En el sexto año en uno de los departamentos, el maestro hizo una pregunta a nuestro grupo: “ ¿Sobre qué base se recomiendan los medicamentos para el tratamiento de una enfermedad en particular?". Algunos estudiantes sugirieron que los medicamentos se elijan en función de su mecanismo de acción, las características de la enfermedad, etc. Estas no son respuestas del todo precisas. Hoy en día, las drogas se eligen principalmente por su eficiencia. Y lo hacen con métodos científicos rigurosos. Hoy aprenderás:

• qué estudio es más barato: longitudinal o transversal,
• que los chupetes no son solo para niños,
• por qué el tratamiento a ciegas se considera el más valioso.

Los métodos modernos de tratamiento se basan en posiciones evidencia basada en medicina (evidencia basada en medicina). « evidencia basada en medicina", también conocido como" epidemiología clínica". La medicina basada en la evidencia hace posible predecir el curso de una enfermedad en un paciente en particular basándose en el curso de muchos casos similares estudiados utilizando rigurosos métodos científicos de estadística matemática.

Para sacar conclusiones sobre la efectividad o ineficiencia del medicamento, realice una investigación. Antes de que un medicamento sea probado por pacientes reales, pasa por una serie de experimentos en tejidos vivos, animales y voluntarios sanos. Hablaré más sobre estas etapas por separado en el material "Cómo se desarrollan las drogas". Al final, la efectividad y la seguridad del medicamento se prueban en un grupo de personas enfermas, dicha prueba se llama clínico.

Al preparar un estudio clínico, los científicos determinan el contingente de sujetos, los criterios de selección y exclusión, la metodología para analizar el fenómeno en estudio y mucho más. Todo esto junto se llama diseño del estudio.

Tipos de estudios clínicos

Existir 3 tipos de ensayos clínicos con sus propias ventajas y desventajas:

• estudios transversales (simultáneos),
• estudios longitudinales (prospectivos, longitudinales, de cohortes),
• estudios retrospectivos ("caso - control").

Ahora más sobre cada tipo.

1) Estudio transversal (una vez).

Este es examen único de un grupo de pacientes. Puede obtener, por ejemplo, estadísticas sobre la incidencia y el curso actual de la enfermedad en el grupo de estudio. Me recuerda a una fotografía tomada en un momento específico. Un estudio transversal es barato, pero es imposible comprender la dinámica de la enfermedad a partir de él.

Ejemplo: examen preventivo de un médico de taller en una empresa.

2) Estudio longitudinal (prospectivo, longitudinal, de cohorte).

Terminología: del lat. longitudinalis- longitudinales.

La investigación longitudinal es observación de un grupo de pacientes durante mucho tiempo. Hasta la fecha, dichos estudios son en sí mismos confiables (basados ​​en evidencia) y, por lo tanto, se llevan a cabo con mayor frecuencia. Sin embargo, son costosos y la mayoría de las veces se realizan en varios países al mismo tiempo (es decir, son internacionales).

¿Por qué los estudios longitudinales también se denominan estudios de cohortes? Grupo -

1. La unidad táctica de la legión en la antigua Roma (del siglo II a. C.). Había 10 cohortes en la legión, en una cohorte: 360-600 personas.
2. En sentido figurado, un grupo muy unido de personas.
3. En epidemiología clínica grupo- se trata de un grupo de personas inicialmente unidas por algún rasgo común (por ejemplo: personas sanas o pacientes en un determinado estadio de la enfermedad) y observadas durante un determinado período de tiempo.

Esquema del modelo de investigación en un grupo..

Entre los estudios prospectivos, hay simples y doble ciego, abiertos, etc., más sobre esto a continuación.

3) Estudios retrospectivos ("caso - control").

Estos estudios se realizan cuando es necesario relacionar factores de riesgo del pasado con el estado actual del paciente. El ejemplo más simple: un paciente tuvo un infarto de miocardio, el médico del distrito hojea su tarjeta y piensa: “ De hecho, el colesterol alto durante varios años no termina bien. A los pacientes se les debe recetar más estatinas».

Los estudios retrospectivos son baratos pero tienen poca evidencia. la información del pasado no es confiable (por ejemplo, una tarjeta ambulatoria podría completarse retroactivamente o sin examinar al paciente).

Estudio doble ciego, aleatorizado, multicéntrico, controlado con placebo

Como mencioné anteriormente la mayor evidencia son estudios prospectivos (longitudinales), razón por la cual se llevan a cabo con mayor frecuencia. El más confiable de todos los estudios prospectivos hasta la fecha es ensayo doble ciego, aleatorizado, multicéntrico, controlado con placebo. El nombre parece demasiado científico, pero no tiene nada de complicado. Permítanme explicar el término palabra por palabra.

Qué prueba aleatoria? La palabra proviene del inglés. aleatorizar- organizar en un orden aleatorio; mezcla. Dado que la efectividad del fármaco probado debe compararse con algo, en cada estudio hay grupo experimentado(el medicamento necesario está marcado en él) y grupo de control, o grupo de comparación(A los pacientes del grupo de control no se les administra el fármaco de prueba). De cara al futuro, diré que un estudio con un grupo de control se llama revisado.

La aleatorización en este caso es una distribución ALEATORIA de pacientes en grupos. Es extremadamente importante que los investigadores, para sus propios fines egoístas, no pudieran recolectar pacientes más leves en el grupo experimental y más graves en el grupo de control. Existen métodos especiales de aleatorización, por lo que al final las diferencias entre los grupos se vuelven estadísticamente poco fiables. Sobre el concepto autenticidad» en medicina basada en evidencia, también contaré más.

Qué estudio ciego y doble ciego? En ciego solitario En el estudio, el paciente no sabe en qué grupo cayó durante la aleatorización y qué medicamento se le da, pero esto lo sabe el trabajador de la salud, que puede revelar un secreto involuntariamente o accidentalmente. En doble ciego estudio, ni el médico ni el paciente son conscientes de lo que recibe exactamente un paciente en particular, por lo que dicho estudio es más objetivo.

Nota. Si por alguna razón no es posible usar un placebo (por ejemplo, un médico o un paciente pueden reconocer fácilmente el fármaco por sus efectos, por ejemplo: el MgSO4 cuando se administra por vía intravenosa da una breve sensación de calor intenso desde el interior), estudio abierto(tanto el médico como el paciente saben qué medicamento se prescribe). Sin embargo, el estudio abierto es mucho menos fiable.

Curiosamente, del número total de pacientes en el hospital placebo(medicamento ficticio; el placebo imita al medicamento pero no contiene ningún ingrediente activo) ayuda 25-35% , en casos de enfermedad mental - hasta el 40%. Si un paciente que recibe un placebo tiene un efecto positivo pronunciado, dichos pacientes pueden ser excluidos del estudio.

En lugar de un placebo, se puede usar un fármaco que se quiera comparar con la prueba. A su vez, el medicamento probado se puede tomar en una de 2 opciones:

• en grupos paralelos: es decir. en un grupo, se toma el fármaco del estudio y en el segundo grupo (control), se toma un placebo o un fármaco de comparación.

Esquema del modelo de estudio de grupos paralelos.

• en un estudio transversal: cada paciente en una determinada secuencia recibe el fármaco de prueba y de control. Debe haber un período libre entre la toma de estos medicamentos, diseñado para “eliminar” las consecuencias de tomar el medicamento anterior. Tal periodo se llama liquidación", o " lavado».

Esquema del modelo de investigación "cruz"..

Qué estudio controlado? Como mencioné justo arriba, este es un estudio en el que hay 2 grupos de pacientes: grupo experimentado(recibir un nuevo medicamento o un nuevo tratamiento) y grupo de control(NO recibirlo). Sin embargo, hay un pequeño problema. Si el medicamento no se administra a los pacientes del grupo de control, decidirán que no están siendo tratados y luego se sentirán ofendidos y deprimidos. Los resultados del tratamiento definitivamente serán peores. Entonces, los investigadores le dan al grupo de control un placebo, un maniquí.

Tipos de control en medicina basada en la evidencia:

1. En apariencia y sabor, el placebo, gracias a los excipientes especiales sin sustancia activa, se parece al fármaco que se está probando. Este tipo de control se llama control con placebo (control negativo).
2. Si un paciente que toma un placebo puede verse significativamente perjudicado por la falta de tratamiento, entonces el placebo se reemplaza con un fármaco de comparación eficaz. Este tipo de control se llama activo (positivo). Los controles activos también se utilizan con fines promocionales para mostrar que un nuevo fármaco es superior a los existentes.

