Лекарство герцептин применение. Лечение рака молочной железы: Герцептин — инструкция по применению

Лекарственная форма

Раствор для инъекций 600 мг/5 мл

Состав

Один флакон содержит

активное вещество – трастузумаб 600 мг,

вспомогательные вещества: гиалуронидаза рекомбинантная человеческая (rHuPH20), L-гистидин, L-гистидина гидрохлорида моногидрат, α,α-трегалозы дигидрат, L-метионин, полисорбат 20, вода для инъекций

Описание

Прозрачная или слегка опалесцирующая жидкость от бесцветного до бледно-желтого цвета

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевые препараты. Противоопухолевые препараты другие. Моноклональные антитела. Трастузумаб

Код АТХ L01ХС03

Фармакологические свойства" type="checkbox">

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Абсорбция

В исследовании III фазы BO2227 сравнивались фармакокинетические показатели двух режимов терапии трастузумабом: подкожное введение в дозе 600 мг каждые 3 недели и внутривенное введение (нагрузочная доза 8 мг/кг, поддерживающая доза 6 мг/кг каждые три недели). Оценка одной из двух первичных конечных точек (минимальная концентрация препарата в сыворотке перед введением очередной дозы 8-го цикла )показала не меньшую эффективность подкожной лекарственной формы Герцептина по сравнению с внутривенной лекарственной формой (в последнем случае проводилась коррекция по массе тела пациентки). Среднее значение Cmin на этапе неоадъювантной терапии перед введением дозы 8-го цикла было выше у подкожной лекарственной формы (78.7 мкг/мл), чем у внутривенного Герцептина (57.8 мкг/мл). На стадии адъювантного приема препарата (монотерапия) значения показателя Cmin перед дозой 13-го цикла составили 90.4 и 62.1 мкг/мл, соответственно. Согласно данным исследования BO22227, при внутривенном введении равновесная концентрация достигалась к 8-му циклу. При использовании лекарственной формы для подкожного введения, равновесная концентрация достигалась приблизительно к 7-му циклу (перед 8-м циклом) и незначительно увеличивалась (<15%) вплоть до 13-го цикла.

Минимальная остаточная концентрация трастузумаба перед дозой 18-го цикла была равна 90.7 мкг/мл, т.е. фактически не менялась по сравнению с показателем, наблюдавшимся после 13-го цикла.

Медиана показателя Tmax (время достижения максимальной концентрации препарата в сыворотке ) после подкожного введения составляла приблизительно 3 дня, при этом значения, получаемые у разных пациентов, сильно отличались друг от друга (от 1 до 14 дней). Среднее значение Cmax ожидаемо было ниже при подкожном введении Герцептина (149 мкг/мл), чем после внутривенного введения препарата (221 мкг/мл).

Среднее значение площади под кривой «концентрация-время» через три недели (AUC0-21) после дозы 7-го цикла было приблизительно на 10% выше при подкожном введении Герцептина, чем после внутривенного введения препарата (2268 мкг/мл сут и 2056 мкг/мл сут, соответственно). Значение AUC0-21 после дозы 12-го цикла было на 20% выше при подкожном введении трастузумаба, чем после внутривенного (2610 мкг/мл сут и 2179 мкг/мл сут, соответственно). Из-за существенного влияния массы тела пациентки на клиренс трастузумаба и использования фиксированных доз при подкожном введении препарата, разница в экспозиции между подкожной и внутривенной лекарственной формой зависела от массы тела пациентки: у женщин, вес которых составлял менее 51 кг, среднее значение AUC в равновесном состоянии после подкожного введения было приблизительно на 80% выше, чем после внутривенного введения, тогда как у пациенток весом более 90 кг, среднее значение AUC в равновесном состоянии после подкожного введения было приблизительно на 20% ниже, чем после внутривенного введения.

Для оценки наблюдаемых фармакокинетических концентраций после введения пациенткам с ранними стадиями рака молочной железы (РМЖ) лекарственных форм Герцептина для подкожного и внутривенного введения была построена популяционная фармакокинетическая модель с параллельным линейным и нелинейным выведением из центральной камере, в основу которой были положены сводные фармакокинетические данные по обеим лекарственным формам, полученные в исследовании 3-й фазы BO22227. Биодоступность лекарственной формы для подкожного введения составила 77.1%, а константа скорости всасывания первого порядка составила в 1-й день 0.4. Линейный клиренс составил 0.111 л/сут, объем центральной камеры (Vc) 2.91 литра. Значения параметров Михаэлиса-Ментен для Vmax and Km составили 11.9 мг/сут и 33.9 мкг/мл, соответственно. Масса тела и сывороточные уровни аланинаминотрансферазы (СГПТ/АЛТ) в статистически значимой степени влияли на фармакокинетику, однако имитационные исследования показали, что пациенткам с ранними стадиями РМЖ коррекция дозы не требуется. В Таблице 1 показаны расчетные значения фармакокинетических параметров (медиана и 5-й – 95-й процентили) для режима приема подкожного Герцептина у пациенток с ранними стадиями РМЖ.

Период отмывки трастузумаба

Отмывочный период определялся после подкожного введения трастузумаба с использованием популяционной фармакокинетической модели. Результаты оценки показывают что, по меньшей мере, у 95% пациенток удается достичь концентрации менее 1 мкг/мл (приблизительно 3% от расчетного значения Cmin,ss, или около 97% отмывки) через 7 месяцев.

Фармакодинамика

Лекарственная форма препарата Герцептин, предназначенная для подкожного введения, содержит рекомбинантную человеческую гиалуронидазу (rHuPH20), фермент, используемый для повышения уровня дисперсии и абсорбции совместно принимаемых препаратов, вводимых подкожно.

Трастузумаб – рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело подкласса IgG1, действующее против рецепторов эпидермального фактора роста человека 2-го типа (HER2).

Гиперэкспрессия HER2 обнаруживается в ткани первичного рака молочной железы (РМЖ) в 20-30%. Исследования показывают, что больные раком молочной железы, у которых отмечена гиперэкспрессия HER2 в ткани опухоли, обладают меньшей выживаемостью без признаков заболевания по сравнению с больными без гиперэкспрессии HER2 в ткани опухоли. Внеклеточный домен рецептора HER2 (ВКД, p105) может попадать в кровоток и поддается количественному измерению в образцах сыворотки крови.

Механизм действия

Трастузумаб обладает высоким сродством и специфичностью к субдомену IV, расположенному в околомембранном регионе внеклеточного домена HER2. Связывание трастузумаба с HER2 приводит к ингибированию лиганд-независимых сигнальных путей HER2 и блокирует протеолитическое расщепление внеклеточного домена, т.е. механизма активации HER2. Благодаря этому, трастузумаб способен ингибировать пролиферацию опухолевых клеток в тканях человека, в которых происходит гиперэкспрессия HER2, что было доказано в исследованиях in vitro и испытаниях на животных. Кроме этого, трастузумаб является сильнодействующим медиатором антителозависимой клеточноопосредованной цитотоксичности (АЗКЦ). В исследованиях in vitro трастузумаб-опосредованная АЗКЦ в большей степени влияла на опухолевые клетки с гиперэкспрессией HER2, чем на опухолевые клетки без гиперэкспрессии HER2.

Обнаружение гиперэкспрессии HER2 или амплификации гена HER2

Обнаружение гиперэкспрессии HER2 или амплификации гена HER2 при раке молочной железы

Герцептин должен использоваться у пациенток с метастатическим РМЖ или ранними стадиями РМЖ только при наличии опухолевой гиперэкспрессии HER2 или амплификации гена HER2, определенных с помощью утвержденных методов. Гиперэкспрессия HER2 устанавливается с помощью иммуногистохимического анализа (ИГХ) блоков опухолевой ткани, зафиксированных в формалине. Амплификация гена HER2 определяется с помощью флуоресцентной (FISH) или хромогенной (CISH) гибридизации in situ, также проводимой на блоках фиксированных опухолевых тканей. Пациентки могут получать терапию препаратом Герцептин при наличии у них выраженной опухолевой гиперэкспрессии HER2, подтверждаемой показателем ИГХ3+ или положительными результатами анализа FISH или CISH.

Для обеспечения получения достоверных и воспроизводимых результатов исследования должны проводиться в специализированной лаборатории, которая может обеспечить контроль качества процедуры тестирования. Следует применять официальные рекомендации по определению статуса HER2.

Показания к применению

Герцептин показан для лечения взрослых пациенток с опухолевой гиперэкспрессией HER2:

В виде монотерапии после как минимум двух курсов химиотерапии метастатического РМЖ. Предыдущие курсы химиотерапии должны включать в себя как минимум антрациклин и таксан, за исключением случаев непереносимости этих препаратов. Пациентки с положительными гормональными рецепторами должны иметь неудачный опыт предыдущей гормональной терапии (если они подходят для проведения подобной терапии)

В комбинации с паклитакселом для лечения пациенток, не получавших ранее химиотерапию, а также с имеющейся непереносимостью антрациклинов

В комбинации с доцетакселом для лечения пациенток, не получавших ранее химиотерапию

В комбинации с ингибиторами ароматазы для лечения пациенток с положительными гормональными рецепторами в постменопаузе, которые ранее не получали трастузумаб.

Ранние стадии рака молочной железы

Герцептин показан для лечения взрослых пациенток с ранним раком молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2:

После хирургической операции, химиотерапии (неоадъювантной или адъювантной) и лучевой терапии (если применимо)

После адъювантной химиотерапии с использованием доксорубицина и циклофосфамида в комбинации с доцетакселом или паклитакселом

В составе адъювантной химиотерапии в комбинации с доцетакселом или карбоплатином

В составе неоадъювантной химиотерапии, после которой следует адъювантное назначение Герцептина, для лечения местно-распространенной формы (включая воспалительную форму) рака молочной железы или опухолей диаметром более 2 см.

Герцептин можно использовать для лечения пациенток с метастатическим раком молочной железы или ранними стадиями РМЖ только с опухолевой гиперэкспрессией HER2 или амплификацией гена HER2, которые устанавливаются на основании достоверных результатов утвержденных типов исследований.

Способ применения и дозы

Перед началом лечения необходимо обязательно провести исследование опухоли на HER2-статус. Лечение препаратом Герцептин должен проводить только врач, имеющий опыт работы с цитотоксическими препаратами; введение инъекции проводится только квалифицированным медицинским работником.

Очень важно ознакомиться с инструкцией по применению препарата для того, чтобы убедиться в том, что используется надлежащая лекарственная форма (для внутривенного введения или подкожного введения фиксированной дозы). Герцептин для подкожного введения не должен вводиться внутривенно.

Переход между лекарственными формами Герцептина для внутривенного и подкожного введения (в обоих направлениях) с использованием схемы дозирования 1 раз в 3 недели был предметом изучения в клиническом исследовании MO22982.

В целях предотвращения ошибочного применения препарата необходимо ознакомиться с информацией, указанной на этикетке флакона и убедиться, что используется препарат Герцептин (трастузумаб), а не Кадсила (трастузумаб эмтанзин).

Дозирование

Рекомендуемая доза препарата Герцептин для подкожного введения составляет 600 мг независимо от массы тела пациента. Необходимости в нагрузочной дозе нет. Указанная доза вводится подкожно в течение 2-5 минут каждые три недели.

В базовом исследовании (BO22227) Герцептин для подкожного введения использовался для неоадъювантной/адъювантной терапии пациенток с ранними стадиями РМЖ. Дооперационный режим химиотерапии включал в себя доцетаксел (75 мг/м2) с последующим переходом на комбинацию FEC (5-фторурацил, эпирубицин и циклофосфамид) в стандартной дозировке.

Продолжительность лечения

Пациентки с метастатическим РМЖ должны продолжать терапию Герцептином вплоть до прогрессирования заболевания. Пациентки с ранними стадиями РМЖ должны использовать Герцептин в течение 1 года или до рецидива заболевания (в зависимости от того, что произойдет быстрее); продолжать терапию ранних стадий РМЖ более 1 года не рекомендуется.

Сокращение дозы

В клинических исследованиях дозу препарата Герцептин не снижали. В период возникновения обратимой миелосупрессии, вызванной химиотерапией, курс терапии препаратом Герцептин может быть продолжен, но в течение этого времени пациентки должны тщательно наблюдаться на предмет развития осложнений нейтропении. Информацию о снижении дозы химиотерапии или временной ее отмены можно найти в инструкциях по применению доцетаксела, паклитаксела или ингибитора ароматазы.

Если фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) падает на 10 и более пунктов относительно исходного значения и ниже уровня в 50%, лечение необходимо временно приостановить и провести повторную оценку ФВЛЖ приблизительно через 3 недели. Если ФВЛЖ не повысилась или еще более снизилась, либо у пациента развилась застойная сердечная недостаточность (ЗСН) с клиническими проявлениями, следует рассмотреть возможность отмены терапии Герцептином кроме случаев, когда польза от лечения для конкретного пациента превышает возможные риски. Все такие пациенты должны быть направлены на обследование у кардиолога и проходить последующее наблюдение.

Пропуск дозы

В случае пропуска одной дозы препарата Герцептин для подкожного введения рекомендуется ввести следующую (пропущенную) дозу (600 мг) как можно быстрее. Интервал между двумя дозами препарата не должен составлять менее 3 недель.

Специальные фармакокинетические исследования по применению препарата пожилыми людьми, а также пациентами с почечной и печеночной недостаточностью, не проводились. Популяционный фармакокинетический анализ не обнаружил влияния возраста и нарушения функции почек на распределение трастузумаба.

Применение у пациентов детского возраста

Данные об использовании препарата Герцептин пациентами детского возраста до 18 лет отсутствуют.

Способ применения

Доза препарата (600 мг) должна вводиться только с помощью подкожной инъекции продолжительностью 2-5 минут один раз в три недели. Уколы делают попеременно в левое и правое бедро. Новые инъекции вводятся на расстоянии как минимум 2,5 см от места введения предыдущей инъекции; уколы нельзя ставить в тех местах, где имеются покраснения, гематомы или уплотнения кожи. Во время курса терапии подкожным Герцептином рекомендуется проводить инъекции других лекарственных препаратов для подкожного введения в другие места. В течение 6 часов после первой инъекции, а также в течение двух часов после последующих инъекций, пациенты должны наблюдаться на предмет появления признаков и симптомов реакций в месте введения.

Препарат Герцептин в лекарственной форме «для подкожного введения» является готовым к использованию раствором для инъекций, который нельзя растворять в других лекарственных препаратах или смешивать.

Перед введением необходимо визуально осмотреть раствор на предмет наличия посторонних частиц или изменения окраски.

Так как Герцептин не содержит антибактериальных консервантов, с микробиологической точки зрения препарат необходимо использовать как можно быстрее. После переноса содержимого флакона в шприц рекомендуется заменить иглу, использованную для переноса раствора, на защитный колпачок шприца для предотвращения высыхания раствора внутри иглы и снижения качества препарата. Игла для проведения подкожной инъекции устанавливается непосредственно перед самой инъекцией и объем раствора в шприце доводится до 5 мл. Флакон с препаратом используется только однократно.

Любое количество неиспользованного препарата и другие отходы необходимо утилизировать в соответствии с требованиями национального законодательства.

Побочные действия

В настоящее время наиболее серьезными и/или частыми нежелательными реакциями, о которых сообщалось при использовании препарата Герцептин (лекарственные формы для внутривенного и подкожного введения), являются: нарушения функции сердца, инфузионные реакции/реакции в месте введения инъекции, гематотоксичность (в частности нейтропения), инфекции и нарушения со стороны легких.

Профиль безопасности лекарственной формы Герцептина, предназначенной для подкожного введения, полученный в базовом клиническом исследовании пациенток с ранними стадиями РМЖ (298 и 297 пациенток получали препарат внутривенно и подкожно, соответственно) в целом совпадал с известным профилем безопасности внутривенной лекарственной формы.

Серьезные нежелательные явления (определяемые согласно Общим критериям терминологии нежелательных явлений Национального онкологического института (NCI CTCAE степень 3) версия 3.0), как правило, возникали с одинаковой частотой при использовании обеих лекарственных форм Герцептина (52.3% и 53.5% для внутривенной и подкожной лекарственной формы, соответственно).

Некоторые нежелательные явления/реакции возникали чаще при использовании Герцептина для подкожного введения:

Серьезные нежелательные явления (большая часть из которых обнаруживалась в результате госпитализации пациента или продления периода уже имеющей место госпитализации): 14,1% для внутривенного Герцептина и 21.5% для подкожного Герцептина. Разница в частоте возникновения СНЯ главным образом была обусловлена инфекциями (на фоне нейтропении и без таковой) (4,4% и 8,1%) и нарушениями со стороны сердца (0.7% и 1.7%);

Послеоперационные раневые инфекции (тяжелые и/или серьезные): 1,7% и 3,0% для внутривенного и подкожного Герцептина, соответственно;

Инфузионные реакции/реакции в месте введения инъекции: 37.2% и 47.8% для внутривенного и подкожного Герцептина, соответственно;

Артериальная гипертензия: 4.7% и 9.8% для внутривенного и подкожного Герцептина, соответственно.

Для описания частоты нежелательных реакций в данном разделе используется следующая классификация: очень часто, часто (≥1/100 - < 1/10), иногда (≥1/1000 - < 1/100), и очень редко (< 1/10000). Для каждой категории частоты нежелательные реакции перечислены в порядке убывания степени их тяжести.

Далее перечислены нежелательные реакции, связанные с применением лекарственной формы Герцептина для внутривенного введения в качестве монотерапии или в комбинации с химиотерапией, которые наблюдались в базовых клинических исследованиях и в период пострегистрационного применения препарата. Информация о частоте основана на максимальных процентных показателях, полученных в базовых клинических исследованиях.

