В поджелудочной железе вырабатываются два гормона: глюкагон (α-клетками) и инсулин (β-клетками). Главная роль глюкагона состоит в увеличении концентрации глюкозы в крови. Одна из основных функций инсулина, напротив, заключается в снижении концентрации глюкозы в крови.

Препараты гормонов поджелудочной железы традиционно рассматриваются в контексте терапии очень тяжёлого и распространённого заболевания - сахарного диабета. Проблема этиологии и патогенеза сахарного диабета очень сложна и многогранна, поэтому здесь мы обратим внимание лишь на одно из ключевых звеньев патогенеза данной патологии: нарушение способности глюкозы проникать внутрь клеток. В результате в крови возникает избыток глюкозы, а клетки при этом испытывают жесточайший её дефицит. Страдает энергетическое снабжение клеток, нарушается метаболизм углеводов. Медикаментозное лечение сахарного диабета направлено как раз на устранение этой ситуации.

Физиологическая роль инсулина

Пусковым фактором секреции инсулина является повышение концентрации глюкозы в крови. При этом глюкоза проникает внутрь β-клеток поджелудочной железы, где распадается с образованием молекул аденозинтрифосфорной кислоты (АТФ). Это приводит к ингибированию АТФ-зависимых калиевых каналов с последующим нарушением выхода ионов калия из клетки. Возникает деполяризация клеточной мембраны, в процессе которой открываются потенциалзависимые кальциевые каналы. Ионы кальция входят внутрь клетки и, являясь физиологическим стимулятором экзоцитоза, активируют секрецию инсулина в кровь.

Попав в кровь, инсулин связывается со специфическими мембранными рецепторами, образуя транспортный комплекс, в виде которого проникает внутрь клетки. Там посредством каскада биохимических реакций активирует мембранные транспортеры GLUT-4, предназначенные для переноса молекул глюкозы из крови в клетку. Попавшая в клетку глюкоза подвергается утилизации. Кроме того, в гепатоцитах инсулин активирует фермент гликогенсинтетазу и ингибирует фосфорилазу.

В результате глюкоза расходуется на синтез гликогена, а её концентрация в крови снижается. Параллельно активируется гексакиназа, которая активирует образование из глюкозы глюкозы-6-фосфат. Последняя метаболизируется в реакциях цикла Кребса . Следствием описанных процессов является снижение концентрации глюкозы в крови. Кроме того, инсулин блокирует ферменты глюконеогенеза (процесс образования глюкозы из неуглеводных продуктов), что также способствует снижению плазменного содержания глюкозы.

Классификация противодиабетических средств

Препараты инсулина ⁎ моносуинсулин; ⁎ суспензия инсулина-семилонг; ⁎ суспензия инсулина-лонг; ⁎ суспензия инсулина-ультралонг и др. Препараты инсулина дозируются в ЕД. Дозы рассчитываются, исходя из концентрации глкозы в плазме крови, с учетом того, что 1 ЕД инсулина способствует утилизации 4 г глюкозы. Производные супьфонилмочевины ⁎ толбутамид (бутамид); ⁎ хлорпропамид; ⁎ глибенкламид (манинил); ⁎ гликлазид (диабетон); ⁎ глипизид и др. Механизм действия: блокируют АТФ-зависимые калиевые каналы в β-клетках поджелудочной железы деполяризация клеточных мембран ➞ активация потенциалзависимых кальциевых каналов ➞ вход кальция внутрь клетки ➞ кальций, являясь естественным стимулятором экзоцитоза, увеличивает выброс инсулина в кровь. Производные бигуанида ⁎ метформин (сиофор). Механизм действия: увеличивает захват глюкозы клетками скелетной мускулатуры и усиливает её анаэробный гликолиз. Средства, понижающие резистентность тканей к инсулину: ⁎ пиоглитазон. Механизм действия: на генетическом уровне увеличивает синтез белков, повышающих чувствительность тканей к инсулину. Акарбоза Механизм действия: уменьшает всасывание в кишечнике глюкозы, поступающей с пищей.

Источники:
1. Лекции по фармакологии для высшего медицинского и фармацевтического образования / В.М. Брюханов, Я.Ф. Зверев, В.В. Лампатов, А.Ю. Жариков, О.С. Талалаева - Барнаул: изд-во Спектр, 2014.
2. Фармакология с рецептурой / Гаевый М.Д., Петров В.И., Гаевая Л.М., Давыдов В.С., - М.: ИКЦ Март, 2007.

Книга: Конспект лекций Фармакология

10.4. Препараты гормонов поджелудочной железы, препараты инсулина.

В регуляции процессов обмена в организме большое значение имеют гормоны поджелудочной железы. В-клетках панкреатических островков синтезируется инсулин, который имеет гипогликемическое действие, в а-клетках продуцируется контрінсулярний гормон глюкагон, который имеет гипергликемическое действие. Кроме того, Ь-клетки поджелудочной железы вырабатывают соматостатин.

Принципы получения инсулина было разработано Л. В. Соболевым (1901), который в эксперименте на железах новорожденных телят (у них еще нет трипсина, раскладывает инсулин) показал, что субстратом внутренней секреции поджелудочной железы являются панкреатические островки (Лангер-ганса). В 1921 г. канадские ученые Ф. Г. Бантинг и Ч. X. Бест выделили чистый инсулин и разработали метод его промышленного получения. Через 33 года Сэнджер с сотрудниками расшифровал первичную структуру инсулина крупного рогатого скота, за что получил Нобелевскую премию.

Как лекарственный препарат применяют инсулин из поджелудочных желез убойного скота. Близким по химическому строению к инсулину человека является препарат из поджелудочной железы свиней (отличается только одной аминокислотой). В последнее время созданы препараты инсулина человека, а также достигнуты значительные успехи в области биотехнологического синтеза инсулина человека с помощью генной инженерии. Это является большим достижением молекулярной биологии, молекулярной генетики и эндокринологии, поскольку гомологический человеческий инсулин, в отличие от гетерологіч-ного животного, не вызывает негативной иммунологической реакции.