Para completar, también mencionaré dos métodos de control más raros:

3. control historico, o control de estadísticas de archivo. Se usa cuando no hay tratamientos efectivos para la enfermedad y simplemente no hay nada con qué comparar. En este caso, los resultados del tratamiento se comparan con la supervivencia habitual de dichos pacientes.

   Ejemplos: algunos tipos de tratamiento del cáncer, operaciones de trasplante de órganos en las primeras etapas del desarrollo de la trasplantología.

4. control de estado inicial. Se examina a los pacientes y se comparan los resultados del tratamiento con el estado inicial antes del tratamiento experimental.

multicéntrico llamado un estudio que se realiza de inmediato en varios "centros" - clínicas. Algunas enfermedades son bastante raras (por ejemplo, ciertos tipos de cáncer), y en un momento determinado en un centro es difícil encontrar el número correcto de pacientes voluntarios que cumplan con los criterios de inclusión para el estudio. Típicamente, este tipo de estudios son costosos y se realizan en varios países, siendo internacionales. Por ejemplo, muchos hospitales en Minsk también participaron en ellos.

período de control

Todo estudio debe tener período de control (introductorio) durante el cual el paciente no recibe el fármaco de prueba o un fármaco de tipo de acción similar, excepto los que salvan vidas (por ejemplo, nitroglicerina para la angina de pecho). En los juicios internacionales, este período suele asignarse placebo.

Estudio sin período de control y aleatorización(asignación aleatoria a grupos) no puede considerarse controlado, por lo que sus resultados son cuestionables.

Cada estudio debe indicar claramente Los criterios de inclusión y exclusión pacientes del estudio. Cuanto mejor estén pensados, más fiables serán los resultados. Por ejemplo, al estudiar la eficacia de los ?-bloqueantes como fármacos antiisquémicos, deberíamos excluir del estudio a los pacientes que toman otros fármacos con un efecto similar: nitratos y (o) trimetazidina.

Desventajas de los ensayos aleatorios controlados

1) No representatividad del grupo seleccionado, es decir. la incapacidad de una muestra dada para reflejar correctamente las propiedades de toda la población. En otras palabras, es imposible sacar conclusiones verdaderas sobre todos los pacientes con esta patología para este grupo de pacientes.

Como señalé anteriormente, existen criterios estrictos para la inclusión y exclusión de pacientes del estudio. Esto es necesario para obtener homogeneidad grupos de pacientes que se pueden comparar. Por lo general, estos no son los pacientes más graves, porque. en pacientes graves no se pueden cumplir los estrictos requisitos de los ensayos controlados: presencia de un período de control, placebo, pruebas de esfuerzo, etc.

Por ejemplo, en un estudio RITA(1993) compararon resultados Angioplastía Coronaria Transluminal percutánea(expansión de una arteria estrechada al inflar un mini globo en su luz) con cirugía de revascularización coronaria(creando un bypass para que la sangre fluya más allá de la porción estrechada de la arteria). Debido a que el estudio incluyó solo el 3% de los pacientes entre los sometidos a angiografía coronaria, sus resultados no pueden extenderse al 97% restante de los pacientes. La muestra no es representativa.

2) Conflicto de intereses.

Cuando el fabricante invierte mucho dinero en los ensayos clínicos de su medicamento (es decir, en realidad paga por el trabajo de los investigadores), es difícil creer que el autor no hará todo lo posible para obtener un resultado positivo.

Por estas razones los resultados de estudios individuales no pueden considerarse absolutamente fiables.

¿QUÉ TIPOS DE ENSAYOS CLÍNICOS ALEATORIZADOS EXISTEN? VENTAJAS Y DESVENTAJAS DE LOS ENSAYOS CLÍNICOS ALEATORIZADOS

Los ensayos aleatorios pueden ser abiertos o ciegos (enmascarados). Un ensayo aleatorizado se considera abierto si tanto el paciente como el médico inmediatamente después de la aleatorización conocen qué tipo de tratamiento se utilizará en este paciente. En las clases prácticas, los alumnos memorizan fácil y rápidamente el diseño de un estudio "a ciegas". En un estudio ciego, no se informa al paciente sobre el tipo de tratamiento utilizado, y este momento se discute con el paciente antes de obtener el consentimiento informado para el estudio. El médico sabrá qué opción de tratamiento recibirá el paciente después del procedimiento de aleatorización. En un estudio doble ciego, ni el médico ni el paciente saben qué intervención se está utilizando en un paciente en particular. En un estudio triple ciego, el tipo de intervención no es conocido por el paciente, el médico y el investigador (estadístico) que procesa los resultados del estudio. Actualmente, en la práctica mundial, los ensayos controlados aleatorios (prospectivos) con control doble o triple ciego se consideran el "estándar de oro".

Los estudios pueden ser unicéntricos o multicéntricos. Al realizar ECA multicéntricos, varias instituciones participan en los ensayos, lo que asegura la formación de una muestra amplia y homogénea en cuanto a todos los signos pronósticos en poco tiempo.

Ventajas y desventajas de los ensayos controlados aleatorios

ventajas:

• · Los resultados de los estudios no dependen de la opinión de los investigadores, el error sistemático no tiene un gran impacto. asegura que no hay diferencias entre los grupos.
• La forma más convincente de conducir
• Controlar los factores de confusión conocidos y desconocidos
• Posibilidad de metanálisis posterior

Desventajas:

• · Precio alto.
• · La metodología es complicada, la selección de pacientes es difícil (habitualmente, los estudios, por muy grandes que sean, pueden incluir solo un 4-8% de pacientes de toda la población con esta enfermedad), lo que conduce a una disminución de la generalizabilidad de los resultados a la población, es decir, los resultados probados en el estudio solo pueden extenderse a pacientes idénticos a los incluidos en los ensayos aleatorizados.
• · Cuestiones éticas.

Los ensayos aleatorios son un método preciso para identificar una relación causal entre la terapia y el resultado de la enfermedad y, además, la efectividad del tratamiento.

información general

En el mundo moderno, hay muchos medicamentos que se usan para tratar diversas enfermedades. Según la publicidad de los fabricantes de medicamentos, todos son efectivos y prácticamente no tienen contraindicaciones ni reacciones adversas. Sin embargo, sus niveles de eficacia probada varían. Los nuevos medicamentos se someten a numerosas pruebas antes de aparecer en la cadena de farmacias. Cabe señalar que alrededor del 90% de ellos son rechazados en las etapas de ensayos clínicos.

evidencia basada en medicina

Desde la antigüedad, se han utilizado diversos medicamentos para tratar dolencias. Y recién a partir del siglo XIX se empezó a pensar en la eficacia de la farmacoterapia y en la posibilidad de utilizar enfoques matemáticos basados ​​en la evidencia para evaluar la calidad del tratamiento. Medicina basada en la evidencia: este concepto fue expresado por primera vez por epidemiólogos en una universidad canadiense al desarrollar un programa de capacitación para la medicina práctica. Doctor D. L. Sackett definió oficialmente el término.

La medicina basada en la evidencia es el uso preciso, consciente y de sentido común de los resultados de la investigación clínica que confirman la seguridad y la eficacia de cualquier tratamiento que sea actualmente el mejor. Los estudios clínicos pueden refutar las terapias que se han utilizado con éxito en el pasado con buenos resultados. Y también forman otros enfoques para el tratamiento de pacientes.

Aquí hay un ejemplo. Durante las pruebas de medicamentos antivirales, se descubrió que reducen el riesgo de desarrollar neumonía como complicación después de la gripe. Por lo tanto, preparó recomendaciones, que incluyeron medicamentos antivirales para el tratamiento de esta enfermedad. En el mundo moderno, los trabajadores médicos, al elegir la terapia para el tratamiento de los pacientes, confían en la medicina basada en la evidencia y tratan de usar nuevos medicamentos. La medicina basada en la evidencia brinda la oportunidad de predecir el curso de una enfermedad en un individuo en particular basándose en casos similares que se han estudiado previamente.

Placebo: ¿qué es?

Esta es una sustancia que es similar en apariencia a la droga de prueba, pero no tiene sus propiedades y no daña a una persona cuando se toma. Se considera que un medicamento efectivo es el medicamento cuyo uso, según las estadísticas, difiere del medicamento placebo.