Очень часто (≥1/10):

Инфекции, назофарингит

Фебрильная нейтропения, анемия, нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения

Снижение массы тела, анорексия

Бессонница

1тремор, головокружение, головная боль, парестезия, дисгевзия

Конъюнктивит, повышенное слезоотделение

Изменения артериального давления (снижение/повышение), 1нарушения сердечного ритма, 1учащенное сердцебиение, 1трепетание предсердий и желудочков, снижение фракции выброса левого желудочка*

Приливы

Одышка, кашель, носовые кровотечения, ринорея, +1свистящее дыхание

Диарея, тошнота, рвота, 1отек губ, боли в животе, диспептические расстройства, запор, стоматит

Эритема, сыпь, 1отек лица, алопеция, нарушение структуры ногтей, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии

Артралгия, 1мышечная скованность, миалгия

Астения, боли в грудной клетке, озноб, утомляемость, гриппоподобный синдром, инфузионные реакции, боли, повышение температуры тела, мукозит, периферические отеки

Часто (≥1/100 - < 1/10):

Нейтропенический сепсис

Цистит, Herpes zoster, грипп, синусит, кожные инфекции, ринит, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей, рожистое воспаление, фарингит, сепсис (в том числе и на фоне нейтропении)

Реакции гиперчувствительности

Тревожность, депрессия, нарушения мышления

Периферическая нейропатия, мышечный гипертонус, атаксия, сонливость

Сухость глаз

Застойная сердечная недостаточность, +1наджелудочковая тахиаритмия, кардиомиопатия, вазодилатация, +1артериальная гипотензия

Пневмония, астма, нарушение функции легких, +плевральный выпот

Панкреатит, геморрой, сухость во рту, гепатит, поражения ткани печени, болезненность в области печени

Акне, сухость кожи, экхимоз, гипергидроз, макуло-папулезная сыпь, зуд, онихоклазия, дерматит

Артрит, боли в спине, боли в костях, мышечные спазмы, боли в области шеи, боли в конечностях

Нарушения функции почек

Воспаление молочной железы/мастит

Общее недомогание, ушибы, отеки

Иногда (≥1/1000 - < 1/100):

Снижение слуха до глухоты

Перикардиальный выпот

Крапивница

Редко (≥1/10000 - < 1/1000):

Парезы нервов

Желтуха

Пневмонит

Частота неизвестна:

Прогрессирование новообразования

Прогрессирование злокачественного новообразования

Гипотромбинемия, иммунная тромбоцитопения

Анафилактический шок, +анафилактические реакции

Гиперкалиемия

Отек мозга

Отек диска зрительного нерва, кровоизлияние в сетчатку

Кардиогенный шок, перикардит, брадикардия, ритм галопа

Легочный фиброз, +респираторный дистресс-синдром, +дыхательная недостаточность, +инфильтрация легких, +острый отек легких, +острый респираторный дистресс-синдром, +бронхоспазм, +гипоксия, +снижение насыщения крови кислородом, отек гортани, ортопноэ, интерстициальная болезнь легких

Печеночная недостаточность

Ангионевротический отек

Мембранозный гломерулонефрит, гломерулонефропатия, почечная недостаточность

Олигогидрамнион, гипоплазия легкого, гипоплазия почки.

Нежелательные реакции, сопровождавшиеся летальным исходом.

1 Нежелательные реакции, которые, как правило, возникали на фоне инфузионных реакций. Процентный показатель частоты возникновения в этих случаях не известен.

* Нежелательные реакции, наблюдаемые во время комбинированной терапии с таксанами после курса антрациклинов.

Нарушения функции сердца

Застойная сердечная недостаточность II-IV функционального класса по NYHA является частой нежелательной реакцией при применении препарата Герцептин и ассоциировалась с фатальным исходом. К объективным и субъективным симптомам дисфункции сердца, которые наблюдались у пациентов, получавших терапию Герцептином, относились одышка, ортопноэ, частый кашель, отек легкого, ритм галопа S3, снижение фракции выброса левого желудочка.

В 3 базовых клинических исследованиях применения трастузумаба в комбинации с адъювантной химиотерапией частота сердечной дисфункции 3/4 степени (симптоматическая застойная сердечная недостаточность) не отличалась от таковой у пациенток, получавших только химиотерапию (т.е. без препарата Герцептин), и у пациенток, получавших таксаны и Герцептин последовательно (0,3-0,4%). Частота была наибольшей у пациенток, получавших Герцептин совместно с таксанами (2%). Опыт использования препарата Герцептин в комбинации с низкодозовыми режимами антрациклинов в неоадъювантной терапии ограничен.

У пациентов, получавших Герцептин в адъювантной терапии в течение 1 года, частота случаев сердечной недостаточности III–IV функционального класса по NYHA составила 0,6% (средний период последующего наблюдения составил 12 месяцев). В исследовании BO16348, по результатам обследований, проведенных в среднем спустя 8 лет, частота случаев тяжелой ЗСН III–IV функционального класса по NYHA в группе пациентов, получавших Герцептин в течение 1 года, составила 0.8%, а частота случаев слабовыраженного симптоматического и бессимптомного снижения функции левого желудочка составила 4,6 %.

Обратимость тяжелой ЗСН (определяемая как последовательность, как минимум, из двух значений ФВЛЖ ≥ 50%, наблюдаемых после возникновения ЗСН) имела место у 71,4% пациентов, получавших терапию Герцептином. Обратимость слабовыраженной симптоматической и бессимптомной дисфункции левого желудочка наблюдалась у 79,5% пациентов Приблизительно 17% случаев нарушения функции сердца произошли после завершения курса терапии Герцептином.

В базовых исследованиях применения внутривенного Герцептина при метастатическом раке молочной железы частота сердечной недостаточности при лечении Герцептином в комбинации с паклитакселом составила 9-12% по сравнению с монотерапией паклитакселом (1-4%) и монотерапией Герцептином (6-9%). Наивысшая частота развития сердечной дисфункции отмечалась у пациентов, получавших Герцептин с антрациклином/циклофосфамидом (27-28%), что значительно превышало число сообщений о побочных эффектах среди пациентов, получавших только антрациклин/циклофосфамид (7-10%). При исследовании состояния сердечно-сосудистой системы в процессе лечения Герцептином симптоматическая сердечная недостаточность отмечена у 2.2% пациентов, получавших терапию Герцептином и доцетакселом, и не наблюдалась при монотерапии доцетакселом. У большинства пациенток (79%), у которых развилась сердечная недостаточность, стандартное медикаментозное лечение ЗСН позволило снять симптомы.

Инфузионные реакции/Реакции гиперчувствительности

В клинических исследованиях препарата Герцептин наблюдались следующие инфузионные реакции и реакции гиперчувствительности: озноб и/или лихорадка, одышка, пониженное артериальное давление, свистящее дыхание, бронхоспазм, тахикардия, снижение насыщения гемоглобина кислородом, сыпь, тошнота, рвота и головные боли. Частота инфузионных реакций всех степеней тяжести в разных исследованиях отличалась в зависимости от показания к применению, методологии сбора данных, а также того, использовался ли трастузумаб в качестве монотерапии или в комбинации с другими препаратами.

В отдельных случаях были зафиксированы анафилактоидные реакции.

Гематотоксичность

Очень часто возникала фебрильная нейтропения и лейкопения. Нежелательные реакции, возникающие часто, включают в себя анемию, тромбоцитопению и нейтропению. Частота возникновения гипопротромбинемии неизвестна. Риск нейтропении может быть несколько выше при применении трастузумаба в комбинации с доцетакселом после терапии препаратами антрациклинового ряда.

Нарушения со стороны легких

С применением препарата Герцептин ассоциируются тяжелые нежелательные явления со стороны легких (в т.ч. с летальным исходом). Данные реакции включают в себя (но не ограничиваются): инфильтраты в легких, острый респираторный дистресс-синдром, пневмонию, пневмонит, плевральный выпот, острый отек легких и легочную недостаточность.

Реакции в месте введения/Реакции гиперчувствительности

В базовом клиническом исследовании частота реакций в месте введения инъекции всех степеней тяжести составила 37.2% для внутривенной и 47.8% для подкожной лекарственной формы Герцептина. Тяжелые реакции 3-й степени наблюдались у 2.0% и 1.7% пациентов, соответственно. Тяжелых реакций 4-й и 5-й степеней зафиксировано не было. Все тяжелые реакции в месте введения подкожной инъекции Герцептина возникали при использовании препарата совместно с режимом химиотерапии. Самой распространенной тяжелой реакцией была гиперчувствительность к препарату.

К системным реакциям относились гиперчувствительность, пониженное артериальное давление, тахикардия, кашель и одышка. Местные реакции включали в себя эритему, зуд, отек и сыпь в месте введения инъекции.

Инфекции

Частота возникновения тяжелых инфекционных заболеваний (степень 3 по NCI CTCAE) у пациентов, получавших Герцептин внутривенно и подкожно, составила 5,0% и 7,1%, соответственно.

Частота серьезных инфекций (большинство из которых были выявлены в результате госпитализации пациентки или продления уже имеющей место госпитализации) в соответствующих группах составила 4,4% и 8,1%. Разница в частоте реакций между двумя лекарственными формами Герцептина наблюдалась, главным образом, в течение адъювантной фазы терапии (монотерапии) и, по большей части, была обусловлена послеоперационными раневыми инфекциями и другими видами инфекций (инфекции верхних дыхательных путей, острый пиелонефрит, сепсис). Средний период разрешения нежелательных реакций составил 13 дней для внутривенной лекарственной формы и 17 дней для подкожного Герцептина.

Артериальная гипертензия

В базовом клиническом исследовании BO2227 наблюдалось более чем двукратное превышение числа пациенток, получавших Герцептин подкожно (по сравнению с теми, кому препарат вводился внутривенно: 9,8% и 4,7%, соответственно), у которых наблюдалась артериальная гипертензия всех степеней тяжести. При этом тяжелые формы артериальной гипертензии (степень ≥ 3 по NCI CTCAE) также чаще возникали у пациенток, получавших препарат подкожно (2.0%), чем у тех, кому Герцептин назначался внутривенно (<1.0%). За исключением одной пациентки, у всех женщин, имевших тяжелую артериальную гипертензию, данная патология имелась в анамнезе до включения в исследование. Некоторые из тяжелых реакций произошли непосредственно в день введения инъекции.

Иммуногенность

При использовании Герцептина в неоадъювантной-адъювантной терапии, у 7,1% и 14,6% пациенток, получавших препарат внутривенно и подкожно, соответственно, появлялись антитела к трастузумабу (независимо от их наличия перед началом исследования). У 15,3% пациенток, которым Герцептин вводился подкожно, появились антитела к вспомогательному ингредиенту препарата - гиалуронидазе (rHuPH20).

Клиническая значимость образования данных антител не установлена. Однако наличие этих антител не оказывает отрицательного влияния на фармакокинетику, эффективность (определяемую по частоте патологических полных ответов) и безопасность лекарственных форм Герцептина, предназначенных для внутривенного и подкожного введения.

Переход между лекарственными формами Герцептина для внутривенного и подкожного введения (в обоих направлениях)

В исследовании MO22982 изучался переход между двумя лекарственными формами Герцептина (для внутривенного и подкожного введения), и главной целью исследования являлась оценка предпочтений пациентов относительно способа введения трастузумаба. Исследование проводилось в отношении 2 групп (в одной пациенты использовали лекарственную форму для подкожного введения во флаконах, а в другой - лекарственную форму для подкожного введения в виде системы для автоматического введения с применением 2-группового, перекрестного плана. В общей сложности 488 пациентов были рандомизированы на получение терапии Герцептином по одной из двух трехнедельных схем: (в/в [циклы 1-4]→ п/к [циклы 5-8], или п/к [циклы 1-4]→ в/в [циклы 5-8]). Пациентки либо не получали до этого трастузумаб внутривенно (20,3%), либо получали ранее такую терапию (79,7%). Для последовательности «в/в → п/к» (для обеих групп, т.е. подкожный трастузумаб во флаконах и в виде системы для автоматического введения) частота НЯ (всех степеней) до перехода (циклы 1-4) и после перехода (циклы 5-8) составила 53,8% против 56,4%, соответственно; для последовательности «п/к → в/в» (для обеих групп), частота НЯ (всех степеней) до перехода и после перехода составила 65,4% против 48,7%, соответственно.

Наблюдаемые до перехода (циклы 1-4) показатели частоты серьезных нежелательных явлений, нежелательных явлений 3-й степени и прекращения приема препарата ввиду возникших НЯ были низкими (<5%), также как и после перехода между лекарственными формами (циклы 5-8). Нежелательных явлений 4-й и 5-й степеней зарегистрировано не было.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к трастузумабу, мышиным белкам, гиалуронидазе или любому вспомогательному веществу

Тяжелая одышка в состоянии покоя, вызванная осложнениями распространенной опухоли или требующая проведения кислородной терапии

Лекарственные взаимодействия

Специальные исследования лекарственных взаимодействий препарата Герцептин не проводились. Никаких клинически значимых взаимодействий Герцептина с одновременно применяемыми препаратами не отмечалось.

Влияние трастузумаба на фармакокинетику других противоопухолевых препаратов

Данные по фармакокинетике, полученные в исследованиях BO15935 и M77004, в которых участвовали пациентки с HER2-позитивным метастатическим РМЖ, свидетельствуют о том, что степень воздействия паклитаксела и доксорубицина (а также их основных метаболитов 6-α-гидроксил-паклитаксела (POH) и доксорубицинола (DOL)) не меняется в присутствии трастузумаба (нагрузочная внутривенная доза 8 мг/кг или 4 мг/кг с переходом на дозу 6 мг/кг один раз в три недели или 2 мг/кг один раз в неделю (внутривенно), соответственно). Однако трастузумаб может увеличивать активность другого метаболита доксорубицина (7-дезокси-13-дигидро-доксорубицинон ). Информация о биодоступности D7D и клиническом эффекте повышения активности этого метаболита отсутствует.

Данные исследования JP16003 (неконтролируемое исследование Герцептина (нагрузочная доза 4 мг/кг внутривенно, затем 2 мг/кг один раз в неделю внутривенно) и доцетаксела (60 мг/м2 внутривенно) с участием японок с HER2-позитивным метастатическим РМЖ) показывают, что совместное введение трастузумаба не оказывает влияния на фармакокинетику доцетаксела после введения одной дозы препарата. Исследование JP19959 представляло собой подисследование исследования BO18255 (ToGA), в котором участвовали пациенты из Японии мужского и женского пола с распространенным раком желудка. Исследование было посвящено изучению фармакокинетических параметров капецитабина и цисплатина, применяемых совместно с Герцептином и отдельно от него. Результаты этого небольшого подисследования указывают на то, что совместное применение цисплатина (в комбинации с Герцептином и без него) не влияло на фармакокинетику биологически активных метаболитов капецитабина (например, 5-ФУ). В то же время, совместное применение трастузумаба приводило к повышению концентраций и увеличению периода полувыведения самого капецитабина. Исследование также показало, что совместный прием капецитабина (в комбинации с Герцептином и без него) не влияет на фармакокинетические показатели цисплатина.

Фармакокинетические данные исследования H4613g/GO01305, в котором участвовали пациентки с метастатическим или местнораспространенным HER2-положительным РМЖ, свидетельствуют о том, что трастузумаб не оказывает влияния на фармакокинетику карбоплатина.

Влияние противоопухолевых препаратов на фармакокинетику трастузумаба

При сравнении смоделированных сывороточных концентраций трастузумаба после режима монотерапии (нагрузочная доза 4 мг/кг внутривенно, затем 2 мг/кг один раз в неделю внутривенно) и наблюдаемых сывороточных концентраций препарата у японок с HER2-позитивным метастатическим РМЖ (исследование JP16003) не было обнаружено влияния совместно принимаемого доцетаксела на фармакокинетику трастузумаба.

Сравнение фармакокинетических показателей, полученных в двух исследованиях 2-й фазы (BO15935 и M77004) и одном исследовании 3-й фазы (H0648g), в которых пациентки получали Герцептин в комбинации с паклитакселом, и показателей, полученных в двух исследованиях 2-й фазы, где Герцептин назначался в качестве монотерапии (WO16229 и MO16982) женщинам с HER2-позитивным метастатическим РМЖ, показало, что индивидуальные и средние минимальные сывороточные концентрации Герцептина отличались как в рамках отдельных исследований, так и между разными исследованиям, однако очевидного эффекта от совместного применения паклитаксела на фармакодинамику трастузумаба выявлено не было. Сравнение данных по фармакокинетике трастузумаба, полученных в исследовании M77004, где пациентки с HER2-положительным мРМЖ получали параллельно Герцептин, паклитаксел и доксорубицин, с данными по фармакокинетике трастузумаба, полученными в исследованиях, где Герцептин использовался в виде монотерапии (H0649g) или в комбинации с антрациклином плюс циклофосфамид или паклитаксела (Study H0648g), не выявило влияния доксорубицина и паклитаксела на фармакокинетику трастузумаба.

Фармакокинетические данные исследования H4613g/GO01305 демонстрируют, что карбоплатин не влияет на фармакокинетику трастузумаба.

Особые указания

В целях повышения качества отслеживаемости биологических лекарственных средств, торговое наименование назначаемого препарата должно быть понятным образом записано в истории болезни пациента.

Анализ HER2-статуса должен проводиться в специализированной лаборатории, где обеспечена надлежащая валидация процедур испытаний.

В настоящее время не имеется данных клинических исследований о повторном лечении пациентов Герцептином после его предыдущего применения в качестве адъювантной терапии.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы

Пациентки, получающие Герцептин, подвержены повышенному риску развития застойной сердечной недостаточности (ЗСН) (класс II-IV по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации ) или бессимптомной дисфункции сердца. Подобные нежелательные явления наблюдались у пациенток, получавших Герцептин как в виде монотерапии, так и комбинации с паклитакселом и доцетакселом, особенно после химиотерапии антрациклин-содержащими препаратами (доксорубицин, эпирубицин). Эти нарушения могут иметь среднюю и высокую степень тяжести, вплоть до летального исхода. К лечению пациентов с повышенным риском со стороны сердца (артериальная гипертензия, установленная ишемическая болезнь сердца, ЗСН, ФВЛЖ <55%, пожилой возраст) необходимо подходить с особой осторожностью.

