Правила проведения клинических исследований лекарственных средств. Клинические испытания лекарственных средств (GCP)

Перед тем, как разрешить реализацию медицинских средств, назначаются клинические испытания лекарственных препаратов. Процесс состоит из таких этапов:

1. Исследование. Подбираются здоровые добровольцы, изучается фармакология медпрепарата, его воздействие на организм человека. Результаты позволяют определить, какие разработки потребуются в будущем.
2. Работа с больными участниками. После установления факта безопасности препарата, его тестируют на людях, имеющих характерные заболевания, синдромы. Определяется, насколько эффективно средство, как оно помогает.
3. Установление побочных реакций. На этом этапе определяются терапевтические ценности медпрепарата.
4. Показания и дозировка. Определяется, как долго можно принимать лекарство, в каком количестве, при каких симптомах.

Центр клинических исследований GlobalPharma имеет большой опыт в проведении тестирования, детального изучения лекарства.

Что предлагается клиентам?

Сотрудничество производится на основании соглашения, подписанного обеими сторонами. Договор подтверждает, что участники не против проведения КИ. После обговариваются сроки процедуры, дизайн клинических исследований эффективности ЛС. Контрактная исследовательская организация предлагает:

1. Разработку полного пакета документации, необходимых для проведения КИ.
2. Разработка подробной аргументации, произведение расчетов, выборки.
3. Подготовка досье, передача документов в Министерство здравоохранения.
4. Подача документации в Минздрав, получение заключения экспертов.
5. Формирование итогового пакета документации, на основании которого будет составлено регистрационное досье.

Клинические исследования в Москве производятся после получения разрешения Минздрава России. Сотрудники подготовят центр, подадут запрос в Лабораторию экологического контроля, обработают данные, проанализируют информацию.

Клиническое исследование (КИ) - это изучение клинических, фармакологических, фармакодинамических свойств исследуемого препарата у человека, включая процессы всасывания, распределе­ния, изменения и выведения, с целью получения научными мето­дами оценок и доказательств эффективности и безопасности ле­карственных средств, данных об ожидаемых побочных явлениях и эффектах взаимодействия с другими лекарственными средствами.

Целью КИ лекарственных средств является получение научны­ми методами оценок и доказательств эффективности и безопасно­сти лекарственных средств, данных об ожидаемых побочных эф­фектах от применения лекарственных средств и эффектах взаимо­действия с другими лекарственными средствами.

В процессе КИ новых фармакологических средств выделяют 4 взаимосвязанные фазы:

1. Определяют безопасность лекарственных средств и устанав­ливают диапазон переносимых доз. Исследование проводят на здо­ровых мужчинах-добровольцах, в исключительных случаях - на больных.

2. Определяют эффективность и переносимость лекарственных средств. Подбирается минимальная эффективная доза, определя­ются широта терапевтического действия и поддерживающая доза. Исследование проводят на больных той нозологии, для которой предназначен исследуемый препарат (50-300 лиц).

3. Уточняют эффективность и безопасность препарата, его вза­имодействие с другими лекарственными средствами в сравнении со стандартными методами лечения. Исследование проводят на большом числе пациентов (тысячи больных), с привлечением осо­бых групп больных.

4. Пострегистрационные маркетинговые исследования изуча­ют токсические действия препарата при длительном приеме, вы­являют редкие побочные эффекты. В исследование могут быть включены разные группы больных - по возрасту, по новым пока­заниям.

Виды клинических исследований:

Открытое, когда все участники испытаний знают, какой пре­парат получает больной;

Простое «слепое» - больной не знает, а исследователь знает, какое лечение было назначено;

В двойном «слепом» - ни штат исследователей, ни больной не знают, получает ли он препарат или плацебо;

Тройное «слепое» - ни штат исследователей, ни проверяю­щий, ни больной не знают, каким препаратом он лечится.

Одной из разновидностей КИ являются исследования на биоэк­вивалентность. Это основной вид контроля воспроизведенных ле­карственных средств, не отличающихся лекарственной формой и содержанием действующих веществ от соответствующих оригиналов. Исследования биоэквивалентности позволяют сделать обоснованные

заключения о качестве сравниваемых препаратов по меньшему объе­му первичной информации и в более сжатые сроки. Проводятся в основном на здоровых добровольцах.

На территории России осуществляются клинические исследо­вания всех фаз. Большая часть международных клинических ис­следований и исследований зарубежных лекарственных средств относится к 3-й фазе, а в случае клинических исследований отече­ственных лекарственных средств значительную их часть составля­ют исследования 4-й фазы.

В России за последние десять лет сложился специализированный рынок клинических исследований. Он хорошо структурирован, здесь работают высококвалифицированные профессионалы - врачи-ис­следователи, научные работники, организаторы, менеджеры и др., активно действуют предприятия, строящие свой бизнес на органи­зационных, сервисных, аналитических аспектах проведения КИ, среди них - контрактно-исследовательские организации, центры медицинской статистики.

За период с октября 1998 г. по 1 января 2005 г. были поданы документы с просьбой разрешить 1840 клинических исследований. В 1998-1999 гг. отечественные компании составляли крайне не­значительную долю заявителей, но начиная с 2000 г. их роль за­метно возросла: в 2001 г. было 42%, в 2002 г. - уже 63% заявите­лей, в 2003 г. - 45,5%. Среди зарубежных стран-заявителей пер­венствуют Швейцария, США, Бельгия, Великобритания.

Объектом изучения клинических исследований являются ле­карственные средства как отечественного, так и зарубежного про­изводства, область применения которых затрагивает практически все известные разделы медицины. Наибольшее количество ле­карственных средств применяется для лечения сердечно-сосуди­стых и онкологических заболеваний. Далее следуют такие облас­ти, как психиатрия и неврология, гастроэнтерология, инфекци­онные болезни.

Одной из тенденций в развитии сектора клинических испыта­ний в нашей стране следует признать быстрый рост числа КИ на биоэквивалентность препаратов-дженериков. Очевидно, что это вполне соответствует особенностям российского фармацевтичес­кого рынка: как известно, он представляет собой рынок воспроиз­веденных препаратов.

Проведение клинических испытаний в России регулируется Кон­ституцией Российской Федерации, которая гласит, что «... никто не

может быть без добровольного согласия подвергнут медицинским, научным и иным опытам».

Некоторые статьи Федерального закона «Основы законодатель­ства РФ об охране здоровья граждан» (от 22.07.1993, № 5487-1) оп­ределяют основы проведения КИ. Так, в статье 43 указано, что не разрешенные к применению, но находящиеся на рассмотрении в установленном порядке лекарственные средства, могут использо­ваться в интересах излечения пациента только после получения его добровольного письменного согласия.

Федеральный Закон «О лекарственных средствах» № 86-ФЗ име­ет отдельную главу IX «Разработка, доклинические и клинические исследования лекарственных средств» (статьи 37-41). Здесь указан порядок принятия решения о проведении КИ ЛС, правовые осно­вы проведения КИ и вопросы финансирования КИ, порядок их проведения, права пациентов, участвующих в КИ.

Клинические исследования проводятся в соответствии со Стан­дартом отрасли ОСТ 42-511-99 «Правила проведения качественных клинических испытаний в Российской Федерации» (утверждено Мин­здравом России 29 декабря 1998 г.) (Good Clinical Practice - GCP). Правила проведения качественных клинических испытаний в Рос­сийской Федерации представляют собой этический и научный стан­дарт качества планирования и проведения исследований на чело­веке, а также документального оформления и представления их результатов. Соблюдение этих правил служит гарантией достовер­ности результатов клинических испытаний, безопасности, охраны прав и здоровья испытуемых в соответствии с основополагающи­ми принципами Хельсинкской декларации. Требования данных Правил должны соблюдаться при проведении клинических испы­таний лекарственных средств, результаты которых планируется представить в разрешительные инстанции.

GCP устанавливают требования к планированию, проведению, документальному оформлению и контролю клинических исследо­ваний, призванных гарантировать защиту прав, безопасность и охрану здоровья лиц, в них участвующих, при проведении кото­рых нельзя исключить нежелательного влияния на безопасность и здоровье человека, а также обеспечить достоверность и точность получаемой в ходе исследования информации. Правила обязательны для выполнения всеми участниками клинических исследований лекарственных средств на территории Российской Федерации.

В целях совершенствования методических основ проведения исследований биоэквивалентности лекарственных средств, явля­ющихся основным видом медико-биологического контроля вос­произведенных лекарственных средств, Министерством здраво­охранения и социального развития Российской Федерации 10.08.2004 г. утверждены методические указания «Проведение ка­чественных клинических исследований биоэквивалентности лекар­ственных средств».

Согласно нормативным документам, КИ ЛС проводятся в уч­реждениях здравоохранения, аккредитованных федеральным ор­ганом исполнительной власти, в компетенцию которого входит осуществление государственного контроля и надзора в сфере об­ращения лекарственных средств; он же составляет и публикует перечень учреждений здравоохранения, имеющих право проводить клинические исследования лекарственных средств.

Правовую основу проведения КИ ЛС составляют решение феде­рального органа исполнительной власти, в компетенцию которого входит осуществление государственного контроля и надзора в сфере обращения лекарственных средств, о проведении КИ лекарствен­ного средства и договор о его проведении. Решение о проведении КИ ЛС принимается Федеральной службой по надзору в сфере здравоохранения и социального развития Российской Федерации в соответствии с законом «О лекарственных средствах» и на осно­вании заявления, положительного заключения комитета по этике при федеральном органе контроля качества лекарственных средств, отчета и заключения о доклинических исследованиях и инструк­ции по медицинскому применению лекарственного средства.

При федеральном органе контроля качества лекарственных средств создан Комитет по этике. Учреждение здравоохранения не начинает исследование, пока Комитет по этике не одобрит (в пись­менном виде) форму письменного информированного согласия и другие материалы, предоставляемые испытуемому или его закон­ному представителю. Форма информированного согласия и дру­гие материалы могут пересматриваться по ходу исследования, если открываются обстоятельства, способные повлиять на согласие ис­пытуемого. Новая редакция перечисленной выше документации в обязательном порядке проходит одобрение Комитета по этике, а факт доведения ее до испытуемого должен быть документально подтвержден.

Впервые в мировой практике государственный контроль за про­ведением клинических исследований и соблюдением прав участ­ников эксперимента был разработан и осуществлен в Пруссии. 29 октября 1900 г. Министерство здравоохранения обязало универ­ситетские клиники проводить клинические эксперименты при обя­зательном условии предварительного получения от пациентов письменного согласия. В 1930-е гг. в отношении прав человека си­туация в мире кардинально изменилась. В концлагерях для воен­нопленных в Германии, Японии эксперименты на людях проводи­лись настолько масштабно, что со временем в каждом концлагере даже определилась своя «специализация» по медицинским экс­периментам. Лишь в 1947 г. международный Военный Трибунал вер­нулся к проблеме защиты прав людей, принимающих участие в про­ведении клинических исследований. В процессе его работы был вы­работан первый международный кодекс «Свод правил о проведении экспериментов на людях», так называемый Нюрнбергский кодекс.

В 1949 г. в Лондоне был принят Международный Кодекс Меди­цинской Этики, провозгласивший тезис о том, что «врач должен действовать лишь в интересах пациента, оказывая медицинскую помощь, которая должна улучшать физическое и умственное со­стояние пациента», а Женевская конвенция Всемирной Ассоциа­ции Врачей (1948-1949 гг.), определила долг врача словами: «забо­та о здоровье моего пациента является моей первой задачей».

Поворотным моментом в становлении этической основы кли­нических испытаний стало принятие 18-й Генеральной Ассамбле­ей Всемирной Медицинской Ассоциации в Хельсинки в июне 1964 г. Хельсинкской декларации Всемирной Медицинской ассоциа­ции, которая вобрала в себя весь мировой опыт этического содер­жания биомедицинских исследований. С тех пор Декларация неод­нократно пересматривалась, в последний раз - в Эдинбурге (Шот­ландия) в октябре 2000 г.

В Хельсинкской декларации записано, что биомедицинские исследования с участием людей обязаны соответствовать обще­принятым научным принципам и основываться на адекватно про­веденных лабораторных исследованиях и экспериментах на жи­вотных, а также на достаточном знании научной литературы. Они должны проводиться квалифицированным персоналом под наблю­дением опытного врача. Во всех случаях ответственность за паци­ента несет врач, но не сам пациент, несмотря на данное им ин­формированное согласие.

При любых исследованиях с участием людей в качестве субъек­тов каждый потенциальный участник должен быть соответствую­щим образом информирован о целях, методах, ожидаемой пользе исследования и о сопряженных с ним риске и неудобствах. Люди должны быть информированы о том, что они имеют право воздер­жаться от участия в исследовании и могут в любое время после его начала аннулировать свое согласие и отказаться от продолжения исследования. Затем врач должен получить от субъекта свободно данное информированное согласие в письменном виде.

Другим важным документом, определяющим этические нормы проведения клинических испытаний, стало «Международное руко­водство по этике биомедицинских исследований с вовлечением чело­века», принятое Советом Международных организаций по меди­цинской науке (CIOMS) (Женева, 1993 г.), которое содержит ре­комендации для исследователей, спонсоров, представителей здравоохранения и этических комитетов о том, как внедрять эти­ческие стандарты в область медицинских исследований, а также этические принципы, касающиеся всех лиц, включая пациентов, участвующих в клинических исследованиях.

