan ini.

Fasilitas pengambilan/pengujian darah(pembentukan darah): Lembaga yang bertanggung jawab atas setiap aspek pengumpulan dan verifikasi darah atau komponen darah yang disumbangkan, terlepas dari tujuan penggunaannya, serta untuk penanganan, penyimpanan, dan pengirimannya bila dimaksudkan untuk transfusi. Istilah ini tidak berlaku untuk bank darah di rumah sakit, tetapi berlaku untuk perusahaan yang melakukan plasmapheresis.

Fraksinasi, Perusahaan Fraksinasi(fraksinasi, pabrik fraksinasi): Fraksinasi adalah proses teknologi di pabrik (pabrik fraksinasi) di mana komponen plasma dipisahkan/dimurnikan menggunakan berbagai metode fisik dan kimia, seperti pengendapan, kromatografi.

1 area penggunaan

1.1. Ketentuan Lampiran ini berlaku untuk produk obat yang diperoleh dari darah yang disumbangkan atau plasma yang difraksinasi di Federasi Rusia atau diimpor ke Federasi Rusia. Lampiran juga berlaku untuk bahan baku produk obat tersebut (misalnya, plasma yang disumbangkan). Persyaratan ini juga berlaku untuk fraksi stabil darah atau plasma yang disumbangkan (misalnya albumin) yang disertakan dalam perangkat medis.

1.2. Lampiran ini menetapkan persyaratan khusus dari Peraturan ini untuk produksi, penyimpanan dan pengangkutan plasma donor yang digunakan untuk fraksinasi dan untuk pembuatan produk obat yang berasal dari darah atau plasma donor.

1.3. Lampiran ini menetapkan ketentuan khusus dalam kasus di mana bahan baku diimpor dari negara ketiga, serta dalam kasus program fraksinasi kontrak untuk negara ketiga.

1.4. Lampiran ini tidak berlaku untuk komponen darah yang dimaksudkan untuk transfusi.

2. Prinsip

2.1. Produk obat yang diperoleh dari darah atau plasma donor (serta zat aktif (farmasi) yang digunakan sebagai bahan baku) harus memenuhi persyaratan Peraturan ini, serta berkas pendaftaran untuk produk obat. Mereka dianggap sebagai produk obat biologis dan bahan baku yang mengandung zat biologis seperti sel atau cairan manusia (termasuk darah atau plasma). Karena sifat biologis dari sumber bahan baku, yang terakhir memiliki fitur karakteristik tertentu. Misalnya, bahan mentah mungkin terkontaminasi dengan agen infeksius, terutama: virus. Oleh karena itu, kualitas dan keamanan obat-obatan tersebut tergantung pada pengendalian bahan awal dan sumber asalnya, serta pada prosedur teknologi lebih lanjut, termasuk pengujian penanda infeksi, penghilangan dan inaktivasi virus.

2.2. Semua zat aktif (farmasi) yang digunakan sebagai bahan baku produk obat harus memenuhi persyaratan Peraturan ini (lihat pasal 2.1 Lampiran ini). Berkenaan dengan pengumpulan dan verifikasi bahan baku yang berasal dari darah atau plasma yang disumbangkan, persyaratan yang ditetapkan berikut harus diperhatikan. Pengambilan sampel dan pengujian hendaklah dilakukan sesuai dengan sistem mutu yang sesuai, standar dan spesifikasi yang relevan. Selain itu, persyaratan terkini untuk ketertelusuran dari donor ke penerima dan untuk pemberitahuan efek samping dan reaksi merugikan harus dipenuhi. Selain itu, seseorang harus dipandu oleh Farmakope Negara Federasi Rusia.

2.3. Bahan baku yang diimpor dari negara ketiga untuk produksi produk obat yang berasal dari darah atau plasma yang disumbangkan, jika produk obat ini dimaksudkan untuk digunakan atau didistribusikan di Federasi Rusia, harus memenuhi standar yang setara dengan yang berlaku di Federasi Rusia mengenai sistem mutu lembaga pengumpulan/pengujian darah. Persyaratan yang ditetapkan untuk ketertelusuran dari donor ke penerima dan untuk pemberitahuan efek samping dan reaksi merugikan juga harus diperhatikan, dan kepatuhan terhadap persyaratan yang berlaku untuk darah dan komponennya harus dipastikan.