Все кандидаты на получение терапии Герцептином, особенно пациентки, которые ранее проходили химиотерапию с использованием антрациклинов и циклофосфамида, перед началом лечения должны пройти тщательное кардиологическое обследование, включая гистологическое исследование, физикальный осмотр, электрокардиограмму (ЭКГ), эхокардиографию, радионуклидную ангиографию, магнитно-резонансную томографию. Проведение мониторинга может помочь выявить пациенток, у которых могут развиться нарушения функции сердца. В ходе лечения Герцептином необходимо исследовать функцию сердца каждые 3 месяца, и каждые полгода после завершения терапии в течение 24 месяцев с даты последней инъекции препарата. Решение о назначении Герцептина должно быть основано на тщательной оценке соотношения «риск-польза».

Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа всех имеющихся данных, трастузумаб может находиться в крови до 7 месяцев после завершения терапии. У пациентов, которые получают антрациклины после завершения лечения препаратом Герцептин, возможно повышение риска нарушений со стороны сердца. По возможности врачи должны избегать назначения химиотерапии на основе антрациклинов в течение 7 месяцев после завершения терапии препаратом Герцептин. При применении препаратов антрациклинового ряда следует проводить тщательный мониторинг функции сердца.

Следует оценить необходимость проведения стандартного кардиологического обследования пациенток, у которых при обследовании перед началом лечения выявляются подозрения на сердечно-сосудистые заболевания. У всех пациенток следует мониторировать функцию сердца во время лечения (например, каждые 12 недель). В результате мониторинга можно выявить пациенток, у которых развились нарушения функции сердца. У пациенток с бессимптомным нарушением функции сердца может оказаться полезным более частое проведение мониторинга (например, каждые 6-8 недель). При продолжительном ухудшении функции левого желудочка, не проявляющемся симптоматически, целесообразно рассмотреть вопрос об отмене препарата, если клиническая польза от его применения отсутствует.

Безопасность продолжения или возобновления терапии препаратом Герцептин у пациенток, у которых развилась кардиотоксичность, в проспективных клинических исследованиях не изучалась. При падении ФВЛЖ до значений ниже 50% и на 10 пунктов относительно значения перед началом терапии, следует приостановить лечение и провести повторную оценку ФВЛЖ не позднее чем через 3 недели. Если ФВЛЖ не улучшилась или продолжилось ее снижение, либо у пациентки развилась ЗСН, следует рассмотреть вопрос об отмене препарата, если польза от его применения у данной пациентки не превосходит риск. Такие пациентки должны быть обследованы кардиологом и находиться под его наблюдением.

Если на фоне терапии препаратом Герцептин развивается симптоматическая сердечная недостаточность, необходимо провести соответствующую стандартную медикаментозную терапию. В базовых клинических исследованиях у большинства пациенток, у которых развивалась ЗСН или бессимптомные нарушения функции сердца, наблюдалось улучшение состояния на фоне стандартной медикаментозной терапии, включающей в себя ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА), бета-блокаторы. При наличии клинической пользы от применения препарата Герцептин большинство пациенток с побочными реакциями со стороны сердца продолжили терапию без проявления дополнительных клинически значимых реакций со стороны сердца.

Метастатический рак молочной железы

Риск развития кардиотоксичности у пациенток с метастатическим раком молочной железы повышен при предшествующей терапии антрациклинами, однако он ниже по сравнению с таковым при одновременном применении антрациклинов и препарата Герцептин.

Ранние стадии РМЖ

Пациенткам с ранними стадиями рака молочной железы следует проводить кардиологическое обследование перед началом лечения, каждые 3 месяца во время терапии и каждые 6 месяцев после ее окончания в течение 24 месяцев с момента введения последней дозы препарата. Рекомендуется более длительный мониторинг после лечения препаратом Герцептин в комбинации с антрациклинами с частотой обследований 1 раз в год в течение 5 лет с момента введения последней дозы препарата Герцептин или далее, если наблюдается продолжительное снижение ФВЛЖ.

Поскольку пациенты с инфарктом миокарда в анамнезе, стенокардией, требующей медикаментозного лечения, предыдущей или существующей ЗСН (функциональный класс NYHA II-IV), ФВЛЖ <55%, другими формами кардиомиопатии, сердечной аритмией, требующей медикаментозного лечения, тяжелыми пороками клапанов сердца, плохо контролируемой артериальной гипертензией (в т.ч. с помощью стандартной медикаментозной терапии), перикардиальным выпотом на фоне гемодинамических нарушений не участвовали в базовых клинических исследованиях по применению Герцептина в качестве адъювантной и неоадъювантной терапии ранних стадий РМЖ, лечение препаратом таким пациентам не рекомендуется.

У пациенток с ранними стадиями РМЖ наблюдалось увеличение частоты симптоматических и бессимптомных нарушений со стороны сердца при (внутривенном) введении Герцептина после химиотерапии препаратами антрациклинового ряда по сравнению с частотой нежелательных явлений, возникающих при использовании Герцептина вместе с препаратами, не содержащими антрациклин (доцетаксел, карбоплатин). Нарушения функции сердца носили более выраженный характер, когда Герцептин вводился (внутривенно) совместно с таксанами, чем в случае последовательного введения препаратов. Независимо от используемых режимов терапии, большинство симптоматических нарушений со стороны сердца возникали в течение первых 18 месяцев лечения. В одном из 3 базовых клинических исследований, средняя продолжительность последующего наблюдения в котором составляет 5.5 лет (BCIRG006), у пациенток, получавших Герцептин параллельно с таксанами после терапии антрациклинами, наблюдался устойчивый рост (у 2.37% пациенток) совокупной частоты симптоматических нарушений функции сердца (включая снижение ФВЛЖ) по сравнению с 1% пациенток в двух группах сравнения (антрациклины + циклофосфамид с переходом на таксаны; таксаны, карбоплатин, Герцептин).

К факторам риска развития нарушений функций сердца, обнаруженным в ходе четырех крупных исследований адъювантной терапии, относились пожилой возраст (более 50 лет), низкая ФВЛЖ (менее 55%) до или после начала терапии паклитакселом, снижение ФВЛЖ на 10-15 пунктов, предыдущий или совместный прием гипотензивных средств. У пациентов, получавших Герцептин после завершения курса адъювантной химиотерапии, риск сердечных нарушений возрастал при увеличении кумулятивной дозы антрациклинов и индексе массы тела (ИМТ) > 25 кг/м2.

Неоадъювантная-адъювантная терапия

Для пациенток с ранними стадиями рака молочной железы, которым может быть назначена неодъювантная-адъювантная терапия, применение препарата Герцептин совместно с антрациклинами рекомендовано только в случае, если они ранее не получали химиотерапию и только при использовании низкодозовых режимов терапии антрациклинами (максимальная суммарная доза доксорубицина 180 мг/м2 или эпирубицина 360 мг/м2).

У пациенток, получавших низкие дозы антрациклинов и Герцептин в составе неоадъювантной терапии, проведение дополнительной цитотоксической химиотерапии после проведения хирургического вмешательства не рекомендуется. В других случаях, решение о необходимости применения дополнительно цитотоксической химиотерапии принимается с учетом индивидуальных факторов.

Опыт совместного применения трастузумаба и низких доз антрациклинов ограничен данными двух исследований. Герцептин вводился параллельно с проведением неоадъювантной химиотерапии, состоящей из 3-4 курсов антрациклинов (максимальная суммарная доза доксорубицина 180 мг/м2 или эпирубицина 300 мг/м2). У пациенток, получавших Герцептин, наблюдалась низкая частота развития нарушений со стороны сердца (до 1.7%).

Клинический опыт применения препарата у пациенток в возрасте старше 65 лет ограничен.

Реакции в месте введения

Установлено, что применение лекарственной формы Герцептина для подкожного введения может приводить к развитию реакций в месте введения инъекции. Для снижения риска возникновения подобных реакций можно использовать премедикацию.

Несмотря на то, что в клиническом испытании Герцептина для подкожного введения не были зарегистрированы серьезные реакции в месте введения инъекции (включая одышку, артериальную гипертензию, свистящее дыхание, тахикардию, снижение насыщения крови кислородом, респираторный дистресс-синдром), к применению препарата следует подходить с осторожностью, так как данные реакции имели место при внутривенном введении Герцептина. В течение 6 часов после первой инъекции и в течение 2 часов после последующих инъекций пациентки должны наблюдаться на предмет появления реакций в месте введения. В случае развития нежелательных реакций пациенткам могут быть назначены обезболивающие/жаропонижающие средства (меперидин, парацетамол) или антигистаминные препараты (например, дифенгидрамин). Серьезные реакции на внутривенное введение Герцептина успешно поддавались лечению с помощью поддерживающей терапии, включая ингаляции кислорода, применение бета-адреностимуляторов и кортикостероидов. В редких случаях данные реакции приводили к летальному исходу. Риск развития летальных инфузионных реакций выше у пациентов с одышкой в покое, вызванной метастазами в легкие или сопутствующими заболеваниями, поэтому таким больным не следует проводить терапию препаратом Герцептин.

Нарушения со стороны легких

К применению препарата Герцептин для подкожного введения следует подходить с осторожностью, так как использование лекарственной формы препарата для внутривенного введения в течение пострегистрационного периода было связано с развитием тяжелых нарушений со стороны легких. В редких случаях такие явления могут сопровождаться летальным исходом и представлять собой проявления инфузионной реакции или возникать отсроченно. Кроме того, наблюдались случаи интерстициальной болезни легких (ИБЛ), включая легочные инфильтраты, острый респираторный дистресс-синдром, пневмонию, пневмонит, плевральный выпот, острый отек легких и легочную недостаточность. Факторы риска, ассоциированные с ИБЛ, включают: ранее проводимую или сопутствующую терапию другими анти-неопластическими препаратами, которые, как известно, связаны с ИБЛ (таксаны, гемцитабин, винорелбин и лучевая терапия). Риск тяжелых реакций со стороны легких выше у пациентов с метастатическим поражением легких, сопутствующими заболеваниями, сопровождающимися одышкой в покое. Поэтому такие пациенты не должны получать препарат Герцептин. Следует соблюдать осторожность, особенно у пациентов, получающих сопутствующую терапию таксанами, из-за развития пневмонита

Фертильность

Данные о влиянии Герцептина на фертильность отсутствуют.

Женщины репродуктивного возраста / Контрацепция

Женщинам детородного возраста во время лечения препаратом Герцептин и, как минимум, в течение 7 месяцев после окончания лечения необходимо использовать надежные методы контрацепции.

Беременность и период лактации

Исследования репродуктивной функции, проведенные на яванских макаках, с использованием доз, которые значительно (вплоть до х 25) превышали стандартную недельную поддерживающую внутривенную дозу Герцептина у человека (2 мг/кг), не обнаружили признаков, указывающих на снижение фертильности или вредное воздействие на плод. Плацентарный перенос трастузумаба наблюдался на раннем (25-50 дни беременности) и позднем (120-150 дни беременности) этапе развития плода. Неизвестно, влияет ли Герцептин на репродуктивную функцию. Учитывая тот факт, что исследования репродуктивной функции у животных не всегда позволяют корректно спрогнозировать ответ на препарат у людей, применение Герцептина при беременности допускается только в тех случаях, когда потенциальная польза для здоровья матери превышает возможные риски для плода.

В период пострегистрационного применения препарата поступали сообщения о случаях увеличения размера почек у плода и/или нарушении функции почек на фоне олигогидрамниона, в том числе с летальной легочной гипоплазией. Женщины, беременность у которых наступила во время терапии Герцептином, должны быть осведомлены о возможном риске для плода. В случае продолжения терапии препаратом или в том случае, если беременность возникает во время терапии Герцептином или в течение 7 месяцев после получения последней дозы препарата, рекомендуется проводить тщательное наблюдение за состоянием беременной пациентки с участием специалистов различных профилей.

Исследования, проведенные на кормящих яванских макаках, с использованием доз, которые значительно (вплоть до х 25) превышали стандартную недельную поддерживающую внутривенную дозу Герцептина у человека (2 мг/кг), показало, что трастузумаб выделяется с грудным молоком. Наличие трастузумаба в сыворотке новорожденных макак не ассоциировалось с какими-либо нежелательными воздействиями на их рост или развитие в период с рождения до 30 дней жизни. Неизвестно, попадает ли трастузумаб в грудное молоко человека. Учитывая, что человеческий IgG1 выделяется в грудном молоке человека, и отсутствие достоверных данных о влиянии препарата на здоровье ребенка, женщинам не рекомендуется кормить детей грудью во время получения терапии препаратом Герцептин и в течение 7 месяцев после получения последней дозы препарата

По 5 мл препарата в стеклянный флакон (стекло гидролитического типа 1 ЕФ/ФСША), укупоренный пробкой из бутилкаучука, ламинированного фторполимером, обжатый алюминиевым колпачком и закрытый пластмассовой крышкой.

Производитель

Ф. Хоффманн Ля Рош Лтд., Швейцария

F. Hoffmann-La Roche Ltd, Wurmisweg СН-4303 Kaiseraugst, Switzerland

Фармакодинамика. Трастузумаб — рекомбинантные гуманизированные моноклональные антитела, производные ДНК, которые селективно взаимодействуют с внеклеточным доменом белка, являющегося рецептором-2 для эпидермального фактора роста человека (HER-2). Антитела относятся к классу IgG1, содержат рамочные регионы человека и комплементарно определяющие регионы мышиных антител р185HER-2, которые связываются с HER-2.
Протоонкоген HER-2, или c-erВ2, кодируется одиночным трансмембранным переносчиком, рецептороподобным белком с массой 185 кДа, который структурно подобен рецептору эпидермального ростового фактора. В 25-30% случаях первичного рака молочной железы существует гиперэкспрессия HER-2. Ее следствием являются повышение экспрессии белка HER-2 на поверхности этих опухолевых клеток, что приводит к конституциональной активации рецептора HER-2.
Результаты исследований свидетельствуют, что у пациентов с амплификацией или гиперэкспрессией HER-2 в ткани опухоли продолжительность безрецидивной выживаемости меньше, чем у больных без опухолевой амплификации или гиперэкспрессии HER-2.
В экспериментах in vitro установлено, что трастузумаб угнетает пролиферацию опухолевых клеток человека, которые характеризуются гиперэкспрессией HER-2. In vitro продемонстрировано, что вызванная трастузумабом клеточно-опосредованная цитотоксичность больше влияет на раковые клетки, которые гиперэкспрессируют HER-2, по сравнению с клетками, у которых гиперэкспрессия HER-2 отсутствует.
Фармакокинетика. При введении препарата 1 раз в неделю фармакокинетика его имеет дозозависимый характер. С повышением дозы средний период полувыведения увеличивался, а клиренс препарата уменьшался. После введения нагрузочной дозы трастузумаба (4 мг/кг массы тела) и еженедельной поддерживающей терапии в дозе 2 мг/кг клиренс трастузумаба составлял 0,225 л/сут, объем распределения — 2,95 л, период полувыведения в терминальной фазе — 28,5 дней (95% доверительный интервал, диапазон — 25,5-32,8 дня).
Между 16-й и 32-й неделей концентрация трастузумаба в сыворотке крови достигает равновесного состояния, при этом средняя минимальная и максимальная концентрации составляют около 79 и 123 мкг/мл соответственно.
К 20-й неделе концентрация трастузумаба в сыворотке крови достигала равновесного состояния, AUC — 578 мг. сут/л, минимальная и максимальная концентрации составляли 66 и 110 мг/мл соответственно. Такое же время необходимо для выведения трастузумаба после отмены препарата.
При назначении Герцептина в адъювантном режиме у больных раком молочной железы ранней стадии по 3-недельной схеме (нагрузочная доза — 8 мг/кг с последующим введением в дозе 6 мг/кг каждые 3 нед) минимальная концентрация трастузумаба в равновесном состоянии составляет 63 мг/л к 13-му циклу терапии и подобна концентрации у больных с метастазирующим раком молочной железы.
Назначение комбинированной химиотерапии (антрациклин/циклофосфамид, паклитаксел или доцетаксел) не влияет на фармакокинетику трастузумаба. При комбинированном применении Герцептина и анастрозола последний не влияет на фармакокинетику трастузумаба. Фармакокинетических исследований у пациентов пожилого возраста и пациентов с почечной или печеночной недостаточностью не проводили.
Возраст не влияет на распределение трастузумаба.

Показания к применению препарата Герцептин

Лечение больных с метастазирующим раком молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER-2:

• в виде монотерапии, если пациентка уже получила одну или больше схем химиотерапии по поводу метастатической стадии заболевания;
• в комбинации с паклитакселом или доцетакселом, если пациентка еще не получала химиотерапии по поводу метастатической стадии заболевания;
• в комбинации с ингибитором ароматазы у пациенток с гормонположительным рецепторным статусом.

Лечение больных раком молочной железы ранней стадии с опухолевой гиперэкспрессией HER-2:

• после проведения хирургического вмешательства;
• завершение химиотерапии (неоадъювантной и/или адъювантной) и лучевой терапии.