По химическому строению инсулин - это белок, молекула которого состоит из 51 аминокислоты, образующие две полипептидные цепи, соединенные между собой двумя дисульфидными мостиками. В физиологической регуляции синтеза инсулина доминирующую роль играет концентрация глюкозы в крови. Проникая в Р-клетки, глюкоза метаболизируется и способствует повышению внутриклеточного содержания АТФ. Последняя, блокируя АТФ-зависимые калиевые каналы, вызывает деполяризацию клеточной мембраны. Это способствует проникновению в Р-клетки ионов кальция (через потенциалзависимые кальциевые каналы, которые открылись) и высвобождению инсулина путем экзоцитоза. Кроме того, на секрецию инсулина влияют аминокислоты, свободные жирные кислоты, гликоген, И секретин,электролиты (особенно С2+),автономная нервная система (симпатическая не - и рвова система имеет тормозной, а парасимпатическая - стимулирующее воздействие).

Фармакодинамика. Действие инсулина направлено на обмен углеводов, белков, И жиров, минералов. Главное в действии инсулина - его регулирующее влияние на обмен углеводов, снижение содержания глюкозы в крови, и Это достигается тем, что инсулин способствует активному транспорту глюкозы и других гексоз, а также пентоз через клеточные И мембраны и их утилизации печенью, мышечной и жировой тканями. Инсулин стимулирует гликолиз, индуцирует синтез ферментов И глюкокиназы, фосфофруктокінази и піруваткінази, стимулирует пентозофосфатний И цикл, активируя глюкозофосфатдегідрогеназу, повышает синтез гликогена, активируя гликогенсинтетазы, активность которого снижена у больных сахарным диабетом. С другой стороны, гормон подавляет гликогенолиз (разложение гликогена) и гліконеогенез.

Инсулина принадлежит важная роль в стимуляции биосинтеза нуклеотидов, повышении содержания 3,5-нуклеотаз, нуклеозидтрифосфатази, в том числе в ядерной оболочке, И где она регулирует транспорт м-РНК из ядра И цитоплазмы. Инсулин стимулирует біосин - И тезисов нуклеиновых кислот, белков. Параллель - но И с активизацией анаболических процессов И инсулин тормозит катаболические реакции распада белковых молекул. Он стимулирует также И процессы липогенеза, образование глицерина и ввода его к липидам. Рядом И с синтезом триглицеридов, инсулин активирует в жировых клетках синтез фосфолипидов (фосфатидилхолина, фосфатидилэтаноламине, фосфатидилінозиту и кардиолипину), также стимулирует биосинтез холестерина, необходимого, подобно фосфолипидов и некоторых гликопротеидов, для построения клеточных мембран.

За недостаточного количества инсулина подавляется липогенез, повышается липолиз, пероксидное окисление липидов, в крови и моче повышается уровень кетоновых тел. Вследствие пониженной активности ліпопротеїдліпази в крови возрастает концентрация Р-липопротеидов, имеющих существенное значение в развитии атеросклероза. Инсулин предотвращает потерю организмом жидкости и К+ с мочой.

Суть молекулярного механизма действия инсулина на внутриклеточные процессы раскрыта не полностью. Первым звеном действия инсулина является связывание со специфическими рецепторами плазматической мембраны клеток-мишеней, прежде всего в печени, жировой ткани и мышцах.

Инсулин соединяется с ос-субъединицей рецептора (содержит основной інсулінзв"язувальний домен). При этом стимулируется кіназна активность Р-субъединицы рецептора (тирозинкіназа), она аутофосфорується. Создается комплекс «инсулин + рецептор», который путем эндоцитозу проникает внутрь клетки, где инсулин освобождается и запускаются клеточные механизмы действия гормона.

В клеточных механизмах действия инсулина участвуют не только вторичные посредники: цАМФ, Са2+, комплекс кальций-кальмодулин, інозиттрифосфат, діацилгліцерол, но и фруктпозо-2,6-дифосфат, который называют третьим посредником инсулина в его воздействии на внутриклеточные биохимические процессы. Именно рост под влиянием инсулина уровня фруктозо-2,6-дифосфата способствует утилизации глюкозы из крови, образованию из нее жиров.

На количество рецепторов и их способность к связыванию влияет ряд факторов, в частности количество рецепторов уменьшена в случаях ожирения, инсулиннезависимого сахарного диабета, периферического гипер-інсулінізму.

Рецепторы инсулина существуют не только на плазматической мембране, но и в мембранных компонентах таких внутренних органелл, как ядро, эндоплазматическая сеть, комплекс Голги.

Введение инсулина больным сахарным диабетом способствует снижению уровня глюкозы в крови и накоплению гликогена в тканях, уменьшению гликозурии и связанных с ней полиурии, полидипсии.

Вследствие нормализации белкового обмена уменьшается концентрация в моче азотных соединений, а вследствие нормализации жирового обмена в крови и моче исчезают кетоновые тела - ацетон, кислоты ацетооцтова и оксимасляная. Прекращается похудения и исчезает чрезмерное чувство голода (булимия). Растет детоксикационная функция печени, повышается сопротивляемость организма инфекциям.

Классификация. Современные препараты инсулина различаются между собой скоростью и продолжительностью действия. их можно разделить на такие группы:

1. Препараты инсулина короткого действия, или простые инсулины (моноінсулін МК ак-трапід, хумулин, хоморап и др.) Снижение уровня глюкозы в крови после их введения начинается через 15-30 мин, максимальный эффект наблюдается через 1,5-2 ч, действие продолжается до 6-8 ч.

2. Препараты инсулина продленного действия:

а) средней продолжительности (начало через 1,5-2 ч, продолжительность 8-12 ч) - суспензия-инсулин-семіленте, Б-инсулин;

б) длительного действия (начало через 6 - 8 ч., продолжительность 20-30 ч.) - суспензия-инсулин-ультраленте. Препараты продленного действия вводят подкожно или внутримышечно.

3. Комбинированные препараты, содержащие в своем составе инсулин 1-2-й групп, напри

клад 25 % простого инсулина и 75 % инсулина ультраленте.

Некоторые препараты выпускают в шприц-тюбиках.

Препараты инсулина дозируются в единицах действия (ЕД). Дозу инсулина для каждого больного подбирают индивидуально в условиях стационара под постоянным контролем уровня глюкозы в крови и моче после назначения препарата (1 ЕД гормона на 4-5 г глюкозы, выделяемой с мочой; более точный метод расчета - учет уровня гликемии). Больного переводят на диету с ограничением количества легкоусвояемых углеводов.

В зависимости от источника получения различают инсулин, выделенный из поджелудочных желез свиней (С), крупного рогатого скота (Г), человеческий (Н - hominis), а также синтезирован методами генной инженерии.