Хельсинкская декларация и «Международное руководство по этике биомедицинских исследований с вовлечением человека» показывают, как фундаментальные этические принципы могут быть эффективно применены в практике медицинских исследований во всем мире, при этом учитываются различные особенности куль­тур, религий, традиций, социальных и экономических условий, законов, административных систем и прочих ситуаций, которые могут иметь место в странах с ограниченными ресурсами.

19 ноября 1996 г. Парламентской ассамблеей Совета Европы была принята «Конвенция о защите прав человека и человеческого досто­инства в связи с применением биологии и медицины». Нормы, зало­женные в Конвенции, имеют не только силу морального призы­ва - каждое государство, присоединившееся к ней, берет на себя обязательство воплотить «основные ее положения в националь­ном законодательстве». Согласно положениям данной Конвенции интересы и благо отдельного человека превалируют над интереса­ми общества и науки. Всякое медицинское вмешательство, вклю­чая вмешательство с исследовательскими целями, должно осуще­ствляться в соответствии с профессиональными требованиями и стандартами. Испытуемый обязан заранее получить соответствую­щую информацию о цели и характере вмешательства, а также о

его последствиях и рисках; его согласие должно быть доброволь­ным. Медицинское вмешательство в отношении лица, не способ­ного дать на это согласие, может осуществляться исключительно в непосредственных его интересах. 25 января 2005 г. был принят Дополнительный протокол к Конвенции, касающийся биомеди­цинских исследований.

Для обеспечения гарантий соблюдения прав испытуемых в на­стоящее время международное сообщество выработало эффектив­ную систему общественного и государственного контроля за обес­печением прав и интересов субъектов исследований и этичностью клинических испытаний. Одним из основных звеньев системы общественного контроля является деятельность независимых эти­ческих комитетов (ЭК).

Комитеты по этике являются сегодня структурами, в поле зре­ния которых скрещиваются научные интересы, медицинские фак­ты и нормы морали и права. Комитеты по этике осуществляют функции экспертизы, консультирования, рекомендаций, побуж­дения, оценки, ориентирования в моральных и правовых вопросах КИ. Этические комитеты играют решающую роль в определении того, что исследование безопасно, проводится добросовестно, что соблюдаются права пациентов, в нем участвующих, иными слова­ми, эти комитеты гарантируют обществу, что каждое проводимое клиническое исследование соответствует этическим стандартам.

ЭК обязаны быть не зависимы от исследователей и не должны получать материальную выгоду от проводимых исследований. Ис­следователь должен получить совет, благоприятный отзыв или раз­решение комитета перед началом работы. Комитет осуществляет дальнейший контроль, может вносить поправки в протокол и мониторировать ход и результаты исследования. Этические комите­ты должны обладать полномочиями запретить проведение иссле­дования, прекратить его проведение или просто отклонить или прекратить действие выданного разрешения.

Основными принципами деятельности комитетов по этике при осуществлении этической экспертизы КИ являются независимость, компетентность, открытость, плюрализм, а также объективность, конфиденциальность, коллегиальность.

ЭК должны быть не зависимы от органов, принимающих реше­ние о проведении КИ, в том числе от государственных органов. Непременным условием компетентности комитета является высо­кая квалификация и четкая работа его протокольной группы (или

секретариата). Открытость деятельности комитета по этике обес­печивается прозрачностью принципов его работы, регламента и т.п. Стандартные операционные процедуры должны быть открыты для всех желающих ознакомиться с ними. Плюрализм комитета по этике гарантируется разнородностью профессий, возраста, пола, конфес­сий его членов. В процессе экспертизы должны учитываться права всех участников исследования, в частности, не только пациентов, но и врачей. Соблюдение конфиденциальности требуется в отно­шении материалов КИ, лиц, участвующих в нем.

Независимый этический комитет обычно создается под эгидой национального или местного департаментов здравоохранения, на базе медицинских учреждений или других национальных, регио­нальных, местных представительных органов - в качестве обще­ственного объединения без образования юридического лица.

Основными целями работы этического комитета являются защита прав и интересов испытуемых и исследователей; беспристрастная этическая оценка клинических и доклинических исследований (ис­пытаний); обеспечение проведения качественных клинических и доклинических исследований (испытаний) в соответствии с меж­дународными нормами; обеспечение уверенности общественнос­ти в том, что будут гарантированы и соблюдены все этические принципы.

Для выполнения указанных целей этический комитет должен решать следующие задачи: независимо и объективно оценивать безопасность и неприкосновенность прав человека по отношению к испытуемым, как на стадии планирования, так и на стадии про­ведения исследования (испытания); оценивать соответствие ис­следования гуманистическим и этическим нормам, целесообраз­ность проведения каждого исследования (испытания), соответствие исследователей, технических средств, протокола (программы) про­ведения исследования, подбора субъектов исследования, качества рандомизации правилам проведения качественных клинических испытаний; осуществлять контроль за соблюдением стандартов качества проведения клинических исследований для обеспечения достоверности и полноты данных.

Оценка соотношения риска и пользы является наиболее важ­ным этическим решением, которое принимает ЭК при эксперти­зе исследовательских проектов. Для определения разумности рис­ков по отношению к пользе надо учесть ряд факторов, причем каждый случай следует рассматривать индивидуально, принимать

во внимание особенности испытуемых, участвующих в исследо­вании (дети, беременные женщины, неизлечимые больные).

Для проведения оценки рисков и ожидаемой пользы ЭК дол­жен убедиться, что:

Необходимые данные не могут быть получены без привлече­ния к исследованию людей;

Исследование рационально спланировано с учетом миними­зации дискомфорта и инвазивных процедур для испытуемых;

Исследование служит получению важных результатов, направ­ленных на совершенствование диагностики и лечения или способствующих обобщению и систематизации данных о за­болеваниях;

Исследование базируется на результатах лабораторных дан­ных и экспериментов на животных, углубленном знании ис­тории проблемы, а ожидаемые результаты лишь подтвердят его обоснованность;

Ожидаемая польза от исследования превышает потенциаль­ный риск, а потенциальный риск является минимальным, т.е. не большим, чем при выполнении обычных лечебных и диаг­ностических процедур при данной патологии;

Исследователь обладает достаточной информацией о предска­зуемости любых возможных неблагоприятных последствий ис­следования;

Испытуемым и их законным представителям предоставлена вся информация, необходимая для получения их осознанного и добровольного согласия.

Клинические исследования должны осуществляться в соот­ветствии с положениями международных и государственных за­конодательных документов, гарантирующих защиту прав испы­туемого.

Записанные в Конвенции о защите прав человека положения стоят на страже достоинства и индивидуальной целостности чело­века и гарантируют каждому без исключения соблюдение непри­косновенности личности и других прав и основных свобод в связи с применением достижений биологии и медицины, в том числе в области трансплантологии, генетики, психиатрии и др.

Никакое исследование на человеке не может быть проведено без одновременного соблюдения всех перечисленных условий:

Не существует альтернативных методов исследования, сопо­ставимых по своей эффективности;

Риск, которому может быть подвергнут испытуемый, не пре­вышает потенциальной выгоды от проведения данного иссле­дования;

Проект предлагаемого исследования был утвержден компетен­тным органом после проведения независимой экспертизы на­учной обоснованности проведения данного исследования, включая важность его цели, и многостороннего рассмотре­ния его приемлемости с этической точки зрения;

Лицо, выступающее в качестве испытуемого, проинформиро­вано об имеющихся у него правах и гарантиях, предусмотрен­ных законом;

Получено письменное информированное согласие на прове­дение эксперимента, которое может быть беспрепятственно отозвано в любой момент.

В «Основах законодательства РФ об охране здоровья граждан» и в ФЗ «О лекарственных средствах» закреплено положение, что любое биомедицинское исследование с привлечением человека в качестве объекта обязано проводиться только после получения письменного согласия гражданина. Человек не может быть при­нужден к участию в биомедицинском исследовании.

При получении согласия на биомедицинское исследование граж­данину должна быть предоставлена информация:

1) о лекарственном средстве и сущности его клинических ис­следований;

2) об ожидаемой эффективности, о безопасности лекарствен­ного средства, степени риска для пациента;

3) о действиях пациента в случае непредвиденных эффектов влияния лекарственного средства на состояние его здоровья;

4) об условиях страхования здоровья пациента.

Пациент имеет право отказаться от участия в клинических ис­следованиях на любой стадии их проведения.

Информация об исследовании должна быть доведена до паци­ента в доступной и понятной форме. Исследователь или его сотрудник обязаны до получения информированного согласия дать испытуемому или его представителю достаточно времени для принятия решения об участии в исследовании и предоставить воз­можность получить подробную информацию об испытании.

Информированное согласие (согласие информированного паци­ента) гарантирует, что будущие испытуемые понимают характер исследования и могут со знанием дела и добровольно принять решение

о своем участии или неучастии. Эта гарантия защищает все стороны: как испытуемого, к самостоятельности которого проявляется уваже­ние, так и исследователя, который в противном случае вступает в противоречие с законом. Информированное согласие является од­ним из главных этических требований к исследованиям с участием людей. Оно отражает фундаментальный принцип уважения личнос­ти. К элементам информированного согласия относятся полное рас­крытие информации, адекватное понимание и добровольный выбор. К медицинским исследованиям могут привлекаться различные группы населения, но запрещается проведение клинических ис­следований лекарственных средств на:

1) несовершеннолетних, не имеющих родителей;

2) беременных женщинах, за исключением случаев, если про­водятся клинические исследования лекарственных средств, пред­назначенных для беременных женщин и когда полностью исклю­чен риск нанесения вреда беременной женщине и плоду;

3) лицах, отбывающих наказание в местах лишения свободы, а также на находящихся под стражей в следственных изоляторах без их письменного информированного согласия.

Допускаются клинические исследования лекарственных средств на несовершеннолетних только тогда, когда исследуемое средство предназначается исключительно для лечения детских болезней или когда целью клинических испытаний является получение данных о наилучшей дозировке препарата для лечения несовершеннолет­них. В последнем случае клиническим исследованиям на детях должны предшествовать аналогичные испытания на совершенно­летних. В ст. 43 Основ законодательства РФ «об охране здоровья граждан» отмечено: «Не разрешенные к применению, но находя­щиеся на рассмотрении в установленном порядке методы диагно­стики, лечения и лекарственные средства могут использоваться для лечения лиц, не достигших возраста 15 лет, только при непо­средственной угрозе их жизни и с письменного согласия их закон­ных представителей». Информация об исследовании должна быть передана детям на языке, доступном для их понимания с учетом возраста. Подписанное информированное согласие может быть по­лучено от детей, достигших соответствующего возраста (с 14 лет, что определяется законодательством и этическими комитетами).

Допускаются клинические испытания препаратов, предназна­ченных для лечения психических заболеваний, на лицах с психи­ческими заболеваниями и признанных недееспособными в порядке,

установленном Законом Российской Федерации №3185-1 от 02.07.1992 г. «О психиатрической помощи и гарантиях прав граж­дан при ее оказании». Клинические исследования лекарственных средств в этом случае проводятся при наличии письменного со­гласия законных представителей указанных лиц.

При применении ЛC эффективность должна превышать потенци­альную опасность развития побочных эффектов (нежелательных ре­акций). «Клиническое впечатление» об эффективности препарата может быть ложным, частично вследствие субъективности врача и больного, а также необъективности критериев оценки.

Клинические исследования ЛC служат основой доказательной фармакотерапии. Клиническое исследование - любое исследование ЛC, проводимое для получения доказательств его безопасности и эффективности с участием людей в качестве субъектов, направлен­ное на выявление или подтверждение фармакологического эффекта, нежелательных реакций, изучение фармакокинетики. Однако до на­чала клинических испытаний потенциальное ЛС проходит сложный этап доклинических исследований.

Доклинические исследования

Независимо от источника получения исследование биологически активного вещества (БАВ) заключается в определении его фармакодинамики, фармакокинетики, токсичности и безопасности.

Для определения активности и селективности действия вещест­ва используют различные скрининговые тесты, проводимые в срав­нении с эталонным препаратом. Выбор и количество тестов зависят от задач исследования. Так, для изучения потенциальных антигипертензивных ЛС, действующих предположительно как антагонисты а-адренорецепторов сосудов, изучают in vitro связывание с этими рецепторами. Далее изучают антигипертензивную активность со­единения на моделях экспериментальной артериальной гипертензии на животных, а также возможные побочные эффекты. В результа­те этих исследований может возникнуть необходимость химической модификации молекул вещества для достижения более желательных фармакокинетических или фармакодинамических свойств.

Далее проводят токсикологическое исследование наиболее актив­ных соединений (определение острой, субхронической и хроничес­кой токсичности), их канцерогенных свойств. Определение репро­дуктивной токсичности проводят в три фазы: изучение общего влияния на фертильность и репродуктивные свойства организма; воз­можных мутагенных, тератогенных свойств ЛС и эмбриотоксичнос- ти, а также влияния на имплантацию и эмбриогенез; длительные ис­следования на пери- и постнатальное развитие. Возможности для определения токсических свойств ЛС ограничены и дорогостоящи. При этом следует учитывать, что полученные сведения нельзя в пол­ной мере экстраполировать на человека, а редкие побочные эффек­ты обычно выявляют лишь на этапе клинических испытаний. В на­стоящее время в качестве альтернативы экспериментальной доклинической оценке безопасности и токсичности ЛС на животных иногда используют культуры клеток (микросомы, гепатоциты или образцы тканей).