2.4. Saat melakukan program fraksinasi di bawah kontrak dengan negara ketiga, bahan baku yang diimpor dari negara lain harus memenuhi persyaratan yang berlaku di Federasi Rusia. Pekerjaan yang dilakukan di Federasi Rusia harus sepenuhnya mematuhi Aturan ini. Persyaratan yang berlaku di Federasi Rusia untuk sistem kualitas fasilitas pengumpulan/pengujian darah harus dipatuhi. Persyaratan yang ditetapkan untuk ketertelusuran dari donor ke penerima dan untuk pemberitahuan efek samping dan reaksi merugikan juga harus diperhatikan, dan kepatuhan terhadap persyaratan yang berlaku untuk darah dan komponennya harus dipastikan.

2.5. Aturan ini berlaku untuk semua tahapan setelah pengambilan dan pengujian darah (misalnya pemrosesan (termasuk pemisahan), pembekuan, penyimpanan dan pengangkutan ke pabrik) Sebagai aturan umum, kegiatan ini harus menjadi tanggung jawab orang yang berwenang dari suatu perusahaan yang berlisensi untuk memproduksi produk obat.dana. Jika langkah pemrosesan khusus untuk fraksinasi plasma dilakukan di fasilitas pengumpulan/penyaringan darah, orang yang berwenang dapat ditunjuk di sana, tetapi kehadiran dan tanggung jawab mereka mungkin tidak sama dengan yang dilakukan oleh orang yang bertanggung jawab. Untuk mengatasi situasi khusus ini dan untuk memastikan bahwa kewajiban orang yang berwenang menurut hukum dilakukan dengan baik, perusahaan fraksinasi (produsen obat) harus memiliki perjanjian dengan lembaga pengumpulan/pengolahan darah. Kontrak harus memenuhi persyaratan yang dijelaskan dalam bagian 7 bagian I Aturan ini, kontrak tersebut menetapkan kewajiban yang sesuai dan persyaratan terperinci untuk jaminan kualitas. Penanggung jawab lembaga pengambilan/pengujian darah dan penanggung jawab perusahaan fraksinasi (produsen obat-obatan) harus ikut serta dalam pembuatan perjanjian tersebut. Untuk memastikan bahwa fasilitas pengambilan/pengujian darah memenuhi persyaratan perjanjian tersebut, orang yang berwenang harus memastikan bahwa audit yang sesuai telah dilakukan.

2.6. Persyaratan dokumentasi khusus dan pengaturan lain untuk bahan awal untuk produk obat turunan plasma ditunjukkan dalam berkas plasma utama.

3. Manajemen kualitas

3.1. Manajemen mutu harus mencakup semua tahapan mulai dari pemilihan donor hingga pengiriman produk jadi. Persyaratan keterlacakan saat ini harus diikuti dalam fase pra-pengiriman plasma ke fasilitas fraksinasi dan dalam fase pengiriman itu sendiri, serta semua tahap yang terkait dengan pengumpulan dan verifikasi darah atau plasma yang disumbangkan yang dimaksudkan untuk pembuatan produk obat.

3.2. Pengambilan darah atau plasma yang digunakan sebagai bahan baku pembuatan obat harus dilakukan di lembaga pengambilan/pengujian darah, dan pengujian harus dilakukan di laboratorium yang menerapkan sistem mutu yang memenuhi persyaratan saat ini, memiliki otorisasi yang sesuai yang dikeluarkan oleh otoritas yang berwenang, dan tunduk pada inspeksi rutin sesuai dengan hukum yang berlaku. Jika pabrikan memiliki program fraksinasi berdasarkan kontrak untuk negara ketiga, ia berkewajiban untuk memberi tahu badan yang berwenang tentang hal ini.

3.3. Jika plasma diimpor dari negara ketiga, plasma hanya boleh dipasok oleh pemasok yang disetujui (misalnya fasilitas pengambilan/pengujian darah, termasuk gudang eksternal). Pemasok ini harus terdaftar dalam spesifikasi bahan baku yang ditetapkan oleh fasilitas fraksionasi/produksi dan disetujui oleh otoritas yang berwenang (misalnya setelah inspeksi) serta orang yang berwenang dari fasilitas fraksinasi di Federasi Rusia. Bagian 6.8 dari Lampiran ini menjelaskan evaluasi dan otorisasi penggunaan plasma (plasma fraksinasi) sebagai bahan baku.