Применение препарата Герцептин

Обязательное проведение тестирования на опухолевую экспрессию HER-2 до начала лечения Герцептином. Герцептин вводят только в/в капельно! Вводить препарат в/в струйно нельзя!
Стандартный режим дозирования
Недельная схема
Нагрузочная доза: 4 мг/кг массы тела в виде 90-минутной в/в капельной инфузии. В случае появления лихорадки, озноба или других инфузионных реакций инфузию следует приостановить. После исчезновения симптомов инфузию возобновляют.
Поддерживающая доза: 2 мг/кг/нед. Если предыдущую дозу переносили хорошо, то препарат можно вводить в виде 30-минутной инфузии до прогрессирования заболевания.
Альтернативная 3-недельная схема
Нагрузочная доза — 8 мг/кг массы тела, поддерживающая доза — 6 мг/кг каждые 3 нед в виде 90-минутной в/в капельной инфузии.
В случае пропуска планового введения препарата ≤7 дней нужно ввести трастузумаб в дозе 6 мг/кг как можно раньше (не дожидаясь следующего планового введения) и дальше применять препарат 1 раз в 3 нед согласно установленному графику. Если перерыв в приеме препарата составил 7 дней, необходимо снова ввести нагрузочную дозу трастузумаба 8 мг/кг и затем продолжать введение в режиме 6 мг/кг каждые 3 нед на протяжении 1 года или до признаков прогрессирования заболевания.
Коррекция дозы
В период обратимой миелосупрессии, вызванной химиотерапией, больные могут продолжать лечение Герцептином после снижения дозы химиотерапии или временной ее отмены при условии строгого контроля осложнений, возникших вследствие нейтропении . При этом необходимо придерживаться правил по снижению дозы или отсрочке химиотерапии. Снижения дозы для больных пожилого возраста не требуется.
Безопасность и эффективность Герцептина при лечении детей не установлены.
Особые указания по дозированию
Работа с препаратом
Подготовку препарата к введению необходимо осуществлять в асептических условиях.
Флаконы 150 мг
Содержимое одного флакона с 150 мг Герцептина разводят в 7,2 мл стерильной воды для инъекций (не поставляется вместе с препаратом) и незамедлительно используют для приготовления р-ра для инфузий.

При необходимости р-р концентрата можно хранить на протяжении 24 ч при температуре 2-8 °C; не замораживать.
Флаконы 440 мг
Содержимое одного флакона с 440 мг Герцептина разводят в 20 мл бактериостатической воды для инъекций, которая содержит 1,1% бензилового спирта (поставляется вместе с препаратом). В результате получается концентрат р-ра, пригодный для многократного введения, содержащий 21 мг трастузумаба в 1 мл со значением рН 6.
Применения других растворителей следует избегать.
Р-р концентрата можно хранить на протяжении 28 дней при температуре 2-8 °C; нельзя замораживать.
Инструкция по приготовлению концентрата 150 мг во флаконе
Стерильным шприцем медленно ввести 7,2 мл бактериостатической воды для инъекций во флакон с Герцептином, направляя струю непосредственно на лиофилизат. Для растворения осторожно вращать флакон колебательными движениями. Не встряхивать!
Инструкция по приготовлению концентрата 440 мг во флаконе
Стерильным шприцем медленно ввести 20 мл стерильной воды для инъекций во флакон с Герцептином, направляя струю непосредственно на лиофилизат. Для растворения осторожно вращают флакон колебательными движениями. Не встряхивать!
При приготовлении р-ра Герцептина следует соблюдать осторожность. При избыточном образовании пены при разведении или встряхивании растворенного Герцептина могут возникнуть сложности с отбором необходимой дозы препарата из флакона. Во избежание этого следует дать р-ру отстояться на протяжении 5 мин. Приготовленный концентрат должен быть прозрачным и бесцветным или бледно-желтым.
Инструкция по дальнейшему разведению препарата
Объем р-ра, необходимый для введения трастузумаба в нагрузочной дозе, который соответствует 4 мг/кг массы тела, или поддерживающей дозе, равной 2 мг/кг, определяется по такой формуле:

Объем раствора, необходимый для введения трастузумаба в нагрузочной дозе, который соответствует 8 мг/кг массы тела, или поддерживающей дозе, равной 6 мг/кг, определяется по такой формуле:

Из флакона с приготовленным концентратом р-ра следует набрать соответствующий объем и ввести его в инфузионный пакет с 250 мл 0,9% р-ра хлорида натрия. Потом инфузионный пакет осторожно переворачивают для перемешивания р-ра без пенообразования. Препараты, предназначенные для парентерального введения, необходимо предварительно осмотреть на наличие механических примесей или изменение окраски. Инфузионный р-р следует вводить сразу же после приготовления. Если разведение проводили в асептических условиях, инфузионный р-р в пакете можно хранить при температуре 2-8 °C на протяжении 24 ч. Готовый р-р не замораживать!
Р-р Герцептина совместим с поливинилхлоридными и полиэтиленовыми инфузионными пакетами.

Противопоказания к применению препарата Герцептин

Гиперчувствительность к трастузумабу или любому другому компоненту препарата.

Побочные эффекты препарата Герцептин

Нежелательные явления отмечали приблизительно у 50% больных. Наиболее частые побочные эффекты — это инфузионные реакции, такие как лихорадка и озноб, которые обычно возникают после первой инфузии Герцептина.
При исследовании комбинированного применения Герцептина и анастрозола профиль и частота побочных эффектов были сопоставимы с таковыми в проведенных ранее исследованиях.
Побочные реакции, которые могут возникать у ≥10% пациентов
Боль в животе, диарея, тошнота, рвота, астения, боль в грудной клетке, лихорадка, озноб, головная боль , артралгия, миалгия , сыпь.
Побочные реакции, которые могут отмечать у 1%, но ≤10% больных
Боль в пояснице, гриппоподобный синдром, инфекция, боль в области шеи, недомогание, аллергические реакции, вазодилатация, тахикардия, гипотензия, сердечная недостаточность, кардиомиопатия, ощущение сердцебиения, анорексия, запор, диспепсия, лейкопения , отеки, боль в костях, беспокойство, депрессия , головокружение , сонливость, бессонница, парестезия, АГ (артериальная гипертензия), нейропатия, БА, кашель, одышка, носовое кровотечение , патология легкого, плевральный выпот, фарингит, ринит, синусит , цистит , уретрит, зуд, потливость, поражение ногтей, сухость кожи, выпадение волос, акне, макулопапулезная сыпь.
Инфузионные реакции
Во время первой инфузии Герцептина часто возникает озноб, лихорадка. Другие симптомы могут включать тошноту, рвоту, тремор, головную боль , кашель, головокружение , одышку, гипотензию, сыпь и астению. Как правило, эти симптомы выражены слабо или умеренно и при повторных инфузиях Герцептина возникают редко. Они могут быть купированы введением анальгетиков или жаропонижающих средств, таких как меперидин или парацетамол, или антигистаминных препаратов, например дифенгидрамина. Иногда инфузионные реакции на введение Герцептина, проявляющиеся одышкой, гипотензией, появлением хрипов в легких, бронхоспазмом, тахикардией, гипоксией и респираторным дистресс-синдромом, могут быть тяжелыми и в единичных случаях приводить к летальному исходу. При тяжелых реакциях инфузию Герцептина следует прервать и наблюдать пациента до устранения этих симптомов. Тяжелые инфузионные реакции устранялись путем поддерживающей терапии (оксигенотерапия, введение β-адреномиметиков и кортикостероидов).
Организм в целом: часто (10% пациентов) — слабость, боль и дискомфорт в груди, масталгия, лихорадка, озноб, периферические отеки, мукозит, увеличение массы тела, лимфангиэктатический отек, гриппоподобный синдром; редко (1% но ≤10 % пациентов) — боль в спине , инфекции, катетерассоциированные инфекции, боль в области шеи, плечей, общая слабость, уменьшение массы тела, herpes zoster , грипп; очень редко — сепсис; единичные случаи — кома.
Со стороны ЖКТ: часто — диарея (27%), тошнота, рвота, запор, стоматит, гастрит, боль в эпигастральной области, проявления гепатотоксичности; единичные случаи — панкреатит, печеночная недостаточность, желтуха.
Со стороны опорно-двигательного аппарата : часто — артралгия, миалгия , боль в конечностях, оссалгия, миоспазм и судороги.
Со стороны кожи и ее придатков: часто — сыпь, эритема, алопеция, нарушение структуры ногтей, онихорексис (повышенная ломкость ногтевых пластинок); редко — зуд, гипергидроз, сухость кожи, акне, макулопапулезная сыпь; единичные случаи — дерматит, крапивница, фиброзное воспаление подкожной клетчатки, рожистое воспаление.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко — вазодилатация, приливы, суправентрикулярная тахикардия, артериальная гипотензия, сердечная недостаточность, кардиомиопатия, ощущение усиленного сердцебиения; очень редко — уменьшение фракции выброса левого желудочка, гидроперикард, брадикардия, цереброваскулярные нарушения; единичные случаи — кардиогенный шок, перикардит, АГ (артериальная гипертензия).
Со стороны системы крови: редко — лейкопения ; ≤1% — тромбоцитопения , анемия; очень редко — нейтропения , фебрильная нейтропения , лейкемия; единичные случаи — гипопротромбинемия.
Со стороны нервной системы: часто — парестезия, гипестезия, головная боль , анорексия, гипертонус мышц; редко — ощущение тревоги, депрессия , головокружение , заторможенность, сонливость, диссомния, периферическая нейропатия; очень редко — атаксия, тремор, парез; единичные случаи — менингит , отек мозга, мнестические расстройства.
Со стороны дыхательной сиистемы: часто — кашель, одышка, боль в горле и гортани, носовое кровотечение , ринорея, назофарингит; редко — одышка, фарингит, ринит, синусит , нарушение функции легких, снижение насыщения гемоглобина кислородом, гидроторакс, инфекции верхних дыхательных путей; очень редко — бронхоспазм, респираторный дистресс-синдром, острый отек легких, дыхательная недостаточность; единичные случаи — гипоксия, отек гортани, легочные инфильтраты, пневмония, пневмонит, пневмофиброз.
Со стороны мочеполовой системы : редко — цистит , инфекции мочевыводящих путей , дизурия ; единичные случаи — гломерулонефропатия, почечная недостаточность.
Со стороны органа зрения : повышение слезоотделения, конъюнктивит.
Со стороны органа слуха: глухота.
Реакции гиперчувствительности: очень редко — ангионевротический отек, анафилактический шок.
Кардиотоксичность
В период терапии Герцептином могут развиваться признаки сердечной недостаточности, такие как одышка, ортопноэ, усиление кашля, отек легких, трехчленный ритм галопа и снижение фракции выброса.
Частота сердечной недостаточности при лечении Герцептином в комбинации с паклитакселом составляла 9-12%, при монотерапии паклитакселом — 1-4%, при монотерапии Герцептином — 6-9%.
Наиболее часто развитие сердечной дисфункции отмечали при сочетанном применении Герцептина с антрациклином/циклофосфамидом (27-28%), что значительно превышало число сообщений о побочных эффектах при применении только антрациклина/циклофосфамида (7-10%). Симптоматическую сердечную недостаточность отмечали у 2,2% пациентов, получающих лечение Герцептином и доцетакселом, и не выявляли при монотерапии доцетакселом.
У пациентов, получающих Герцептин в адъювантной терапии на протяжении 1 года, частота случаев хронической сердечной недостаточности III-IV класса по NYHA составила 0,6%.
Так как средний период полувыведения препарата составляет 28,5 дня (диапазон 25,5-32,8 дня), трастузумаб может определяться в плазме крови после прекращения терапии на протяжении 18-24 нед. Применение антрациклина в этот период может повышать риск развития сердечной недостаточности, поэтому наряду с мониторингом показателей функции сердечно-сосудистой системы необходимо оценивать допустимое соотношение риск/польза от терапии.
Сердечная недостаточность (II-IV класса по NYHA), отмечаемая у больных, получавших моно- или комбинированную терапию Герцептином (с паклитакселом), после химиотерапии, которая включала антрациклины (доксорубицин или эпирубицин), в ряде случаев приводила к летальному исходу.
Гематологическая токсичность
При терапии Герцептином гематотоксичность развивается редко. Лейкопению, тромбоцитопению и анемию III степени по классификации ВОЗ отмечают у ≤1% больных. Признаков гематотоксичности IV степени не отмечали.
У больных, применявших Герцептин в комбинации с паклитакселом, выявляли повышение частоты гематотоксичности по сравнению с таковой у пациентов, которые получали монотерапию паклитакселом (34 и 21% соответственно). Вероятно, это было обусловлено более продолжительным приемом паклитаксела в группе комбинированной терапии, поскольку у пациентов этой группы время до прогрессирования заболевания было большим, чем при монотерапии паклитакселом.
Частота гематологической токсичности также возрастала при сочетанном применении Герцептина и доцетаксела, в сравнении с монотерапией доцетакселом (32% и 22% III и IV степени тяжести нейтропении соответственно по общим критериям токсичности Национального института рака (NCI-CTC)). Частота фебрильной нейтропении /нейтропенического сепсиса повышалась при сочетанном применении Герцептина и доцетаксела (23 и 17% соответственно).
Частота гематологической токсичности III и IV степени тяжести по критериям токсичности NCI-CTC у больных раком молочной железы на ранних стадиях, которые получали Герцептин, составила 0,4%.
Гепато- и нефротоксичность
При монотерапии Герцептином гепатотоксичность III и IV степени по классификации ВОЗ отмечали у 12% больных. У 60% пациентов явления гепатотоксичности сопровождались прогрессированием метастатического поражения печени. У больных, применявших Герцептин и паклитаксел, гепатотоксичность III и IV степени по классификации ВОЗ возникала реже, чем при монотерапии паклитакселом (7 и 15% соответственно). Нефротоксичность III и IV степени не развивалась.
Диарея
При монотерапии Герцептином диарею выявляли у 27% больных. Повышение частоты диареи, главным образом легкой и средней тяжести, отмечали также у пациентов, применявших комбинацию Герцептина с паклитакселом по сравнению с таковой у пациентов, которые получали монотерапию паклитакселом. При ранних стадиях рака молочной железы диарею отмечали у 7% пациентов.
Инфекции
Частота инфекций, главным образом легких инфекций верхних дыхательных путей, которые не имели большого клинического значения, а также катетерных инфекций, была выше при лечении Герцептином в комбинации с паклитакселом, чем при монотерапии паклитакселом.
Серьезные побочные эффекты
Серьезные побочные эффекты, которые в клинических исследованиях были зафиксированы хотя бы однократно, хотя бы у одного пациента при монотерапии Герцептином или при комбинированной терапии с паклитакселом таковы: аллергические реакции, анафилактический шок, атаксия, сепсис, озноб и лихорадка, астения, тремор, головная боль , парез, боль в грудной клетке, слабость, кардиомиопатия, застойная сердечная недостаточность, уменьшение фракции выброса, артериальная гипотензия, выпот в перикарде, брадикардия, цереброваскулярные нарушения, гепатит, диарея, тошнота и рвота, лейкопения , фебрильная нейтропения , нейтропения , тромбоцитопения , бронхоспазм, респираторный дистресс-синдром, острый отек легких, дыхательная недостаточность, сыпь.
При применении препарата в рутинной клинической практике описаны такие серьезные нежелательные явления: инфузионные реакции, периферические отеки, боль в костях, кома, менингит , отек мозга, нарушение мышления, сердечная недостаточность, кардиогенный шок, перикардит, панкреатит, печеночная недостаточность, желтуха, анемия, снижение уровня протромбина; миалгия , одышка, гипоксия, отек гортани, острый респираторный дистресс-синдром, плевральный выпот, легочные инфильтраты, дерматит, крапивница, глухота.

Особые указания по применению препарата Герцептин

Лечение Герцептином следует проводить только под контролем онколога.
Во время инфузии необходимо наблюдать больных для выявления лихорадки и озноба или других симптомов инфузионных реакций. Для лечения при этих реакциях применяют ингаляцию кислорода, β-адреномиметики, ГКС. Риск развития фатальных инфузионных реакций выше у пациентов с одышкой в состоянии покоя, которая вызвана метастазами в легких или сопутствующими заболеваниями, поэтому при лечении этих больных следует соблюдать чрезвычайную осторожность, тщательно сопоставляя пользу и риск от применения препарата.
При лечении больных с уже имеющейся сердечной недостаточностью, АГ (артериальная гипертензия) или ИБС и у больных раком молочной железы на ранней стадии и фракцией выброса левого желудочка ≤55% необходимо соблюдать особую осторожность. Больным, которым планируется назначение Герцептина, особенно ранее получавшим препараты антрациклинового ряда и циклофосфамид, следует сначала пройти тщательное кардиологическое обследование, включающее сбор анамнеза, физикальное обследование и один или более из таких методов инструментального обследования: ЭКГ, эхоКГ, радиоизотопную вентрикулографию. До начала лечения Герцептином необходимо тщательно сопоставить возможную пользу и риск от его применения. В ходе лечения Герцептином необходимо контролировать функцию сердца (каждые 3 мес).
При наличии бессимптомного нарушения функции сердца может быть целесообразен более частый мониторинг (например каждые 6-8 нед). При наличии стойкого снижения фракции выброса левого желудочка, даже при отсутствии клинических симптомов, необходимо рассмотреть целесообразность прерывания терапии Герцептином при условии, что у конкретной пациентки она не дает явных клинических преимуществ. С появлением симптомов сердечной недостаточности в период лечения Герцептином необходимо назначить терапию, которая может включать мочегонные средства, сердечные гликозиды или ингибиторы АПФ. Большинство пациенток с кардиальными симптомами, у которых лечение Герцептином было эффективно, продолжали еженедельную терапию Герцептином без ухудшения функции сердца.
Больным с клинически значимыми симптомами сердечной недостаточности настойчиво рекомендуется прервать терапию Герцептином, если только польза от его применения для конкретной пациентки существенным образом не превышает риск.
При снижении фракции выброса левого желудочка на 10 пунктов от исходного значения и/или ≤50% терапию Герцептином необходимо прервать и провести повторное определение этого параметра через 3 нед. Если фракция выброса левого желудочка не улучшилась, препарат следует отменить, если только польза от его применения для конкретной пациентки существенным образом не превышает риск. Сердечная недостаточность (II-IV функциональный класс по NYHA), отмечаемая после терапии Герцептином в качестве монотерапии или в комбинации с паклитакселом после химиотерапии антрациклинами (доксорубицин или эпирубицин), в некоторых случаях может привести к летальному исходу.
При проведении исследования HERA у больных раком молочной железы на ранних стадиях из исследования были исключены пациентки с документально подтвержденной застойной сердечной недостаточностью в анамнезе, высоким риском возникновения неконтролируемой аритмии, стенокардии, которая требует медикаментозного лечения, клинически значимым заболеванием клапанов сердца, трансмуральным инфарктом миокарда, подтвержденным ЭКГ-исследованием, плохо контролируемой АГ (артериальная гипертензия). Поэтому пациенткам с указанными состояниями терапия Герцептином не рекомендуется.
Бензиловый спирт, который входит в состав бактериостатической воды как консервант (поставляется с препаратом 440 мг), оказывает токсическое влияние на детей грудного возраста и детей младше 3 лет. При применении Герцептина у больного с гиперчувствительностью к бензиловому спирту препарат разводят водой для инъекций, при этом из каждого флакона можно отбирать только одну дозу. Оставшийся препарат следует выбрасывать.
Период беременности и кормления грудью
Препарат категории В
Не известно, может ли Герцептин оказывать повреждающее действие на плод при его применении в период беременности. Применения Герцептина в период беременности необходимо избегать, если только потенциальные преимущества терапии для матери не превышают возможного риска для плода.
Не известно, проникает ли трастузумаб в грудное молоко. Поскольку IgG человека экскретируется в грудное молоко, а возможное негативное влияние на ребенка не известно, в период лечения Герцептином и на протяжении 6 мес после последнего введения препарата следует избегать кормления грудью.
Эффективность и безопасность применения препарата у детей не установлены.