Заключительная задача доклинических исследований - выбор способа производства исследуемого препарата (например, химичес­кий синтез, генная инженерия). Обязательным компонентом докли­нической разработки ЛС служит разработка лекарственной формы и оценка её стабильности, а также аналитических методов контроля.

Клинические исследования

В наибольшей степени влияние клинической фармакологии на процесс создания новых ЛС проявляется при проведении клиничес­ких исследований. Многие результаты фармакологических исследо­ваний на животных раньше автоматически переносили на человека. Затем, когда всеми была осознана необходимость проведения иссле­дований на человеке, клинические испытания обычно проводили на пациентах без их согласия. Известны случаи проведения заведомо опасных исследований над социально незащищёнными лицами (зак­лючёнными, душевнобольными и т.д.). Потребовалось длительное время, чтобы сравнительный дизайн исследования (наличие «опыт­ной» группы и группы сравнения) стал общепринятым. Вероятно, именно ошибки в планировании исследований и анализе их резуль­татов, а порой фальсификации последних стали причиной ряда гу­манитарных катастроф, связанных с выпуском токсических препа­ратов, например раствора сульфаниламида в этиленгликоле (1937), а также талидомида (1961), который назначали в качестве противорвотного средства на ранних сроках беременности. В это время врачи не знали о способности талидомида тормозить ангиогенез, что привело к рождению более 10000 детей с фокомелией (врождённой аномали­ей нижних конечностей). В 1962 г. талидомид был запрещён для ме­дицинского применения. В 1998 г. талидомид получил одобрение аме­риканской FDA (Федеральная Комиссия по пищевым продуктам и лекарственным препаратам, Food and Drug Administration) для ис­пользования при лечении лепры, в настоящее время проводят его клинические испытания для терапии множественной рефрактерной миеломы и глиомы. Первой государственной организацией, регули­рующей вопросы клинических испытаний, стала американская FDA, предложившая в 1977г. концепцию качественной клинической прак­тики (Good Clinical Practice, GCP). Важнейшим документом, опреде­ляющим права и обязанности участников клинических исследований, явилась Хельсинкская Декларация Всемирной Медицинской Ассо­циации (1968). После многочисленных доработок появился итоговый документ - Руководство по качественной клинической практике (ICH Guidelines for Good Clinical Practice, ICH GCP). Положения ICH GCP согласуются с требованиями к проведению клинических испытаний Л С в РФ и отражены в Федеральном Законе «О лекар­ственных средствах» (№86-ФЗ от 22.06.98 с изменениями от 02.01.2000). Другой официальный документ, регламентирущий проведение кли­нических испытаний в РФ, отраслевой стандарт «Правила проведе­ния качественных клинических испытаний в Российской Федерации».

Согласно этим документам, под качественной клинической прак­тикой понимают «стандарт планирования, выполнения, мониторин­га, аудита и документального оформления клинических испытаний, а также обработки и представления их результатов; стандарт, кото­рый служит для общества гарантией достоверности и точности по­лученных данных и представленных результатов, а также защищён­ности прав, здоровья и анонимности субъектов исследования».

Выполнение принципов качественной клинической практики обес­печивает соблюдение следующих основных условий: участие ква­лифицированных исследователей, распределение обязанностей между участниками исследования, научный подход к планированию исследования, регистрации данных и анализу представляемых ре­зультатов.

Выполнение клинических испытаний на всех его этапах подвер­гается многостороннему контролю со стороны заказчика исследо­вания, аудита, органов государственного контроля и независимого этического комитета, а вся деятельность в целом осуществляется в соответствии с принципами Хельсинкской Декларации.

При проведении клинических испытаний на людях исследователь решает три основные задачи:

1. Установить, насколько фармакологические эффекты, выявлен­ные в экспериментах на животных, соответствуют данным, которые могут быть получены при использовании ЛC у человека;

2. Показать, что применение ЛС оказывает значительное терапев­тическое действие;

3. Доказать, что новое ЛС достаточно безопасно для применения у людей.

Этические и правовые нормы клинических исследований. Гаран­тии прав пациентов и соблюдение этических норм - сложная про­блема клинических испытаний. Они регламентированы вышепере­численными документами, гарантом соблюдения прав пациентов служит Комитет по этике, одобрение которого необходимо получить до начала клинических испытаний. Основная задача Комитета - за­щита прав и здоровья испытуемых, а также гарантия их безопаснос­ти. Этический комитет рассматривает информацию о препарате, оце­нивает структуру протокола клинических испытаний, содержание информированного согласия и биографии исследователей с после­дующей оценкой потенциального риска для пациентов и соблюде­ния их гарантий и прав.

Пациент может участвовать в клинических испытаниях только при полном и сознательном добровольном согласии. Каждого пациента необходимо полностью проинформировать о возможных последстви­ях его участия в конкретном клиническом испытании. Он подписы­вает информированное письменное согласие, где изложены цели ис­следования, его преимущества для пациента в случае его участия в исследовании, нежелательные побочные реакции, связанные с иссле­дуемым препаратом, обеспечение испытуемого необходимой меди­цинской помощью в случае их выявления в ходе испытания, инфор­мация о страховании. Важная сторона защиты прав пациента - соблюдение конфиденциальности.

Участники клинического исследования. Первое звено клиничес­ких испытаний - разработчик ЛС или спонсор (обычно фармацев­тическая компания), второе - медицинское учреждение, на базе ко­торого проводят испытание, третье пациент. Связующим звеном между заказчиком и медицинским учреждением могут выступать контрактно-исследовательские организации, берущие на себя задачи и обязанности спонсора и осуществляющие контроль за данным ис­следованием.

Проведение клинических исследований. Надёжность результатов клинических испытаний полностью зависит от тщательности их пла­нирования, проведения и анализа. Любое клиническое испытание следует проводить по строго определённому плану (протоколу иссле­дования), идентичному для всех медицинских центров, принимаю­щих в нём участие.

Протокол исследования включает описание цели и дизайна иссле­дования, критериев включения (и исключения) в испытание и оцен­ки эффективности и безопасности проводимого лечения, методов ле­чения субъектов исследования, а также методов и сроков оценки, регистрации и статистической обработки показателей эффективнос­ти и безопасности.

Цели испытания должны быть точно сформулированы. При ис­пытании лекарственного препарата это обычно ответ на вопрос: «Насколько эффективен данный терапевтический подход при оп­ределённых условиях в сравнении с другими терапевтическими ме­тодами или отсутствием терапии вообще?», а также оценка коэф­фициента польза/риск (по крайней мере, по регистрации частоты побочных реакций). В некоторых случаях цель более узкая, напри­мер определение оптимального режима дозирования препарата. Независимо от цели необходимо чётко сформулировать, какой ко­нечный результат будет определён количественно.

Правила ICH GCP не допускают использования материальных сти­мулов для привлечения больных к участию в исследовании (за ис­ключением здоровых добровольцев, привлекаемых для исследова­ния фармакокинетики или биоэквивалентности ЛС). Больной должен соответствовать критериям исключения.

Обычно к участию в исследованиях не допускают беременных, кормящих грудью, больных с тяжёлыми нарушениями функций печени и почек, отягощённым аллергологическим анамнезом. Не­допустимо включение в исследование недееспособных пациен­тов без согласия попечителей, а также военнослужащих, заклю­чённых.

Клинические испытания на несовершеннолетних пациентах про­водят лишь в случаях, когда исследуемый препарат предназначен исключительно для лечения детских болезней или исследование проводят для получения информации об оптимальной дозировке препарата для детей. Необходимы предварительные исследования данного ЛC у взрослых или совершеннолетних с аналогичным заболеванием, результаты которых служат основой для плани­рования исследований у детей. При исследовании фармакоки- нетических параметров ЛC следует помнить о том, что по мере роста функциональные показатели детского организма быстро меняются.

В исследование следует включать больных с чётко верифициро­ванным диагнозом и исключать больных, не соответствующих определённым заранее критериям постановки диагноза.

Обычно из исследования исключают пациентов с определённым риском побочных реакций, например больных бронхиальной ас­тмой при испытании новых (З-адреноблокаторов, язвенной болез­нью - новых НПВС.

С определёнными проблемами сопряжено изучение действия ЛС у пациентов пожилого возраста в связи с наличием у них сопут­ствующих заболеваний, нуждающихся в фармакотерапии. При этом может возникать взаимодействие лекарственных препара­тов. Следует учитывать, что побочные эффекты у пожилых боль­ных могут возникнуть раньше и при применении меньших доз, чем у больных среднего возраста (например, лишь после широ­кого применения НПВС беноксапрофена было обнаружено, что он токсичен для больных пожилого возраста в дозах, относитель­но безопасных для более молодых).

В протоколе исследования для каждой группы испытуемых долж­ны быть представлены сведения о препаратах, дозы, пути и спосо­бы введения, периоды лечения, препараты, применение которых разрешено (включая неотложную терапию) или исключено про­токолом.

В разделе протокола «Оценка эффективности» необходимо пере­числить критерии оценки эффективности, методы и сроки регист­рации её показателей. Например, при испытании нового антигипертензивного препарата у больных с артериальной гипертензией в качестве критериев эффективности (помимо динамики клиничес­ких симптомов) используют 24-часовое мониторирование АД, из­мерение систолического и диастолического давления в положении больного лёжа и сидя, при этом эффективным считают среднее диастолическое давление в положении сидя менее 90 мм рт. ст. или снижение этого показателя на 10 мм рт. ст. и более после окончания лечения по сравнению с исходными цифрами.

Безопасность ЛC оценивают в течение всего исследования путём анализа физикальных данных, анамнеза, проведения функциональ­ных проб, ЭКГ, лабораторных анализов, измерения фармакокинетических параметров, регистрации сопутствующей терапии, а так­же побочных эффектов. Информацию о всех побочных реакциях, отмеченных во время исследования, следует внести в индивидуаль­ную регистрационную карту и карту о побочном явлении. Побоч­ное явление - любое нежелательное изменение состояния больно­го, отличное от состояния перед началом лечения, связанное или не связанное с изучаемым препаратом или любым другим препара­том, используемым в сопутствующей медикаментозной терапии.

Статистическая обработка данных клинического исследования необходима, так как обычно изучают не все объекты интересующей совокупности, а проводят случайный отбор вариантов. Предназна­ченные для решения этой статистической задачи методы называют методами рандомизации, то есть распределение испытуемых на опыт­ную и контрольную группы случайным образом. Процесс рандоми­зации, длительность лечения, последовательности периодов лечения и критерии прекращения испытания отражают в дизайне исследова­ния. С проблемой рандомизации тесно связана проблема «слепоты» исследования. Цель слепого метода - устранение возможности вли­яния (осознанного или случайного) врача, исследователя, пациента на получаемые результаты. Идеально испытание с использованием двойного слепого метода, когда ни пациент, ни врач не знают, какое лечение получает пациент. Для исключения субъективного фактора, влияющего на лечение, при проведении клинических испытаний ис­пользуют плацебо («пустышку»), что позволяет разграничить соб­ственно фармакодинамические и суггестивные эффекты препарата, отличить эффект ЛC от спонтанных ремиссий в течении заболевания и влияния внешних факторов, избежать получения ложноотрицательных заключений (например, равная эффективность исследуемого пре­парата и плацебо может быть связана с применением недостаточ­но чувствительного метода оценки эффекта или низкой дозой ЛC).

Индивидуальная регистрационная карта служит связующим ин­формационным звеном между исследователем и заказчиком ис­пытания и включает следующие обязательные разделы: скрининг, критерии включения/исключения, повизитные блоки, назначение ис­следуемого препарата, предшествующая и сопутствующая терапия, регистрация нежелательных лекарственных реакций и завершение клинического исследования.

Фазы клинического исследования. Клинические исследования ЛC проводят в учреждениях здравоохранения, имеющих лицензии на их проведение. Специалисты, участвующие в клинических испытани­ях, должны пройти специальную подготовку по правилам проведе­ния качественных клинических испытаний. Контроль за проведени­ем испытаний осуществляет Департамент государственного контроля ЛC и медицинской техники.

Последовательность изучения ЛC подразделяют на четыре фазы (табл. 9-1).

Таблица 9-1. Фазы клинических исследований

Фаза I - начальный этап клинических исследований, поиско­вый и особенно тщательно контролируемый. Обычно в этой фазе принимают участие 20-50 здоровых добровольцев. Цель I фазы - определение переносимости препарата, его безопасности при крат­ковременном применении, предполагаемой эффективности, фар­макологических эффектов и фармакокинетики, а также получение информации о максимальной безопасной дозе. Исследуемое соеди­нение назначают в низких дозах с постепенным их повышением до проявления признаков токсического действия. Начальную токси­ческую дозу определяют в доклинических исследованиях, у челове­ка она составляет Ую экспериментальной. Производят обязатель­ный мониторинг концентрации препарата в крови с определением безопасного диапазона, выявляют неизвестные метаболиты. Реги­стрируют побочные действия, исследуют функциональное состоя­ние органов, биохимические и гематологические показатели. До начала испытания проводят тщательное клинико-лабораторное об­следование добровольцев для исключения острых и хронических заболеваний. При невозможности испытания препарата на здо­ровых людях (например, цитотоксических препаратов, 1С против СПИДа) исследования проводят на больных.