3.4. Fraksinasi/produsen obat jadi harus melakukan kualifikasi pemasok, termasuk audit mereka, sesuai dengan prosedur tertulis. Pemasok harus dikualifikasi ulang secara teratur, dengan mempertimbangkan pendekatan berbasis risiko.

3.5. Perusahaan fraksinasi/produsen produk obat jadi harus membuat kontrak tertulis dengan tempat pengumpulan/pengujian darah yang merupakan pemasoknya.

Setiap kontrak tersebut harus mencerminkan setidaknya aspek-aspek berikut:

Definisi tugas dan tanggung jawab;

Persyaratan untuk sistem mutu dan dokumentasi;

Kriteria dan pengujian seleksi donor;

Persyaratan pemisahan darah menjadi komponen darah dan plasma;

pembekuan plasma;

Penyimpanan dan transportasi plasma;

Ketertelusuran dan komunikasi setelah donor/pengambilan darah (termasuk efek samping).

Fasilitas fraksinasi/produsen produk obat harus memiliki hasil tes yang tersedia untuk semua bahan baku yang dipasok oleh fasilitas pengumpulan/pengujian darah. Selain itu, setiap tahap yang dilakukan di bawah subkontrak harus diatur dalam kontrak tertulis.

3.6. Sistem kontrol perubahan yang sesuai harus ditetapkan untuk merencanakan, mengevaluasi dan mendokumentasikan semua perubahan yang dapat mempengaruhi kualitas produk, keamanan atau ketertelusuran. Dampak potensial dari perubahan yang diusulkan harus dinilai. Kebutuhan pengujian atau validasi tambahan harus ditentukan, terutama pada tahap inaktivasi dan penghapusan virus.

3.7. Sistem tindakan keamanan yang tepat harus diterapkan untuk meminimalkan risiko yang terkait dengan agen infeksius dan agen infeksi baru. Sistem seperti itu harus mencakup penilaian risiko untuk:

Tentukan waktu retensi stok produksi(waktu karantina internal) sebelum pemrosesan plasma untuk mengecualikan dosis yang diragukan (dosis yang diambil selama periode yang ditentukan oleh undang-undang sebelum ditentukan bahwa dosis dari donor berisiko tinggi harus dikeluarkan dari pemrosesan, misalnya hubungan dengan hasil tes positif );

Memperhatikan semua aspek yang terkait dengan pengurangan jumlah virus dan/atau pengujian agen infeksius atau analognya;

Tentukan peluang untuk pengurangan virus, ukuran batch bahan baku, dan aspek penting lainnya dari proses manufaktur.

4. Pketertelusurandan aktivitas setelah pengambilan darah

4.1. Harus ada sistem yang memungkinkan ketertelusuran dari donor ke dosis yang diambil di fasilitas pengumpulan/pengujian darah dan ke bets produk obat dan sebaliknya.

4.2. Tanggung jawab untuk ketertelusuran produk harus ditentukan (tidak adanya langkah apa pun tidak diperbolehkan):

Dari pendonor dan dosis yang diambil di fasilitas pengambilan/penyaringan darah ke fasilitas fraksinasi (ini menjadi tanggung jawab penanggung jawab fasilitas pengambilan/penyaringan darah);

Dari fasilitas fraksinasi hingga produsen produk obat dan subkontraktor, terlepas dari apakah itu produsen produk obat atau alat kesehatan (ini adalah tanggung jawab orang yang berwenang).

4.3. Data yang diperlukan untuk ketertelusuran penuh harus disimpan setidaknya selama 30 tahun, kecuali ditentukan lain oleh undang-undang.

4.4. Kesepakatan yang dirujuk dalam paragraf 3.5 Lampiran ini antara tempat pengumpulan/pengujian darah (termasuk laboratorium rujukan) dan fasilitas/produsen fraksinasi harus memastikan bahwa aktivitas penelusuran dan pasca-pengambilan mencakup seluruh rantai dari pengumpulan plasma hingga semua produsen yang bertanggung jawab untuk menerbitkan izin untuk pengeluaran produk jadi.