Взаимодействия препарата Герцептин

Специальных исследований лекарственных взаимодействий Герцептина у человека не проводили.
Герцептин нельзя смешивать или разводить вместе с другими лекарственными препаратами.
Нельзя разводить препарат в 5% р-ре глюкозы, поскольку он вызывает агрегацию белка.
Циклофосфамид, доксорубицин, эпирубицин повышают риск развития кардиотоксического действия. Паклитаксел повышает концентрацию трастузумаба в плазме крови и усиливает его эффект.

Передозировка препарата Герцептин, симптомы и лечение

В клинических исследованиях случаев передозировки препарата не отмечено.

Условия хранения препарата Герцептин

При температуре 2-8 °C. Флакон с концентратом р-ра Герцептина, приготовленный на бактериостатической воде для инъекций, стабилен на протяжении 28 дней при температуре 2-8 °C. Поскольку бактериостатическая вода для инъекций содержит консервант, приготовленный концентрат р-ра может быть использован многократно. Через 28 дней неиспользованный остаток р-ра утилизируют. Если Герцептин разводят в воде без консерванта, то приготовленный концентрат необходимо использовать немедленно. Приготовленный концентрат р-ра нельзя замораживать.
Готовые (разбавленные) инфузионные р-ры Герцептина в поливинилхлоридных или полиэтиленовых инфузионных пакетах с 0,9% р-ром натрия хлорида стабильны на протяжении 24 ч при температуре 2-8 °C, при условии, что их разведение проводили в гарантированно асептических условиях.

Список аптек, где можно купить Герцептин:

• Санкт-Петербург

Герцептин (иное название “Трастузумаб”) ‒ препарат, содержащий гуманизированные моноклональные антитела и влияющий на рост и распространение раковых клеток в организме. Используется для лечения онкологических заболеваний, что представляют собой наличие Н фактора роста, Е эпидермального состояния злокачественных тканей и Р-рецепторов в сочетании с 2 человеческим типом (HER-2).

Как известно, в некоторых типах рака молочной железы этот фактор присутствует на клеточной поверхности опухоли. Пациенты с HER-2 позитивными показателями представляют от 15% до 20% всех больных.

Поэтому препарат рекомендован для лечения пациентов с раком молочной железы как на ранних, так и на поздних метастатических стадиях заболевания. Также, “Герцептин ” может использоваться в комбинированной терапии рака желудка.

Герцептин: инструкция

Средство содержит 440 мг трастузумаба и вспомогательные вещества (гистидин, дигидрат трегалозы и полисорбат).

Герцептин одобрен для терапии рака молочной железы на ранней стадии, а также с возможным распространением в лимфатические узлы (HER2+) или без метастазирования в лимфатическую систему (HER 2-).

Дозировка препарата зависит от стадии онкозаболевания и вычисляется в зависимости от веса пациента. Данный для адъювантной терапии рака молочной железы может вводиться:

• один раз в неделю как нагрузочная доза (4 мг / кг);
• продолжительное лечение ‒ 2мг / кг;

Продолжительность введения Герцептина становит 12 недель с паклитакселом или доцетакселом или 18 недель с доцетакселом / карбоплатином.

Посттерапия: через неделю после последней дозы рекомендовано ввести 6 мг / кг. И так каждые 3 недели. В общей сложности применение должно длиться 52 недели.

Иной вариант становит:

• начальная нагрузочная доза ‒ 8 мг / кг. Продолжительное лечение ‒ 6 мг / кг каждые 3 недели в общей сложности 17 доз (52 недели).

На данное время препарат “Герцептин” доступен во 150 мг-флаконах и в 440 мг.

Лечение рака “Герцептином”

Герцептин может быть использован несколькими различными способами:

1. В рамках курса лечения, включая такие препараты химиотерапии, как “Доксорубицин”, “Циклофосфамид”, “Паклитаксел” и / или “Доцетаксел”. Этот курс известен как «AC ‒ TH».
2. С доцетакселом и карбоплатином. Этот курс имеет название «ТСН».

Герцептин одобрен для лечения метастатического рака желудка у пациентов, которые раньше не получали цитостатических препаратов. рекомендовано использовать в сочетании с другими химиотерапевтическими средствами (цисплатином и / либо капецитабином или 5-фторурацилом).

Начальная доза ‒ 8 мг / кг. Посттерапия ‒ 6 мг / кг каждые 3 недели.

Применение “Герцептина” при раке

Пациенты на ранней стадии заболевания для наилучшего терапевтического эффекта должны оставаться на Герцептине один год, а не шесть месяцев или два года.

Чтобы иметь право получать лечение с использованием “Трастузумаба”, пациентам с положительным человеческим рецептором эпидермального фактора роста 2 рака молочной железы, следует предоставить:

1. Иммунологическое свидетельство HER-2 белка 3+ уровня.
2. Лабораторные исследования больных, у которых выявлен HER-2 белок 2+ уровня с амплификацией гена по гибридизации.

Также, метастатический может проходить лечение следующим образом:

• в сочетании с таксанами для пациентов, которые не получали химиотерапии;
• в качестве монотерапии для лечения больных, которые применяли химиотерапию один курс или более.

Отзывы

Испытания показали, что Герцептин при раке увеличивает общую выживаемость.

Доктор медицины, главный медицинский директор компании изготовителя «Герцептина» «Рош» отмечает, что «Герцептин” изменил жизнь многих людей с начальным раком молочной железы HER2-положительного фактора.

Однако, отзывы пациентов не всегда такие радостные. К примеру, одна из пациенток (45 лет, курс приема Герцептина 6 месяцев), отмечает, что не уменьшилась, как обещали врачи. Поэтому польза препарата, по ее мнению, в сравнении с вредом, не такая уж и большая.

Еще одна больная (45 лет, курс приема 52 недели) акцентирует, что Герцептин позитивно повлиял на опухоль, но из-за наличия побочных эффектов пришлось отказаться от последующего лечения.

Подобный отзыв о препарате оставила и 64-летняя пациентка, которая отмечает такие побочные эффекты, как боль в суставах, неспособность хорошо двигать ногами и проблемы с глазами.

Цена

Стоимость препарата в России и Украине значительно ниже, чем в странах Евросоюза, а также США и Великобритании.

К примеру, в России и Украине 150 мг-флакон стоит 500-600 у.е., а 440 мг-флакон ‒ 1000-1200 у.е. Таким образом, 150 мг- флакона, в среднем, достаточно на 20-30 инъекций, а 440 мг ‒ на 70-90.

В то время как в странах Евросоюза один год лечения Герцептином стоит 70000 у.е. В Австралии ‒ 50000 у.е. Однако в Великобритании этот препарат пациентам полностью оплачивает служба здравоохранения. Но все же, по сравнению с другими странами, это же можно сказать и про Россию или Украину, если учесть себестоимость Герцептина.

Побочные эффекты

• проблемы с сердцем, такие как застой крови или сердечная недостаточность. Это наиболее серьезная проблема, которая может возникать на базе приема “Герцептина”. Поэтому врач перед началом лечения обязательно должен проверить наличие кардиологических заболеваний;
• Герцептин не стоит принимать беременным или женщинам, планирующим забеременеть;
• инфузионные реакции (боль в животе, тошнота, лихорадка, одышка, головокружение, отек слизистой оболочки горла, носа или рта);
• иные осложнения (тяжелая одышка, нехватка кислорода, отек или рубцы на легких);
• низкий уровень белых или красных кровяных клеток, что очень опасно для здоровья пациентов;
• снижение числа тромбоцитов в крови.

Все пациенты, которые планируют принимать “Герцептин “при раке должны быть уведомлены о возможных побочных эффектах.

Последняя актуализация описания производителем 31.08.2010

Фильтруемый список

Действующее вещество:

АТХ

Фармакологическая группа

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Состав и форма выпуска

во флаконах бесцветного стекла, в комплекте с растворителем (бактериостатическая вода, содержащая 1,1% бензилового спирта в качестве антимикробного консерванта, — 20 мл) во флаконе; в пачке картонной 1 флакон с препаратом и 1 флакон с растворителем.

во флаконах бесцветного стекла; в пачке картонной 1 флакон.

Описание лекарственной формы

Лиофилизат от белого до светло-желтого цвета.

Восстановленный раствор — прозрачная или слегка опалесцирующая жидкость, от бесцветного до светло-желтого цвета.

Фармакологическое действие

Фармакологическое действие — противоопухолевое .

Фармакодинамика

Трастузумаб представляет собой рекомбинантные ДНК-производные гуманизированные моноклональные антитела, которые избирательно взаимодействуют с внеклеточным доменом рецепторов эпидермального фактора роста человека 2 типа (HER2 ). Эти антитела представляют собой IgG 1 , состоящие из человеческих регионов (константные участки тяжелых цепей) и определяющих комплементарность мышиных участков антитела р185 HER2 к HER2 .

HER2 (также neu или c-erB2 ) является протоонкогеном из семейства рецепторов эпидермального фактора роста — рецепторных тирозинкиназ. HER2 кодирует трансмембранный рецептороподобный белок с молекулярной массой 185 кДа, который структурно подобен другим членам семейства рецепторов эпидермального ростового фактора. Амплификация гена HER2 приводит к гиперэкспрессии белка HER2 на мембране клеток опухоли, что, в свою очередь, вызывает постоянную активацию рецептора HER2 . Гиперэкспрессия HER2 обнаруживается в ткани первичного РМЖ у 25-30% больных.

Амплификация/гиперэкспрессия HER2 независимо связана с меньшей безрецидивной выживаемостью по сравнению с опухолями без амплификации/гиперэкспрессии HER2 .

Трастузумаб блокирует пролиферацию опухолевых клеток человека c гиперэкспрессией HER2 . In vitro антитело-зависимая клеточная цитотоксичность трастузумаба преимущественно направлена на опухолевые клетки с гиперэкспрессией HER2 .

Монотерапия Герцептином ® , проводимая в качестве терапии 2-й и 3-й линии у женщин с HER2 положительным метастатическим РМЖ, дает суммарную частоту ответа, равную 15%, и медиану выживания 13 мес.

Применение Герцептина ® в комбинации с паклитакселом в качестве терапии 1-й линии у женщин с метастатическим РМЖ и гиперэкспрессией HER2 увеличивает медиану времени до прогрессирования заболевания (на 3,9 мес —с 3,0 до 6,9 мес), частоту ответа и однолетнюю выживаемость по сравнению с применением только паклитаксела.

Применение Герцептина ® в комбинации с доцетакселом в качестве 1-й линии терапии у больных с HER2 положительным метастатическим РМЖ значительно увеличивает частоту ответа (61% по сравнению с 34%), увеличивает медиану времени до прогрессирования заболевания на 5,6 мес и медиану выживания (с 22,7 до 31,2 мес) по сравнению с монотерапией доцетакселом.

Применение Герцептина ® в комбинации с анастрозолом в качестве терапии первой линии у пациентов с метастатическим раком молочной железы с HER2 -гиперэкспрессией и положительными эстрогеновыми и/или прогестероновыми рецепторами увеличивает срок выживаемости без прогрессирования заболевания с 2,4 мес (монотерапия анастрозолом) до 4,8 мес (комбинация анастрозола с Герцептином ®). При комбинации анастрозола и Герцептина ® увеличивается общая частота эффекта (с 6,7 до 16,5%), частота клинического улучшения (с 27,9 до 42,7%), срок до прогрессирования заболевания. Также увеличивалась медиана общего срока выживаемости на 4,6 мес. Увеличение было статистически недостоверно, но клинически значимо, т.к. более 50% пациентов, первоначально получавших один анастрозол, после прогрессирования заболевания были переведены на лечение Герцептином ® .

Назначение Герцептина ® после операции и адъювантной химиотерапии больным с ранними стадиями РМЖ и гиперэкспрессией HER2 значительно увеличивает выживаемость без признаков заболевания (p<0,0001, отношение риска 0,54), безрецидивную выживаемость (p<0,0001, отношение риска 0,51) и выживаемость без отдаленных метастазов (p<0,0001, отношение риска 0,5).

Антитела к трастузумабу были обнаружены у одной из 903 пациенток, при этом явления аллергии на Герцептин ® у нее отсутствовали.

Фармакокинетика

При введении препарата больным с метастатическим раком молочной железы (РМЖ) и ранними стадиями РМЖ в виде коротких в/в инфузий в дозе 10, 50, 100, 250 и 500 мг 1 раз в неделю фармакокинетика носит дозозависимый характер. Клиренс трастузумаба на фоне равновесного состояния после введения нагрузочной дозы (4 мг/кг) и еженедельной поддерживающей терапии в дозе 2 мг/кг у больных с метастатическим РМЖ составил 0,225 л/сут, объем распределения — 2,95 л, T 1/2 терминальной фазы — 28,5 дней (95% доверительный интервал, диапазон 25,5-32,8 дня). К 20-й неделе, концентрация трастузумаба в сыворотке достигала равновесного состояния, AUC — 578 мг·день/л, C min и C max составляли 66 и 110 мг/мл соответственно. Такое же время требуется для выведения трастузумаба после отмены препарата.

С возрастанием дозы средний Т 1/2 увеличивается, а клиренс препарата уменьшается.

При назначении Герцептина ® в адъювантном режиме у больных с ранними стадиями РМЖ по трехнедельной схеме (нагрузочная доза 8 мг/кг, с последующим введением 6 мг/кг каждые 3 нед) C min трастузумаба в равновесном состоянии составляет 63 мг/л к 13-му циклу терапии и сравнима с таковой у больных с метастатическим РМЖ.

Назначение комбинированной химиотерапии (антрациклин/циклофосфамид, паклитаксел или доцетаксел) не влияет на фармакокинетику трастузумаба.

Назначение анастрозола не влияет на фармакокинетику трастузумаба.

Фармакокинетические исследования у пожилых пациентов и пациентов с почечной или печеночной недостаточностью не проводились.

Возраст не влияет на распределение трастузумаба.

Показания препарата Герцептин ®

метастатический РМЖ с опухолевой гиперэкспрессией HER2 :

а) в виде монотерапии, после одной или более схем химиотерапии;

б) в комбинации с паклитакселом или доцетакселом, в случае отсутствия предшествующей химиотерапии (1-я линия терапии);

в) в комбинации с ингибиторами ароматазы при положительных гормональных рецепторах (эстрогеновых и/или прогестероновых).

ранние стадии РМЖ с опухолевой гиперэкспрессией HER2 в виде адъювантной терапии: после проведения хирургического вмешательства, завершения неоадъювантной и/или адъювантной химиотерапии, и/или лучевой терапии.

Противопоказания

повышенная чувствительность к трастузумабу или любому другому компоненту препарата, в т.ч. к бензиловому спирту.

С осторожностью :

артериальная гипертензия;

сердечная недостаточность;

сопутствующие заболеваниях легких или метастазы в легкие;

предшествующая терапия кардиотоксичными ЛС , в т.ч. антрациклинами/циклофосфамидом;

лечение на ранних стадиях РМЖ с опухолевой гиперэкспрессией HER2 у пациентов с документально подтвержденной застойной сердечной недостаточностью в анамнезе; с аритмиями, резистентными к терапии; со стенокардией, требующей медикаментозной терапии; с клинически значимыми пороками сердца; с трансмуральным инфарктом миокарда по данным ЭКГ; с резистентной к терапии артериальной гипертензией.

детский возраст (эффективность и безопасность применения не установлены).

Применение при беременности и кормлении грудью

Влияние Герцептина ® на плод, а также выделение с грудным молоком, изучено недостаточно.

Исследования по применению Герцептина ® у беременных женщин не проводились. Применения Герцептина ® во время беременности следует избегать, если только потенциальные преимущества терапии для матери не превышают возможный риск для плода.

Поскольку иммуноглобулины класса G человека (а Герцептин ® является молекулой подкласса IgG 1) секретируются в грудное молоко, а возможное повреждающее действие на ребенка неизвестно, во время лечения Герцептином ® и на протяжении 6 мес после последнего введения препарата следует избегать кормления грудью.