Фаза II - ключевая, так как полученные сведения определяют це­лесообразность продолжения исследования нового ЛC на большем количестве больных. Цель её - доказательство клинической эффек­тивности J1C при испытании на определённой группе пациентов, установление оптимального режима дозирования, дальнейшее изу­чение безопасности препарата на большом количестве пациентов, а также изучение лекарственного взаимодействия. Сравнивают эф­фективность и безопасность изучаемого препарата с эталонным и плацебо. Обычно эта фаза продолжается около 2 лет.

Фаза III - полномасштабные, расширенные многоцентровые клинические испытания препарата в сравнении с плацебо или эталонными ЛС. Обычно проводят несколько контролируемых ис­следований в разных странах по единому протоколу клинических испытаний. Полученные сведения уточняют эффективность лекар­ственного препарата у больных с учётом сопутствующих заболева­ний, возраста, пола, лекарственного взаимодействия, а также по­казания к применению и режим дозирования. При необходимости изучают показатели фармакокинетики при различных патологичес­ких состояниях (если они не были изучены во II фазе). После завер­шения этой фазы фармакологическое средство приобретает статус ЛС после прохождения регистрации (процесса последовательных экспертных и административно-правовых действий) с занесени­ем в Государственный реестр и присвоением ему регистрацион­ного номера. Необходимые для регистрации нового ЛС документы рассматриваются Департаментом Государственного контроля ле­карственных средств и медицинской техники и направляются для экспертизы в специализированные комиссии Фармакологическо­го и Фармакопейного комитетов. Комиссии могут рекомендовать фирме-изготовителю проведение дополнительных клинических исследований, в том числе биоэквивалентности (для генерических препаратов). При положительной экспертной оценке представ­ленных документов комиссии рекомендуют Департаменту регист­рацию ЛС, после которой препарат поступает на фармацевтичес­кий рынок.

Фаза IV и постмаркетинговые исследования. Цель IV фазы - уточ­нение особенностей действия ЛC, дополнительная оценка его эф­фективности и безопасности у большого количества пациентов. Рас­ширенные пострегистрационные клинические исследования характеризуются широким применением нового лекарственного препарата в медицинской практике. Их назначение - выявить ра­нее неизвестные, особенно редкие побочные эффекты. Получен­ные данные могут послужить основанием для внесения соответству­ющих изменений в инструкцию по применению препарата.

Доказательная медицина

Предложенная в начале 90-х годов концепция доказательной меди­цины, или медицины, основанной на доказательствах (evidence-based medicine), подразумевает добросовестное, точное и осмысленное ис­пользование лучших результатов клинических исследований для вы­бора лечения конкретного больного. Подобный подход позволяет уменьшить количество врачебных ошибок, облегчить процесс приня­тия решения для практических врачей, администрации лечебных уч­реждений и юристов, а также снизить расходы на здравоохранение. Концепция доказательной медицины предлагает методы корректной экстраполяции данных рандомизированных клинических исследова­ний для решения практических вопросов, связанных с лечением кон­кретного больного. При этом доказательная медицина - концепция или метод принятия решений, она не претендует, чтобы её выводы полностью определяли выбор ЛC и другие аспекты лечебной работы.

Доказательная медицина призвана решать следующие важные вопросы:

Можно ли доверять результатам клинического исследования?

Каковы эти результаты, насколько они важны?

Можно ли использовать эти результаты для принятия решений при лечении конкретных больных?

Уровни (классы) доказательности. Удобным механизмом, позво­ляющим специалисту оценить качество любого клинического иссле­дования и достоверность полученных данных, служит предложенная в начале 90-х годов рейтинговая система оценки клинических иссле­дований. Обычно выделяют от 3 до 7 уровней доказательности, при этом с возрастанием порядкового номера уровня качество клиничес­кого исследования снижается, а результаты представляются менее достоверными или имеющими лишь ориентировочное значение. Ре­комендации из исследований различного уровня принято обозначать латинскими буквами А, В, С, D.

Уровень I (А) - хорошо разработанные, крупные, рандомизиро­ванные, двойные слепые, плацебоконтролируемые исследования. К этому же уровню доказательности принято относить данные, по­лученные в результате мета-анализа нескольких рандомизирован­ных контролируемых исследований.

Уровень II (В) - небольшие рандомизированные и контролируе­мые исследования (если статистически корректные результаты не получены из-за малого количества больных, включённых в иссле­дование).

Уровень III (С) - исследования «случай-контроль», или когорт- ные исследования (иногда их относят к уровню II).

Уровень IV (D) - сведения, содержащиеся в отчётах экспертных групп или консенсусах специалистов (иногда их относят к уровню III).

«Конечные точки» в клинических исследованиях. Для оценки эф­фективности нового J1C по результатам клинических исследований могут быть использованы первичные, вторичные и третичные «конеч­ные точки». Эти основные показатели оценивают в контролируемых сравнительных исследованиях по результатам лечения по крайней мере в двух группах: основной (больные получают новый способ лечения или новый препарат) и группе сравнения (больные не получают изуча­емый препарат или принимают известный препарат сравнения). Напри­мер, при исследовании эффективности лечения и профилактики ишемической болезни сердца (ИБС) выделяют следующие «конечные точки».

Первичные - основные показатели, связанные с возможностью увеличения продолжительности жизни больного. В клинических ис­следованиях к ним относят снижение общей смертности, смертно­сти от сердечно-сосудистых заболеваний, в частности инфаркта ми­окарда и инсульта.

Вторичные показатели - отражают улучшение качества жизни либо вследствие снижения заболеваемости, либо облегчения симптомов заболевания (например, уменьшение частоты приступов стенокар­дии, увеличение толерантности к физической нагрузке).

Третичные - показатели, связанные с возможностью профилакти­ки заболевания (например, у больных с ИБС - стабилизация АД, нормализация содержания глюкозы в крови, снижение концентра­ции общего ХС, ЛПНП и т. д.).

Мета-анализ - метод поиска, оценки и объединения результатов нескольких контролируемых исследований. В результате мета-анализа можно установить положительные или нежелательные эффекты ле­чения, которые не могут быть выявлены в отдельных клинических исследованиях. Необходимо, чтобы включённые в мета-анализ ис­следования были тщательно рандомизированы, их результаты опуб­ликованы с подробным протоколом исследования, указанием крите­риев отбора и оценки, выбора конечных точек. Например, в двух мета-анализах установлено благоприятное действие лидокаина при аритмии у больных с инфарктом миокарда, а в одном - увеличение количества смертельных случаев, что является наиболее важным по­казателем для оценки действия этого препарата.

Значение доказательной медицины в клинической практике. В на­стоящее время концепцию доказательной медицины широко исполь­зуют при решении вопроса о выборе ЛC в конкретных клинических ситуациях. Современные руководства по клинической практике, предлагая те или иные рекомендации, снабжают их рейтингом доказа­тельности. Существует также международная Кокрановская инициа­тива (Библиотека Кокрана), объединяющая и систематизирующая все накопленные в этой области сведения. При выборе ЛC наряду с реко­мендациями лекарственного формуляра используют международ­ные или национальные руководства по клинической практике, то есть систематически разработанные документы, предназначенные для об­легчения практикующему врачу, юристу и пациенту принятия решений в определённых клинических ситуациях. Однако исследования, про­ведённые в Великобритании, показали, что врачи общей практики да­леко не всегда склонны применять национальные рекомендации в сво­ей работе. Кроме того, создание чётких систем рекомендаций вызывает критику со стороны специалистов, полагающих, что их применение ограничивает свободу клинического мышления. С другой стороны, использование подобных руководств стимулировало отказ от рутин­ных и недостаточно эффективных методов диагностики и лечения и в конечном счёте повысило уровень медицинской помощи больным.

В заключение следует отметить, что результаты современных кли­нических исследований нельзя признать окончательными и абсолют­но надёжными. Очевидно, что эволюционные скачки в изучении но­вых ЛC происходили и будут происходить, что приводит и будет приводить к принципиально новым клинико-фармакологическим представлениям, а следовательно и к новым методическим подходам к изучению препаратов при проведении клинических испытаний.

ОСНОВЫ РАЦИОНАЛЬНОЙ ФАРМАКОТЕРАПИИ

Фармакотерапия - один из основных методов консервативного лечения. Современная фармакотерапия представляет собой быстро развивающееся направление клинической медицины и разрабатыва­ет научную систему применения ЛС. Фармакотерапия базируется в основном на клинической диагностике и клинической фармаколо­гии. Научные принципы современной фармакотерапии формируют­ся на основе фармакологии, патологической физиологии, биохимии, а также клинических дисциплин. Динамика симптомов заболевания в процессе фармакотерапии может быть критерием клинической оценки качества и степени достигаемого фармакологического эффекта.

Основные принципы фармакотерапии

Фармакотерапия должна быть эффективной, т. е. обеспечивать в определённых клинических ситуациях успешное решение поставлен­ных задач лечения. Стратегические цели фармакотерапии могут быть разными: излечение (в традиционном понимании), замедление раз­вития или купирование обострения, профилактика развития заболе­вания (и его осложнений) или устранение тягостных или прогности­чески неблагоприятных симптомов. При хронических заболеваниях медицинская наука определила основной целью лечения больных контроль над заболеванием при хорошем качестве жизни (т. е. субъек­тивно хорошем состоянии больного, физической подвижности, от­сутствии болей и дискомфорта, способности обслуживать самого себя, социальной активности).

Один из основных принципов современной фармакотерапии, про­водимой высокоактивными, действующими на различные функции организма ЛC, - безопасность лечения.

Принцип минимизации фармакотерапии предполагает использо­вание для достижения лечебного эффекта минимального количе­ства ЛC, т. е. ограничение фармакотерапии лишь тем количеством и такой длительностью применения ЛС, без которых лечение либо невозможно (недостаточно эффективно), либо требует применения более «опасных», чем фармакотерапия, методов лечения. Этот прин­цип подразумевает отказ от необоснованной полипрагмазии и по­литерапии. Выполнению этого принципа способствует верная оцен­ка возможности частичной замены фармакотерапии другими методами лечения (например, бальнео-, климато-, психо-, физио­терапией и т. д.).

Принцип рациональности предполагает оптимальное соотношение эффективности и безопасности фармакотерапии, благодаря которо­му обеспечивается максимально возможный терапевтический эффект при наименьшем риске развития нежелательных эффектов. При по­казаниях к сочетанному применению нескольких ЛC принцип ра­циональности предполагает проведение врачебной оценки сравни­тельной значимости эффективности и безопасности для ограничения количества назначаемых препаратов. Оценивают также возможные противопоказания к фармакотерапии, в том числе отсутствие диаг­ноза (например, боль в животе) и несовместимость лекарственных и нелекарственных способов лечения (например, дефибрилляция по по­воду аритмии сердца после предварительного применения сердечных гликозидов). В некоторых случаях неясность диагноза, напротив, мо­жет быть показанием к фармакотерапии для диагностики exjuvantibus. Принцип экономной фармакотерапии применяют в случаях, когда возможность этиотропной или патогенетической терапии исклю­чает (или сводит к минимуму) необходимость применения симпто­матических средств или ЛC, действующих на второстепенные зве­нья патогенеза.

Контролируемость фармакотерапии предусматривает непрерывный врачебный анализ и оценку как ожидаемых, так и непредвиденных результатов применения ЛC. Это позволяет своевременно внести коррективы в избранную тактику лечения (изменение дозы, пути введения ЛC, замена малоэффективного и/или вызвавшего побоч­ные эффекты препарата другим и т.д.). Соблюдение этого принци­па основано на использовании объективных критериев и методов оценки качества и степени терапевтического эффекта, а также ран­него выявления нежелательных и побочных действий ЛC. Принцип индивидуализации фармакотерапии осуществим не всегда, поэтому разработка научных предпосылок к его утверждению - одна из главных задач клинической фармакологии. Практическое осуществление принципа индивидуализации фармакотерапии ха­рактеризует высшую ступень владения методом фармакотерапии. Оно зависит от квалификации специалиста, обеспечения его пол­ной и достоверной информацией о действии ЛC, а также наличия современных методов контроля функционального состояния орга­нов и систем, а также действия ЛC.

Виды фармакотерапии

Выделяют следующие разновидности фармакотерапии:

1. Этиотропная (устранение причины заболевания).

2. Патогенетическая (влияющая на механизм развития заболе­вания).

3. Заместительная (компенсация недостатка в организме жизнен­но важных веществ).

4. Симптоматическая (устранение отдельных синдромов или сим­птомов заболевания).

5. Общеукрепляющая (восстановление нарушенных звеньев адап­тационной системы организма).

6. Профилактическая (предупреждение развития острого процес­са или обострения хронического).

При остром заболевании наиболее часто лечение начинают с этиотропной или патогенетической фармакотерапии. При обострении хронических заболеваний выбор вида фармакотерапии зависит от характера, тяжести и локализации патологического процесса, возра­ста и пола больного, состояния его компенсаторных систем, в боль­шинстве случаев лечение включает все виды фармакотерапии.