4.5. Fasilitas pengambilan/pengujian darah harus memberi tahu fasilitas/produsen fraksinasi tentang setiap insiden yang dapat mempengaruhi kualitas atau keamanan produk, serta informasi penting lainnya yang diperoleh setelah donor diterima atau pelepasan plasma telah disahkan, seperti umpan balik (informasi yang diperoleh setelah pengambilan sampel darah). Jika fasilitas/produsen fraksinasi berlokasi di negara lain, informasi tersebut harus diberikan kepada pabrikan yang berlokasi di Federasi Rusia, yang bertanggung jawab untuk mengeluarkan izin pelepasan obat. Dalam kedua kasus tersebut, informasi tersebut, jika relevan dengan kualitas dan keamanan produk jadi, harus diperhatikan oleh badan berwenang yang bertanggung jawab atas fasilitas fraksinasi/produsen produk obat.

4.6. Dalam hal hasil pemeriksaan oleh badan yang berwenang dari lembaga pengumpulan/pengujian darah adalah batalnya izin/sertifikat/izin yang ada, maka harus juga dilakukan pemberitahuan sebagaimana dimaksud dalam ayat 4.5 Lampiran ini.

4.7. Prosedur operasi standar harus menjelaskan pengelolaan informasi yang diperoleh setelah pengambilan darah, dengan mempertimbangkan persyaratan perizinan dan prosedur untuk menginformasikan otoritas yang kompeten. Penting untuk memberikan tindakan yang tepat setelah mengambil darah, yang ditetapkan oleh persyaratan undang-undang.

5. Tempat dan peralatan

5.1. Untuk meminimalkan kontaminasi mikroba atau masuknya bahan asing ke dalam seri plasma, pencairan dan pengumpulan unit plasma harus dilakukan di area yang memenuhi persyaratan kelas kebersihan setidaknya D yang ditentukan dalam Lampiran 1 Peraturan ini. termasuk masker wajah dan sarung tangan, harus dipakai. . Semua operasi lain dengan produk terbuka selama proses teknologi harus dilakukan di bawah kondisi yang memenuhi persyaratan yang relevan dari Lampiran 1 Aturan ini.

5.2. Sesuai dengan persyaratan Lampiran 1 Peraturan ini, pemantauan lingkungan kerja secara teratur harus dilakukan, terutama selama pembukaan wadah plasma, serta selama proses pencairan dan pengumpulan. Kriteria penerimaan harus ditetapkan.

5.3. Dalam pembuatan produk obat yang berasal dari plasma yang disumbangkan, metode inaktivasi atau penghilangan virus yang tepat harus digunakan dan tindakan yang tepat harus diambil untuk mencegah kontaminasi produk olahan dengan produk yang tidak diproses. Untuk langkah-langkah proses yang dilakukan setelah inaktivasi virus, fasilitas dan peralatan khusus harus digunakan.

5.4. Agar tidak menimbulkan risiko kontaminasi produksi saat ini dengan virus yang digunakan selama uji validasi, validasi metode pengurangan jumlah virus tidak boleh dilakukan dengan menggunakan fasilitas produksi. Pengesahan dalam hal ini harus dilakukan sesuai dengan peraturan perundang-undangan yang berlaku.

6. Produksi

Bahan baku

6.1. Bahan awal harus memenuhi persyaratan Farmakope Negara Federasi Rusia, serta memenuhi persyaratan yang tercantum dalam berkas pendaftaran yang relevan, termasuk berkas plasma utama. Persyaratan ini harus ditetapkan dalam perjanjian tertulis (lihat paragraf 3.5. Lampiran ini) antara fasilitas pengambilan/pengujian darah dan fasilitas/produsen fraksinasi. Mereka harus dikendalikan oleh sistem mutu.

6.2. Bahan baku untuk program fraksinasi kontrak untuk negara ketiga harus memenuhi persyaratan yang ditentukan dalam paragraf 2.4 Lampiran ini.

6.3. Tergantung pada jenis pengumpulan (misalnya, pengumpulan darah lengkap atau apheresis otomatis), langkah pemrosesan yang berbeda mungkin diperlukan. Semua langkah pemrosesan (misalnya sentrifugasi dan/atau pemisahan, pengambilan sampel, pelabelan, pembekuan) harus ditetapkan dalam instruksi tertulis.

6.4. Setiap pencampuran unit dan sampel harus dihindari, terutama selama pelabelan, dan kontaminasi apa pun, misalnya, saat memotong segmen tabung/penyegelan wadah.