За степенью очистки инсулины животного происхождения разделяют на монопікові (МП, зарубежные - MP) и монокомпонентные (МК, зарубежные - МС).

Показания. Инсулинотерапия абсолютно показана больным инсулинзависимым сахарным диабетом. ее следует начинать тогда, когда диета, нормализация массы тела, физическая активность и пероральные противодиабетические препараты не обеспечивают нужного эффекта. Инсулин применяют при диабетической комы, а также больным диабетом любого типа, если заболевание сопровождается осложнениями (кетоацидозом, присоединением инфекции, гангреной и т.д.); для лучшего усвоения глюкозы при заболеваниях сердца, печени, хирургических операциях, в послеоперационном периоде (по 5-Ю ЕД); для улучшения питания больных, истощенных длительной болезнью; редко для терапии шоком - в психиатрической практике при некоторых формах шизофрении; в составе поляризуючої смеси при заболеваниях сердца.

Противопоказания: заболевания с гипогликемией, гепатит, цирроз печени, панкреатит, гломерулонефрит, почечно-каменная болезнь, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, декомпенсированные пороки сердца; для препаратов продленного действия - коматозные состояния, инфекционные заболевания, в период хирургического лечения больных на сахарный диабет.

Побочное действие: болезненность инъекций, местные воспалительные реакции (инфильтрат), аллергические реакции.

При передозировке инсулина может возникнуть гипогликемия. Симптомы гипогликемии: беспокойство, общая слабость, холодный пот, дрожание конечностей. Значительное снижение глюкозы в крови приводит к нарушению функций мозга, развития комы, судорог и даже смерти. Больные сахарным диабетом для предотвращения гипогликемии должны иметь при себе несколько кусочков сахара. Если после принятия сахара симптомы гипогликемии не исчезают, нужно срочно внутривенно ввести 20-40 мл 40 % раствора глюкозы, подкожно 0,5 мл 0,1 % раствора адреналина. В случаях значительной гипогликемии вследствие действия удлиненных препаратов инсулина больных из этого состояния вывести труднее, чем с гипогликемии, вызванной препаратами инсулина короткого действия. Наличие в некоторых препаратах продленного действия белка протамина объясняет довольно частые случаи аллергических реакций. Однако инъекции препаратов инсулина продленного действия менее болезненны, что связано с более высоким рН этих препаратов.

1.	Конспект лекций Фармакология
2.	История лікознавства и фармакологии
3.	1.2. Факторы, обусловленные лекарственным веществом.
4.	1.3. Факторы, обусловленные организмом
5.	1.4. Влияние окружающей среды на взаимодействие организма и лекарственного вещества.
6.	1.5. Фармакокинетика.
7.	1.5.1. Главные понятия фармакокинетики.
8.	1.5.2. Пути введения лекарственного вещества в организм.
9.	1.5.3. Высвобождение лекарственного вещества из лекарственной формы.
10.	1.5.4. Абсорбция лекарственного вещества в организме.
11.	1.5.5. Распределение лекарственного вещества в органах и тканях.
12.	1.5.6. Биотрансформация лекарственного вещества в организме.
13.	1.5.6.1. Мікросомне окисления.
14.	1.5.6.2. Немікросомне окисления.
15.	1.5.6.3. Реакции конъюгации.
16.	1.5.7. Выведение лекарственного вещества из организма.
17.	1.6. Фармакодинамика.
18.	1.6.1. Виды действия лекарственного вещества.
19.	1.6.2. Побочное действие лекарственных средств.
20.	1.6.3. Молекулярные механизмы первичной фармакологической реакции.
21.	1.6.4. Зависимость фармакологического эффекта от дозы лекарственного вещества.
22.	1.7. Зависимость фармакологического эффекта от лекарственной формы.
23.	1.8. Комбинированное действие лекарственных веществ.
24.	1.9. Несовместимость лекарственных веществ.
25.	1.10. Виды фармакотерапии и выбор лекарственного препарата.
26.	1.11. Средства, влияющие на аферентну иннервацию.
27.	1.11.1. Адсорбирующие средства.
28.	1.11.2. Обволакивающие средства.
29.	1.11.3. Смягчающие средства.
30.	1.11.4. Вяжущие средства.
31.	1.11.5. Средства для местной анестезии.
32.	1.12. Сложные эфиры бензойной кислоты и аминоспиртов.
33.	1.12.1. Сложные эфиры ядрд-аминобензоиновой кислоты.
34.	1.12.2. Замещенные амиды ацетаніліду.
35.	1.12.3. Раздражающие средства.
36.	1.13. Средства, влияющие на еферентну иннервацию (преимущественно на периферические медиаторные системы).
37.	1.2.1. Средства, влияющие на функцию холинергических нервов. 1.2.1. Средства, влияющие на функцию холинергических нервов. 1.2.1.1. Холиномиметические средства прямого действия.
38.	1.2.1.2. Н-холиномиметические средства прямого действия.
39.	Оліноміметичні средства непрямого действия.
40.	1.2.1.4. Антихолинергические средства.
41.	1.2.1.4.2. Н-холиноблокирующие средства гангліоблокуючі средства.
42.	1.2.2. Средства, влияющие на адренергічну иннервацию.
43.	1.2.2.1. Симпатомиметическими средства.
44.	1.2.2.1.1. Симпатомиметическими средства прямого действия.
45.	1.2.2.1.2. Симпатомиметическими средства непрямого действия.
46.	1.2.2.2. Антиадренергическим средства.
47.	1.2.2.2.1. Симпатолїтичні средства.
48.	1.2.2.2.2. Адреноблокирующие средства.
49.	1.3. Средства, влияющие на функцию центральной нервной системы.
50.	1.3.1. Средства, угнетающие функцию центральной нервной системы.
51.	1.3.1.2. Снотворные средства.
52.	1.3.1.2.1. Барбитураты и родственные им соединения.
53.	1.3.1.2.2. Производные бензодиазепина.
54.	1.3.1.2.3. Снотворные алифатического ряда.
55.	1.3.1.2.4. Ноотропные средства.
56.	1.3.1.2.5. Снотворные средства разных химических групп.
57.	1.3.1.3. Спирт этиловый.
58.	1.3.1.4. Противосудорожные средства.
59.	1.3.1.5. Анальгетичні средства.
60.	1.3.1.5.1. Наркотические анальгетики.
61.	1.3.1.5.2. Ненаркотические анальгетики.
62.	1.3.1.6. Психотропные лекарственные средства.
63.	1.3.1.6.1. Невролептичні средства.
64.	1.3.1.6.2. Транквилизаторы.
65.	1.3.1.6.3. Седативные средства.
66.	1.3.2. Средства, которые стимулируют функцию центральной нервной системы.
67.	1.3.2.1. Психотропные средства збуджувальної действия.
68.	2.1. Стимуляторы дыхания.
69.	2.2. Противокашлевые средства.
70.	2.3. Отхаркивающие средства.
71.	2.4. Средства, применяемые в случаях бронхиальной обструкции.
72.	2.4.1. Бронхорасширяющие средства
73.	2.4.2.Протиалергічні, десенсибилизирующие средства.
74.	2.5. Средства, применяемые при отеке легких.
75.	3.1. Кардиотонические средства
76.	3.1.1. Сердечные гликозиды.
77.	3.1.2. Неглікозидні (нестероидные) кардиотонические средства.
78.	3.2. Антигипертензивные средства.
79.	3.2.1. Невротропні средства.
80.	3.2.2. Периферические сосудорасширяющие средства.
81.	3.2.3. Антагонисты кальция.
82.	3.2.4. Средства, влияющие на водно-солевой обмен.
83.	3.2.5. Средства, влияющие на ренин-анпотензинову систему
84.	3.2.6. Комбинированные антигипертензивные средства.
85.	3.3. Гипертензивные средства.
86.	3.3.1 Средства, стимулирующие сосудодвигательный центр.
87.	3.3.2. Средства, которые тонизируют центральную нервную и сердечно-сосудистую системы.
88.	3.3.3. Средства периферического сосудосуживающего и кардиотонического действия.
89.	3.4. Гиполипидемические средства.
90.	3.4.1. Ангиопротекторы непрямого действия.
91.	3.4.2 Ангиопротекторы прямого действия.
92.	3.5 Противоаритмические средства.
93.	3.5.1. Мембраностабілізатори.
94.	3.5.2. Р-адреноблокаторы.
95.	3.5.3. Блокаторы калиевых каналов.
96.	3.5.4. Блокаторы кальциевых каналов.
97.	3.6. Средства, применяемые для лечения больных ишемической болезнью сердца (антиангинальные средства).
98.	3.6.1. Средства, понижающие потребность миокарда в кислороде и улучшающие его кровоснабжение.
99.	3.6.2. Средства, понижающие потребность миокарда в кислороде.
100.	3.6.3. Средства, которые повышают транспорт кислорода к миокарду.
101.	3.6.4. Средства, повышающие устойчивость миокарда к гипоксии.
102.	3.6.5. Средства, которые назначают больным инфарктом миокарда.
103.	3.7. Средства, регулирующие кровообращение головного мозга.
104.	4.1. Мочегонные средства.
105.	4.1.1. Средства, действующие на уровне клеток почечных канальцев.
106.	4.1.2. Осмотические мочегонные средства.
107.	4.1.3. Средства, повышающие кровообращение почек.
108.	4.1.4. Лекарственные растения.
109.	4.1.5. Принципы комбинированного применения мочегонных средств.
110.	4.2. Урикозуричні средства.
111.	5.1. Средства, стимулирующие сократительную способность матки.
112.	5.2. Средства для прекращения маточного кровотечения.
113.	5.3. Средства, снижающие тонус и сократительную способность матки.
114.	6.1. Средства, влияющие на аппетит.
115.