Успехи фармакотерапии последних лет тесно связаны с развити­ем принципов и технологий доказательной медицины (см. главу «Кли­нические исследования лекарственных средств. Доказательная меди­цина»). Результаты этих исследований (уровень доказательности А) способствуют внедрению в клиническую практику новых техноло­гий, направленных на замедление развития заболевания и отдаления тяжёлых и летальных осложнений (например, применение Р-адреноблокаторов и спиронолактона при хронической сердечной недоста­точности, ингаляционных глюкокортикоидов при бронхиальной ас­тме, ингибиторов АПФ при сахарном диабете и т. д.). Были расширены также обоснованные доказательной медициной показания к длитель­ному и даже пожизненному применению ЛC.

Связь между клинической фармакологией и фармакотерапией настолько тесная, что порой трудно провести между ними грань. Обе базируются на общих принципах, имеют общие цели и задачи, а имен­но: проведение эффективной, грамотной, безопасной, рациональной, индивидуализированной и экономной терапии. Различие состоит в том, что фармакотерапия определяет стратегию и цель лечения, а кли­ническая фармакология обеспечивает тактику и технологию дости­жения этой цели.

Цели и задачи рациональной фармакотерапии

Рациональная фармакотерапия конкретного больного включает решение следующих задач:

Определение показаний к фармакотерапии и её цели;

Выбор ЛC или комбинации ЛC;

Выбор путей и способов введения, а также форм выпуска ЛC;

Определение индивидуальной дозы и режима дозирования ЛC;

Коррекция режимов дозирования ЛC в процессе лечения;

Выбор критериев, методов, средств и сроков контроля фармако­терапии;

Обоснование сроков и длительности фармакотерапии;

Определение показаний и технологии отмены ЛC.

С чего необходимо начинать проведение фармакотерапии?

Перед началом фармакотерапии следует определить необходимость её проведения.

Если вмешательство в течение заболевания необходимо, препа­рат можно назначить при условии, что вероятность его терапев­тического эффекта больше вероятности нежелательных послед­ствий его применения.

Фармакотерапия не показана, если заболевание не изменяет ка­чества жизни больного, прогнозируемый её исход не зависит от применения ЛC, а также если нелекарственные способы лечения эффективны и безопасны, более предпочтительны или неизбежны (например, необходимость экстренной хирургической операции).

Принцип рациональности лежит в основе построения тактики фар­макотерапии в конкретной клинической ситуации, анализ которой позволяет обосновать выбор наиболее адекватных Л С, их лекар­ственных форм, доз и путей введения и (предположительно) дли­тельности применения. Последняя зависит от предполагаемого те­чения заболевания, фармакологического эффекта, вероятности формирования лекарственной зависимости.

Цели и задачи фармакотерапии в значительной степени зависят от её вида и могут различаться при этиотропном и патогенетическом лечении.

Например, цель и задача симптоматической фармакотерапии в ос­трой ситуации, как правило, одинаковы - ослабление тягостных симптомов, купирование боли, снижение температуры тела и т. д.

При патогенетической терапии в зависимости от течения заболе­вания (острое, подострое или хроническое) задачи фармако­терапии могут существенно различаться и определять разные технологии применения ЛC. Так, задача фармакотерапии при ги­пертоническом кризе - быстрое купирование его симптомов и снижение вероятности развития осложнений под контролем кли­нических симптомов и снижения АД до необходимых показате­лей. Поэтому ЛC или сочетание ЛС применяют в технологии «фармакологического теста» (см. ниже). При выраженной и стой­кой артериальной гипертензии может быть проведено ступенчатое снижение АД, и ближайшей целью патогенетической терапии будет устранение симптомов заболевания, а стратегической - про­дление жизни больного, обеспечение качества жизни, умень­шение риска развития осложнений. Во время патогенетической терапии используют различные технологии обеспечения индиви­дуализированной фармакотерапии.

Этапы рациональной фармакотерапии

Задачи фармакотерапии решают в несколько этапов.

На первом этапе выбор ЛС обычно осуществляют по основному за­болеванию (синдрому). Этот этап включает определение цели и за­дач лечения конкретного больного, учитывая характер и тяжесть за­болевания, общие принципы его лечения, возможные осложнения предшествующей терапии. Принимают во внимание прогноз забо­левания и особенности его проявления у конкретного больного. Очень важно для эффективности и безопасности фармакотерапии определение степени функциональных нарушений в организме и желаемого уровня их восстановления.

Например, при гипертоническом кризе у больного с ранее нор­мальными показателями АД желательный эффект - нормализа­ция АД в течение 30-60 мин, а у больного со стабильной артери­альной гипертензией - снижение АД до показателей, к которым он адаптирован. При выведении больного из острого отёка лёг­ких может быть поставлена задача достижения необходимого ди­уретического действия (1л мочи в течение 1 ч).

При лечении заболеваний подострого и хронического течения же­лаемый результат может быть различным на разных этапах терапии.

Сложнее выбор параметров контроля при проведении терапии «метаболического» типа. В этих случаях оценку действия ЛC мож­но проводить опосредованно с применением методик доказатель­ной медицины или мета-анализа. Например, чтобы доказать эф­фективность применения триметазидина при лечении ИБС, было необходимо проведение многоцентрового проспективного иссле­дования и оценить целесообразность его назначения, показав снижение частоты осложнений ИБС в группе исследования по сравнению с контрольной группой.

На первом этапе, исходя из особенностей течения заболевания (синдрома) и степени функциональных нарушений, определяют основные патофизиологические звенья, предполагаемые мише­ни и механизмы действия ЛС, т. е. спектр необходимых фармакодинамических эффектов ЛС у конкретного больного. Также оп­ределяют желательные (или необходимые) фармакокинетические параметры ЛС и необходимую лекарственную форму. Таким об­разом, получают модель оптимального лекарственного препара­та для конкретного больного.

Второй этап включает выбор фармакологической группы или групп ЛС с учётом их механизма действия и фармакологических свойств. Выбор конкретного ЛС зависит от механизма его действия, биодо­ступности, распределения в тканях и элиминации, а также наличия необходимых лекарственных форм.

Третий этап - выбор конкретного ЛС, определение его дозы, крат­ности введения и методов контроля за его эффективностью и безо­пасностью. Выбранное ЛС должно соответствовать «оптимально­му» (или приближаться к нему).

Четвёртый этап - коррекция в проводимой фармакотерапии вслед­ствие её неэффективности, появления новых симптомов или ослож­нений заболевания или достижения прогнозируемой стабилизации клинического состояния больного.

При неэффективности терапии необходимо назначить ЛС с иным механизмом действия или комбинации ЛС. Следует прогнози­ровать и выявлять снижение эффекта некоторых ЛС вследствие тахифилаксии, индукции ферментов печени, образования AT к ЛC и т. д. В этих случаях в процессе наблюдения возможны различные решения, возможно кратковременное прерывание при­менения препарата (например, нитратов при стенокардии напря­жения), повышение его дозы (например, клонидина), назначение другого ЛC или комбинации ЛС.

При стабилизации состояния больного следует или отменить ЛС, или назначить его в качестве поддерживающей терапии. При отмене некоторых препаратов (например, антидепрессантов, противосудорожных ЛС, клонидина, метилдопы, р-адреноблокаторов, блокаторов медленных кальциевых каналов, блокаторов гистаминовых Н 2 -рецепторов, системных глюкокортикоидов) дозу следует снижать постепенно.

Фармакологический анамнез

На 2-м и 3-м этапах фармакотерапии существенное значение для принятия решений имеет тщательно и целенаправленно собранный фармакологический анамнез. Полученные сведения позволяют из­бежать ошибок (иногда непоправимых) при наличии непереносимо­сти ЛС, получить представление об эффективности или неэффектив­ности ранее применяемых препаратов (а иногда о причине низкой эффективности или развивавшихся нежелательных реакциях). На­пример, нежелательные лекарственные реакции, характерные для пе­редозировки теофиллина (тошнота, рвота, головокружение, тревога), при применении пациенткой теопэка в дозе 300 мг были вызваны тем, что больная тщательно разжёвывала таблетки и запивала их водой, что изменило кинетику пролонгированной формы препарата и при­вело к созданию высокой пиковой концентрации теофиллина в крови.

Фармакологический анамнез может оказать существенное влия­ние на выбор первичного ЛС или его начальной дозы, изменить тактику лекарственной терапии. Например, отсутствие в прошлом эф­фекта эналаприла в дозе 5 мг при артериальной гипертензии у боль­ного с сахарным диабетом типа 2, позволяет предположить необхо­димость назначения препарата в более высокой дозе. Упоминание об «ускользании» диуретического эффекта фуросемида при длительном применении у больного с хронической сердечной недостаточностью определяет целесообразность дополнительного назначения калийсберегающего диуретика или препаратов калия. Неэффективность ингаляционных глюкокортикоидов у больного бронхиальной астмой может быть следствием нарушения техники проведения ингаляций.

Выбор лекарственного средства и режима его дозирования

В последние годы лечение часто начинают с регламентированных ЛC. Регламентированные препараты первого выбора при многих рас­пространённых заболеваниях хорошо известны, их, как правило, и назначают. Препарат первого выбора включён в государственный перечень жизненно важных средств, имеется в формуляре лечебно­го учреждения и предлагается в утверждённых стандартных схемах лечения для рассматриваемой категории больных. Например, если оп­ределённый врачом «оптимальный» препарат приближается по фар- макодинамическим и фармакокинетическим показателям к регламен­тированному, последний может стать препаратом первого выбора.

3-й этап фармакотерапии сложен, возможны разные варианты ре­шения его задач. Так, при указании в анамнезе на непереносимость или достоверное отсутствие эффекта при применении регламенти­рованного препарата выбирают другой препарат, соответствующий «оптимальному». Он тоже может оказаться регламентированным пре­паратом, однако в конкретной клинической ситуации может возник­нуть необходимость в выборе нестандартного препарата.

После выбора препарата необходимо уточнить информацию о на­чале и времени развития максимального его действия, всех фармако­логических эффектах и обязательно соотнести риск развития неже­лательных эффектов с сопутствующими заболеваниями у конкретного больного. После этого уже на этом этапе иногда приходится отка­заться от применения выбранного ЛC. Например, при наличии всех показаний к применению у больного нитратов, их не назначают при сопутствующей глаукоме или повышении внутричерепного давления.

Лечение обычно начинают с регламентированной средней дозы и рекомендованного режима приёма препарата (с учётом пути введе­ния). При определении индивидуальной дозы препарата исходят из представления о его средней дозе, т. е. дозе, обеспечивающей тера­певтические концентрации ЛС в организме при избранном пути вве­дения у большинства больных. Индивидуальную дозу определяют как отклонение от средней, необходимой для конкретного случая. Необ­ходимость в уменьшении дозы возникает в связи с возрастными из­менениями, при нарушении функций органов, участвующих в элиминации ЛC, нарушении гомеостаза, изменении чувствительности рецепторов в органах-мишенях, индивидуальной гиперчувствительности и т. д.

Препарат в дозах, превышающих средние, назначают при сниже­нии биодоступности ЛC, низкой чувствительности к нему больно­го, а также применении препаратов, ослабляющих его эффекты (ан­тагонистов либо ускоряющих биотрансформацию или выведение). Индивидуальная доза ЛC может существенно отличаться от указан­ной в справочниках и руководствах. В процессе применения ЛC дозу корректируют.

С учётом предназначения и в зависимости от длительности дей­ствия вводимого ЛC определяют разовую, суточную, а иногда и кур­совую дозу. Дозы ЛС, для которых характерна материальная или функ­циональная кумуляция, могут быть различными в начале лечения (начальная, насыщающая доза) и при его продолжении (поддержи­вающая доза). Для подобных ЛC (например, сердечных гликозидов, амиодарона) разрабатывают различные схемы начального дозирова­ния, предусматривающие разную скорость наступления эффекта в зависимости от темпов насыщения. При определении разовой дозы критерием её адекватности служит требуемый терапевтический эффект в ожидаемые сроки действия ЛC после его однократного введения.

Индивидуальный режим дозирования ЛC следует разрабатывать в соответствии с хронофармакологией, что повышает эффективность и безопасность фармакотерапии. Хронофармакологической техноло­гией, повышающей эффективность фармакотерапии служит превен­тивная хронотерапия, учитывающая время начала максимального отклонения той или иной функции от нормальных значений и фармакокинетику соответствующих ЛC. Например, назначение эналаприла больному с артериальной гипертензией за 3-4 ч до «обычного» макси­мального повышения АД будет способствовать повышению эффек­тивности гипотензивной терапии. Хронофармакологический подход, учитывающий биологические ритмы, лежит в основе назначения всей суточной дозы системных глюкокортикоидов в первой половине дня для снижение риска вторичной надпочечниковой недостаточности.

Режим дозирования ЛC может быть стандартным, соответствую­щим инструкции к применению. Коррекцию режима дозирования проводят при особенностях течения заболевания, а также в соответ­ствии с результатами фармакологического теста. В некоторых случа­ях используют титрования дозы, т. е. медленное, ступенчатое повы­шение индивидуальной переносимой дозы при строгом объективном контроле прогнозируемых нежелательных реакций и фармакодинамических эффектов (например, подбор дозы p-адреноблокатора при хронической сердечной недостаточности).

Понятие о фармакологическом тесте

Лекарственная проба, или фармакологический тест, - оценка ин­дивидуальной реакции больного на первое применение ЛС. Это важ­ный технологический приём, используемый в фармакотерапии для индивидуализации лечения. Проведение пробы позволяет установить степень и обратимость функциональных нарушений, переносимость выбранного лекарственного препарата и во многих случаях прогно­зировать клинический эффект, а также определять режим дозирова­ния (особенно при наличии корреляции между первым эффектом препарата и последующим его действием).