6.5. Pembekuan merupakan langkah penting dalam isolasi protein yang labil dalam plasma, seperti faktor pembekuan. Oleh karena itu, pembekuan harus dilakukan dengan menggunakan metode yang divalidasi sesegera mungkin setelah pengambilan darah. Dalam hal ini, perlu untuk mematuhi persyaratan Farmakope Negara Federasi Rusia.

6.6. Kondisi penyimpanan dan pengangkutan darah atau plasma ke fasilitas fraksinasi harus ditetapkan dan didokumentasikan pada semua tahap rantai pasokan. Setiap penyimpangan dari suhu yang disetel harus dilaporkan ke fraksionator. Menggunakan peralatan yang telah memenuhi syarat dan prosedur yang telah divalidasi.

Evaluasi/otorisasi pelepasan plasma untuk fraksinasi yang digunakan sebagai bahan baku

6.7. Otorisasi pelepasan plasma untuk fraksinasi (dari karantina) hanya dapat dilakukan melalui sistem dan prosedur yang memberikan kualitas yang diperlukan untuk produksi produk jadi. Plasma hanya dapat dipasok ke fasilitas/produsen fraksinasi setelah konfirmasi dokumenter oleh penanggung jawab (atau, dalam hal pengumpulan darah/plasma di negara ketiga, oleh orang dengan tanggung jawab dan kualifikasi yang setara) bahwa plasma fraksinasi mematuhi persyaratan dan spesifikasi yang ditetapkan dalam kontrak tertulis yang relevan, serta fakta bahwa semua tahapan dilakukan sesuai dengan Aturan ini.

6.8. Penggunaan semua wadah plasma untuk fraksinasi pada saat masuk ke fasilitas fraksinasi harus diizinkan oleh orang yang berwenang. Orang yang berwenang harus mengkonfirmasi bahwa plasma memenuhi semua persyaratan artikel farmakope Farmakope Negara Federasi Rusia, dan juga memenuhi persyaratan berkas pendaftaran yang relevan, termasuk berkas plasma utama, atau, dalam hal penggunaan plasma untuk program fraksinasi di bawah kontrak untuk negara ketiga, semua persyaratan yang ditentukan dalam klausul 2.4 Lampiran ini.

Pemrosesan plasma untuk fraksinasi

6.9. Langkah-langkah dalam proses fraksinasi bervariasi menurut produk dan pabrikan. Mereka biasanya melibatkan berbagai langkah fraksinasi/pemurnian, beberapa di antaranya dapat berkontribusi pada inaktivasi dan/atau penghapusan kemungkinan kontaminasi.

6.10. Persyaratan untuk pengumpulan, pengambilan sampel plasma, fraksinasi/pemurnian dan inaktivasi/pembuangan virus harus ditetapkan dan dipatuhi dengan ketat.

6.11. Metode yang digunakan dalam proses inaktivasi virus harus diterapkan dengan kepatuhan yang ketat terhadap prosedur yang divalidasi. Metode ini harus konsisten dengan yang telah digunakan dalam validasi prosedur inaktivasi virus. Penyelidikan menyeluruh dari semua prosedur inaktivasi virus yang gagal harus dilakukan. Kepatuhan dengan alur kerja yang divalidasi sangat penting dalam prosedur pengurangan virus, karena setiap penyimpangan dapat menimbulkan risiko terhadap keamanan produk jadi. Harus ada prosedur yang memperhitungkan risiko-risiko ini.

6.12. Pemrosesan ulang atau pemrosesan apa pun hanya dapat dilakukan setelah melakukan tindakan untuk: manajemen risiko untuk kualitas dan hanya pada tahap tertentu dari proses teknologi, seperti yang ditunjukkan dalam berkas pendaftaran yang relevan.

6.13. Harus ada sistem untuk secara jelas memisahkan/membedakan produk obat atau intermediet yang telah menjalani prosedur inaktivasi/pembuangan virus dari yang tidak.

6.14. Bergantung pada hasil dari proses manajemen risiko yang dilakukan dengan hati-hati (dengan mempertimbangkan kemungkinan perbedaan dalam data epidemiologi), produksi dengan prinsip siklus produksi dapat diizinkan jika fasilitas yang sama menangani plasma/perantara dari asal yang berbeda, termasuk prosedur pemisahan yang jelas dan diperlukan. dan ketersediaan prosedur pembersihan yang divalidasi. Persyaratan untuk acara tersebut harus didasarkan pada peraturan yang relevan. Melalui proses manajemen risiko, pertanyaan harus diputuskan apakah perlu menggunakan peralatan khusus dalam kasus program fraksinasi di bawah kontrak dengan negara ketiga.