En este caso, también se debe cumplir una condición importante, a saber, el médico y el paciente no tienen derecho a saber qué está tomando exactamente el paciente. Esta técnica se llama método doble ciego. En este caso, se excluye la opinión subjetiva de los trabajadores médicos sobre la terapia y el impacto indirecto en el individuo. También existe un método triple ciego. En este caso, la persona que supervisa los resultados del estudio no tiene información sobre cómo se seleccionaron los grupos de pacientes, incluidos los grupos de placebo.

Investigación científica

Los ensayos se realizan con individuos para evaluar la eficacia y seguridad de un nuevo fármaco o para ampliar las indicaciones de un fármaco que ya está en el mercado. Los ensayos clínicos son una etapa integral en el desarrollo de nuevos medicamentos, es él quien precede a su registro. Un estudio piloto estudia un fármaco para obtener información sobre su seguridad y eficacia. Y ya sobre la base de los datos recibidos, el organismo autorizado del sistema de salud toma una decisión sobre el registro del medicamento o la denegación.

Los medicamentos que no superen estas pruebas no podrán ser registrados e ingresar al mercado farmacéutico. De los aproximadamente 10,000 medicamentos en desarrollo, solo 250 han ingresado a pruebas preclínicas, según la Asociación de Desarrolladores de América y la Asociación de Fabricantes de Medicamentos Humanos. Solo cinco pasan a la siguiente etapa, es decir, a ensayos clínicos, de los cuales solo uno es utilizado posteriormente por médicos en ejercicio. Los ensayos clínicos aportan conocimiento tanto a los profesionales sanitarios en cuanto a prescripciones más precisas, como a los pacientes en cuanto a informar sobre posibles reacciones adversas y contraindicaciones.

Etapas de los ensayos clínicos

Hay varias fases de estudios experimentales.

La primera vez dura alrededor de un año. Durante este período, se examinan los indicadores: distribución, metabolismo, absorción, abstinencia, nivel de dosificación y se selecciona la forma de dosificación más conveniente. Voluntarios sanos ayudan en este ensayo.

En el caso de estudios de fármacos con alta toxicidad, se involucran personas con la patología correspondiente. Las pruebas en tales situaciones se realizan en centros de salud especializados que cuentan con el equipo necesario y personal médico capacitado. En la investigación se fomenta económicamente la participación de voluntarios, que suelen requerir de 20 a 30 personas.

El segundo: durante este período, se determina el régimen y la dosis del medicamento para la siguiente fase. Se recluta un grupo de voluntarios de 100 a 500 personas.

El tercero es un ensayo aleatorizado en el que participa un gran número de personas (tres o más mil). En esta fase se confirman o refutan los datos obtenidos en la segunda etapa sobre la eficacia y seguridad del fármaco en un determinado grupo. Además, se estudia y compara la dependencia de la acción del fármaco de la dosis tomada, así como la toma del fármaco en diferentes estadios de la enfermedad o el uso concomitante con otros fármacos.

Cuarto: en esta etapa, se llevan a cabo ensayos clínicos, que son necesarios para obtener información adicional sobre el efecto del medicamento, incluso para detectar efectos secundarios raros pero muy peligrosos durante el uso a largo plazo en un gran grupo de voluntarios.

Requisitos

Para la confiabilidad de la investigación científica al probar medicamentos, se deben observar ciertas reglas, debido a la implementación de las cuales los resultados falsos son mínimos.

1. Gran muestra. Cuantos más pacientes se estudian, menor es el error.
2. Tratamiento estadístico de los datos obtenidos. Se realiza teniendo en cuenta los parámetros que se estudian y el tamaño de la muestra. En este caso, el error no debe exceder el siete por ciento.
3. grupos control o placebo. Estos son pacientes que reciben un fármaco placebo en lugar del fármaco del estudio o del tratamiento estándar.

Tipos de estudios clínicos

Se conocen varios tipos, cada uno de los cuales tiene tanto ventajas como desventajas.

• De un solo paso, o transversal. Un grupo de pacientes se examina una vez. El costo de este tipo de investigación es bajo. Utilizándolo, se pueden evaluar las estadísticas de incidencia y el curso de la enfermedad en un punto determinado del grupo de estudio. La dinámica de la enfermedad no se puede detectar.
• Longitudinal o de cohorte. Este tipo de investigación se considera la más basada en la evidencia y se lleva a cabo con frecuencia. Un grupo de voluntarios está siendo monitoreado durante mucho tiempo. El costo de su implementación es alto, se realiza simultáneamente en varios países.
• retrospectivo. Tipo de prueba barato, bajo, por lo tanto, tipo poco confiable. Se utiliza para identificar factores de riesgo. Se están estudiando datos de estudios anteriores.

Aleatorización o distribución aleatoria

Esta es otra regla que debe seguirse. Los pacientes que participan en el estudio se combinan en grupos espontáneos, independientemente de la edad y el sexo, es decir, se realiza una selección aleatoria de los candidatos, lo que permite excluir la influencia de estos factores en los resultados del estudio.

El nombre "estándar de oro" se le dio a los estudios controlados y aleatorizados con placebo que utilizaban un método ciego doble o triple. Gracias a tales pruebas, la información obtenida es la más confiable. Desafortunadamente, debido al costo y la complejidad bastante altos, rara vez se llevan a cabo. De acuerdo con los postulados básicos de la medicina basada en la evidencia, para tomar una decisión sobre las tácticas de tratamiento de un paciente, los médicos deben guiarse por una clasificación internacional estandarizada de ensayos clínicos.

Dificultades

La dificultad de seleccionar voluntarios se considera uno de los graves y difíciles problemas a los que se enfrentan los profesionales de la investigación. En general, alrededor del seis por ciento de los pacientes pueden incluirse en el grupo con una enfermedad.

Por lo tanto, los resultados obtenidos se aplican solo a pacientes que son idénticos en características a los estudiados en los grupos. Por lo tanto, no es posible recomendar su uso en otras condiciones sin obtener un nuevo resultado de la prueba. Además, cabe señalar que los ensayos aleatorios no son en absoluto la eliminación de resultados erróneos en el análisis.

Tipos de pruebas controladas

Pueden ser:

• Unicéntrico, cuando los estudios se realicen en una misma institución sanitaria. Dificultades: es difícil hacer una muestra para todas las características estudiadas en poco tiempo.
• Multicéntrico. Varias organizaciones médicas están involucradas en el proceso y todas trabajan de acuerdo con el mismo protocolo.
• abierto. El voluntario y el médico, después de la aleatorización, tienen información sobre el tipo de tratamiento.
• Ciego. El médico se entera de la terapia después de la aleatorización, y el sujeto no lo sabrá (este tema se negocia de antemano y se obtiene el consentimiento voluntario del ciudadano para su participación en el proceso de investigación).
• Doble ciego. En este caso, ni el voluntario ni el médico saben qué tipo de intervención tendrá un individuo en particular.
• Triple ciego. Este tipo de pruebas implica que el médico, el sujeto y el propio investigador, que procesa los resultados, no tienen información sobre el tipo de intervención.

Desventajas de los ensayos controlados aleatorios

Debido a los altos costos de material y el largo período:

• las pruebas se llevan a cabo durante un breve período de tiempo en un pequeño grupo de voluntarios o la mayoría de los estudios no se realizan en absoluto;
• en relación con el pago de pruebas por parte de compañías farmacéuticas, institutos de investigación, universidades, también se indica su dirección;
• se utilizan criterios de evaluación indirectos en lugar de los clínicos.

Los errores sistemáticos ocurren por las siguientes razones:

• inclusión en el grupo de solo aquellos voluntarios que darán un resultado predecible al tomar el medicamento;
• aleatorización imperfecta;
• conciencia de los investigadores sobre la búsqueda de pacientes en grupos específicos, es decir, no se respeta el método ciego.

Beneficios de los ensayos controlados aleatorios

1. Evalúa la eficacia de un fármaco frente a un fármaco placebo en determinados grupos, por ejemplo, en hombres de 40 a 50 años.
2. Acumulación de información posterior al estudio.
3. El objetivo puede no ser la capacidad de confirmar su propia hipótesis, sino un intento de falsificarla.
4. Eliminación del error, al existir una comparación en otros grupos idénticos.
5. Posibilidad de combinar los resultados obtenidos de varios estudios (metanálisis).