Фармакологические тесты применяют в функциональной диаг­ностике, например стрессэхокардиографию с добутамином - для верификации диагноза ИБС и исследования состояния жизнеспо­собного миокарда у больных с хронической сердечной недостаточ­ностью, эхокардиографию с нитроглицериновым тестом - для выявления обратимости рестриктивной диастолической дисфункции левого желудочка; ЭКГ с атропиновой пробой - для дифференци­альной диагностики брадикардии функционального или органичес­кого происхождения; функция внешнего дыхания (ФВД) с пробой с р 2 -адреномиметиком - для выявления обратимости бронхиаль­ной обструкции.

Применение ЛС в острой клинической ситуации также можно счи­тать фармакологической пробой (врач оценивает эффективность и безопасность ЛС). Например, при внутривенном введении фуросемида необходимо контролировать не только количество выделен­ной мочи, но и АД в связи с опасностью развития выраженной ар­териальной гипотензии.

Проведение пробы включает динамическое наблюдение за пока­зателями, отражающими функциональное состояние системы, на которую влияет выбранный лекарственный препарат. Исследование сначала проводят в состоянии покоя до еды (можно при физической или иной нагрузке), а затем - после приёма лекарственного препа­рата. Длительность исследования определяют фармакодинамические, фармакокинетические свойства препарата и состояние пациента.

Фармакологический тест проводят с ЛC, для которых характерны эффект «первой дозы» и/или зависимость между концентрацией в крови и силой действия. Проба нерезультативна при применении JIC с длительным латентным периодом развития эффекта.

При проведении фармакологической пробы необходимо выбрать объективные и доступные методы контроля, соответствующие зада­чам исследования.

Контроль эффективности и безопасности при проведении фармакотерапии

Чтобы выбрать объективные и доступные методы контроля и оп­ределить периодичность их проведения при курсовой фармакотера­пии, необходимо ответить на следующие вопросы.

Каковы критерии, характеризующие стабилизацию состояния у дан­ного больного?

Каковы параметры, динамика которых отражает эффективность и безопасность действия выбранного лекарственного препарата?

Через какой период времени после приёма препарата следует ожи­дать изменений контролируемых параметров?

Когда можно ожидать максимального терапевтического эффекта?

Когда может наступить стабилизация клинических показателей?

Каковы критерии снижения дозы или отмены лекарственного пре­парата в связи с полученным клиническим эффектом?

Изменение каких показателей может свидетельствовать об «усколь­зании» эффекта проводимой терапии?

Динамика каких параметров отражает возможность возникновения побочных действий применяемого лекарственного препарата?

Через какой период времени после приёма лекарственного препа­рата возможно развитие прогнозируемых побочных эффектов и что усугубляет их проявление?

Ответы на поставленные вопросы должны содержаться в програм­ме проведения фармакотерапии у каждого больного. Она включает обязательные и факультативные методы исследования, определение их периодичности и последовательности, алгоритма применения.

В некоторых случаях проведение постоянного контроля за изме­нениями основных показателей на фоне лекарственной терапии абсолютно необходимо, и невозможность его проведения может

послужить противопоказанием к назначению ЛС (например, противоаритмического препарата при сложных нарушениях ритма сер­дца при отсутствии методов ЭКГ-мониторирования).

При проведении лекарственной терапии хронических заболеваний, даже если больной получает только профилактическую терапию и находится в стадии ремиссии, осмотр следует проводить не реже одного раза в 3 мес.

Особое внимание уделяют режиму дозирования при проведении длительной терапии ЛC с малой терапевтической широтой. Только лекарственный мониторинг позволяет избежать тяжёлых побочных реакций.

Клиническими критериями эффективности препарата могут слу­жить динамика субъективных ощущений больного (например, боли, зуда, жажды, качества сна, одышки) и объективных признаков за­болевания. Определение объективных критериев желательно даже при применении ЛC, эффект которых оценивается преимуществен­но субъективно (например, анальгетиков, антидепрессантов). Ос­лабление какого-либо симптома заболевания может сопровождаться увеличением функциональных возможностей больного (например, увеличением объёма движений в поражённом суставе после приёма анальгетика, изменением поведения после применения антидепрес­сантов), что может быть выявлено с помощью объективных тестов.

Приверженность больного лечению

Приверженность больного лечению, или комплаентность (от англ. compliance - согласие), предполагает сознательное участие больно­го в подборе и самоконтроле фармакотерапии. Основные факторы, неблагоприятно влияющие на приверженность больного лечению, следующие:

Непонимание больного данных врачом инструкций;

Низкий уровень образования больного;

Пожилой возраст;

Психические заболевания;

Сложная схема приёма ЛC;

Назначение одновременно большого количества ЛC;

Отсутствие доверия больного к врачу;

Нерегулярное посещение врача;

Непонимание больным тяжести своего состояния;

Нарушения памяти;

Улучшение самочувствия больного (может преждевременно пре­кратить лечение или изменить схему приёма ЛC);

Развитие нежелательных лекарственных реакций;

Искажённая информация о ЛC, полученная в аптеке, от родствен­ников, знакомых;

Плохое материальное положение больного. Неудовлетворительная приверженность больного лечению (напри­мер, самовольная отмена ЛC) может привести к нежелательным ле­карственным реакциям, вплоть до тяжёлых, опасных для жизни ос­ложнений. Не менее опасно и самовольное изменение режима дозирования JIC, а также самостоятельное включение в схему лече­ния других препаратов.

Что следует сделать врачу, чтобы повысить приверженность боль­ного лечению?

Отчётливо назвать ЛC.

Доступно объяснить цели приёма ЛC.

Указать предполагаемое время наступления ожидаемого эффекта.

Дать инструкции на случай пропуска очередного приёма ЛC.

Информировать о длительности лечения.

Объяснить, какие нежелательные лекарственные реакции могут развиться.

Предупредить, если JIC влияет на физическую и умственную ак­тивность.

Указать на возможное взаимодействие ЛC с алкоголем, пищей, ку­рением.

Пациентам пожилого возраста и при ухудшении памяти следует дать письменную инструкцию о всей схеме фармакотерапии. Этой же категории больных можно порекомендовать заблаговременно поместить ЛC в контейнеры (баночки, коробочки, бумажные или полиэтиленовые пакеты и т. д.) с указанным временем приёма. Перспективными направлениями повышения приверженности больных лечению служат разработка образовательных программ для больных бронхиальной астмой, сахарным диабетом, язвенной бо­лезнью и другими заболеваниями. Самоконтроль за лечением с ис­пользованием индивидуальных средств контроля (пикфлуометры, глюкометры, аппараты контроля АД, ЧСС и др.) способствует свое­временной самокоррекции лечения и своевременному обращению к врачу. Анализ представляемых больным дневников контроля лече­ния способствует повышению качества индивидуализированной терапии.

Фармакотерапия неотложных состояний

Особую сложность для врача представляет фармакотерапия нео­тложных состояний, когда у больного возможно развитие парадоксаль­ных реакций на вводимые лекарственные препараты и повышение риска развития их побочного действия. При неотложных состояниях врачу необходимы оперативность в выборе ЛC и применение его в адек­ватных дозах с учётом возможных лекарственных взаимодействий.

Выбор ЛC и его дозы зависит от конкретной клинической ситуации и динамики основных функциональных показателей больного. Так, цель фармакотерапии острого отёка лёгких - быстрое устранение перегрузки левого желудочка; в зависимости от тяжести состояния больного, патогенеза отёка, центральной и периферической гемо­динамики можно применить ЛC с различными фармакодинамическими эффектами: ЛC с положительным инотропным действием, сосудорасширяющие средства, уменьшающие преднагрузку (нит­раты, эналаприл), противоаритмические ЛC, диуретики или ком­бинацию этих ЛC. Выбранное ЛC должно быть водорастворимым, иметь короткий Т ]/2 , выпускаться в ампулах.

Длительная фармакотерапия

При длительной фармакотерапии изменение состояния больного может быть связано как с течением заболевания, так и с проводимой фармакотерапией. При её проведении возможно возникновение сле­дующих ситуаций.

Увеличение концентрации ЛC в крови вследствие изменения его фармакокинетических параметров и/или накопления активных ме­таболитов. Это обусловливает усиление фармакологического эффек­та и повышает вероятность развития побочного действия. В этом случае следует снизить дозу ЛC или отменить его.

Восстановление нарушений регуляции функций организма, усиле­ние компенсаторных реакций, что может способствовать усилению фармакологического эффекта при той же концентрации ЛC в кро­ви. И в этом случае следует снизить дозу ЛC или отменить его.

Уменьшение клинической эффективности лекарственного препа­рата, связанное или со снижением его концентрации в крови, или, например, с уменьшением чувствительности и/или плотности ре­цепторов (например, ослабление эффектов р-адреностимуляторов при бронхиальной астме). Дифференцировать причину «ускользания» эффекта ЛC и выбрать лечебную тактику можно лишь после определения его C ss в крови: если она снижена, дозу следует повы­сить, а если она соответствует терапевтической, необходима заме­на препарата на другой, имеющий иной механизм действия.

В некоторых случаях возникает необходимость в проведении дли­тельной (иногда пожизненной) поддерживающей фармакотерапии.

Если ЛC служит средством заместительной терапии (например, препарат инсулина при сахарном диабете I типа).

При формировании лекарственнозависимого течения заболевания с угрозой летального исхода при отмене препарата (например, глюкокортикоиды при гормонозависимом варианте бронхиальной астмы).

При коррекции устойчивых функциональных нарушений, суще­ственно влияющих на качество жизни больного и прогноз заболе­вания (например, применение ингибиторов АПФ при хронической сердечной недостаточности).

Ошибки при оценке действия лекарственных средств

Ошибки при оценке действия препарата наиболее часто связаны с тем, что врач не учитывает, что развивающиеся изменения состоя­ния больного, ожидаемые от действия ЛC, не всегда являются след­ствием его фармакологического действия. Они могут быть вызваны также следующими факторами:

Психотерапевтическим действием (аналогичен эффекту плацебо);

Эффектом, вызванным другим ЛC (например, исчезновение же­лудочковых экстрасистол при применении антиангинального препа­рата, не обладающего противоаритмической активностью);

Самопроизвольным восстановлением нарушенной функции или ослаблением проявлений патологического процесса вследствие на­чавшегося выздоровления либо прекращения воздействия патоген­ных факторов.

Адекватная оценка связи признаков улучшения состояния боль­ного с действием ЛC позволяет своевременно отменить ненужные препараты или заменить их на более эффективные.

Своевременная отмена ЛC - последний, очень важный этап фар­макотерапии. Возможны следующие обоснования к отмене ЛC или их комбинации.

Достижение цели фармакотерапии, т. е. купирование патологичес­кого процесса либо восстановление функции, нарушение которой служило основанием для назначения лекарственного препарата.

Ослабление или исчезновение терапевтического эффекта, что мо­жет быть связано с особенностями фармакологического действия препарата или формированием необратимых изменений в органах- мишенях.

Преобладание противопоказаний над показаниями к применению ЛC в результате развития патологического процесса или возраста­ния степени риска опасных последствий действия препарата. (Час­тный случай подобного обоснования - завершение курса приёма препаратов с регламентированной курсовой дозой или длительнос­тью применения.)

Проявление токсического или побочного действия ЛC, исключаю­щее возможность его замены на препарат аналогичного действия (например, дигиталисная интоксикация - абсолютное противопо­казание к применению всех сердечных гликозидов).

Отмена ЛC противопоказана, если оно служит единственным фак­тором поддержания жизненно важных функций организма или при его отмене возможна декомпенсация функций, обеспечивающих адаптацию больного к окружающей среде.

При показаниях к отмене ЛC и отсутствии к ней противопоказа­ний врач определяет необходимый темп отмены препарата с учётом изменений в организме, им вызванных. Это положение касается в пер­вую очередь гормональных препаратов и препаратов, влияющих на нейромедиаторные системы (например, при резкой отмене глюкокорти- коидов возможно развитие надпочечниковой недостаточности, при внезапной отмене клонидина - тяжёлых гипертонических кризов).

Возможны следующие варианты отмены ЛC в зависимости от ве­роятности развития синдрома отмены.

Прекращение применения ЛC - возможно для подавляющего боль­шинства препаратов при их кратковременном применении.

Постепенное снижение суточной дозы. Длительность этого этапа зависит от сроков, необходимых для восстановления вызванных ЛC функциональных изменений (например, повышенной чувствитель­ности адренорецепторов при приёме симпатолитиков или угнетён­ной функции коры надпочечников при длительном приёме глюко- кортикоидов).

Отмена ЛC «под прикрытием» другого ЛC, препятствующего раз­витию нежелательных последствий отмены (например, отмена клонидина на фоне p-адреноблокаторов или других антигипертензивных препаратов).

Комбинированное применение лекарственных средств

Показаниями к комплексной фармакотерапии может служить либо наличие у пациента двух и более разных патологических процессов, при каждом из которых необходимо лекарственное лечение, либо заболевание, при котором показана этиотропная, патогенетическая и/или симптоматическая фармакотерапия.