Поджелудочная железа функционирует как железа наружной и внутренней секреции. Инкреторную функцию выполняет островковый аппарат. Островки Лан- герганса состоят из 4 типов клеток:
А (а) клетки, вырабатывающие глюкагон;
В ((3) клетки, вырабатывающие инсулин и амилин;
D (5) клетки, вырабатывающие соматостатин;
F - клетки, вырабатывающие панкреатический полипептид.
Функции панкреатического полипептида малоясны. Соматостатин, продуцируемый в периферических тканях (как указывалось выше), выполняет функции паракринного ингибитора секреции. Глюкагон и инсулин - гормоны, регулирующие уровень глюкозы в плазме крови взаимно противоположным образом (инсулин понижает, а глюкагон повышает). Недостаточность инкреторной функции поджелудочной железы проявляется симптомами дефицита инсулина (в связи с чем его принято считать основным гормоном поджелудочной железы).
Инсулин представляет собой полипептид, состоящий из двух цепочек - А и В, соединенных между собой двумя дисульфидными мостиками. Цепочка А состоит из 21 аминокислотного остатка, цепочка В - из 30. Инсулин синтезируется в аппарате Гольджи (3-клеток в виде препроинсулина и преобразуется в проинсулин, который представляет собой две цепи инсулина, и соединяющую их цепь С-бел- ка, состоящую из 35 аминокислотных остатков. После отщепления С-белка и присоединения 4 аминокислотных остатков, образуются молекулы инсулина, которые упаковываются в гранулы и подвергаются экзоцитозу. Инкреция инсулина имеет пульсирующий характер с периодом 15-30 мин. В течение суток в системный кровоток выделяется 5 мг инсулина, а всего в поджелудочной железе содержится (с учетом препроинсулина и проинсулина) 8 мг инсулина. Секреция инсулина регулируется нейрональными и гуморальными факторами. Парасимпатическая нервная система (через посредство М3-холинорецепторов) усиливает, а симпатическая нервная система (через посредство а2-адренорецепторов) угнетает выделение инсулина (3-клетками. Соматостатин, продуцируемый D-клетка- ми угнетает, а некоторые аминокислоты (фенилаланин), жирные кислоты, глюкагон, амилин и глюкоза усиливают выделение инсулина. При этом уровень глюкозы в плазме крови является определяющим фактором регуляции выделения инсулина. Глюкоза проникает в (3-клетку и запускает цепь метаболических реакций, в результате чего в (3-клетках увеличивается концентрация АТФ. Это вещество блокирует АТФ-зависимые калиевые каналы и мембрана (3-клетки приходит в состояние деполяризации. В результате деполяризации увеличивается частота открытия потенциалзависимых кальциевых каналов. Концентрация ионов кальция в Р-клетках увеличивается, что приводит к усилению экзоци- тоза инсулина.
Инсулин регулирует обмен углеводов, жиров, белков, а также рост тканей. Механизм влияния инсулина на рост тканей тот же, что и у инсулиноподобных факторов роста (см. соматотропный гормон). Влияние инсулина на обмен веществ в целом можно охарактеризовать как анаболическое (усиливается синтез белка, жиров, гликогена), при этом первоочередное значение имеет влияние инсулина на углеводный обмен.
Чрезвычайно важно отметить, что указанные в табл. 31.1 изменения обмена веществ в тканях сопровождаются снижением уровня глюкозы в плазме крови (гипогликемией). Одной из причин гипогликемии является увеличение захвата глюкозы тканями. Движение глюкозы через гистогематические барьеры осуществляется посредством облегченной диффузии (энергонезависимого транспорта по электрохимическому градиенту через специальные транспортные системы). Системы облегченной диффузии глюкозы называются GLUT. Указанные в табл. 31.1 адипоциты и волокна поперечно-полосатых мышц содержат GLUT 4, через которые глюкоза и входит в «инсулинозависимые» ткани.
Таблица 31.1. Влияние инсулина на обмен веществ