Los ensayos aleatorios son ensayos controlados, doble o triple ciego, de primera clase. Los materiales e información obtenidos como resultado de los mismos, así como los metanálisis realizados, son utilizados en la práctica de los trabajadores médicos como la fuente de información más confiable.

Conclusión

Para introducir en la práctica médica los estudios basados ​​en la evidencia, es necesario describir claramente los grupos de voluntarios en los que se estudió el efecto del fármaco para el tratamiento de una patología específica. Prescribir claramente los criterios de selección y las razones para la exclusión del ensayo de los pacientes, así como evaluar los resultados por los medios disponibles en la medicina práctica.

PÁGINAS DE LA SOCIEDAD NACIONAL DE FARMACOTERAPIA BASADA EN EVIDENCIA

Ensayos clínicos aleatorizados y estudios observacionales: correlación en la jerarquía de la evidencia de la efectividad de los medicamentos

Sergei Yurievich Martsevich*, Natalia Petrovna Kutishenko

Centro Estatal de Investigación de Medicina Preventiva Rusia, 101990, Moscú, Petroverigsky per., 10, edificio 3

El artículo compara el papel de los ensayos controlados aleatorios (ECA) y los estudios observacionales en la evaluación de la eficacia y seguridad de los medicamentos en el campo de la cardiología. Se llega a una conclusión inequívoca de que los ECA son la base de la medicina moderna basada en la evidencia y que no hay alternativa a ellos. Los estudios observacionales realizados de acuerdo con las pautas modernas solo pueden proporcionar información sobre la eficacia del fármaco en ausencia de datos de ECA.

Palabras clave: ensayos controlados aleatorios, estudios observacionales, comparación del contenido de la información en la evaluación de la eficacia de los medicamentos.

Para cita: Martsevich S.Yu., Kutishenko N.P. Ensayos clínicos aleatorizados y estudios observacionales: correlación en la jerarquía de la evidencia de la eficacia de los medicamentos. Farmacoterapia racional en cardiología 201 6;1 2(5):567-573. DOI: 10.20996/1819-6446-2016-12-5-567-573

Ensayos Clínicos Aleatorizados y Estudios Observacionales: la Relación en la Jerarquía de la Evidencia de la Eficacia de los Medicamentos

Serguéi Yu. Martsevich*, Natalia P. Kutishenko

Centro Estatal de Investigación en Medicina Preventiva. Petroverigsky por. 10-3, Moscú, 1 01 990, Rusia

En el artículo se compara el papel de los ensayos controlados aleatorios (ECA) y los estudios observacionales en la evaluación de la eficacia y la seguridad de los fármacos de cardiología. Se llega a la conclusión clara de que los ECA son la base de la medicina moderna basada en la evidencia y que no tienen alternativa. Los estudios de observación realizados de conformidad con las normas modernas pueden ser una fuente de información sobre la eficacia de los medicamentos solo en ausencia de datos de ECA.

Palabras clave: ensayos controlados aleatorios, estudios observacionales, comparación de la información en la evaluación de la eficacia de los medicamentos.

Para cita: Martsevich S.Yu., Kutishenko N.P. Ensayos Clínicos Aleatorizados y Estudios Observacionales: la Relación en la Jerarquía de la Evidencia de la Eficacia de los Medicamentos. Farmacoterapia Racional en Cardiología 201 6; 12(5):567-573. (En ruso). DOI: 10.20996/1819-6446-2016-12-5-567-573

Introducción

La necesidad de probar el efecto positivo de un fármaco o tratamiento en relación con el resultado de una determinada enfermedad, así como la seguridad del uso de dicho fármaco o tratamiento, es la base de la medicina moderna. Sin embargo, esto no siempre fue así. Durante mucho tiempo, el principal método de prueba en medicina fue la llamada experiencia clínica. Esto se debió en parte al hecho de que muchas de las drogas utilizadas (por ejemplo, la nitroglicerina) tenían un efecto rápido y evidente, que el médico podía rastrear fácilmente en la práctica diaria.

La generalización de la experiencia clínica, especialmente si fue hecha por personas con autoridad en medicina, es a menudo falsa.

Recibido: 21,1 0,201 6 Aceptado: 24,1 0,201 6

vivido sobre la base de métodos de tratamiento obligatorios. Entonces, por ejemplo, hace solo 70 años, los clásicos de la terapia rusa escribieron sobre el tratamiento del infarto de miocardio: “El descanso completo y el reposo en cama deben llevarse a cabo estrictamente y durante mucho tiempo. Con un cuadro severo pronunciado de la enfermedad, el paciente debe acostarse durante 2-3 meses. La experiencia ha demostrado que un reposo tan prolongado reduce la mortalidad por infarto de miocardio .... ". Tenga en cuenta que los autores que afirman un efecto tan favorable del descanso sobre el resultado de la enfermedad no se refieren a ningún estudio que haya demostrado la eficacia de dicha terapia.

La comprensión del hecho de que las enfermedades cardiovasculares modernas (y no solo cardiovasculares) continúan durante mucho tiempo, pasando por ciertas etapas de desarrollo durante muchos años, llevó a comprender que se necesitan medicamentos que se usan durante mucho tiempo para tratar tales enfermedades. .

ninguno. Para evaluar el efecto de estos fármacos, se hizo necesario probar su efecto sobre los resultados de la enfermedad. Obviamente, la experiencia clínica para este propósito era absolutamente inaplicable. Existía la necesidad de generalización de la experiencia clínica, procesamiento de datos acumulados, etc.

estudios observacionales

La experiencia clínica ha sido reemplazada por los llamados estudios observacionales. Su característica principal es la ausencia de una intervención activa controlada por parte del médico. Los principales tipos de estudios observacionales: estudios de cohortes, estudios de casos y controles, estudios transversales. La descripción de las características de cada uno de estos tipos de estudios está más allá del alcance de esta publicación. Los estudios observacionales han jugado un papel en el estudio de las drogas, pero este papel ha sido muy limitado. A pesar de que los estudios observacionales son muy buenos para rastrear los resultados de la enfermedad, no siempre brindan una respuesta a la pregunta de qué factores influyeron en este resultado. Atribuir un efecto positivo sobre el desenlace de la enfermedad a cualquier fármaco que se prescribió de forma activa en tales estudios condujo a menudo a conclusiones erróneas, ya que muchos factores actuaron sobre el desenlace de la enfermedad y no siempre fue posible aislar el efecto de un droga particular entre ellos.

Un ejemplo clásico es el uso de fármacos antiarrítmicos para el tratamiento del infarto agudo de miocardio. Una experiencia bastante larga de su nombramiento los convenció de su capacidad para eliminar las arritmias. Sin embargo, el estudio controlado posterior CAST, que confirmó el efecto antiarrítmico de estos fármacos, refutó por completo la posibilidad de su efecto positivo sobre los resultados de la enfermedad. Además, los pacientes que recibieron fármacos antiarrítmicos fallecieron significativamente más a menudo que los pacientes que no los recibieron. Los resultados de este estudio han cambiado por completo la práctica clínica.

Ensayos controlados aleatorios: la base de la medicina basada en la evidencia

La conciencia de las limitaciones de evaluar la acción de un fármaco en estudios observacionales llevó a comprender que es necesario introducir el principio de los estudios experimentales en la ciencia clínica médica, naturalmente, sin vulnerar los intereses del paciente. El resultado fue la aparición de los llamados ensayos controlados aleatorios (ECA). Ahora hay un debate de larga data sobre

quién y cuándo realizó el primer ECA en medicina. Otro hecho es más importante: la introducción de los RCT fue el primer paso en la transformación de la medicina clínica de un arte a una ciencia y creó una ciencia separada, que ha recibido el ahora conocido nombre de "Medicina basada en la evidencia".

La descripción de los principios básicos de la realización de ECA tampoco es el propósito de este artículo, solo notamos su característica principal: la aleatorización le permite obtener dos (o más) grupos de pacientes que son idénticos en términos de las características clínicas principales, diferentes únicamente en el hecho de tomar el fármaco estudiado. La medicina moderna basada en la evidencia considera que los ECA son el nivel más alto de evidencia. Ya se ha dicho que los ECA pueden refutar muchos de los principios de tratamiento aparentemente obvios. Un ejemplo reciente de un ECA de este tipo es el estudio NORSTENT recientemente completado, que no pudo demostrar ningún beneficio de los stents liberadores de fármacos sobre los stents convencionales en términos de pronóstico a largo plazo de la enfermedad de las arterias coronarias, aunque los beneficios de los stents modernos se consideraban previamente innegables. .