Цели комбинированного применения ЛС - усиление терапевти­ческого эффекта (при недостаточной эффективности одного препа­рата), снижение дозы препарата для ослабления его токсических или нежелательных эффектов либо нейтрализация нежелательного дей­ствия основного препарата (см. главу «Взаимодействие лекарствен­ных средств»).

Комбинированное применение ЛС также проводят в соответствии с вышеперечисленными общими принципами фармакотерапии на основании результатов изучения механизмов взаимодействия ЛС, анализа особенностей патогенеза заболевания и его проявлений у конкретного больного, оценки степени функциональных нарушений, наличия сопутствующих заболеваний, характера течения заболева­ния и других факторов.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ПОВЫШАЮЩИЕ ТОНУС СОСУДОВ

ЛC, повышающие тонус сосудов, подразделяют на следующие группы.

1. ЛC центрального действия.

Психостимуляторы.

Аналептики.

Тонизирующие препараты.

2. ЛC, стимулирующие периферическую нервную систему.

Стимуляторы а- и (3-адренорецепторов: эпинефрин, эфедрин, дэфедрин.

Стимуляторы преимущественно а-адренорецепторов: норэпинефрин, фенилэфрин, этафедрин, мидодрин.

Стимуляторы дофаминовых, а- и (3-адренорецепторов: допамин.

3. ЛC преимущественно миотропного действия: ангиотензинамид. Препараты центрального действия в данном разделе не рассмот­рены, так как повышение тонуса сосудов не считают их основным фармакологическим эффектом.

Дата добавления: 2015-02-06 | Просмотры: 3426 | Нарушение авторских прав

| | | | | | | | 9 | | | | | | | | | | | | | | | | | |

Планирование и проведение клинических исследований лекарственных средств. Защита прав испытуемых. Информированное согласие испытуемых. Одобрение Этического комитета. Обязательное страхование пациента. Выполнила: Студентка 110 группы Санникова А. А.

Планирование и проведение клинических исследований лекарственных препаратов. Клинические исследования лекарственного средства являются необходимым этапом разработки любого нового препарата, или расширения показаний для применения лекарственного средства, уже известного врачам.

На начальных этапах разработки лекарственных средств проводятся химические, физические, биологические, микробиологические, фармакологические, токсикологические и другие исследования на тканях (in vitro) или на лабораторных животных. Это так называемые доклинические исследования, целью которых является получение научными методами оценок и доказательств эффективности и безопасности лекарственных средств. Однако эти исследования не могут дать достоверной информации о том, как изучаемые препараты будут действовать у человека, так как организм лабораторных животных отличается от человеческого и по фармакокинетическим характеристикам и по реакции органов и систем на лекарства. Поэтому необходимо проведение клинических испытаний лекарственных средств у человека.

Итак, что такое клиническое исследование (испытание) лекарственного средства? Это системное изучение лекарственного препарата посредством применения его у человека (пациента или здорового добровольца) с целью оценки его безопасности и эффективности, а также выявления и подтверждения его клинических, фармакологических, фармакодинамических свойств, оценки всасывания, распределения, метаболизма, выведения и/или взаимодействия с другими лекарственными средствами.

Участники клинического исследования Решение о начале клинического исследования принимает Спонсор/Заказчик, который несет ответственность за организацию, контроль и финансирование исследования. Ответственность за практическое проведение исследования возложена на Исследователя (лицо или группу лиц). Как правило, спонсором являются фармацевтические компании – разработчики лекарственных средств, однако в роли спонсора может выступать и исследователь, если исследование начато по его инициативе и он несет полную ответственность за его проведение.

Клинические исследования должны проводиться в соответствии с основополагающими этическими принципами Хельсинкской Декларации, Нюрнбергского кодекса, Правилами GСP (Good Clinical Practice, Надлежащая Клиническая Практика) и действующими нормативными требованиями. До начала клинического исследования должна быть проведена оценка соотношения предвидимого риска с ожидаемой пользой для испытуемого и общества. Во главе ставится принцип приоритета прав, безопасности и здоровья испытуемого над интересами науки и общества. Испытуемый может быть включен в исследование только на основании добровольного информированного согласия, полученного после детального ознакомления с материалами исследования.

Клиническое исследование должно быть научно обосновано, подробно и ясно описано в протоколе исследования. Оценка соотношения рисков и пользы, а также рассмотрение и одобрение протокола исследования и другой документации, связанной с проведением клинических исследований, входят в обязанности Экспертного Совета Организации / Независимого Этического Комитета (ЭСО / НЭК). После получения одобрения от ЭСО/НЭК можно приступать к проведению клинического исследования.

Надёжность результатов клинических испытаний полностью зависит от тщательности их планирования, проведения и анализа. Любое клиническое испытание следует проводить по строго определённому плану (протоколу исследования), идентичному для всех медицинских центров, принимающих в нём участие. Протокол исследования включает описание цели и плана исследования, критериев включения (и исключения) в испытание и оценки эффективности и безопасности проводимого лечения, методов лечения субъектов исследования, а также методов и сроков оценки, регистрации и статистической обработки показателей эффективности и безопасности.

Цели испытания должны быть точно сформулированы. Независимо от цели необходимо чётко сформулировать, какой конечный результат будет определён количественно. Правила GCP не допускают использования материальных стимулов для привлечения больных к участию в исследовании (за исключением здоровых добровольцев, привлекаемых для исследования фармакокинетики или биоэквивалентности ЛС). Больной должен соответствовать критериям исключения.

Обычно к участию в исследованиях не допускают беременных, кормящих грудью, больных с тяжёлыми нарушениями функций печени и почек, отягощенным аллергологическим анамнезом. Не допустимо включение в исследование недееспособных пациентов без согласия попечителей, а также военнослужащих, заключённых. Клинические испытания на несовершеннолетних пациентах проводят лишь в случаях, когда исследуемый препарат предназначен исключительно для лечения детских болезней или исследование проводят для получения информации об оптимальной дозировке препарата для детей. Обычно из исследования исключают пациентов с определённым риском побочных реакций, например больных бронхиальной астмой и тд.

Безопасность ЛС оценивают в течение всего исследования путём анализа физикальных данных, анамнеза, проведения функциональных проб, ЭКГ, лабораторных анализов, измерения фармакокинетических параметров, регистрации сопутствующей терапии, а так же побочных эффектов. Информацию о всех побочных реакциях, отмеченных во время исследования, следует внести в индивидуальную регистрационную карту и карту о побочном явлении. Побочное явление - любое нежелательное изменение состояния больного, отличное от состояния перед началом лечения, связанное или не связанное с изучаемым препаратом или любым другим препаратом, используемым в сопутствующей медикаментозной терапии.

Защита прав испытуемых. В любых клинических исследованиях должны соблюдаться права испытуемых. Права в России гарантированы: Конституцией, ФЗ № 323 «Об основах охраны здоровья в РФ» , Хельсинской декларацией, Нюрнбергским кодексом и нормами международного права,

В Конституции РФ, в ст. 21 говорится: « Никто не должен подвергаться пыткам, насилию, другому жестокому или унижающему человеческое достоинство обращению или наказанию. Никто не может быть без добровольного согласия подвергнут медицинским, научным или иным опытам. » Любое исследование проводится при наличии добровольного информированного согласия испытуемых. Это нашло отражение в ст. 20 ФЗ № 323 «Об основах охраны здоровья в РФ»

Статья 20. Информированное добровольное согласие на медицинское вмешательство и на отказ от медицинского вмешательства Необходимым предварительным условием медицинского вмешательства является дача информированного добровольного согласия гражданина или его законного представителя на медицинское вмешательство на основании предоставленной медицинским работником в доступной форме полной информации о целях, методах оказания медицинской помощи, связанном с ними риске, возможных вариантах медицинского вмешательства, о его последствиях, а также о предполагаемых результатах оказания медицинской помощи.

Информированное добровольное согласие на медицинское вмешательство дает один из родителей или иной законный представитель, если лицо не дееспособно. Гражданин, один из родителей или иной законный представитель лица имеют право от вмешательства. Но при отказе в доступной форме должны быть разъяснены возможные последствия такого отказа, а также, что, медицинская организация имеет право обратиться в суд для защиты интересов такого лица.

Информированное добровольное согласие на медицинское вмешательство или отказ от медицинского вмешательства оформляется в письменной форме, подписывается гражданином, одним из родителей или иным законным представителем, медицинским работником и содержится в медицинской документации пациента. К лицам, совершившим преступления, могут быть применены принудительные меры медицинского характера по основаниям и в порядке, которые установлены федеральным законом.

Медицинское вмешательство без согласия гражданина, одного из родителей или иного законного представителя допускается: 1) если медицинское вмешательство необходимо по экстренным показаниям для устранения угрозы жизни человека и если его состояние не позволяет выразить свою волю. 2) в отношении лиц, страдающих заболеваниями, представляющими опасность для окружающих; 3) в отношении лиц, страдающих тяжелыми психическими расстройствами; 4) в отношении лиц, совершивших общественно опасные деяния 5) при проведении судебно-медицинской экспертизы и (или) судебно-психиатрической экспертизы.

Одобрение Этического комитета. «Этический комитет - независимый орган (на уровне данного учреждения, региональном, национальном или наднациональном уровне), состоящий из лиц, имеющих научное/медицинское образование и не имеющих его, в чьи обязанности входит обеспечение защиты прав, безопасности и благополучия субъектов исследования и гарантирование общественности этой защиты посредством рассмотрения и одобрения протокола клинического исследования, приемлемости исследователей, оборудования, а также методов и материалов, которые предполагается использовать при получении и документировании информированного согласия субъектов исследования.

Для проведения многоцентрового клинического исследования (КИ) необходимо разрешение Минздравсоцразвития России. Но прежде нужно получить заключение экспертного совета и одобрение этического комитета при этом же органе, а затем одобрение клинических исследований в локальных этических комитетах(ЛЭК) выбранных баз.

КИ, тематика которых связана с использованием лекарственных средств, методов диагностики и лечения у человека, должны проверятся на соответствие международным и российским законодательным актам и этическим принципам медико-биологических исследований у человека. При планировании КИ с привлечением человека в качестве объекта исследования, соискатель ученой степени должен строго руководствоваться нормативной и регламентирующей документацией Минздрава России, а также получить письменное информированное согласие лиц, участвующих в исследовании, либо их законных представителей и одобрение на проведение исследования независимого ЛЭКа. Без соблюдения всех вышеуказанных требований КИ не может проводиться.

Обязательное страхование пациента Договор обязательного страхования жизни и здоровья пациентов, участвующих в клинических исследованиях лекарственных препаратов, защищает имущественные интересы организации-страхователя и застрахованных лиц. Программа обязательного страхования жизни и здоровья пациентов, участвующих в клинических исследованиях лекарственного препарата, предполагает защиту от рисков, связанных со смертью и ухудшением состояния здоровья застрахованных лиц.

Страховщик выплачивает 2 млн рублей в случае смерти застрахованного лица, наступившей в результате участия в исследованиях лекарственного препарата. Компенсация выплачивается выгодоприобретателям. Страховая компания компенсирует застрахованному лицу финансовые потери, связанные с ухудшением здоровья, которое привело к установлению инвалидности. Сумма компенсации составляет 1, 5 млн рублей при инвалидности I группы, 1 млн рублей при инвалидности II группы 500 000 рублей при инвалидности III группы. Также страховщик компенсирует пациенту потери, связанные с ухудшением состояния здоровья, которое не привело к установлению инвалидности. В данном случае сумма компенсации составляет до 300 000 рублей.

Порядок оформления договора страхования на проведение клинических исследований. Договор заключается на основании «Заявления на страхование» . В Заявлении указывается предельная численность пациентов (на ее основании рассчитывается страховая премия по договору), наименование лекарственного препарата, цели клинического исследования, наименование протокола клинического исследования.

Этапы заключения договора страхования 1. Сторонами подписывается Соглашение о конфиденциальности (по требованию Страхователя). 2. Страхователь предоставляет «Протокол клинических исследований» и «Заявление на страхование» , с указанием максимального количества пациентов, принимающих участие в исследованиях. 3. РЕСО-Гарантия подготавливает комплект документов и отправляет электронную версию на согласование Страхователю. 4. Стороны подписывают договор страхования и обмениваются оригиналами документов. 5. Страхователь оплачивает страховую премию. 6. Страхователь предоставляет идентификационные коды пациентов (по мере получения согласия на клиническое исследование). 7. Гарантия оформляет полисы на каждого Застрахованного, памятки пациента и исследователя.

Реферат .

Клинические исследования (КИ) лекарственных средств являются одним из наиболее перспективных, актуальных и инновационных направлений научных исследований в мире. В настоящее время КИ в мире проводятся в соответствии со стандартом GCP - Надлежащей Клинической Практики, которая является стандартом планирования и проведения клинических исследований, а также анализа и представления их результатов, служащим гарантией достоверности и точности полученных данных, а также обеспечивающих защиту прав и здоровья пациентов. В России аккредитовано на право проведения КИ более 1000 клиник и медицинских центров.

Все клинические и научные исследования, проводящиеся на базе ФГБУ ««МНТК» «МГ», проходят обязательную этическую экспертизу в Локальном Этическом Комитете (ЛЭК). Этический Комитет не интересует научная сторона вопроса. Он смотрит, насколько оправдано проведение исследования, возможно ли получить те же данные другим путем, не перевешивают ли опасность и риски возможную пользу для пациента. Основной целью работы ЛЭК ФГБУ «МНТК» «МГ» является защита прав, достоинства, интересов, здоровья и безопасности участников биомедицинских исследований.