Исследования репродуктивности, проведенные на обезьянах рода Cynomolgus , получавших препарат в дозах, в 25 раз превышавших недельные поддерживающие дозы для человека (2 мг/кг), не выявили тератогенного действия препарата. На ранних (20-50-е дни беременности) и поздних (120-150 дни беременности) сроках развития плода отмечалось проникновение трастузумаба через плаценту. Показано, что трастузумаб секретируется в грудное молоко. Наличие трастузумаба в сыворотке детенышей обезьян не оказывало отрицательного влияния на их рост и развитие от момента рождения до месячного возраста.

Бензиловый спирт, входящий в состав бактериостатической воды в качестве консерванта, оказывает токсическое действие на новорожденных и детей до 3 лет.

Побочные действия

Развитие побочных действий возможно примерно у 50% больных. Наиболее частыми побочными действиями являются инфузионные реакции.

Инфузионные реакции: в ходе первой инфузии часто возникают — озноб, лихорадка, тошнота, рвота, боли, тремор, головные боли, кашель, головокружение, одышка, гипертензия, кожная сыпь и слабость, редко — артериальная гипотензия, хрипы в легких, бронхоспазм, тахикардия, снижение насыщения гемоглобина кислородом, респираторный дистресс-синдром.

Организм в целом : часто (у 10% и более пациентов) — слабость, боли и дискомфорт в грудной клетке, боли в молочной железе, лихорадка, озноб, периферические отеки, мукозит, увеличение веса, лимфангиэктатический отек, гриппоподобный синдром; редко (возникают у более 1%, но менее 10% пациентов) — боли в спине, инфекции, катетер-ассоциированные инфекции, боли в области шеи, боли в плечах, недомогание, снижение веса, herpes zoster , грипп; очень редко — сепсис; единичные случаи — кома.

Органы пищеварения : часто — диарея (27%), тошнота, рвота, дисгевзия, запор, стоматит, гастрит, боли в животе, боли в эпигастрии, гепатотоксичность; единичные случаи — панкреатит, печеночная недостаточность, желтуха.

Костно-мышечная система : часто — артралгия, миалгия, боли в конечностях, оссалгия, спазмы и судороги мышц.

Кожа и ее придатки: часто — сыпь, эритема, алопеция, нарушение структуры ногтей, онихорексис или повышенная ломкость ногтевых пластинок; редко — зуд, потливость, сухость кожи, акне, макулопапулезная сыпь; единичные случаи — дерматит, крапивница, фиброзное воспаление подкожной клетчатки, рожистое воспаление.

Сердечно-сосудистая система : редко — вазодилатация, приливы, суправентрикулярная тахикардия, артериальная гипотензия, сердечная недостаточность, застойная сердечная недостаточность, кардиомиопатия, сердцебиение; очень редко — уменьшение фракции выброса, выпот в перикарде, брадикардия, цереброваскулярные расстройства; единичные случаи — кардиогенный шок, перикардит, артериальная гипертензия.

Система кроветворения : редко — лейкопения; менее 1% — тромбоцитопения, анемия, очень редко — нейтропения, фебрильная нейтропения, лейкемия; единичные случаи — гипопротромбинемия.

Нервная система: часто — парестезии, гипестезии, головная боль, анорексия, мышечный гипертонус; редко — тревога, депрессия, головокружение, заторможенность, сонливость, бессонница, периферическая невропатия; очень редко — атаксия, тремор, парез; единичные случаи — менингит, отек мозга, нарушения мышления.

Органы дыхания : часто — кашель, одышка, боли в горле и гортани, носовое кровотечение, выделения из носа, назофарингит; редко — удушье, фарингит, ринит, синусит, нарушение функции легких, снижение насыщения гемоглобина кислородом, плевральный выпот, инфекции верхних дыхательных путей; очень редко — бронхоспазм, респираторный дистресс-синдром, острый отек легких, дыхательная недостаточность; единичные случаи — гипоксия, отек гортани, легочные инфильтраты, пневмония, пневмониты, пневмофиброз.

Мочеполовой тракт : редко — цистит, инфекции мочевыводящих путей, дизурия; единичные случаи — гломерулонефропатия, почечная недостаточность.

Органы зрения : повышенное слезоотделение, конъюнктивит.

Органы слуха : глухота.

Реакции гиперчувствительности: очень редко — аллергические реакции, ангионевротический отек, анафилактический шок.

Инфузионные реакции: обычно эти симптомы выражены слабо или в умеренной степени и при повторных инфузиях Герцептина ® возникают редко. Они могут купироваться с помощью анальгетиков или жаропонижающих средств типа меперидина или парацетамола или антигистаминных препаратов, например дифенгидрамина. Иногда инфузионные реакции на введение Герцептина ® , которые проявляются одышкой, артериальной гипотензией, появлением хрипов в легких, бронхоспазмом, тахикардией, снижением насыщения гемоглобина кислородом и респираторным дистресс-синдромом, могут быть тяжелыми и приводить к потенциально неблагоприятному исходу.

Кардиотоксичность: в ходе терапии Герцептином ® могут развиваться признаки сердечной недостаточности, такие как одышка, ортопноэ, усиление кашля, отек легких, трехчленный ритм (ритм галопа), снижение фракции выброса.

В соответствии с критериями, определяющими дисфункцию миокарда, частота сердечной недостаточности при лечении Герцептином ® в комбинации с паклитакселом составила 9-12 %, по сравнению с монотерапией паклитакселом — 1-4 % и монотерапией Герцептином ® — 6-9%. Наивысшая частота развития сердечной дисфункции отмечалась у пациентов, получавших Герцептин ® с антрациклином/циклофосфамидом (27-28%), что значительно превышало число сообщений о побочных эффектах среди пациентов, получавших только антрациклин/циклофосфамид (7-10%). При исследовании состояния сердечно-сосудистой системы в процессе лечения Герцептином ® симптоматическая сердечная недостаточность отмечена у 2,2% пациентов, получавших терапию Герцептином ® и доцетакселом, и не наблюдалась при монотерапии доцетакселом.

У пациентов, получавших Герцептин ® в адъювантной терапии в течение 1 года, частота случаев хронической сердечной недостаточности III-IV функционального класса по NYHA (классификация Нью-Йоркской Ассоциации Кардиологов) составила 0,6%.

Так как средний T 1/2 составляет 28,5 дня (диапазон 25,5-32,8 дня), трастузумаб может определяться в сыворотке после прекращения терапии в течение 18-24 нед . Назначение антрациклина в этот период может увеличивать риск развития сердечной недостаточности, поэтому, наряду с тщательным мониторингом сердечно-сосудистой системы, необходимо оценивать предполагаемый риск/пользу от терапии.

Гематологическая токсичность: при терапии Герцептином ® проявления гематотоксичности наблюдаются редко. Лейкопения, тромбоцитопения и анемия 3-й степени по классификации ВОЗ отмечаются менее, чем у 1% больных. Признаков гематотоксичности 4-й степени не отмечалось.

У больных, получавших Герцептин ® в комбинации с паклитакселом, отмечалось увеличение частоты развития гематотоксичности по сравнению с пациентами, получавшими монотерапию паклитакселом (34 и 21% соответственно). Вероятнее всего, это было обусловлено более продолжительным приемом паклитаксела в группе комбинированной терапии, поскольку у больных этой группы время до прогрессирования заболевания было бóльшим, чем при монотерапии паклитакселом. Частота гематологической токсичности также возрастала в группе больных, получавших Герцептин ® и доцетаксел, по сравнению с монотерапией доцетакселом (32 и 22% нейтропении 3-й и 4-й степеней тяжести соответственно, по общим критериям токсичности Национального института рака (NCI-CTC). Частота фебрильной нейтропении/нейтропенического сепсиса повышалась у пациентов, лечившихся Герцептином ® в комбинации с доцетакселом (23 и 17% соответственно).

Частота гематологической токсичности III и IV степени тяжести по критериям токсичности NCI-CTC у пациентов с ранними стадиями РМЖ, получавших Герцептин ® , составила 0,4%.

Гепато- и нефротоксичность: при монотерапии Герцептином ® гепатотоксичность 3-й или 4-й степени по классификации ВОЗ отмечалась у 12% больных с метастатическим РМЖ. У 60% из них явления гепатотоксичности сопутствовали прогрессированию метастатического поражения печени. У больных, получавших Герцептин ® и паклитаксел, гепатотоксичность 3-й и 4-й степени по классификации ВОЗ возникала реже, чем при монотерапии паклитакселом (7 и 15% соответственно). Нефротоксичность 3-й и 4-й степени не развивалась.

Диарея: при монотерапии Герцептином ® диарея отмечалась у 27% больных с метастатическим РМЖ. Увеличение частоты диареи, главным образом, легкой и умеренной степени тяжести, отмечалось также у пациентов, получавших комбинацию Герцептина ® с паклитакселом, по сравнению с пациентами, получавшими монотерапию паклитакселом.

У пациентов с ранними стадиями РМЖ диарея встречалась с частотой 7%.

Инфекции: частота инфекций, главным образом, легких инфекций верхних дыхательных путей, не имевших большого клинического значения, а также катетер-ассоциированных инфекций была больше при лечении Герцептином ® в комбинации с паклитакселом, чем при монотерапии паклитакселом.

У пациентов с метастатическим раком молочной железы с HER2 -гиперэкспрессией и положительными эстрогеновыми и/или прогестероновыми рецепторами при применении комбинации Герцептина ® с анастрозолом новые нежелательные явления не развивались, а увеличение частоты возникновения уже известных нежелательных явлений не наблюдалось.

Взаимодействие

Специальные исследования лекарственных взаимодействий Герцептина ® у человека не проводились. В клинических исследованиях никаких клинически значимых взаимодействий с одновременно применяемыми препаратами не отмечалось.

Циклофосфамид, доксорубицин, эпирубицин повышают риск развития кардиотоксического действия.

Способ применения и дозы

Тестирование на опухолевую экспрессию HER2 до начала лечения Герцептином ® является обязательным.

Герцептин ® вводят только в/в капельно; вводить препарат в/в струйно или болюсно нельзя!

Герцептин ® несовместим с 5% раствором глюкозы из-за возможности агрегации белка.

Герцептин ® нельзя смешивать вместе с другими лекарственными препаратами.

Раствор Герцептина ® совместим с инфузионными пакетами, изготовленными из ПВХ и ПЭ .

Приготовление раствора

Подготовка препарата к введению должна проводиться в асептических условиях.

1. Приготовление концентрата (Герцептин ® 440 мг) : содержимое одного флакона разводят в 20 мл поставляемой вместе с препаратом бактериостатической воды для инъекций, содержащей 1,1% бензилового спирта в качестве антимикробного консерванта. В результате получается концентрат раствора, пригодный для многократного использования, содержащий 21 мг трастузумаба в 1 мл и имеющий рН 6,0. Применения других растворителей следует избегать.

Инструкция по приготовлению концентрата :

а) стерильным шприцем медленно ввести 20 мл бактериостатической воды для инъекций во флакон с 440 мг Герцептина ® , направляя струю жидкости прямо на лиофилизат. Для растворения аккуратно покачать флакон вращательными движениями. Не встряхивать!

При растворении препарата нередко образуется небольшое количество пены. Избыточное пенообразование может затруднить набор нужной дозы препарата из флакона. Во избежание этого необходимо дать раствору постоять около 5 мин.

Приготовленный концентрат должен быть прозрачным и бесцветным, или иметь бледно-желтый цвет.

Флакон с концентратом раствора Герцептина ® , приготовленным на бактериостатической воде для инъекций, стабилен в течение 28 дней при температуре 2-8 °C. Через 28 дней неиспользованный остаток раствора следует выбросить. Приготовленный концентрат нельзя замораживать;

б) допускается использование в качестве растворителя Герцептина ® 440 мг стерильной воды для инъекций (без консерванта) (приготовление см. выше). В этом случае концентрат желательно использовать сразу после приготовления. При необходимости раствор может храниться не более 24 ч при температуре 2-8 °C. Приготовленный концентрат нельзя замораживать.

2. Герцептин ® 150 мг: флакон со 150 мг препарата используется только однократно. Содержимое одного флакона с Герцептином ® 150 мг разводят в 7,2 мл стерильной воды для инъекций (способ приготовления см. выше) и затем немедленно используют для приготовления раствора для инфузий.

Приготовленный концентрированный раствор (концентрат) должен быть прозрачным и бесцветным, или иметь бледно-желтый цвет.

Если дальнейшее разведение не производится, указанный концентрат может храниться не более 24 ч при температуре 2-8 °C (не замораживать), при этом ответственность за обеспечение стерильности раствора возлагается на специалиста, готовившего концентрат.

Инструкция по дальнейшему разбавлению препарата

Объем раствора:

Необходимый для введения нагрузочной дозы трастузумаба, равной 4 мг/кг, или поддерживающей дозы, равной 2 мг/кг, определяется по следующей формуле:

Объем (мл) = масса тела (кг) × доза (4 мг/кг нагрузочная или 2 мг/кг поддерживающая)/ 21 (мг/мл, концентрация приготовленного раствора)

Необходимый для введения нагрузочной дозы трастузумаба, равной 8 мг/кг, или поддерживающей дозы, равной 6 мг/кг, определяется по следующей формуле:

Объем (мл) = масса тела (кг) × доза (8 мг/кг нагрузочная или 6 мг/кг поддерживающая)/ 21 (мг/мл, концентрация приготовленного раствора)

Из флакона с приготовленным концентратом (концентрированным раствором) следует набрать соответствующий объем и ввести его в инфузионный пакет с 250 мл 0,9% раствора натрия хлорида. Затем инфузионный пакет следует осторожно перевернуть для перемешивания раствора, избегая пенообразования. Перед введением раствор следует предварительно проверить (визуально) на предмет отсутствия механических примесей и изменения окраски. Раствор для инфузий следует вводить тотчас после его приготовления. Если разведение проводилось в асептических условиях, раствор для инфузий в пакете можно хранить при температуре 2-8 °C не более 24 ч. Готовый раствор нельзя замораживать.

Стандартный режим дозирования

Во время каждого введения трастузумаба необходимо тщательно наблюдать пациента на предмет появления озноба, лихорадки и других инфузионных реакций.

Метастатический РМЖ, еженедельное введение

Монотерапия или комбинированная терапия с паклитакселом или доцетакселом

Нагрузочная доза: 4 мг/кг в виде 90-минутной в/в капельной инфузии. В случае появления лихорадки, озноба или других инфузионных реакций инфузию прерывают. После исчезновения симптомов инфузию возобновляют.

Поддерживающая доза: 2 мг/кг 1 раз в неделю. Если предшествующая доза переносилась хорошо, препарат можно вводить в виде 30-минутной капельной инфузии, до прогрессирования заболевания.

Комбинированная терапия с ингибиторами ароматазы

Нагрузочная доза: 4 мг/кг массы тела в виде 90-минутной в/в капельной инфузии.

Поддерживающая доза: 2 мг/кг массы тела один раз в неделю. Если предшествующая доза переносилась хорошо, препарат можно вводить в виде 30-минутной капельной инфузии, до прогрессирования заболевания.

Ранние стадии РМЖ, введение через 3 нед

Нагрузочная доза: 8 мг/кг, через 3 нед ввести препарат в дозе 6 мг/кг, далее — в поддерживающей дозе: 6 мг/кг каждые 3 нед , в виде 90-минутной в/в капельной инфузии.

Если пропуск в плановом введении трастузумаба составил 7 дней или менее, следует как можно быстрее ввести препарат в дозе 6 мг/кг (не ожидая следующего планового введения), и далее вводить его 1 раз в 3 нед в соответствии с установленным графиком. Если перерыв в введении препарата составил более 7 дней, необходимо снова ввести нагрузочную дозу трастузумаба 8 мг/кг и затем продолжить введение в режиме 6 мг/кг каждые 3 нед .

Пациенты с ранними стадиями РМЖ должны получать терапию Герцептином ® в течение одного года или до признаков прогрессирования заболевания.

Коррекция дозы

В период возникновения обратимой миелосупрессии, вызванной химиотерапией, курс терапии Герцептином ® может быть продолжен после снижения дозы химиотерапии или временной ее отмены при условии тщательного контроля осложнений, обусловленных нейтропенией.

Снижение дозы больным старческого возраста не требуется.

Передозировка

В клинических исследованиях случаев передозировки препарата не было. Введение Герцептина ® в разовых дозах более 10 мг/кг не изучалось.

Особые указания

Лечение Герцептином ® следует проводить только под наблюдением онколога.

Редко при введении Герцептина ® возникают тяжелые инфузионные побочные реакции, которые требуют отмены препарата и тщательного наблюдения пациента до устранения этих симптомов. Для купирования с успехом применяют ингаляцию кислорода, бета-адреностимуляторы, ГКС . Риск развития летальных инфузионных реакций выше у пациентов с одышкой в покое, вызванной метастазами в легкие или сопутствующими заболеваниями, поэтому при лечении таких больных нужно проявлять крайнюю осторожность, тщательно сопоставив преимущества применения препарата с его риском.

Тяжелые побочные реакции с неблагоприятным исходом со стороны легких при назначении Герцептина ® наблюдались редко и возникали как во время инфузии, как проявления инфузионных реакций, так и после введения препарата. Риск тяжелых побочных реакций со стороны легких выше у пациентов с метастатическим поражением легких и одышкой в покое.

Сердечная недостаточность (II-IV функциональный класс по NYHA), отмечавшаяся после терапии Герцептином ® в качестве монотерапии или в комбинации с паклитакселом после химиотерапии антрациклинами (доксорубицин или эпирубицин), в ряде случаев может привести к летальному исходу.

При лечении больных с уже имеющейся сердечной недостаточностью, артериальной гипертензией или установленной ИБС , а также у больных с ранним РМЖ и фракцией выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) 55% и менее следует проявлять особую осторожность. Больные, которым планируется назначение Герцептина ® , особенно те из них, которые ранее получали препараты антрациклинового ряда и циклофосфамид, должны вначале пройти тщательное кардиологическое обследование, включающее сбор анамнеза, физикальный осмотр и один или более из следующих методов инструментального обследования — электрокардиографию, эхокардиографию, радиоизотопную вентрикулографию. До начала лечения Герцептином ® необходимо тщательно сопоставить возможную пользу и риск от его назначения.