Las características de los ECA señaladas anteriormente han hecho que, en la actualidad, a la hora de introducir nuevos fármacos en la práctica clínica, tomar una decisión sobre su registro clínico y normas de prescripción, en primer lugar, se tomen como referencia los resultados de los ECA realizados con estos fármacos. una base

En las guías clínicas modernas desde hace muchos años se utiliza el llamado sistema de calificación, que permite asignar a cada decisión clínica una clase de recomendaciones con un determinado nivel de evidencia (evidence). Los ECA en este sistema ocupan los niveles más altos, A o B, según el número de ECA realizados y la credibilidad de los datos obtenidos en ellos, mientras que a los estudios observacionales y, en primer lugar, a los registros se les asigna un papel más modesto. . Cabe señalar que los registros en este sistema de calificación no aparecieron de inmediato, y los resultados obtenidos en ellos fueron clasificados como un nivel de evidencia bajo - nivel C. A diferencia del sistema de calificación europeo y nacional, hace varios años, al crear las recomendaciones del ACC/ANA (Colegio Americano de Cardiología/Asociación Americana del Corazón) comenzaron a utilizar un mayor nivel de detalle del sistema de evidencia, mientras que el estado de los registros, bien ejecutados y analizados utilizando métodos y enfoques estadísticos modernos, aumentó al nivel B (B-NR, NR - estudios no aleatorizados, no aleatorizados).

Por supuesto, los ECA no están exentos de ciertos inconvenientes o limitaciones, el principal de los cuales es la alta selectividad de los pacientes seleccionados para participar.

Stiya en ellos. Además, los ECA tienen un período de seguimiento relativamente corto, que muchos consideran insuficiente para identificar completamente las propiedades positivas y negativas del fármaco. Cabe señalar de inmediato que la mayoría de las limitaciones de los ECA que se enumeran a continuación en el artículo no son tan inherentes a los ECA como tales, sino a los ECA individuales y dependen en gran medida del objetivo establecido en el ECA, su protocolo, criterios para inscribir pacientes y métodos para evaluar los efectos principales y secundarios de los fármacos estudiados. Debido a la presencia de tales limitaciones, recientemente ha habido una tendencia a oponer los ECA a cierto tipo de estudios observacionales que, según algunos autores, están desprovistos de una serie de deficiencias de los ECA.

Como ya se ha señalado, la principal limitación de los ECA es la selectividad de los pacientes incluidos en ellos. Algunos autores argumentan que una selección tan estricta de pacientes en los ECA conduce al hecho de que incluyen pacientes "refinados", con los que el médico rara vez se encuentra en la práctica real. Cabe señalar que esta carencia es relativa. Por supuesto, la expansión de los criterios de exclusión de los ECA hace que sus resultados sean más predecibles y mejor interpretados, y esta técnica, lamentablemente, se ha utilizado cada vez más en los últimos años. Sin embargo, muchos ECA grandes (por ejemplo, el estudio ISIS-4, que incluyó a más de 58 000 pacientes con sospecha de infarto agudo de miocardio) tenían pocos criterios de exclusión y, por lo tanto, sus resultados son aplicables a una población de pacientes mucho más amplia que los resultados de esos ECA donde los criterios de exclusión son numerosos. Lo principal a recordar es uno de los principios básicos de la medicina basada en la evidencia: los resultados de un ECA en particular son aplicables solo a los mismos pacientes que participaron en él. Es un gran error generalizar los resultados de los ECA a una población de pacientes más amplia (es decir, a pacientes que no se incluyeron en este ECA).

Otra desventaja de los ECA es el período de seguimiento limitado. De hecho, la duración de algunos ECA es corta. Por ejemplo, en el estudio MERIT-HF, que estudió el efecto de los bloqueadores beta en los resultados de la insuficiencia cardíaca grave, el período de seguimiento fue de 1 año. Este enfoque a menudo está motivado por el deseo de obtener rápidamente un resultado para un fármaco en particular. Sin embargo, existen ECA donde el periodo de observación de los pacientes es mucho mayor. Un ejemplo es el estudio ATLAS, que incluyó aproximadamente los mismos pacientes que en el estudio MERIT-HF, pero el período de seguimiento ya fue de 39-58 meses.

También se cree que los ECA no revelan por completo los efectos secundarios del fármaco y algunos

los efectos secundarios solo pueden detectarse durante el estudio posterior a la comercialización del medicamento. Sin embargo, esta opinión es errónea. Como ejemplo, a menudo se cita un fármaco como la cerivastatina (del grupo de las estatinas). La seguridad de la cerivastatina en los ECA no difirió de la de otros fármacos de este grupo, pero con el uso clínico generalizado, se observó que cuando se tomaba cerivastatina, una complicación potencialmente mortal, como la rabdomiólisis, ocurría con mucha más frecuencia que cuando se tomaban otras estatinas. Sin embargo, la base de evidencia para este fármaco fue extremadamente pequeña, ya que resultó que solo se realizaron 2 ECA con él, que incluyeron solo alrededor de 1000 pacientes, y el período de seguimiento fue muy corto.

Cabe señalar que no todos los ECA tienen como objetivo identificar todos los efectos secundarios de un fármaco (aunque todos los efectos secundarios en los ECA se registran estrictamente de acuerdo con las reglas de BPC). También hay ejemplos opuestos, cuando los ECA incluyen los denominados criterios de valoración de seguridad junto con el criterio principal de valoración de eficacia. Los ejemplos son los grandes ECA que se han realizado con anticoagulantes orales más nuevos.

La mayoría de los expertos en medicina basada en la evidencia creen que los eventos adversos (EA) específicos de un fármaco solo pueden detectarse en ECA, siempre que los protocolos de dichos estudios establezcan tal objetivo. Esto se explica por el hecho de que solo en los ECA es posible juzgar con un alto grado de certeza la relación entre el EA identificado y el fármaco que se toma. Un ejemplo son los mismos estudios con nuevos anticoagulantes orales.

Es imposible no mencionar otro factor importante que debe tenerse en cuenta al evaluar los resultados de los ECA y su significado práctico: diferentes ECA tienen una calidad muy diferente. Esto se refiere a la corrección de la elección del número de pacientes incluidos, la determinación de los criterios de valoración primarios y secundarios, el protocolo general del estudio, la elección del fármaco de comparación, etc. Por lo tanto, el valor probatorio de los diferentes ECA puede variar mucho, a menudo, los errores metodológicos obvios de un ECA en particular conducen al hecho de que las conclusiones hechas por los investigadores se vuelven poco convincentes.

En mesa. En la tabla 1 se muestran las principales diferencias entre ECA y estudios observacionales en cuanto a la posibilidad de evaluar la eficacia de un fármaco.

¿Siempre se necesitan ensayos controlados aleatorios para probar la eficacia de un fármaco?

A pesar de la obviedad de que los ECA son el "estándar de oro" de la medicina basada en la evidencia, no siempre es necesario demostrar el efecto de un fármaco.

Tabla 1. Comparación de ensayos controlados aleatorios y estudios observacionales para evaluar el efecto de los fármacos

Parámetro Ensayos clínicos aleatorizados Estudios observacionales

Rigor del protocolo Tipo de estudio experimental. La aleatorización, por regla general, permite minimizar la influencia de los factores de confusión y aislar el efecto de la intervención (fármaco)

Representatividad de la muestra Los pacientes incluidos no siempre son típicos de la práctica clínica habitual, pero esto depende del rigor de los criterios de inclusión/exclusión.La muestra suele ser mucho más representativa, pero esto depende de la elección de la cohorte de pacientes. El uso de registros aumenta la representatividad de la muestra

Control de adherencia al tratamiento Alto. Posible utilizar métodos directos Bajo si no se utilizan métodos adicionales (cuestionario)

Evaluación de los resultados del tratamiento a largo plazo Limitado por la duración de los ECA, por regla general, la duración del tratamiento es menor que en los estudios observacionales.La duración de la observación, en principio, no está limitada de ninguna manera. Se requiere control de deserción (no siempre es fácil de implementar)

La evaluación de los efectos secundarios es mucho más precisa debido a un seguimiento más cuidadoso de los pacientes y la capacidad de establecer una relación con el fármaco del estudio. No siempre permite detectar efectos secundarios raros y efectos secundarios que se manifiestan con el tratamiento a largo plazo. A veces permite detectar efectos secundarios que no aparecieron en los ECA (debido a un seguimiento más prolongado y a un mayor número de pacientes con patologías comórbidas).