6.15. Untuk produk antara yang dimaksudkan untuk penyimpanan, umur simpan harus ditetapkan berdasarkan data stabilitas.

6.16. Persyaratan untuk penyimpanan dan pengangkutan produk antara dan obat jadi pada semua tahap rantai pasokan hendaklah ditetapkan dan didokumentasikan. Peralatan yang telah memenuhi syarat dan prosedur yang telah divalidasi harus digunakan.

7. Kontrol kualitas

7.1. Persyaratan pengujian untuk virus atau agen infeksi lainnya harus ditetapkan dengan mempertimbangkan pengetahuan baru tentang agen infeksi dan ketersediaan metode pengujian yang divalidasi.

7.2. Kolam plasma homogen pertama (misalnya, setelah pemisahan kriopresipitat dari kolam plasma) harus dipantau menggunakan metode yang divalidasi dengan sensitivitas dan spesifisitas yang sesuai sesuai dengan artikel farmakope yang relevan dari Farmakope Negara Federasi Rusia.

8. Penerbitan izin untuk menerbitkan perantara

dan produk jadi

8.1. Hanya batch yang dihasilkan dari kolam plasma yang ditemukan negatif untuk penanda virus/antibodi sebagai hasil dari kontrol dan juga memenuhi persyaratan artikel farmakope dari Farmakope Negara Federasi Rusia (termasuk batasan khusus yang membatasi konten virus) harus diizinkan untuk dirilis, dan spesifikasi yang disetujui (misalnya berkas induk plasma).

8.2. Penerbitan izin pengeluaran produk antara untuk diproses lebih lanjut di dalam perusahaan atau penyerahan ke perusahaan lain, serta pemberian izin pengeluaran obat jadi, harus dilakukan oleh pejabat yang berwenang sesuai dengan persyaratan. dari berkas pendaftaran yang telah disetujui.

8.3. Orang yang berwenang harus mengeluarkan izin untuk pelepasan produk antara atau produk jadi yang digunakan untuk program fraksinasi kontrak untuk negara ketiga, berdasarkan standar yang disepakati dengan pelanggan, serta sesuai dengan persyaratan Aturan ini. Jika produk obat tersebut tidak dimaksudkan untuk digunakan di Federasi Rusia, persyaratan pasal farmakope Farmakope Negara Federasi Rusia mungkin tidak berlaku untuk mereka.

9. Penyimpanan sampel kolam plasma

9.1. Satu kumpulan plasma dapat digunakan untuk produksi beberapa batch dan/atau obat. Sampel kontrol dari setiap kolam plasma, serta catatan yang sesuai, harus disimpan kurang dari satu tahun setelah akhir masa simpan produk obat yang diperoleh dari kolam ini dengan umur simpan terpanjang dari semua produk obat yang diperoleh dari ini. kolam plasma.

10. Pembuangan limbah

10.1. Prosedur tertulis harus tersedia untuk penyimpanan dan pembuangan limbah, bahan sekali pakai, dan bahan yang ditolak secara aman (misalnya, unit yang terkontaminasi, unit dari donor yang terinfeksi, dan darah kadaluwarsa, plasma, zat antara, atau produk obat jadi), yang harus didokumentasikan.

Lampiran 15

KUALIFIKASI DAN VALIDASI

Prinsip

1. Lampiran ini menjelaskan prinsip-prinsip kualifikasi dan validasi yang berlaku untuk pembuatan produk obat. Pabrikan disyaratkan oleh Peraturan ini untuk menentukan pekerjaan validasi apa yang diperlukan untuk menunjukkan pengendalian aspek kritis dari operasi spesifik mereka. Perubahan signifikan pada tempat, peralatan dan proses yang dapat mempengaruhi kualitas produk harus divalidasi. Pendekatan berbasis risiko harus digunakan untuk menentukan ruang lingkup dan tingkat validasi.

Perencanaan Validasi

2. Semua kegiatan validasi harus direncanakan. Elemen kunci dari program validasi harus didefinisikan dengan jelas dan didokumentasikan dalam rencana validasi utama atau dokumen yang setara.