Форум пользователей рефракционного оборудования Алкон являются одним из наиболее перспективных, актуальных и инновационных направлений научных исследований в мире.

Клинические исследования (КИ) – это любые научные исследования, проводимые с участием человека в качестве субъекта для выявления или подтверждения клинических и фармакологических эффектов исследуемых препаратов с целью определения их безопасности и эффективности.

История клинических исследований .

Первое сравнительное клиническое исследование описано в Ветхом Завете, в Главе 1 Книги пророка Даниила.

Первые эксперименты с иммунизацией и применением плацебо для выявления эффективности лекарства были проведены в 1863 г.

Первое слепое рандомизированное исследование – 1931г.

Внедрение многоцентровых клинических исследований - 1944г

Нюрнбергский кодекс, принятый в 1947г., обозначал обязательные требования для защиты интересов пациентов-участников клинических исследований.

В 1964г. Всемирная Медицинская Ассоциация (ВМА) разрабатывает Хельсинкскую декларацию, которая является Этическим кодексом для врачей и организаторов КИ.

Хельсинкская декларация принята на 18-ой Генеральной Ассамблее ВМА, Хельсинки, Финляндия, июнь 1964г.,

Изменения в текст Хельсинкской декларации внесены:

На 29-ой Генеральной Ассамблее ВМА, Токио, октябрь 1975г.

На 35-ой Генеральной Ассамблее ВМА, Венеция, октябрь 1983г.

На 41-ой Генеральной Ассамблее ВМА, Гонконг, сентябрь 1989г.

На 48-ой Генеральной Ассамблее ВМА, Сомерсет Вест, октябрь 1996г.

На 52-ой Генеральной Ассамблее ВМА, Эдинбург, октябрь 2000г.

На 53-ей Генеральной Ассамблее ВМА, Вашингтон, 2002г.

На 55-ой Генеральной Ассамблее ВМА, Токио, 2004г.

На 59-ой Генеральной Ассамблее ВМА, Сеул, октябрь 2008г.

В 1986 году был принят международный стандарт по проведению качественных клинических исследований (Good Clinical Practice (GCP)).

В настоящее время КИ в мире проводятся в соответствии со стандартом GCP - Надлежащей Клинической Практики, которая является стандартом планирования и проведения клинических исследований, а также анализа и представления их результатов, служащим гарантией достоверности и точности полученных данных, а также обеспечивающих защиту прав и здоровья пациентов.

В странах, участвующих в международных мультицентровых исследованиях, КИ проводятся одновременно по единому протоколу.

По данным AstraZeneca наибольшее число КИ проводится в США- 45351 исследование год. В Европе - 20540, в Канаде – 6726, в Китае – 5506, в Австралии – 2588 КИ в год.

Если сравнить Россию с другими странами по абсолютному числу проведенных клинических исследований, оно будет в несколько раз меньше, чем, например, в Великобритании, Германии, Франции, Италии т. д.

По количеству клинических исследований на 100 тысяч населения Россия занимает 23-е место среди европейских стран, уступая даже Украине.

В то же время в последние годы намечается положительная динамика. В России аккредитовано на право проведения КИ более 1000 клиник и медицинских центров.

С 2011 по 2012 год количество клинических исследований выросло с 571 до 916, из них 377- международные мультицентровые исследования.

В 2012 году на 20% увеличилось количество исследований III фазы (обширные рандомизированные исследования). При проведении клинических исследований растет относительная доля российских спонсоров (российские фармацевтические компании). Так, на апрель 2013 года, доля российских компаний составила 44% от всего рынка.

Эффективность лечения никогда не должна идти в ущерб безопасности; польза лечения всегда должна перевешивать возможный вред, и это заложено в основу проведения любых клинических исследований (Bayer Health Care). Проведение КИ целесообразно для всех сторон процесса: компании-производителя лекарственного средства, врача, предлагающего пациенту уникальный препарат, а также для пациентов, для которых участие в клиническом исследовании - возможность бесплатной терапии инновационным препаратом, а для некоторых из них, к сожалению, последняя надежда на исцеление. Для врача - исследователя - это опыт, возможность общаться с коллегами из других стран, работая в одном исследовательском проекте. Чем больше в исследовании задействовано центров, тем больше в итоге врачей, которые умеют работать с инновационным препаратом.

Разработка препарата начинается задолго до клинических исследований. Будущее лекарство берет начало с поиска и изучения точки приложения действия, мишени. При этом объектом исследования является не само лекарственное вещество, а рецептор в организме, молекула. Идентифицировав мишени, можно целенаправленно вести скрининг молекул в лабораториях - in vitro (в пробирках) и in vivo (на лабораторных животных). Параллельно с исследованиями биологических эффектов новой молекулы ведется разработка лекарственной формы, оптимальной методики производства, исследуется фармакокинетика. И лишь если в ходе доклинических исследований «кандидата в лекарственное средство» получены положительные результаты по безопасности и эффективности, препарат допускается на стадию клинических исследований. Клинические исследования проходят в несколько этапов. На каждую последующую фазу препарат переходит только в том случае, если он показал хорошие результаты на предыдущей.

В исследовании I фазы экспериментальный препарат тестируется с участием небольшой группы людей - 20–80 здоровых добровольцев. Это первое применение препарата применительно к человеку. Врачи оценивают его переносимость, определяют безопасную дозировку, идентифицируют побочные эффекты. Есть очень токсичные либо специфичные лекарства, например препараты для лечения рака, ВИЧ. В этой ситуации исследование I фазы может проводиться на пациентах.

Клинические исследования II фазы начинаются, когда известны интервалы доз. В них задействовано гораздо большее число пациентов (обычно не менее 100–300). Проверяется эффективность препарата при определенном заболевании и подробно оцениваются риски применения. Исследования II фазы позволяют всего лишь показать, что препарат «работает».

Для статистического доказательства терапевтического эффекта, нужны большие исследования III фазы. В них препарат исследуется с участием нескольких тысяч пациентов (от одной до трех и более), чтобы на большой выборке подтвердить его эффективность при определенном заболевании, выявить редко возникающие побочные эффекты и сравнить со стандартными способами лечения. Именно данные этого большого и дорогостоящего этапа программы исследований становятся основанием для регистрации препарата.

После регистрации препарат выходит на рынок. IV фаза - это так называемые постмаркетинговые исследования, которые иногда называют пострегистрационными. Их целью является получение дополнительной информации о безопасности, эффективности и оптимальном применении препарата.

Разработка и создание лекарственного средства в настоящее время по данным AstraZeneca стоит порядка 1-3 миллиарда долларов и продолжается 8-12 лет. Экспериментальные доклинические исследования проводятся около 10 лет, прежде чем проведение исследований эффективности и безопасности лекарственных средств может быть начато на людях. В исследования с участием человека привлекаются около 10000 пациентов.

Примерно 1 из 50 препаратов, прошедших доклинические исследования, является достаточно эффективным и безопасным, чтобы перейти к исследованиям на людях

Стандарты Good Clinical Practice (GCP) защищают права пациента и обеспечивают качество данных. Это те правила, по которым планируются и проводятся клинические исследования, ведутся обработка и предоставление данных. В настоящее время США, Япония и страны Евросоюза гармонизировали подходы к проведению клинических исследований, отчетности по безопасности для того, чтобы исследование, проведенное в одной стране, могло быть принято другой. Эти правила регламентируют обязанности всех сторон. Согласно правилам GCP ни одно исследование не может быть начато до его рассмотрения Независимым Комитетом по Этике.

Этический Комитет не интересует научная сторона вопроса. Он смотрит, насколько оправдано проведение исследования, возможно ли получить те же данные другим путем, не перевешивают ли опасность и риски возможную пользу для пациента. Участие в исследовании является добровольным. Пациент получает подробную информацию о целях исследования, возможных пользе и рисках, процедурах, сроках, альтернативных методах лечения. Пациент дает согласие в письменной форме, при этом он может прекратить свое участие в исследовании в любой момент без объяснения причины.

Обычно в клинических исследованиях применяется метод рандомизации, случайного отбора. С его помощью участники исследования распределяются по группам лечения (исследуемый препарат, активный препарат сравнения или плацебо). Рандомизация необходима, чтобы свести к минимуму субъективность при распределении участников по группам. Обычно рандомизацию проводит компьютер по специально разработанной программе. Можно сказать, что рандомизация - это жеребьевка, при проведении которой исключен человеческий фактор. Большинство исследований, которые проводятся сегодня в мире, являются двойными слепыми рандомизированными, то есть максимально объективными.

Клинические исследования бывают заслепленными и открытыми. Как правило, исследуемый препарат сравнивается либо с другим препаратом, который является «золотым стандартом », либо с плацебо, «пустышкой» в основном только в том случае, если в выбранной нозологии нет стандарта лечения. Считается, что наиболее достоверные результаты можно получить в исследовании, в котором ни врач, ни пациент не знают, какой препарат - новый или стандартный принимает пациент. Такое исследование называется двойным слепым. Если о принимаемом препарате не знает только пациент, то исследование называется простым слепым. Если и врач, и пациент знают, какой препарат принимается, исследование называют «открытым». Применение слепого метода позволяет минимизировать субъективности при сравнении двух методов лечения.

Страны стараются стимулировать проведение международных мультицентровых клинических исследований. Например, Индия не облагает налогом услуги по КИ.Условия роста рынка КИ:

Доступность квалифицированных и опытных исследователей

Соблюдение принципов GCP и международных стандартов лечения.

Начало развития направления КИ в ФГБУ «МНТК «»Микрохирургия глаза им.акад.С.Н.Федорова»Минздрава России был связано с получением лицензии МЗ РФ № 000222 от 01.06.2001 года, которая разрешала проведение клинических исследований лекарственных средств.

В 2005 году ФГУ ««МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова было аккредитовано на право проведения КИ лекарственных средств и приказом Росздравнадзра от 02.12.2005 № 2711-Пр/05 включено в перечень учреждений здравоохранения, имеющих право проводить клинические исследования лекарственных средств.

30.01.06 г. Росздравнадзор включил ФГУ ««МНТК» «МГ» в перечень учреждений здравоохранения, которым разрешено проведение медицинских испытаний изделий медицинского назначения и медицинской техники отечественного и зарубежного производства.

В 2011 году Минздравсоцразвития РФ аккредитовал ФГУ ««МНТК» «МГ» на право проведения клинических исследований лекарственных препаратов для медицинского применения (Свидетельство об аккредитации № 491 от 29 августа 2011 года.

Клинические исследования в ФГБУ ««МНТК» «МГ» проводятся специалистами высокого уровня в соответствии с международными стандартами ICH-GCP и российскими нормативными документами.

Все клинические и научные исследования, проводящиеся на базе ФГБУ ««МНТК» «МГ» проходят обязательную этическую экспертизу в Локальном Этическом Комитете (ЛЭК).

ЛЭК, действующий на основании законодательства РФ, международных стандартов, нормативных и других внутренних документов (Положение о ЛЭК, Стандартные операционные процедуры), рассматривает на своих заседаниях вопросы, связанные с клиническими исследованиями лекарственных средств и медицинскими испытаниями изделий медицинского назначения и медицинской техники. На заседаниях ЛЭК обсуждаются также вопросы, связанные с этичекими аспектами использования лекарстванных средств и медицинских изделий в научных исследованиях, в частности, в диссертационных работах.

Основной целью работы ЛЭК ФГБУ «МНТК» «МГ» является защита прав, достоинства, интересов, здоровья и безопасности участников биомедицинских исследований.

Одной из задач ЛЭК является экспертза документов перед началом клинических исследований лекарственных средств. Примерный перечень документов, предоставляемых в ЛЭК для экспертизы:

1. Регуляторные одобрения (Разрешение Минздрава на проведение КИ).

2. Протокол исследования.

3. Брошюра исследователя.

4. Индивидуальная регистрационная карта

5. Информационный листок пациента.

6. Документы, выдаваемые пациенту.

7. Комплект документов по страхованию

8. Резюме исследователей

Комитеты по Этике должны обеспечить независимую, компетентную и своевременную экспертизу этических аспектов планируемых исследований. В своем составе, процедурах и механизме принятия решений Комитет по Этике должен быть независимым от политических, административно-управленческих, ведомственных, профессиональных и финансово-экономических влияний. Он должен демонстрировать компетентность и профессионализм в своей работе.

Комитет по Этике несет ответственность за экспертизу планируемого исследования до его начала. Кроме того он должен обеспечить регулярную последующую экспертизу этических моментов в проходящих исследованиях, ранее получивших положительное заключение/одобрение. ЛЭК несет ответственность за то, что он действует полностью в интересах потенциальных участников исследования и заинтересованных сообществ (пациентов), принимая во внимание интересы и потребности исследователей и отдавая должное внимание требованиям правительственных органов и законодательства.

Несмотря на сложность и многофакторность сравнительно нового для России направления клинических исследований целесообразность его развития и совершенствования связана с тем, что КИ привлекают инвестиции в страну, повышают ее научный потенциал. Кроме того, КИ увеличивают вероятность того, что исследуемые в соответствии с международными стандартами лекарственные средства будут наиболее эффективны для лечения пациентов.