В ходе лечения Герцептином ® необходимо исследовать функцию сердца каждые 3 мес.

При бессимптомном нарушении функции сердца целесообразно более часто проводить мониторинг состояния (например каждые 6-8 нед). При наличии стойкого снижения ФВ ЛЖ, даже в отсутствие клинических симптомов, необходимо рассмотреть целесообразность прерывания терапии Герцептином ® , при условии, что у конкретной пациентки она не дает явного клинического эффекта. При появлении симптомов сердечной недостаточности в ходе терапии Герцептином ® необходимо назначить стандартную терапию. У больных с клинически значимыми симптомами сердечной недостаточности терапию Герцептином ® необходимо прервать, если только польза от его применения для конкретной пациентки существенно не превышает риск.

При снижении ФВ ЛЖ на 10 пунктов от исходного значения и/или до 50% и менее, терапию Герцептином ® следует прервать и провести повторное исследование ФВ ЛЖ через 3 нед , если ФВ ЛЖ не улучшилась, терапию следует отменить, если только польза от его применения для конкретной пациентки существенно не превышает риск.

Состояние большинства больных, у которых развивалась сердечная недостаточность, улучшается при проведении стандартной медикаментозной терапии, включающей мочегонные средства, сердечные гликозиды и/или ингибиторы АПФ . Большинство пациенток с кардиальными симптомами, у которых лечение Герцептином ® эффективно, продолжают еженедельную терапию Герцептином ® без ухудшения состояния сердца.

При назначении Герцептина ® больной с гиперчувствительностью к бензиловому спирту препарат нужно разводить водой для инъекций, при этом из каждого многодозового флакона можно отбирать только одну дозу. Оставшийся препарат следует выбрасывать.

Условия хранения препарата Герцептин ®

При температуре 2-8 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности препарата Герцептин ®

4 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Синонимы нозологических групп

Рубрика МКБ-10	Синонимы заболеваний по МКБ-10
C50 Злокачественные новообразования молочной железы	Гормонозависимая форма рецидивирующего рака молочной железы у женщин в менопаузе
	Гормонозависимый рак молочной железы
	Диссеминированная карцинома молочной железы
	Диссеминированный рак молочной железы
	Диссеминированный рак молочной железы с гиперэкспрессией HER2
	Злокачественная опухоль молочной железы
	Злокачественное новообразование молочной железы
	Карцинома молочной железы
	Контралатеральный рак молочной железы
	Местно-распространенный или метастатический рак молочной железы
	Местно-распространенный рак молочной железы
	Местно-рецидивирующий рак молочной железы
	Метастазирующая карцинома молочной железы
	Метастазы опухолей молочной железы
	Метастатическая карцинома молочной железы
	Неоперабельная карцинома молочной железы
	Неоперабельный рак молочной железы
	Опухоли молочных желез
	Рак груди у женщин с метастазами
	Рак груди у мужчин с метастазами
	Рак грудной железы
	Рак грудных желез у мужчин
	Рак молочной железы
	Рак молочной железы с отдаленными метастазами
	Рак молочной железы в постменопаузе
	Рак молочной железы гормональнозависимый
	Рак молочной железы с локальными метастазами
	Рак молочной железы с метастазами
	Рак молочной железы с регионарными метастазами
	Рак молочных желез с метастазами
	Рак соска и ареолы молочной железы
	Распространенные гормонозависимые формы рака молочной железы
	Распространенный рак молочной железы
	Рецидивирующий рак молочной железы
	Рецидивы опухолей молочной железы
	РМЖ
	Эстрогензависимый рак молочной железы
	Эстрогенозависимый рак молочной железы

Регистрационный номер
ЛП-002743-041017

Торговое наименование
Герцептин®

Международное непатентованное наименование
Трастузумаб

Лекарственная форма
Раствор для подкожного введения

Состав
1 флакон содержит:
действующее вещество: трастузумаб – 600 мг;
вспомогательные вещества: рекомбинантная человеческая гиалуронидаза (rHuPH20) – 10000 ЕД, L-гистидин – 1.95 мг, L-гистидина гидрохлорида моногидрат – 18.35 мг, α,α-трегалозы дигидрат – 397.25 мг, L-метионин – 7.45 мг, полисорбат 20 – 2.0 мг, вода для инъекций до 5.0 мл.

Описание
Прозрачная или опалесцирующая бесцветная или желтоватого цвета жидкость.

Фармакотерапевтическая группа
Противоопухолевое средство – моноклональные антитела.

Код АТХ

Фармакологические свойства

Фармакодинамика
Трастузумаб представляет собой рекомбинантные ДНК-производные гуманизированные моноклональные антитела, которые избирательно взаимодействуют с внеклеточным доменом рецепторов эпидермального фактора роста человека 2 типа (HER2). Эти антитела представляют собой IgG1, состоящие из человеческих регионов (константные участки тяжелых цепей) и определяющих комплементарность мышиных участков антитела р185 HER2 к HER2.
Прото-онкоген HER2 или c-erB2 кодирует трансмембранный рецептороподобный белок с молекулярной массой 185 кДа, который структурно подобен другим членам семейства рецепторов эпидермального ростового фактора. Гиперэкспрессия HER2 обнаруживается в ткани первичного рака молочной железы (РМЖ) у 15-20% больных.
Амплификация гена HER2 приводит к гиперэкспрессии белка HER2 на мембране клеток опухоли, что в свою очередь вызывает постоянную активацию рецептора HER2. Внеклеточный домен рецептора (ECD, p105) может попадать («слущиваться») в кровоток и определяться в образцах сыворотки крови.
Исследования показывают, что больные раком молочной железы, у которых отмечена амплификация или гиперэкспрессия HER2 в ткани опухоли, обладают меньшей выживаемостью без признаков заболевания по сравнению с больными без амплификации или гиперэкспрессии HER2 в ткани опухоли.
Трастузумаб блокирует пролиферацию опухолевых клеток человека c гиперэкспрессией HER2 in vivo и in vitro. In vitro антитело-зависимая клеточная цитотоксичность трастузумаба преимущественно направлена на опухолевые клетки с гиперэкспрессией HER2.
Иммуногенность
При неоадъювантной и адъювантной терапии препаратом Герцептин® у 14.9% пациентов, получавших препарат в лекарственной форме для подкожного введения, образовывались антитела к трастузумабу (включая пациентов, у которых антитела к трастузумабу обнаруживались до лечения). Нейтрализующие антитела к трастузумабу обнаруживались у 4 из 44 пациентов, получавших препарат в лекарственной форме для подкожного введения, после первоначального забора проб.
Клиническая значимость наличия антител к трастузумабу неизвестна. При этом не отмечено нежелательного влияния данных антител на фармакокинетику, эффективность (определяемую по полному патологическому ответу) или безопасность (определяемую по частоте реакций, связанных с введением) препарата Герцептин®.
Фармакокинетика
Фармакокинетика трастузумаба, вводимого подкожно (п/к) в фиксированной дозе 600 мг каждые 3 недели, сравнивалась с таковой при внутривенном введении (в/в) в дозе, скорректированной по массе тела (8 мг/кг нагрузочная доза, затем введение поддерживающей дозы 6 мг/кг каждые 3 недели). Показатели минимальной концентрации трастузумаба (Ctrough, совместная первичная фармакокинетическая конечная точка) перед введением следующей дозы 8 цикла свидетельствуют о достижении не меньшей экспозиции трастузумаба при п/к введении фиксированной дозы препарата Герцептин® 600 мг каждые 3 недели при сравнении с таковой при в/в введении препарата Герцептин® в дозе, скорректированной по массе тела, каждые 3 недели. Анализ значений Ctrough трастузумаба в сыворотке крови в цикле 1 подтвердил отсутствие необходимости использования нагрузочной дозы при п/к введении фиксированной дозы препарата Герцептин® 600 мг в отличие от применения препарата Герцептин® в/в в дозе, скорректированной по массе тела.
В течение периода неоадъювантной терапии среднее значение Ctrough перед введением следующей дозы 8 цикла было выше при п/к введении трастузумаба (78.7 мкг/мл) по сравнению с таковой при в/в введении (57.8 мкг/мл). Во время адъювантной терапии средние значения Ctrough перед введением следующей дозы 13 цикла составили 90.4 мкг/мл при п/к введении и 62.1 мкг/мл при в/в введении трастузумаба. В то время как равновесная концентрация при внутривенном введении достигается после 8 цикла, при подкожном введении Ctrough имеют тенденцию к нарастанию вплоть до 13 цикла. Среднее значение Ctrough перед п/к введением следующей дозы в цикле 18 составило 90.7 мкг/мл, что соответствовало таковому показателю в цикле 13, свидетельствуя об отсутствии нарастания концентрации после цикла 13.
Медиана времени достижения максимальной концентрации (Tmax) после подкожного введения препарата Герцептин® составила приблизительно 3 дня с высокой индивидуальной вариабельностью (в диапазоне 1-14 дней). Среднее значение максимальной концентрации (Cmax) было, как и ожидалось, более низким при введении препарата Герцептин® подкожно (149 мкг/мл), чем при внутривенном введении препарата Герцептин® (значение на момент окончания инфузии 221 мкг/мл).
Среднее значение площади под кривой «концентрация-время» (AUC0-21 дней) после 7 цикла было приблизительно на 10% выше при подкожном введении препарата Герцептин® по сравнению с внутривенным введением препарата (AUC 2268 мкг/мл х день и 2056 мкг/мл х день, соответственно).
В связи с выраженным влиянием массы тела на клиренс трастузумаба и с использованием фиксированной дозы для подкожного введения, разница в экспозициях между подкожной и внутривенной лекарственной формой зависит от массы тела: у пациентов с массой тела <51 кг (10й перцентиль) среднее равновесное значение AUC трастузумаба примерно на 80% выше при внутривенном введении, чем при подкожном введении, тогда как при массе тела >90 кг значение AUC на 20% ниже после подкожного введения по сравнению с внутривенным.
В подгруппах пациентов с различной массой тела, получавших препарат Герцептин® в лекарственной форме для подкожного введения, наблюдались сравнимые или повышенные показатели концентрации трастузумаба перед следующим введением и AUC0-21 дней по сравнению с пациентами, получавшими препарат Герцептин® в лекарственной форме для внутривенного введения. Анализ множественной логистической регрессии показал отсутствие корреляции между фармакокинетическими показателями трастузумаба и показателями эффективности (полный патологический ответ) или безопасности (нежелательные явления); коррекция дозы в зависимости от массы тела не требуется.
По данным популяционного фармакокинетического анализа (модель с параллельным линейным и нелинейным выведением из центральной камеры) расчетная биодоступность при подкожном введении составила 77.1%, константа скорости всасывания первого порядка – 0.4 день-1, линейный клиренс (CL) – 0.111 л/день и объем распределения в центральной камере (Vс) – 2.91 л. Значения нелинейных параметров выведения по модели Михаэлиса-Ментена составили 11.9 мг/день для максимальной скорости (Vmax) и 33.9 мг/л для константы (Km).
Рассчитанные с помощью популяционного анализа значения экспозиции (5й – 95й перцентили) для препарата Герцептин® в лекарственной форме для подкожного введения в дозе 600 мг каждые 3 недели у пациентов с ранними стадиями РМЖ представлены в таблице 1.

Таблица 1. Рассчитанные значения популяционных фармакокинетических показателей экспозиции (5й – 95й перцентили) для препарата Герцептин® в лекарственной форме для подкожного введения в дозе 600 мг каждые 3 недели у пациентов с ранними стадиями РМЖ.

Тип первичной опухоли и режим введения Цикл N Cmin (мкг/мл) Cmax (мкг/мл) AUC (мкг х день/мл)
Ранняя стадия РМЖ Герцептин® п/к в дозе 600 мг каждые 3 недели Цикл 1 297 28.2 (14.8-40.9) 79.3 (56.1-109) 1065 (718-1504)
Цикл 7 (равновесное состояние) 297 75.0 (35.1-123) 149 (86.1-214) 2337 (1258-3478)

Отмывочный период (washout time period) трастузумаба после введения препарата Герцептин® подкожно оценивался с помощью популяционного фармакокинетического моделирования. По крайней мере, у 95% пациентов концентрация трастузумаба в крови достигает значения Фармакокинетика у особых групп пациентов
Отдельные фармакокинетические исследования у пациентов пожилого возраста и пациентов с почечной или печеночной недостаточностью не проводились.
Пожилой возраст
Возраст не влияет на распределение трастузумаба.
Почечная недостаточность
По данным популяционного фармакокинетического анализа почечная недостаточность не влияет на фармакокинетические параметры (клиренс) трастузумаба.

Показания к применению

Применяется у пациентов по следующим показаниям, в том числе у пациентов с затрудненным венозным доступом.
Метастатический рак молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2:
- в виде монотерапии, после одной или более схем химиотерапии;
- в комбинации с паклитакселом или доцетакселом, в случае отсутствия предшествующей химиотерапии (первая линия терапии);
- в комбинации с ингибиторами ароматазы при положительных гормональных рецепторах (эстрогеновых и/или прогестероновых) у женщин в постменопаузе.
Ранние стадии рака молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2:
- в виде адъювантной терапии после проведения хирургического вмешательства, завершения химиотерапии (неоадъювантной или адъювантной) и лучевой терапии;
- в комбинации с паклитакселом или доцетакселом после адъювантной химиотерапии доксорубицином и циклофосфамидом;
- в комбинации с адъювантной химиотерапией, состоящей из доцетаксела и карбоплатина;
- в комбинации с неоадъювантной химиотерапией и последующей адъювантной монотерапией препаратом Герцептин®, при местно-распространенном (включая воспалительную форму) заболевании или в случаях, когда размер опухоли превышает 2 см в диаметре.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к трастузумабу, белку мыши или любому компоненту препарата.
Беременность и период грудного вскармливания.
Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения у детей не установлены).
Тяжелая одышка в покое, вызванная метастазами в легкие или требующая поддерживающей терапии кислородом.
Больные на ранних стадиях РМЖ с инфарктом миокарда в анамнезе, стенокардией, требующей лечения, хронической сердечной недостаточностью (II-IV функциональный класс по NYHA), ФВЛЖ <55%, кардиомиопатией, аритмией, клинически значимыми пороками сердца, неконтролируемой артериальной гипертензией, гемодинамически значимым перикардиальным выпотом (эффективность и безопасность применения препарата у данных групп пациентов не изучены); одновременное применение препарата с антрациклинами в составе адъювантной терапии у пациентов с ранними стадиями РМЖ.

С осторожностью

Ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертензия, сердечная недостаточность, сопутствующие заболевания легких или метастазы в легкие, предшествующая терапия кардиотоксичными лекарственными средствами, в т.ч. антрациклинами/циклофосфамидом, фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) <50%, пожилой возраст.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Применение препарата во время беременности и в период грудного вскармливания противопоказано.
Женщинам детородного возраста во время лечения препаратом Герцептин® и в течение 7 месяцев после окончания лечения необходимо использовать надежные методы контрацепции.
В случае наступления беременности необходимо предупредить женщину о возможности вредного воздействия на плод. Если беременная получает терапию препаратом Герцептин® или забеременеет во время лечения или в течение 7 месяцев после последней дозы препарата, то она должна находиться под тщательным наблюдением врачей разных специальностей. Неизвестно, влияет ли Герцептин® на репродуктивную способность у женщин. Результаты экспериментов на животных при применении препарата Герцептин® внутривенно не выявили признаков нарушения фертильности или негативного влияния на плод.
Вскармливание грудным молоком не рекомендуется во время лечения и в течение 7 месяцев после окончания терапии препаратом Герцептин®.