Влияние инсулина на обмен веществ осуществляется при участии специфических мембранных инсулиновых рецепторов. Они состоят из двух а- и двух р-субъединиц, при этом а-субъединицы расположены с наружной стороны мембран инсулинозависимых тканей и имеют центры связывания молекул инсулина, а р-субъединицы представляют собой трансмембранный домен с тирозин- киназной активностью и тенденцией к взаимному фосфорилированию. При связывании молекулы инсулина с а-субъединицами рецептора происходит эн- доцитоз, и димер инсулин-рецептор погружается в цитоплазму клетки. Пока молекула инсулина связана с рецептором, рецептор пребывает в активированном состоянии и стимулирует процессы фосфорилирования. После разъединения димера рецептор возвращается в мембрану, а молекула инсулина деградирует в лизосомах. Запускаемые активированными инсулиновыми рецепторами процессы фосфорилирования приводят к активации некоторых ферментов

углеводного обмена и усилению синтеза GLUT. Схематично это можно представить следующим образом (рис. 31.1):
При недостаточной продукции эндогенного инсулина возникает сахарный диабет. Его основными симптомами являются гипергликемия, глюкозурия, по- лиурия, полидипсия, кетоацидоз, ангиопатии и др.
Инсулиновая недостаточность может быть абсолютной (аутоиммунный процесс, приводящий к гибели островкового аппарата) и относительной (у пожилых и тучных людей). В связи с этим принято различать сахарный диабет 1 типа (абсолютная инсулиновая недостаточность) и сахарный диабет 2 типа (относительная инсулиновая недостаточность). При обеих формах сахарного диабета показана диета. Порядок же назначения фармакологических препаратов при разных формах диабета неодинаков.
Противодиабетические средства
Применяемые при диабете 1 типа

1. Препараты инсулина (заместительная терапия)

Применяемые при диабете 2 типа

1. Синтетические противодиабетические средства
2. Препараты инсулина Препараты инсулина

Препараты инсулина можно рассматривать как универсальные антидиабетические средства, эффективные при любой форме диабета. Диабет 1 типа иногда называют инсулинозависимым или инсулинопотребным. Лица, страдающие таким диабетом, пожизненно применяют препараты инсулина в качестве средств заместительной терапии. При сахарном диабете 2 типа (иногда называется инсулинонезависимым) лечение начинают с назначения синтетических противодиа- бетических средств. Препараты инсулина таким больным назначают лишь при неэффективности высоких доз синтетических гипогликемических средств.
Препараты инсулина могут производиться из поджелудочных желез убойного скота - это бычий (говяжий) и свиной инсулин. Кроме того, существует генно- инженерный способ получения человеческого инсулина. Препараты инсулина, получаемые из поджелудочных желез убойного скота, могут содержать примеси проинсулина, С-белка, глюкагона, соматостатина. Современные технологии по
зволяют получать высокоочищенные (монокомпонентные), кристаллизованные и монопиковые (хроматографически очищенные с выделением «пика» инсулина) препараты.
Активность препаратов инсулина определяется биологическим путем и выражается в единицах действия. Применяется инсулин только парентерально (подкожно, внутримышечно и внутривенно), поскольку, являясь пептидом, разрушается в ЖКТ. Подвергаясь протеолизу в системном кровотоке, инсулин имеет невысокую продолжительность действия, в связи с чем были созданы препараты инсулина пролонгированного действия. Их получают методом преципитации инсулина с протамином (иногда в присутствии ионов Zn, для стабилизации пространственной структуры молекул инсулина). В результате получается либо аморфный солид, либо относительно малорастворимые кристаллы. При введении под кожу такие формы обеспечивают эффект депо, медленно высвобождая инсулин в системный кровоток. С физико-химической точки зрения пролонгированные формы инсулина являются суспензиями, что служит препятствием к их внутривенному введению. Одним из недостатков пролонгированных форм инсулина является длительный латентный период, поэтому иногда их комбинируют с не- пролонгированными препаратами инсулина. Такая комбинация обеспечивает быстрое развитие эффекта и его достаточную продолжительность.
Препараты инсулина классифицируют по продолжительности действия (основной параметр):

1. Инсулин быстрого действия (начало действия обычно через 30 мин; максимум действия через 1,5-2 ч, общая продолжительность действия 4-6 ч).
2. Инсулин длительного действия (начало через 4-8 ч, пик спустя 8-18 ч, общая продолжительность 20-30 ч).
3. Инсулин средней длительности действия (начало через 1,5-2 ч, пик спустя

1. 12 ч, общая продолжительность 8-12 ч).

1. Инсулин средней длительности действия в комбинациях.