3. Rencana validasi utama harus berupa dokumen ringkasan, ditulis secara ringkas, tepat dan jelas.

4. Rencana validasi induk harus berisi, minimal, informasi berikut:

a) tujuan validasi;

b) bagan organisasi untuk kegiatan validasi;

c) daftar semua fasilitas, sistem, peralatan dan proses yang akan divalidasi;

d) bentuk dokumentasi: formulir yang akan digunakan untuk catatan dan laporan;

5. Dalam kasus proyek besar, mungkin perlu untuk menyusun rencana validasi induk yang terpisah.

Dokumentasi

6. Protokol tertulis harus dikembangkan yang menguraikan bagaimana kualifikasi dan validasi akan dilakukan. Protokol tersebut harus diperiksa dan disetujui. Protokol harus menentukan langkah-langkah kritis dan kriteria penerimaan.

7. Sebuah laporan harus disiapkan, mengacu silang ke protokol kualifikasi dan/atau validasi, meringkas hasil yang diperoleh, mengomentari setiap penyimpangan yang diamati dan kesimpulan, termasuk perubahan yang direkomendasikan yang diperlukan untuk memperbaiki penyimpangan. Setiap perubahan yang dibuat pada rencana, yang diberikan dalam protokol, harus didokumentasikan dengan justifikasi yang sesuai.

8. Setelah berhasil menyelesaikan kualifikasi, otorisasi tertulis resmi harus dikeluarkan untuk melanjutkan ke tahap kualifikasi dan validasi berikutnya.

Kualifikasi

Kualifikasi Proyek

9. Elemen pertama dalam melakukan validasi bangunan, sistem atau peralatan baru adalah kualifikasi desain.

10. Kesesuaian proyek dengan persyaratan Aturan ini harus ditunjukkan dan didokumentasikan.

Kualifikasi instalasi

11. Kualifikasi pemasangan hendaklah dilakukan untuk ruangan, sistem dan peralatan baru atau yang dimodifikasi.

12. Kualifikasi pemasangan harus mencakup (namun tidak terbatas pada):

a) memeriksa pemasangan peralatan, saluran pipa, sistem dan instrumen bantu untuk kesesuaian dengan gambar dan spesifikasi teknis saat ini;

b) evaluasi kelengkapan dan perbandingan instruksi pengoperasian dan pengoperasian pemasok serta persyaratan pemeliharaan;

c) evaluasi persyaratan kalibrasi;

d) verifikasi bahan yang digunakan dalam konstruksi.

Kualifikasi fungsional

13. Kualifikasi kinerja harus mengikuti kualifikasi instalasi.

14. Kualifikasi kinerja harus mencakup, tetapi tidak terbatas pada, elemen-elemen berikut:

a) pengujian berdasarkan pengetahuan tentang proses, sistem dan peralatan;

b) menguji kinerja peralatan pada parameter operasi yang sama dengan batas atas dan bawah, yaitu dalam kondisi "kasus terburuk".

15. Penyelesaian kualifikasi kinerja yang berhasil harus memfasilitasi finalisasi kalibrasi, instruksi pengoperasian dan pembersihan, pelatihan operator, dan penetapan persyaratan pemeliharaan preventif. Ini akan memungkinkan penerimaan formal tempat, sistem dan peralatan.

Kualifikasi Performa

16. Kualifikasi kinerja dilakukan setelah berhasil menyelesaikan Kualifikasi Instalasi dan Kualifikasi Operasional.

17. Kualifikasi kinerja harus mencakup (tetapi tidak terbatas pada):

a) pengujian menggunakan bahan awal nyata dan bahan yang digunakan dalam produksi, bahan pengganti terpilih dengan sifat serupa atau simulator yang dikembangkan berdasarkan pengetahuan proses, serta sarana teknis, sistem atau peralatan;

b) pengujian pada parameter operasi sama dengan batas atas dan batas bawah.

18. Meskipun kualifikasi kinerja dianggap sebagai kegiatan yang terpisah, dalam beberapa kasus mungkin tepat untuk melakukannya bersama dengan kualifikasi kinerja.

Kualifikasi sarana teknis, bangunan dan peralatan yang terpasang (bekas)

19. Diperlukan data yang membenarkan dan mengkonfirmasi kepatuhan parameter kritis kerja dengan persyaratan yang ditentukan. Selain itu, instruksi untuk kalibrasi, pembersihan, pemeliharaan dan operasi preventif, serta pelatihan dan pelaporan operator harus didokumentasikan.