Способ применения и дозы

Тестирование на опухолевую экспрессию HER2 до начала лечения препаратом Герцептин® является обязательным.
Лечение препаратом Герцептин® должно проводиться только под наблюдением врача, имеющего опыт применения цитотоксической химиотерапии.
Препарат должен вводиться медицинским персоналом, соблюдая асептические условия.
Перед введением препарата важно проверить его маркировку и убедиться, что лекарственная форма препарата соответствует назначению - для подкожного введения.
Герцептин® в лекарственной форме «раствор для подкожного введения» не предназначен для внутривенного введения и должен применяться только подкожно в виде инъекции!
Переход с лекарственной формы для внутривенного введения на лекарственную форму для подкожного введения и наоборот при режиме введения один раз в 3 недели изучался в клиническом исследовании.
Чтобы не допустить ошибочного введения препарата Кадсила® (трастузумаб эмтанзин) вместо препарата Герцептин® (трастузумаб), перед введением препарата пациенту необходимо проверить этикетку на флаконе.
Препарат Герцептин® в лекарственной форме «для подкожного введения» является готовым к использованию раствором для инъекции, который нельзя растворять в других лекарственных препаратах или смешивать.
Перед введением раствор следует проверить (визуально) на предмет отсутствия механических примесей и изменения окраски.
Правила хранения раствора для подкожного введения после забора в шприц
Так как раствор препарата Герцептин® для подкожного введения не содержит антимикробного консерванта, с микробиологической точки зрения препарат должен быть использован сразу после вскрытия флакона и забора в шприц.
После забора в шприц лекарственный препарат сохраняет физическую и химическую стабильность в течение 48 часов при температуре 2-8°C и в течение 6 часов при комнатной температуре (максимально 30°C) при рассеянном дневном освещении, при условии, что набор препарата в шприц проводится в контролируемых, валидированных асептических условиях. Если препарат во флаконе уже хранился какое-то время при комнатной температуре, то хранить препарат, набранный в шприц, при комнатной температуре нельзя.
После набора раствора в шприц рекомендуется заменить иглу-переходник на закрывающий колпачок шприца во избежание высыхания раствора в игле и снижения качества лекарственного препарата. Игла для подкожного введения должна быть присоединена к шприцу непосредственно перед введением с корректировкой объема раствора до 5 мл.
Флакон с препаратом используется только однократно.
Стандартный режим дозирования
Подкожно (п/к), в фиксированной дозе 600 мг/ (независимо от массы тела пациента), в течение 2-5 минут, каждые 3 недели.
Нагрузочная доза не требуется.
Инъекции следует производить попеременно в левое и правое бедро. Место новой инъекции должно отстоять от предыдущего минимум на 2.5 см, располагаться на здоровом участке кожи и не затрагивать участки покраснения, синяков, болезненности и уплотнений. Для подкожного введения других препаратов следует использовать другие места введения.
Продолжительность терапии
Лечение препаратом Герцептин® у пациентов с метастатическим РМЖ проводится до прогрессирования заболевания. Пациенты с ранними стадиями РМЖ должны получать терапию препаратом Герцептин® в течение 1 года или до рецидива заболевания (в зависимости от того, что произойдет быстрее). Лечение препаратом Герцептин® пациентов с ранними стадиями РМЖ свыше одного года не рекомендуется.
Коррекция дозы
В период возникновения обратимой миелосупрессии, вызванной химиотерапией, курс терапии препаратом Герцептин® может быть продолжен после снижения дозы химиотерапии или временной ее отмены (согласно соответствующим рекомендациям в инструкциях по применению паклитаксела, доцетаксела или ингибитора ароматазы), при условии тщательного контроля осложнений, обусловленных нейтропенией.
При снижении фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ, в %) на ≥10 единиц от исходной И ниже значения 50% лечение должно быть приостановлено. Повторная оценка ФВЛЖ должна быть проведена приблизительно через 3 недели. При отсутствии улучшения показателя ФВЛЖ, или его дальнейшем снижении, или появления симптомов хронической сердечной недостаточности (ХСН) необходимо рассмотреть вопрос о прекращении лечения препаратом Герцептин®, если только польза для конкретного пациента не превосходит риски. Все эти пациенты должны быть направлены к кардиологу для проведения обследования и находиться под наблюдением.
Пропуск в плановом введении
При пропуске фиксированной дозы препарата Герцептин® для подкожного введения следует как можно быстрее ввести следующую (т.е. пропущенную) дозу 600 мг. Интервал между следующими подряд инъекциями препарата Герцептин® для подкожного введения не должен быть менее 3 недель.
Особые указания по дозированию
Пациенты пожилого возраста
Снижение дозы препарата Герцептин® у больных пожилого возраста не требуется.
Пациенты с почечной недостаточностью
Изменение дозы препарата Герцептин® у пациентов с легкой и средней степенью нарушения функции почек не требуется. В связи с ограниченными данными дать рекомендации по дозированию препарата у пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек не представляется возможным.
Пациенты с печеночной недостаточностью
В связи с отсутствием данных дать рекомендации по дозированию препарата у пациентов с нарушением функции печени не представляется возможным.

Побочное действие

Передозировка

Введение препарата Герцептин® в лекарственной форме для подкожного введения в разовых дозах до 960 мг не сопровождалось нежелательными явлениями.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Специальные исследования лекарственных взаимодействий препарата Герцептин® не проводились.
В клинических исследованиях клинически значимых взаимодействий между препаратом Герцептин® и одновременно применяемыми препаратами не отмечалось.
При применении трастузумаба в комбинации с доцетакселом, карбоплатином или анастрозолом, фармакокинетические параметры данных препаратов, включая трастузумаб, не изменялись.
Концентрации паклитаксела и доксорубицина и их основных метаболитов (6-альфа-гидроксипаклитаксел и доксорубицинол) не изменяются в присутствии трастузумаба. Тем не менее, трастузумаб может повысить общую экспозицию одного из метаболитов доксорубицина (7-дезокси-13-дигидродоксорубицинон). Биологическая активность этого метаболита и клиническое значение повышения его экспозиции неизвестны.
В присутствии паклитаксела и доксорубицина изменений в концентрации трастузумаба не наблюдалось.
Результаты изучения фармакокинетики капецитабина и цисплатина при использовании в комбинации с трастузумабом или без него предполагают, что экспозиция биологически активных метаболитов капецитабина (например, фторурацил) не изменялась при одновременном применении цисплатина или цисплатина и трастузумаба. Однако были зарегистрированы более высокие концентрации капецитабина и более длительный период его полувыведения при комбинации с трастузумабом. Данные также указывают, что фармакокинетика цисплатина не изменялась при одновременном применении капецитабина или капецитабина в комбинации с трастузумабом.
Препарат Герцептин® в лекарственной форме для подкожного введения является готовым к использованию раствором, который нельзя растворять в других лекарственных препаратах или смешивать.
Признаков несовместимости между раствором препарата Герцептин® для подкожного введения и шприцами из полипропилена не наблюдалось.

Особые указания

В медицинской документации больного следует указывать торговое наименование препарата и номер серии. Замена препарата на какой-либо другой биологический лекарственный препарат требует согласования с лечащим врачом.
При отсутствии данных о результатах перевода пациентов с препарата Герцептин® на подобный биологический препарат, подтверждающих взаимозаменяемость, следует соблюдать осторожность при замене препарата Герцептин® на подобный биологический препарат.
Информация, представленная в данной инструкции, относится исключительно к препарату Герцептин®.
HER2 тестирование должно быть проведено в специализированной лаборатории, которая может обеспечить контроль качества процедуры тестирования.
Герцептин® должен использоваться у пациентов с метастатическим РМЖ или ранними стадиями РМЖ только при наличии опухолевой гиперэкспрессии HER2, определенной методом иммуно-гистохимической реакции (ИГХ), или амплификации гена HER2, определенной методом гибридизации in situ (FISH или CISH). Следует использовать точные и валидированные методы определения.
В настоящее время отсутствуют данные из клинических исследований о пациентах, получавших Герцептин® повторно после применения в адъювантной терапии.
Дисфункция сердца
Пациенты, получающие Герцептин® в качестве монотерапии или в комбинации с паклитакселом или доцетакселом, особенно после химиотерапии, включающей антрациклины (доксорубицин или эпирубицин), имеют повышенный риск развития хронической сердечной недостаточности (ХСН) (II-IV функциональный класс по NYHA) или бессимптомных нарушений функции сердца. Тяжесть этих явлений может варьировать от средней до тяжелой степени. Эти явления могут привести к смертельному исходу. Кроме этого, необходимо соблюдать осторожность при лечении пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском, например, у пациентов пожилого возраста, с артериальной гипертензией, документально подтвержденной ишемической болезнью сердца, хронической сердечной недостаточностью, фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) <55%.
Больные, которым планируется назначение препарата Герцептин®, особенно те из них, которые ранее получали препараты антрациклинового ряда и циклофосфамид, должны вначале пройти тщательное кардиологическое обследование, включающее сбор анамнеза, физикальный осмотр, электрокардиографию, эхокардиографию (ЭКГ) и/или радиоизотопную вентрикулографию (MUGA) или магнитно-резонансную томографию (МРТ).
Мониторирование может позволить выявить пациентов с возникшими нарушениями функции сердца. Исходно проведенное кардиологическое обследование должно повторяться каждые 3 месяца во время терапии и каждые 6 месяцев после ее окончания в течение 24 месяцев с момента введения последней дозы препарата.
До начала лечения препаратом Герцептин® необходимо тщательно сопоставить возможную пользу и риск от его применения.
По данным, полученным в результате популяционного фармакокинетического моделирования, препарат Герцептин® может находиться в крови до 7 месяцев после завершения терапии. У пациентов, которые получают антрациклины после завершения лечения препаратом Герцептин®, возможно повышение риска дисфункции сердца. По возможности врачи должны избегать назначения химиотерапии на основе антрациклинов в течение 7 месяцев после завершения терапии препаратом Герцептин®. При применении препаратов антрациклинового ряда следует проводить тщательный мониторинг функции сердца.
Следует оценить необходимость проведения стандартного кардиологического обследования у пациентов с подозрением на сердечно-сосудистые заболевания.
У всех пациентов следует мониторировать функцию сердца во время лечения (например, каждые 12 недель).
В результате мониторинга можно выявить пациентов, у которых развились нарушения функции сердца.
У пациентов с бессимптомным нарушением функции сердца может оказаться полезным более частое проведение мониторинга (например, каждые 6-8 недель). При продолжительном ухудшении функции левого желудочка, не проявляющемся симптоматически, целесообразно рассмотреть вопрос об отмене препарата, если клиническая польза от его применения отсутствует. Безопасность продолжения или возобновления терапии препаратом Герцептин® у пациентов, у которых развилось нарушение функции сердца, не изучалась.
При снижении фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ, в %) на ≥10 единиц от исходной И ниже значения 50% лечение должно быть приостановлено. Повторная оценка ФВЛЖ должна быть проведена приблизительно через 3 недели. При отсутствии улучшения показателя ФВЛЖ, или его дальнейшем снижении, или при появлении симптомов хронической сердечной недостаточности (ХСН) необходимо рассмотреть вопрос о прекращении лечения препаратом Герцептин®, если только польза для конкретного пациента не превосходит риски. Все эти пациенты должны быть направлены к кардиологу для проведения обследования и находиться под наблюдением.
Если на фоне терапии препаратом Герцептин® развивается симптоматическая сердечная недостаточность, необходимо провести соответствующую стандартную медикаментозную терапию ХСН. У большинства пациентов с ХСН или бессимптомной дисфункцией сердца в базовых исследованиях наблюдалось улучшение состояния на фоне стандартной медикаментозной терапии ХСН: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента или блокаторы рецепторов ангиотензина и бета-адреноблокаторы. При наличии клинической пользы от применения препарата Герцептин® большинство пациентов с побочными реакциями со стороны сердца продолжили терапию без проявления дополнительных клинически значимых реакций со стороны сердца.
Метастатический рак молочной железы
Не рекомендуется применять препарат Герцептин® совместно в комбинации с антрациклинами для лечения метастатического рака молочной железы.
Риск развития дисфункции сердца у пациентов с метастатическим раком молочной железы повышен при предшествующей терапии антрациклинами, однако он ниже по сравнению с таковым при одновременном применении антрациклинов и препарата Герцептин®.
Ранние стадии рака молочной железы
Пациентам с ранними стадиями рака молочной железы следует проводить кардиологическое обследование перед началом лечения, каждые 3 месяца во время терапии и каждые 6 месяцев после ее окончания в течение 24 месяцев с момента введения последней дозы препарата. Рекомендуется более длительный мониторинг после лечения препаратом Герцептин® в комбинации с антрациклинами с частотой обследований 1 раз в год в течение 5 лет с момента введения последней дозы препарата Герцептин® или далее, если наблюдается постоянное снижение ФВЛЖ.
Лечение препаратом Герцептин® не рекомендуется больным на ранних стадиях РМЖ (адъювантная и неоадъювантная терапия) с: инфарктом миокарда в анамнезе; стенокардией, требующей лечения; ХСН (II-IV функциональный класс по NYHA) в анамнезе или в настоящее время; ФВЛЖ ниже 55%; другими кардиомиопатиями; аритмиями, требующими лечения; клинически значимыми пороками сердца; плохо контролируемой артериальной гипертензией, за исключением артериальной гипертензии, поддающейся стандартной медикаментозной терапии; и гемодинамически значимым перикардиальным выпотом, поскольку эффективность и безопасность применения препарата у таких пациентов не изучены.
Адъювантная терапия
Не рекомендуется применять препарат Герцептин® совместно в комбинации с антрациклинами в составе адъювантной терапии. У пациентов с ранними стадиями РМЖ, получавших Герцептин® (в/в) после химиотерапии на основе антрациклинов, наблюдалось повышение частоты симптоматических и бессимптомных нежелательных явлений со стороны сердца по сравнению с таковыми, получавшими химиотерапию доцетакселом и карбоплатином (режимы, не содержащие препараты антрациклинового ряда). При этом разница была больше в случаях совместного применения препарата Герцептин® и таксанов, чем при последовательном использовании.
Независимо от использовавшегося режима, большинство симптоматических кардиальных явлений возникало в первые 18 месяцев лечения. Продолжительное увеличение кумулятивной частоты симптоматических кардиальных явлений или явлений, связанных со снижением фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ), наблюдается у 2.37% пациентов, получавших Герцептин® совместно с таксанами после терапии антрациклинами, по сравнению с 1% пациентов в группах сравнения (в группе терапии антрациклинами и циклофосфамидом, далее таксанами, и в группе терапии таксанами, карбоплатином и препаратом Герцептин®).
Идентифицированными факторами риска развития нежелательных явлений со стороны сердца при адъювантной терапии препаратом Герцептин® являются: возраст >50 лет, низкая исходная ФВЛЖ (<55%) перед и после начала лечения паклитакселом, снижение ФВЛЖ на 10-15 единиц, предшествующий или сопутствующий прием антигипертензивных препаратов.
Риск нарушения сердечной функции у пациентов, получавших Герцептин® после завершения адъювантной химиотерапии, ассоциировался с более высокой суммарной дозой антрациклинов перед началом лечения препаратом Герцептин® и с индексом массы тела (ИМТ) >25 кг/м 2 .
Неоадъювантная-адъювантная терапия
Для пациентов с ранними стадиями РМЖ, которым может быть назначена неоадъювантная-адъювантная терапия, применение препарата Герцептин® совместно с антрациклинами рекомендовано только в случае, если они ранее не получали химиотерапию и только при использовании низкодозовых режимов терапии антрациклинами (максимальная суммарная доза доксорубицина 180 мг/м 2 или эпирубицина 360 мг/м 2).
У пациентов, получивших полный курс низкодозовых антрациклинов и Герцептин® в составе неоадъювантной терапии, не рекомендуется проведение дополнительной цитотоксической химиотерапии после проведения хирургического вмешательства. Во всех других случаях решение о необходимости дополнительной цитотоксической химиотерапии принимается на основании индивидуальных факторов.
Опыт применения трастузумаба совместно с низкодозовыми режимами терапии антрациклинами ограничен двумя исследованиями.
При применении препарата Герцептин® в лекарственной форме для внутривенного введения совместно с неоадъювантной химиотерапией, включавшей три цикла доксорубицина (суммарная доза 180 мг/м 2), частота симптоматического нарушения функции сердца составила 1.7%.
В базовом исследовании при применении препарата Герцептин® в лекарственной форме для подкожного введения совместно с неоадъювантной терапией, включавшей 4 цикла эпирубицина (суммарная доза 300 мг/м 2) частота хронической сердечной недостаточности составила 0.7% при медиане наблюдения в 40 месяцев.
У пациентов с более низкой массой тела (<59 кг, наименьший квартиль массы тела) использование фиксированной дозы препарата Герцептин® в лекарственной форме для подкожного введения не ассоциировалось с повышенным риском кардиальных явлений или значительного снижения показателя фракции выброса левого желудочка.
Клинический опыт применения у пациентов в возрасте старше 65 лет ограничен.
Реакции, связанные с введением
Для снижения риска возникновения реакций на введение может использоваться премедикация.
Несмотря на то, что серьезных реакций (включающих одышку, артериальную гипотензию, хрипы в легких, бронхоспазм, тахикардию, снижение насыщения гемоглобина кислородом и респираторный дистресс-синдром), связанных с введением, для препарата Герцептин® в лекарственной форме для подкожного введения не зарегистрировано, необходимо соблюдать осторожность, поскольку данные явления наблюдались при введении внутривенной лекарственной формы препарата Герцептин®.
Рекомендуется наблюдение за пациентами с целью своевременного выявления реакций, связанных с введением препарата.
Возможен прием анальгетиков/антипиретиков, таких как парацетамол, или антигистаминных препаратов, таких как дифенгидрамин. Серьезные реакции, связанные с внутривенным введением препарата Герцептин®, успешно поддавались лечению, заключавшемуся в применении бета-адреностимуляторов, глюкокортикостероидов, ингаляции кислорода. В редких случаях данные реакции ассоциировались с фатальным исходом. Риск развития летальных реакций, связанных с введением, выше у пациентов с одышкой в покое, вызванной метастазами в легкие или сопутствующими заболеваниями, поэтому таким больным не следует проводить терапию препаратом Герцептин®.
Нарушения со стороны легких
Следует соблюдать осторожность при применении препарата Герцептин® в лекарственной форме для подкожного введения, т.к. при использовании препарата Герцептин® в лекарственной форме для внутривенного введения в пострегистрационном периоде регистрировались тяжелые явления со стороны легких, которые иногда сопровождались летальным исходом. Данные явления могут возникнуть как при введении препарата, так и отсрочено. Кроме того, наблюдались случаи интерстициальной болезни легких (ИБЛ), включая легочные инфильтраты, острый респираторный дистресс-синдром, пневмонию, пневмонит, плевральный выпот, острый отек легких и дыхательную недостаточность. Факторы риска, ассоциированные с ИБЛ, включают ранее проводимую или сопутствующую терапию другими противоопухолевыми препаратами, которые, как известно, связаны с ИБЛ (таксаны, гемцитабин, винорельбин и лучевая терапия). Риск тяжелых реакций со стороны легких выше у пациентов с метастатическим поражением легких, сопутствующими заболеваниями, сопровождающимися одышкой в покое, поэтому такие пациенты не должны получать препарат Герцептин®. Следует соблюдать осторожность, особенно у пациентов, получающих сопутствующую терапию таксанами, из-за возможности развития пневмонита.

Иглы и шприцы нельзя использовать повторно. Использованные иглы и шприцы помещают в защищенный от проколов контейнер (емкость). Утилизацию препарата Герцептин® и расходных материалов следует проводить в соответствии с местными требованиями.

Влияние на способность управлять автомобилем и работу с механизмами

Исследования по изучению влияния препарата на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не проводились. В случае возникновения реакций, связанных с введением препарата, пациентам не следует управлять автомобилем или работать с механизмами до полного разрешения симптомов.