Препараты инсулина быстрого действия могут использоваться как для систематического лечения, так и для купирования диабетической комы. С этой целью их вводят внутривенно. Пролонгированные формы инсулина внутривенно вводить нельзя, поэтому основная сфера их применения - систематическое лечение сахарного диабета.
Побочные эффекты. В настоящее время в медицинской практике применяются либо генно-инженерные человеческие инсулины, либо высокоочищенные свиные. В связи с этим осложнения инсулинотерапии встречаются относительно редко. Возможны аллергические реакции, липодистрофии на месте инъекций. При введении слишком высоких доз инсулина или при недостаточном поступлении алиментарных углеводов может развиться чрезмерная гипогликемия. Ее крайним вариантом является гипогликемическая кома с потерей сознания, судорогами и явлениями сердечно-сосудистой недостаточности. При гипогликемической коме больному следует вводить внутривенно 40% раствор глюкозы в количестве 20-40 (но не более 100) мл.
Поскольку препараты инсулина применяются пожизненно, следует иметь в виду, что их гипогликемическое действие может изменяться другими препаратами. Усиливают гипогликемическое действие инсулина: а-адреноблокаторы, Р-адреноблокаторы, тетрациклины, салицилаты, дизопирамид, анаболические стероиды, сульфаниламиды. Ослабляют гипогликемическое действие инсулина: p-адреномиметики, симпатомиметики, глюкокортикостероиды, тиазидные диуретики.
Противопоказания: заболевания, протекающие с гипогликемией, острые заболевания печени и поджелудочной железы, декомпенсированные пороки сердца.
Препараты генно-инженерного инсулина человека
Актрапид НМ - раствор биосинтетического человеческого инсулина короткого и быстрого действия во флаконах по 10 мл (1 мл раствора содержит 40 или 100 ME инсулина). Может выпускаться в картриджах (Актрапид НМ Пен- филл) для использования в инсулиновой шприц-ручке Ново-Пен. В каждом картридже 1,5 или 3 мл раствора. Гипогликемическое действие развивается через 30 мин, достигает максимума через 1-3 ч и длится 8 ч.
Изофан-инсулин НМ - нейтральная суспензия генно-инженерного инсулина средней продолжительности действия. Флаконы по 10 мл суспензии (40 ME в 1 мл). Гипогликемическое действие начинается через 1-2 ч, достигает максимума через 6-12 ч, продолжается 18-24 ч.
Монотард НМ - составная суспензия цинк-инсулина человека (содержит 30% аморфного и 70% кристаллического цинк-инсулина. Флаконы по 10 мл суспензии (40 или 100 ME в 1 мл). Гипогликемическое действие начинается через

1. ч, достигает максимума через 7-15 ч, продолжается 24 ч.

Ультратард НМ - суспензия цинк-инсулина кристаллического. Флаконы по 10 мл суспензии (40 или 100 ME в 1 мл). Гипогликемическое действие начинается через 4 ч, достигает максимума через 8-24 ч, продолжается 28 ч.
Препараты свиного инсулина
Инсулин нейтрал для инъекций (ИнсулинС,АктрапидМС) - нейтральный раствор монопикового или монокомпонентного свиного инсулина короткого и быстрого действия. Флаконы по 5 и 10 мл (1 мл раствора содержит 40 или 100 ME инсулина). Гипогликемическое действие начинается через 20- 30 мин после подкожного введения, достигает максимума через 1-3 ч и длится 6- 8 ч. Для систематического лечения вводят под кожу, за 15 мин до еды, начальная доза - от 8 до 24 ME (ЕД), высшая разовая доза - 40 ЕД. Для купирования диабетической комы вводят внутривенно.
Инсулин изофан - монопиковый монокомпонентный свиной изофан протамин инсулин. Гипогликемическое действие начинается через 1-3 ч, достигает максимума через 3-18 ч, продолжается около 24 ч. Наиболее часто используется как компонент комбинированных препаратов с короткодействующим инсулином.
Инсулин Ленте СПП - нейтральная составная суспензия монопикового или монокомпонентного свиного инсулина (содержит 30% аморфного и 70% кристаллического цинк-инсулина). Флаконы по 10 мл суспензии (40 ME в 1 мл). Гипогликемическое действие начинается через 1-3 ч после подкожного введения, достигает максимума через 7-15 ч, продолжается 24 ч.
Монотард МС - нейтральная составная суспензия монопикового или монокомпонентного свиного инсулина (содержит 30% аморфного и 70% кристаллического цинк-инсулина). Флаконы по 10 мл суспензии (40 или 100 ME в 1 мл). Гипогликемическое действие начинается через 2,5 ч, достигает максимума через 7-15 ч, продолжается 24 ч.

Поджелудочная железа является железой внешней и внутренней секреции. Эндокринную ее часть представляют островки Лангерганса; β-клетки этих островков продуцируют инсулин, α-клетки - глюкагон. Указанные гормоны противоположным образом влияют на уровень глюкозы в крови: инсулин его снижает, а глюкагон повышает. Кроме того, глюкагон стимулирует сокращения сердца.

23.3.1. Препараты инсулина и синтетические гипогликемические средства

Инсулин способствует усвоению глюкозы клетками мышечной и жировой тканей, облегчая транспорт глюкозы через клеточные мембраны. Препятствует образованию глюкозы. Стимулирует образование гликогена и его отложение в печени. Кроме того, инсулин способствует синтезу белков и жиров и препятствует их катаболизму.

При недостаточной продукции инсулина уровень глюкозы в крови повышается; она появляется в моче, увеличивается диурез. Такое заболевание называют сахарным диабетом (сахарное мочеизнурение). При сахарном диабете, кроме углеводного обмена, нарушается жировой и белковый обмен. Тяжелые формы сахарного диабета при отсутствии лечения заканчиваются летально; смерть наступает в состоянии гипергликемической комы (значительная гипергликемия, ацидоз, бессознательное состояние, запах ацетона изо рта, появление ацетона в моче и др.).

Различают сахарный диабет I и II типов. Сахарный диабет I типа связан с разрушением β-клеток островков Лангерганса и значительным снижением уровня инсулина. В этом случае препараты инсулина являются единственными эффективными средствами.

При сахарном диабете II типа недостаточное действие инсулина может быть за счет:

1) ослабления активности β-клеток и снижения продукции инсулина;

2) снижения количества или чувствительности инсулиновых рецепторов; в этом случае уровень инсулина может быть нормальным или даже повышенным.

Применяют синтетические гипогликемические средства, которые при необходимости сочетают с препаратами инсулина.

Препараты инсулина. Лучшими препаратами инсулина являются рекомбинантные препараты инсулина человека. Кроме них используют препараты инсулина, полученного из поджелудочных желез свиней (свиной инсулин).

Инсулин обычно вводят подкожно. Эффект развивается через 15-30 мин и продолжается около 6 ч. При тяжелых формах диабета инсулин вводят 3 раза в день: перед завтраком, обедом и ужином. При диабетической коме инсулин может быть введен внутривенно. Дозируют инсулин в ЕД; суточная потребность - около 40 ЕД.