Validasi Proses

Persyaratan Umum

20. Persyaratan dan prinsip, diringkas dalam Lampiran ini berlaku untuk pembuatan bentuk sediaan. Mereka mencakup validasi awal dari proses baru, validasi selanjutnya dari proses yang dimodifikasi, dan validasi ulang.

21. Validasi proses, sebagai suatu peraturan, harus diselesaikan sebelum penjualan dan penjualan produk obat (validasi prospektif). Dalam kasus luar biasa di mana validasi tersebut tidak memungkinkan, mungkin perlu untuk memvalidasi proses selama produksi yang sedang berlangsung (validasi bersama). Proses yang telah berjalan selama beberapa waktu juga dikenakan validasi (validasi retrospektif).

22. Fasilitas, sistem dan peralatan yang digunakan hendaklah memenuhi syarat dan prosedur pengujian analitis divalidasi. Personil yang terlibat dalam validasi harus dilatih dengan tepat.

23. Evaluasi berkala terhadap fasilitas, sistem, peralatan dan proses hendaklah dilakukan untuk memastikan kinerjanya sesuai dengan persyaratan yang ditentukan.

validasi prospektif

24. Validasi prospektif harus mencakup (namun tidak terbatas pada):

a) deskripsi singkat tentang prosesnya;

b) daftar langkah-langkah proses kritis yang akan diselidiki;

c) daftar tempat/peralatan yang digunakan (termasuk peralatan pengukur/pemantau/pencatat) dengan rincian kalibrasinya;

d) spesifikasi untuk produk jadi pada saat dirilis;

e) jika perlu, daftar metode analisis;

f) usulan poin kontrol dalam proses dan kriteria penerimaan;

g) jika perlu, pengujian tambahan harus dilakukan, bersama dengan kriteria penerimaan dan validasi metode analitis;

h) rencana pengambilan sampel;

i) metode untuk mencatat dan mengevaluasi hasil;

j) peran dan tanggung jawab;

k) jadwal kerja yang diantisipasi.

25. Dengan menggunakan proses yang telah ditetapkan (menggunakan komponen yang memenuhi spesifikasi), sejumlah batch produk jadi dapat diproduksi dalam kondisi normal. Secara teoritis, jumlah produksi yang dijalankan dan pengamatan yang dilakukan harus cukup untuk memungkinkan tingkat variabilitas dan tren yang biasa ditetapkan, serta untuk mendapatkan jumlah data yang diperlukan untuk evaluasi. Untuk validasi proses, dianggap cukup untuk melakukan tiga seri/siklus berturut-turut di mana parameter berada dalam batas yang ditentukan.

26. Ukuran bets untuk validasi harus sama dengan ukuran bets untuk produksi komersial.

27. Jika dimaksudkan untuk menjual atau memasok bets yang diproduksi selama validasi, maka persyaratan produksinya harus sepenuhnya memenuhi berkas pendaftaran dan persyaratan Peraturan ini, termasuk hasil validasi yang memuaskan.

Validasi Bersamaan

28. Dalam kasus luar biasa, diperbolehkan untuk memulai produksi massal sebelum selesainya program validasi.

29. Keputusan untuk melakukan validasi bersamaan harus dibenarkan, didokumentasikan dan disetujui oleh orang yang berhak melakukannya.

30. Persyaratan dokumentasi untuk Validasi Bersamaan sama dengan yang ditentukan untuk validasi prospektif.

Validasi Retrospektif

31. Validasi retrospektif hanya dapat dilakukan untuk proses yang sudah mapan. Tidak diperbolehkan jika komposisi produk, proses atau peralatan baru saja diubah.

32. Validasi retrospektif dari proses tersebut didasarkan pada data sebelumnya. Untuk itu diperlukan penyusunan protokol dan laporan khusus serta review data operasi sebelumnya dengan mengeluarkan kesimpulan dan rekomendasi.

33. Sumber data untuk validasi tersebut harus mencakup, tetapi tidak terbatas pada: produksi bets dan catatan pengemasan, daftar periksa produksi, catatan pemeliharaan, data perubahan personel, studi kemampuan proses, data produk jadi, termasuk termasuk peta tren, serta hasil studi stabilitas penyimpanannya.