Evaluación de las interacciones medicamentosas No siempre es posible debido a criterios estrictos para la terapia concomitante Brinda una amplia oportunidad para el estudio, pero no siempre es fácil establecer relaciones causales

Complejidad de implementación Alto costo de implementación. Requiere una larga preparación. Relativamente barato. Le permite obtener resultados rápidamente.

Evaluación del efecto del fármaco en diferentes subgrupos Posible si se planifica con antelación Posible, pero los resultados pueden no ser válidos debido a la influencia de factores de confusión

se llevarán a cabo. En primer lugar, esto se aplica a los medicamentos utilizados para tratar enfermedades generalizadas que tienen un efecto rápido y claro. La medicina moderna conoce una serie de medicamentos con los que nunca se han realizado ECA, pero cuya efectividad nadie duda (pertenecen a la clase de recomendaciones I). Un ejemplo es el antibiótico penicilina, cuyo uso comenzó a principios de los años 40. permitió reducir la mortalidad extremadamente alta en la neumonía lobular en más de 2 veces. En el campo de la cardiología, tales ejemplos están prácticamente ausentes, uno de los pocos ejemplos en esta área es el método de desfibrilación, para probar la eficacia de la cual nunca se ha planteado la cuestión de la necesidad de un ECA. Los medicamentos utilizados para la prevención (tanto primaria como secundaria) de enfermedades cardiovasculares requieren un uso a largo plazo, su efecto no es tan obvio y no siempre inequívoco en todos los pacientes. Su eficacia solo puede probarse comparando las probabilidades de eventos adversos en los grupos principal y de control, para lo cual son necesarios ECA. Un ejemplo es el estudio de los anticoagulantes orales en la prevención del ictus en pacientes con fibrilación auricular.

Son aceptables situaciones en las que la realización de ECA es en principio imposible por diversas razones (Tabla 2), en tales casos no queda otra salida que consultar los datos de grandes registros e intentar evaluar la eficacia real del fármaco (incluyendo eficacia comparativa) con su ayuda. Un ejemplo de este enfoque es un intento de evaluar el papel actual de los bloqueadores beta en el tratamiento de la enfermedad arterial coronaria, especialmente en pacientes que han sufrido un infarto agudo de miocardio. La relevancia de este enfoque está dictada por el hecho de que los principales estudios realizados con bloqueadores beta se realizaron hace mucho tiempo, cuando no había inhibidores de la ECA, no se usaban estatinas, trombólisis y métodos invasivos de revascularización. Surge una pregunta natural si los betabloqueantes en las condiciones modernas afectan el resultado de la enfermedad de la misma manera que lo hicieron en los ECA realizados hace 30 o 40 años. Desde un punto de vista científico, este problema solo podría resolverse con la ayuda de un nuevo ECA, pero esto es imposible, principalmente por razones éticas.

Mejora de la metodología para la realización de estudios observacionales

Los estudios de observación modernos, en primer lugar, los registros están tratando de utilizar plenamente sus propiedades positivas, en primer lugar,

la posibilidad de incluir un número enorme, correspondiente a la práctica clínica real, prácticamente ilimitado de pacientes y un período casi igualmente ilimitado de su observación. Sin embargo, tampoco exime a los estudios observacionales de su principal inconveniente: la presencia de los llamados factores de sesgo. Recientemente, han aparecido una serie de métodos (regresión logística, una escala para nivelar la predisposición al tratamiento, el llamado método de "correspondencia de puntaje de propensión" para identificar pacientes que tienen las mismas indicaciones para prescribir un medicamento en particular). Esto permite, dentro de las cohortes de pacientes incluidos en los estudios observacionales, formar grupos que no difieren en indicadores basales, pero sí en si se prescribió o no el fármaco de interés para los investigadores. El uso de tales métodos hace posible realizar la llamada "pseudoaleatorización" y, por así decirlo, imitar los ECA. Esto incluso ha llevado a algunos investigadores a concluir que este tipo de estudios observacionales podrían reemplazar a los ECA, o al menos disminuir su papel en la medicina basada en la evidencia.

Sin embargo, además de cierta imperfección técnica, todos estos métodos tienen una limitación muy importante: nunca hay certeza de que puedan tener en cuenta todos los factores que influyen en el desenlace de la enfermedad y, por tanto, esto no nos permite concluir que el resultado alcanzado se obtuvo gracias a la acción del fármaco de interés.

¿Se pueden abordar las preguntas no resueltas en los ensayos controlados aleatorios en los estudios observacionales?

Un buen ejemplo de tal formulación de la pregunta en la cardiología moderna es el debate sobre cuál de los tres nuevos anticoagulantes orales que han aparecido recientemente -dabigatrán, rivaroxabán o apixabán (recientemente se les ha agregado un cuarto fármaco, edoxabán) es más efectivo y más seguro. Cada uno de estos fármacos se ha estudiado en un ECA grande en comparación con el anticoagulante estándar warfarina. Cada uno de estos fármacos mostró un efecto positivo sobre la probabilidad del criterio principal de valoración, que fue casi el mismo en todos estos ECA. Sin embargo, no se han realizado comparaciones directas entre los nuevos anticoagulantes orales en ECA (es poco probable que tales estudios se realicen alguna vez por razones puramente éticas). Por tanto, es básicamente imposible responder a la pregunta cuál de los 3 nuevos anticoagulantes orales es más eficaz y seguro desde el punto de vista de la medicina basada en la evidencia.

Se están haciendo intentos para hacer esto a través de estudios observacionales, principalmente de grandes registros. Por ejemplo, uno de esos estudios afirma que dabigatrán y apixabán son los más efectivos para reducir el riesgo de muerte y hemorragia en comparación con la warfarina. Desde nuestro punto de vista, tales intentos están obviamente condenados al fracaso debido a la imposibilidad de tener en cuenta completamente todos los llamados factores intervinientes (Tabla 1). En términos más simples, podemos decir que en la práctica clínica real, cada médico tiene sus propias preferencias al elegir cada uno de estos medicamentos (el factor más difícil de tener en cuenta), difiere el modo de su prescripción según las instrucciones oficiales (frecuencia de administración , teniendo en cuenta el grado de disfunción renal). Por lo tanto, en un estudio observacional, es extremadamente difícil obtener grupos de pacientes completamente comparables (incluso utilizando enfoques estadísticos especiales), que difieren solo en cuál de los nuevos anticoagulantes orales se prescribió. En consecuencia, la comparación de estos fármacos en términos de su efecto sobre los resultados a largo plazo de la enfermedad en un estudio observacional nunca será completamente correcta. Por cierto, los autores de tales estudios, por regla general, registran claramente estos hechos, reconociendo las limitaciones de tales análisis.

¿Cuál es el papel actual de la investigación observacional?

En primer lugar, es necesario responder a la pregunta de si todos los estudios observacionales cumplen con ciertos estándares de calidad (también existe para ellos). En primer lugar, nos referimos a la representatividad de la muestra incluida en dichos estudios. La muestra más representativa la pueden proporcionar los registros modernos, que también tienen ciertos requisitos, pero su descripción está más allá del alcance de esta publicación. Solo notamos que recientemente ha habido una tendencia a llamar registros de bases de datos, que están apareciendo cada vez más en varios campos de la medicina. En este sentido, cabe destacar que un registro y una base de datos no son lo mismo. El registro se entiende como "un sistema organizado que utiliza métodos de investigación observacional para recolectar datos uniformes (clínicos, etc.) y que cumple un propósito científico, clínico u organizativo y metodológico predeterminado". Por lo tanto, cuando se planea, por ejemplo, estudiar con más detalle cualquier fármaco dentro del registro, se planifica con anticipación (en el marco de la práctica clínica real) para asegurar el control sobre su efecto clínico, seguridad y adherencia a su ingesta (para ello , es posible utilizar

Tabla 2: Situaciones en las que es posible/necesario realizar un estudio observacional para evaluar el efecto del fármaco en ausencia de ensayos controlados aleatorios

Situación Ejemplo Comentario

Cuando un fármaco de nueva creación tiene demanda clínica y tiene un efecto pronunciado, distinto y rápido, el uso de penicilina para el tratamiento de la neumonía lobular. Permitió reducir la mortalidad en 2 o más veces La realización de un ECA posterior parecía inapropiada y poco ética. Se necesitaban estudios observacionales para evaluar la seguridad del fármaco.