При передозировке инсулина содержание глюкозы в крови падает ниже допустимого уровня - развивается гипогликемия. Появляются раздражительность, агрессивность, потливость, сильное чувство голода; может развиться гипогликемический шок (потеря сознания, судороги, нарушение деятельности сердца). При первых признаках гипогликемии больному следует съесть кусочек белого хлеба, печенье или сахар. В случае гипогликемического шока внутривенно вводят 40% раствор декстрозы (Глюкозы ♠).

Препараты свиного инсулина могут вызывать аллергические реакции: покраснение в месте введения, крапивницу и др.

Препараты инсулина пролонгированного действия - различные цинк-инсулиновые суспензии - обеспечивают медленное всасывание инсулина из места введения и соответственно более длительное его действие.

Различают препараты средней продолжительности действия (18-24 ч), длительно действующие (24-40 ч).

Действие указанных препаратов развивается постепенно (в течение 6-12 ч), поэтому они непригодны для быстрого устранения гипергликемии. Вводят эти препараты только подкожно (внутривенное введение недопустимо).

Синтетические гипогликемические средства. Выделяют 4 группы синтетических гипогликемических средств:

1) производные сульфонилмочевины;

2) бигуаниды;

3) тиазолидиндионы;

4) ингибиторы α-глюкозидаз.

Производные сульфонилмочевины (глибенкламид, глипизид, гликлазид, гликвидон, глимепирид) назначают внутрь; стимулируют секрецию инсулина β-клетками островков Лангерганса. Повышают чувствительность инсулиновых рецепторов к действию инсулина.

Препараты применяют при сахарном диабете II типа. При сахарном диабете I типа неэффективны.

Побочные эффекты: тошнота, металлический вкус во рту, боли в области желудка, лейкопения, аллергические реакции. Препараты противопоказаны при нарушениях функции печени, почек, системы крови.

Бигуаниды. Применяют в основном метформин; назначают внутрь. Угнетает глюконеогенез (образование глюкозы) в печени. Снижает всасывание глюкозы в кишечнике. Уменьшает аппетит и

способствует снижению избыточной массы тела. Применяют при сахарном диабете II типа.

Побочные эффекты метформина: лактат-ацидоз (повышение уровня молочной кислоты в плазме крови) - боли в области сердца и в мышцах, одышка, а также металлический вкус во рту, снижение аппетита.

Тиазолидиндионы. Относительно новая группа противодиабетических средств, называемая также сенситайзерами инсулина. Не увеличивают уровень инсулина в крови, взаимодействуют с внутриклеточными рецепторами, воздействуя на углеводный и липидный обмен. Используют препарат пиоглитазон. Применяют для лечения диабета как в форме монотерапии, так и в комбинации с производными сульфонилмочевины, бигуанидами, препаратами инсулина.

Ингибиторы α-глюкозидаз. Из препаратов этой группы применяют акарбозу (Глюкобай *), обладающую высоким сродством к α-глюкозидазам кишечника, которые расщепляют крахмал и дисахариды и способствуют их всасыванию.

Акарбозу назначают внутрь; ингибирует α-глюкозидазы и таким образом препятствует всасыванию глюкозы в кишечнике.

Побочные эффекты: метеоризм, диарея.

23.3.2. Глюкагон

Глюкагон - гормон, который вырабатывается α-клетками островков Лангерганса, стимулирует глюконеогенез и гликогенолиз в печени и в связи с этим повышает уровень глюкозы в плазме крови. Повышает силу и частоту сокращений сердца; облегчает атриовентрикулярную проводимость. Препарат вводят под кожу, внутримышечно или внутривенно при гипогликемии, сердечной недостаточности.

Антитиреоидные средства применяют при гиперфункции щито­видной железы (тиреотоксикоз, базедова болезнь). В настоящее время из антитиреоидных средств применяют в основном тиамазол (мерказолил) , кото­рый ингибирует тиропероксидазу и таким образом препятствует йодированию тирозиновых остатков тироглобулина и нарушают синтез Т 3 и Т 4 . Назначают внутрь. При применении этого препарата возможны лейкопения, агранулоцитоз, кож­ные сыпи. Возможно увеличение щитовидной железы.

В качестве антитиреоидных средств внутрь назначают йодиды - ка­ лия йодид или натрия йодид в достаточно высоких дозах (160-180 мг). В этом случае йодиды снижают продукцию тиреотропного гормона гипофиза; соответственно снижается синтез и выделение Т 3 и Т 4 . Аналогичное по механизму угнетение высвобождения тиреотропного гормона наблюдается также при применении дийодтирозина . Препараты применяются внутрь. Вызывают уменьшение объема щитовидной железы. Побочные эффекты: головная боль, слезотечение, конъюнкти­вит, боль в области слюнных желез, ларингит, кожные сыпи.

3.Препарат гормона парафолликулярных клеток щитовидной железы

Парафолликулярные клетки щитовидной железы секретируют кальцитонин, который препятствует декальцификации костной ткани, снижая активность остеокластов. Следствием этого является снижение содержания ионов кальция в крови. Препарат кальцитонина применяют при остеопорозе.

Препарат гормона паращитовидных желез

Полипептидный гормон паращитовидных желез паратгормон влияет на обмен кальция и фосфора. Вызывает декальцификацию костной ткани. Способствует всасыванию ионов кальция из ЖКТ, увеличивает реабсорбцию кальция и снижает реабсорбцию фосфата в почечных канальцах. В связи с этим при действии паратгормона повышается уровень Са 2+ в плазме крови. Лекарственный препарат из паращитовидных желез убойного скота паратиреоидин применяют при гипопаратиреозе, спазмофилии.

Препараты гормонов поджелудочной железы

Поджелудочная железа является железой внешней и внутренней секреции. β-клетки островков Лангерганса продуцируют инсулин, α-клетки - глюкагон. Указанные гормоны противоположным об­разом влияют на уровень глюкозы в крови: инсулин его снижает, а глюкагон повышает.

1. Препараты инсулина и синтетические гипогликемические средства

Инсулин стимулирует рецепторы клеточных мембран, сопряжен­ные с тирозинкиназой. В связи с этим инсулин:

способствует усвоению глюкозы клетками тканей (за исключе­нием ЦНС), облегчая транспорт глюкозы через клеточные мембра­ны;

снижает глюконеогенез в печени;

3) стимулирует образование гликогена и его отложение в печени;

4) способствует синтезу белков и жиров и препятствует их катаболизму;

5) снижает гликогенолиз в печени и скелетных мышцах.