Cuando en principio no es posible realizar ECA Uso de fármacos cardiovasculares en mujeres embarazadas La necesidad de información sobre eficacia y seguridad es muy alta. La eficacia y la seguridad deben evaluarse en estudios observacionales (registros)

Cuando los resultados de ECA anteriores están desactualizados El uso de bloqueadores beta en pacientes con infarto de miocardio La terapia básica para el infarto de miocardio ha cambiado significativamente en los últimos 30 años (trombolisis, IECA, angioplastia). La realización de nuevos ECA con betabloqueantes no es ética. Resultado: evaluación de la acción de los betabloqueantes en condiciones modernas dentro de los registros

Cuando surge una hipótesis sobre nuevas indicaciones para el uso de un fármaco ya registrado y un fármaco de uso generalizado El uso de ácido ursodesoxicólico para potenciar el efecto de las estatinas En el estudio RAKURS se realizó una evaluación mediante el método de puntuación de propensión. El resultado necesita ser confirmado con un RCT

formularios especiales). Las bases de datos no brindan esa oportunidad, la adherencia a la terapia en ellas generalmente se evalúa de acuerdo con recetas escritas, tal enfoque puede crear una imagen de adherencia que está muy lejos de la real.

Las principales tareas de los registros modernos como la forma más avanzada de investigación observacional se ven a continuación. En primer lugar, está obteniendo el llamado "retrato" de un paciente típico con una enfermedad particular (o una combinación de ellas), es decir. las principales características del paciente, incluyendo demográficas, socioeconómicas y clínicas. Las características de los pacientes en diferentes países y diferentes regiones del mismo país pueden variar significativamente. Comparando el “retrato” de un paciente obtenido en un registro particular con el “retrato” de un paciente que participó en un ECA particular, podemos concluir cómo los pacientes reales corresponden a los pacientes que participaron en un ECA particular y, en consecuencia, concluir que en qué medida los resultados de los ECA son aplicables a los pacientes incluidos en el registro. Por ejemplo, después de analizar los registros rusos disponibles que incluían pacientes con fibrilación auricular, se concluyó que, en promedio, los pacientes rusos con fibrilación auricular tienen un curso más severo de la enfermedad que los pacientes incluidos en estudios que comparan nuevos anticoagulantes orales y warfarina. Los pacientes incluidos en el estudio ROCKET-AF, en el que se comparó warfarina con rivaroxabán, fueron los que más se acercaron en características a los pacientes rusos.

En segundo lugar, los registros brindan información invaluable sobre la adherencia al tratamiento. Esto es ka-

Está determinado tanto por la adherencia de los médicos al cumplimiento de las GC modernas, como por la adherencia de los pacientes al tratamiento prescrito por los médicos.

En tercer lugar, los registros permiten rastrear los resultados de la enfermedad y durante un tiempo indefinido. Naturalmente, es posible evaluar la influencia de varios factores en los resultados de la enfermedad, incluidos los medicamentos, como se discutió anteriormente. Sin embargo, dicho análisis plantea una serie de problemas metodológicos (a menudo insuperables), especialmente cuando se intenta evaluar no el papel de un fármaco, sino comparar varios fármacos entre sí.

Como se discutió anteriormente, en algunas situaciones los ECA no son posibles, en tales casos, se deben usar registros para evaluar la efectividad del fármaco. Un buen ejemplo de tal análisis es un intento de evaluar el papel de los bloqueadores beta para el tratamiento de la enfermedad arterial coronaria en el entorno actual. Bangalore S. y otros, en el marco del registro REACH, realizaron una seudoaleatorización, modelaron un estudio aleatorio y concluyeron que el papel de los betabloqueantes en las condiciones modernas se ha vuelto menos significativo. Cabe señalar, sin embargo, que los autores de las guías clínicas modernas no reaccionaron de ninguna manera a los resultados de este (y varios análisis similares), al no considerarlos lo suficientemente convincentes como para reconsiderar el papel de los betabloqueantes en diversas formas de enfermedad coronaria. enfermedad arterial

En cuarto lugar, los registros brindan la oportunidad de realizar los llamados estudios farmacoeconómicos. Junto con la documentación electrónica, los registros se están convirtiendo en una de las fuentes de información más importantes para la realización de actividades clínicas y económicas.

estudios científicos que permiten no solo evaluar la eficacia y seguridad de determinadas intervenciones, sino también calcular los costes de su aplicación. Es obvio que la realización de dichos cálculos permite desarrollar tácticas racionales para el manejo de los pacientes, teniendo en cuenta los aspectos económicos del examen y tratamiento que se lleva a cabo.

Conclusión

Resumiendo, notamos que los ECA modernos son la base de la medicina moderna basada en la evidencia, hoy en día no tienen alternativa en términos de evaluar el efecto del fármaco. La ausencia de ECA sobre cualquier tema y su sustitución con datos de estudios observacionales reduce drásticamente el grado de evidencia.

la importancia de tal o cual hecho, que se refleja en las recomendaciones clínicas en forma de un menor nivel de evidencia y una clase de recomendaciones.

Los estudios observacionales, cuando se llevan a cabo de acuerdo con reglas establecidas, juegan un papel muy importante en la evaluación de un fármaco, pero este papel es fundamentalmente diferente del papel de los ECA.

Ensayos clínicos controlados aleatorios (ECA), se llevan a cabo en hospitales, con menos frecuencia en otros establecimientos de salud para evaluar la eficacia potencial de los medios, métodos y regímenes para el tratamiento, diagnóstico y enfermedades.

Al evaluar la eficacia potencial de un fármaco propuesto para el tratamiento de cualquier enfermedad, la población son pacientes con el mismo curso clínico de esta enfermedad, relativamente del mismo sexo y edad, y otros signos que pueden afectar el desenlace de la enfermedad.

La muestra se forma teniendo en cuenta ciertas restricciones, mientras que los pacientes que representan a la población, no incluido en la muestra principalmente por las siguientes razones:

incumplimiento de los criterios de selección de factores que puedan afectar el efecto esperado del tratamiento experimental;

negativa a participar en el experimento;

la posibilidad percibida de incumplimiento por parte de los individuos de las condiciones del experimento (por ejemplo, ingesta irregular del fármaco prescrito, violación de las reglas de negociabilidad, etc.);

contraindicaciones al tratamiento experimental.

Como resultado de tal selección, la muestra formada puede resultar pequeña, lo que afectará los resultados de evaluar la confiabilidad de las diferencias en la frecuencia de los resultados en los grupos experimental y de control. Además, la muestra formada puede ser bruscamente desplazado e incluso los datos fiables tendrán importantes limitaciones a la hora de extender los resultados a toda la población de pacientes.

Aleatorización en un ECA debe garantizar la comparabilidad de los grupos por diversos motivos y, lo que es más importante, Signos que afectan el resultado de la enfermedad. . Sin embargo, esto solo se puede lograr con muestras suficientemente grandes, que no siempre son posibles de formar. Con un pequeño número de pacientes, la comparabilidad de los grupos, por regla general, se viola como resultado del hecho de que algunas personas, por diversas razones, abandonan el experimento, lo que puede impedir conclusiones confiables.

Arroz. 7. Ensayo controlado aleatorizado para evaluar los resultados del alta hospitalaria precoz en pacientes con infarto de miocardio Fuente. Fundamentos de epidemiología. R Beaglehole et al. OMS, Ginebra, 1994.

Los datos proporcionados (Fig. 7) muestran cómo, por varias razones, el número de pacientes que participan en el experimento ha disminuido drásticamente. Como resultado, los resultados del procesamiento estadístico resultaron no ser confiables y, de acuerdo con los datos de este estudio, solo se puede suponer de manera muy tentativa que el alta temprana (después de 3 días) es segura para las personas que han tenido un infarto de miocardio.