При недостаточной продукции инсулина развивается сахарный диабет, при котором нарушается угле­водный, жировой и белковый обмен.

Сахарный диабет I типа (инсулинзависимый) связан с разрушени­ем β-клеток островков Лангерганса. Основные симптомы сахарного диабета I типа: гипергликемия, глюкозурия, полиурия, жажда, поли­дипсия (повышенное потребление жидкости), кетонемия, кетонурия, кетацидоз. Тяжелые формы сахарного диабета без лечения заканчива­ются летально; смерть наступает в состоянии гипергликемической комы (значительная гипергликемия, ацидоз, бессознательное состояние, запах ацетона изо рта, появление ацетона в моче и др.). При сахарном диабете I типа единственными эффективными сред­ствами являются препараты инсулина, которые вводят парентерально.

Сахарный диабет II типа (инсулинонезависимый) связан с умень­шением секреции инсулина (снижение активности β-клеток) или с развитием резистентности тканей к инсулину. Резистентность к ин­сулину может быть связана с уменьшением количества или чувстви­тельности инсулиновых рецепторов. В этом случае уровень инсули­на может быть нормальным или даже повышенным. Повышенный уровень инсулина способствует ожирению (анаболический гормон), поэтому сахарный диабет II типа иногда называют диабетом тучных. При сахарном диабете II типа применяют пероральные гипоглике­мические средства, которые при недостаточной их эффективности комбинируют с препаратами инсулина.

Препараты инсулина

В настоящее время лучшими препаратами инсулина являются рекомбинантные препараты инсулина человека. Кроме них исполь­зуют препараты инсулина, полученного из поджелудочных желез свиней (свиной инсулин).

Препараты инсулина человека получают методами генной ин­женерии.

Инсулин человеческий растворимый (Актрапид НМ) выпускают во флаконах по 5 и 10 мл с содержанием 40 или 80 ЕД в 1 мл, а также в картриджах по 1,5 и 3 мл для шприц-ручек. Препарат обычно вводят под кожу за 15-20 мин до приема пищи 1-3 раза в день. Дозу подбирают индивидуально в зависимости от выраженности гипергликемии или глюкозурии. Эффект развивает­ся через 30 мин и продолжается 6-8 ч. В местах подкожных инъек­ций инсулина может развиваться липодистрофия, поэтому реко­мендуют постоянно менять место инъекций. При диабетической коме инсулин может быть введен внутри­венно. В случае передозировки инсулина развивается гипогликемия. По­являются бледность, потливость, сильное чувство голода, дрожь, сердцебиение, раздражительность, тремор. Может развиться гипогликемический шок (потеря сознания, судороги, нарушение деятель­ности сердца). При первых признаках гипогликемии больному сле­дует съесть сахар, печенье или другие продукты, богатые глюкозой. В случае гипогликемического шока внутримышечно вводят глюкагон или внутривенно 40% раствор глюкозы.

Цинк-суспензию кристаллическую человеческого инсулина (ультратард НМ) вводят только под кожу. Инсулин медленно всасывает­ся из подкожной клетчатки; эффект развивается через 4 ч; макси­мум эффекта через 8-12 ч; длительность действия 24 ч. Препарат можно использовать в качестве базисного средства в сочетании с препаратами быстрого и короткого действия.

Препараты свиного инсулина сходны по действию с препарата­ми инсулина человека. Однако при их применении возможны ал­лергические реакции.

Инсулин растворимый нейтральный выпускается во флаконах по 10 мл с содержанием 40 или 80 ЕД в 1 мл. Вводят под кожу за 15 мин до еды 1-3 раза в день. Возможно внутримышечное и внут­ривенное введение.

Инсулин - цинк суспензия аморфная вводится только под кожу, обес­печивая медленное всасывание инсулина из места введения и соот­ветственно более длительное действие. Начало действия через 1,5 ч; пик действия через 5-10 ч; длительность действия – 12-16 ч.

Инсулин-цинк суспензия кристаллическая вводится только под кожу. Начало действия через 3-4 ч; пик действия через 10-30 ч; длительность действия 28-36 ч.

Синтетические гипогликемические средства

Выделяют следующие группы синтетических гипогликемических средств:

1) производные сульфонилмочевины;

2) бигуаниды;

Производные сульфонилмочевины – бутамид, хлорпропамид, глибенкламид назначают внутрь. Эти препараты стимулируют секрецию инсулина β-клетками островков Лангерганса.

Механизм действия производных сульфонилмочевины связан с блокадой АТФ-зависимых К + -каналов β-клеток и деполяризацией клеточной мембраны. При этом активируются потенциал-зависи­мые Са 2+ -каналы; вход Са г+ стимулирует секрецию инсулина. Кроме того, эти вещества повышают чувствительность инсулиновых рецепторов к действию инсулина. Показано также, что производные сульфонилмочевины повышают стимулирующее влияние инсулина на транпорт глюкозы в клетки (жировые, мышечные). Производные сульфонилмочевины применяют при сахарном ди­абете II типа. При сахарном диабете I типа неэффективны. Всасываются в ЖКТ быстро и полно. Большая часть связывается с белками плазмы крови. Метаболизируются в печени. Выделяются метаболиты в основном почками, частично могут выделяться с желчью.

Побочные эффекты: тошнота, металлический вкус во рту, боли в области желудка, лейкопения, аллергические реакции. При пере­дозировке производных сульфонилмочевины возможна гипоглике­мия. Препараты противопоказаны при нарушениях функции пече­ни, почек, системы крови.

Бигуаниды – метформин назначают внутрь. Метформин:

1) увеличивает захват глюкозы периферическими тканями, особенно мышцами,

2) снижает глюконеогенез в печени,

3) снижает всасывание глюкозы в кишечнике.

Кроме того, метформин снижает аппетит, стимулирует липолиз и угнетает липогенез, в результате снижается масса тела. Назначают при сахарном ди­абете II типа. Препарат хорошо всасывается, продолжительность действия до 14 ч. Побочные эффекты: лактацидоз (повышение уров­ня молочной кислоты в плазме крови), боли в области сердца и в мышцах, одышка, а также металлический вкус во рту, тошнота, рвота, диарея.