Para reducir la confiabilidad Los métodos de aleatorización utilizados en los ECA se distribuyen con mayor frecuencia en el siguiente orden:

aleatorización centralizada por teléfono por un estadístico independiente o un representante de una compañía farmacéutica.

el método de envases idénticos codificados (numerados) suministrados por una empresa farmacéutica, mientras que el código y el contenido de los envases son desconocidos para los pacientes o los médicos que participan en el estudio;

método informático centralizado: un programa informático genera una secuencia aleatoria de distribución de pacientes en grupos, similar a la secuencia en una tabla de números aleatorios, al mismo tiempo, la división de los pacientes en grupos de comparación la realiza un especialista que participa únicamente en el proceso de aleatorización.

método de sobres opacos, cerrados y numerados. Las instrucciones sobre la intervención necesaria se colocan en sobres, numerados secuencialmente de acuerdo con la tabla de números aleatorios. Es extremadamente importante que los sobres se abran solo después de que el investigador en el departamento de admisión anote el nombre del paciente y otros datos necesarios en ellos;

Independientemente del método, la aleatorización puede ser simple y estratificado (existen otros tipos de aleatorización menos utilizados). En el caso de la aleatorización simple, no se tienen en cuenta factores adicionales y cada paciente tiene una probabilidad del 50/50 de caer en uno u otro grupo. La aleatorización estratificada (selección de subgrupos - estratos) se utiliza en los casos en que es imposible crear grupos con la misma predicción del resultado de la experiencia en los sujetos. Por ejemplo, si uno de los parámetros dados (edad, nivel de presión arterial, infarto de miocardio, etc.) puede afectar el resultado del estudio, los pacientes primero se dividen en subgrupos. Además, en cada subgrupo, el grupo se aleatoriza. Algunos expertos consideran que la aleatorización estratificada no es lo suficientemente correcta.

A pesar de la importancia crítica de la información sobre el método de aleatorización para la evaluación del lector de la confiabilidad de los resultados del estudio, diferentes autores dan casi las mismas evaluaciones de los estudios sobre este parámetro. Se ha establecido que en los años 80-90 solo el 25-35% de los informes de ECA publicados en revistas especializadas, y el 40-50% de los informes publicados en revistas médicas generales, reportaron el uso del método correcto para generar una secuencia aleatoria de inclusión de los participantes en los grupos. En casi todos estos casos, se utilizó un generador de computadora o una tabla de números aleatorios. En un análisis de artículos publicados en una de las revistas de dermatología durante 22 años, se encontró que el uso del método correcto para generar una secuencia aleatoria se informó en solo 1 de 68 informes de ECA.

El elemento más importante en la organización de ECA de tratamientos es el uso del método de cegamiento (enmascaramiento). Como se indicó en la sección anterior, se prefieren los estudios doble ciego e incluso triple ciego porque los pacientes o el personal médico que participa en el ensayo, sin saberlo o intencionalmente, pueden distorsionar los datos y, por lo tanto, afectar el resultado del estudio.

Es importante enmascarar las intervenciones de los pacientes porque el resultado de la intervención aplicada depende en gran medida del estado psicológico del paciente. Con información abierta, los pacientes en el grupo experimental pueden esperar irrazonablemente un resultado favorable del tratamiento o, por el contrario, preocuparse por el hecho de que aceptaron ser "conejillos de indias". Los pacientes del grupo de control también pueden comportarse de manera diferente, como sentirse excluidos, especialmente si creen que el proceso de tratamiento es más exitoso en el grupo experimental. Un estado psicológico diferente de los pacientes puede llevar a una búsqueda deliberada de signos de mejora o viceversa deterioro en su salud, lo que inevitablemente afectará su propia evaluación del estado, cambios en los que a menudo resultan ser imaginarios. El enmascaramiento del médico-investigador es necesario, ya que obviamente puede estar convencido de los beneficios del medicamento probado e interpretar subjetivamente los cambios en el estado de salud de los sujetos.

La necesidad del doble enmascaramiento confirma objetivamente el "efecto placebo". Placebo es una forma de dosificación que es indistinguible del fármaco del estudio en apariencia, color, sabor y olor, pero que no tiene un efecto específico u otra intervención indiferente utilizada en la investigación médica para simular el tratamiento a fin de eliminar el sesgo asociado con el placebo. efecto. Efecto placebo: un cambio en la condición del paciente (observado por el propio paciente o por el médico tratante), asociado solo con el hecho del tratamiento, y no con el efecto biológico del medicamento.

Numerosos estudios han encontrado que algunos pacientes (dependiendo de la enfermedad hasta 1/3) que toman un placebo como medicamento, reaccionan de la misma manera o casi igual que los pacientes del grupo experimental. El estudio del efecto placebo revela específico componentes del nuevo tratamiento. Además, si los pacientes no saben a qué grupo pertenecen, siguen las reglas del experimento con mayor precisión.

Como se mencionó en la sección anterior, para mejorar la confiabilidad de las conclusiones, se introduce tercera ceguera en la etapa de procesamiento de datos estadísticos, encomendando estas acciones a personas independientes.

No se utilizan ensayos clínicos ciegos. al evaluar la eficacia potencial de intervenciones quirúrgicas, métodos de fisioterapia, dietas, muchos procedimientos de diagnóstico, etc., es decir, en aquellos casos en que sea imposible enmascarar el efecto, o sea inapropiado tanto para pacientes como para médicos. En tales casos, los ensayos aleatorios se denominan abierto.

Después del tiempo establecido de observación, se lleva a cabo el procesamiento estadístico de los resultados identificados (efectos) de la enfermedad en los grupos experimental y de control. Para evitar errores sistemáticos, los criterios para el resultado de la enfermedad en los grupos de pacientes experimentales y de control deben ser específicos e iguales. Para aumentar la confiabilidad de las conclusiones, el estudio a menudo no se lleva a cabo de una vez, sino durante un período determinado, incluidos los pacientes recién llegados.

Para el procesamiento estadístico de los datos obtenidos, se utiliza la misma tabla de dos por dos.

Tabla 11. Diseño de la tabla de dos por dos para evaluar los resultados de los estudios experimentales.

La mayoría de los indicadores que evalúan la efectividad de la exposición experimental en ensayos clínicos y de campo, aunque tienen otros nombres (históricamente), corresponden tanto en el método de cálculo como en el significado a los valores calculados en estudios de cohortes.

Para cuantificar la efectividad se utilizan varios indicadores estadísticos, mientras que no existe una unificación estricta de sus nombres.

1. Indicador de eficiencia relativa ( indicador de rendimiento ):

Este valor corresponde al riesgo relativo calculado en estudios de cohortes. . El indicador de rendimiento determina cuantas veces , la frecuencia de resultados positivos de la exposición en el grupo experimental es mayor que su frecuencia en el grupo de control, es decir, cuantas veces un nuevo método de tratamiento, diagnóstico, etc., mejor que el utilizado habitualmente.

Los criterios de evaluación se utilizan para interpretar el indicador de rendimiento. riesgo relativo (Ver tratamiento estadístico del estudio de cohortes). Al mismo tiempo, el significado de la redacción cambia en consecuencia, ya que no es el factor de riesgo de la enfermedad lo que se evalúa, sino la eficacia de la influencia experimental aplicada.

2. Efecto de atributo (adicional) , corresponde al riesgo atributivo (adicional) determinado en estudios de cohortes.

La magnitud del efecto atributivo muestra cuánto el efecto de la exposición experimental es mayor que el efecto de la exposición en el grupo de control;

3 . La parte del efecto del impacto (la parte de la eficiencia) corresponde a la proporción etiológica calculada en el análisis de datos de estudios de cohortes.

Este valor muestra la proporción de resultados positivos atribuidos a la exposición experimental en la suma de efectos positivos en el grupo experimental.

4. un valor adicional, que se llamó - el número de pacientes que necesitan ser tratados (NNT) para prevenir un resultado adverso.

Cuanto mayor sea este indicador, menor será la efectividad potencial del impacto estudiado.

Al igual que en el procesamiento de datos de estudios de cohortes, la confiabilidad de los datos obtenidos en los experimentos se evalúa mediante la prueba de chi-cuadrado u otros métodos.

En conclusión, a pesar de todas las ventajas, los ensayos clínicos aleatorizados están plagados de posibilidades de sesgo, especialmente error de muestreo. Por lo tanto, los resultados de un estudio, aunque sea impecable en su organización, no pueden considerarse como una recomendación incondicional para el uso de un nuevo fármaco en la práctica clínica. Por eso, en la actualidad, sólo los resultados se consideran fiables. estudios multicéntricos la efectividad de la misma intervención (tratamiento) por varias clínicas, mientras que es deseable que los estudios se realicen en clínicas en diferentes países.