O novém léku na rakovinu: „Ne nesmysl, ale absolutně nesprávná informace. Tepelný šok Soukromý investor se již našel

Alexander Sapozhnikov nesouhlasí s takovým teoretickým odůvodněním mechanismu účinku léku. Podle něj může HSP70 fungovat podle jiného schématu, které se ještě musí prostudovat, ale faktem zůstává, že na buněčných kulturách a řadě nádorů u dvou linií potkanů, které byly naočkovány „lidskými“ nádorovými buňkami, protein vykazuje aktivitu.

Podle autorů práce je teplota, při které pracují s HSP70 v buněčných kulturách, 43 ° C a je příliš vysoká pro živé organismy, ale zjevně se zde podílejí na dalších mechanismech, které také ještě nebyly pochopeny. To platí i pro působení exogenního nebuněčného proteinu tepelného šoku uvnitř těla. „Každý z nás má v krevním řečišti poměrně vysokou hladinu HSP70 – až 900 nanogramů na mililitr. Vstříkli jsme to zvířeti a zkusili jsme zjistit, co se s proteinem stane dál. Během 40 minut jsme viděli v krvi stopy HSP70 a pak to bylo pryč. Existuje názor, že protein se rozkládá, ale my si to nemyslíme."

Působivé výsledky čekající na ověření

Irina Guzhova hovořila i o dalším testování léku: „Tento mechanismus jsme testovali na myším melanomu B16, který roste podkožně, a použili jsme ho ve formě gelu aplikovaného na povrch kůže. Výsledek byl působivý: přežití myší bylo mnohem vyšší než u kontrolní skupiny, která byla léčena gelem bez aktivní složky nebo nebyla léčena vůbec. Rozdíl byl asi deset dní. Pro myši a tento typ nádoru je to velmi dobré zpoždění. Podobné výsledky byly prokázány u potkaního gliomu C6 (nádor, který roste přímo v mozku).

Zvířata ošetřená jednou injekcí do mozku dostala dalších deset dní života a zvířata, kterým byl podáván protein nepřetržitě po dobu tří dnů pomocí pumpy, se tato doba prodloužila o dalších deset dní, protože nádor rostl pomaleji. Ukázali jsme, že pokud z myši, která měla nádor, vyčerpáte populaci T-lymfocytů a odstraníte již „naučené“ NK buňky nebo CD8-pozitivní lymfocyty, nerozpoznají nádor také. Lze dojít k závěru, že hlavní funkcí HSP70 v tomto procesu je aktivace specifické imunity.“

Tato data přiměla vědce k provedení omezené studie v rámci Polenovské kliniky (Výzkumný ústav neurochirurgie v St. Petersburgu). „V té době byl v našem týmu neurochirurg Maxim Shevtsov, který současně s postgraduálním studiem Borise Aleksandroviče (Margulis, - přibližně místo) absolvoval pobyt v tomto výzkumném ústavu. Přesvědčil svého nadřízeného, ​​profesora Chačaturjana, aby drogu otestoval. Podle tehdejší legislativy stačilo rozhodnutí Akademické rady a informovaný souhlas pacientů a bylo nám přiděleno 25 pacientů. Všichni měli různé mozkové nádory a všichni dostali to, na co měli nárok v rámci pojištění, ale navíc po chirurgickém odstranění nádoru Maxim na operační lůžko vstříkl roztok HSP70.

Problém je v tom, že mozkové nádory je obtížné úplně odstranit. Vždy existují malé kousky, které je nebezpečné odstranit, protože s nimi můžete odstranit osobnost a tyto kousky způsobují recidivy. Výsledky se ale ukázaly jako naprosto úžasné: po operaci se u pacientů zvýšil počet buněk specifické imunity, snížil se počet pronádorových (“přenesených na stranu nádoru”) T-lymfocytů a množství interleukinu-10 (informační molekula imunitního systému) se snížilo.

Studie byla pouze pilotní, ne randomizovaná, neexistovala ani žádná kontrolní skupina a byla provedena v roce 2011. V témže roce byl přijat zákon, podle kterého byly takové testy zakázány a musely být zastaveny, jakmile začaly. Zbývá nám 12 operovaných pacientů. Ti, kteří jsou obeznámeni s klinickou částí výzkumu, mají představu o tom, jak obtížné je sledovat osud pacientů poté, co každý z nich opustí kliniku. Proto víme pouze o osmi, které zůstaly k dispozici pro kontakt, a všechny jsou stále naživu. Na začátku podzimu loňského roku byli celkem zdraví a ti, kteří pokračovali ve studiu, šli do školy na podzim, ačkoli průměrná délka života se zjištěným gliomem je 14 měsíců.“

Nyní, podle řečníků, předklinické studie končí a lék potřebuje vícestupňový test na pacientech, což bude trvat několik let (proto článek Izvestija obsahoval tak neuvěřitelně krátkou dobu, než se lék dostane na trh trh - 3-4 roky).

Alexander Sapozhnikov také zdůraznil význam klinických studií: „Nádor naroubovaný do myší a lidský nádor je nebe a země. Lék může působit na tento nádor, ale být neúčinný na normální myší nebo lidské nádory. Uklidněte své kolegy, že neexistuje lék na všechny nemoci najednou.

Stejně tak i samotní výzkumníci. "V těchto fázích všechno funguje (a velmi dobře), ale samozřejmě to není lék, který zvyšuje Lazara," říká Irina Guzhova, "je však docela účinný a hodný absolvování klinických studií. A doufáme, že se tak stane."

Jednoduše prostor

Čtenář může mít rozumnou otázku: odkud se vzal vesmír? Irina Guzhova vysvětluje: „Faktem je, že testy byly provedeny na základě Institutu vysoce čistých přípravků, jehož zaměstnanci mají dobré zkušenosti s registrací patentů a písemností, takže jsme jim tento případ předali. Zároveň začali vyrábět tento protein a dělali jsme pokusy na zvířatech. Ale během toho se na ně obrátil zástupce Roskosmosu a zeptal se, jestli máme nějaký druh nekrystalizovaného proteinu, který by krystalizoval ve vesmíru, na oběžné dráze. A dostali HSP70, pokusili se vypěstovat krystaly na oběžné dráze, ale nic se nestalo.“

Problém se ukázal být ve struktuře proteinu. Velmi pohyblivá část ve struktuře proteinu zasahovala do krystalizace, a tak se ji začali snažit krystalizovat kus po kuse, pohyblivou část vázat speciální molekulou tak, aby ji „držela“. Stále se snaží. „Tento příběh o buňkách, které rostou ve vesmíru a léčí každého z rakoviny, vyrostl odtud,“ komentuje Irina Guzhova.

Uvedla také, že pro testy ve vesmíru a na myších byl protein podroben velmi vysokému stupni čištění – asi 99 %. Pokud jde o pochybnosti, že imunitní systém neaktivuje chaperon, ale lipopolysacharid (LPS), složka bakteriální buněčné stěny, ve které je tento protein produkován, je taková pravděpodobnost nízká. I když LPS "přilne" k HSP velmi silně a je docela obtížné vyčistit protein od jeho nejmenších nečistot. Vědci provedli další kontroly, aby ukázali, že to není on, konkrétně gardista - příčina účinku drogy. Drogu lze například vařit, což neovlivňuje LPS, ale ničí strukturu bílkoviny. Pak se jeho vlastnosti HSP ztratí a lék přestane účinkovat, což by se nestalo, pokud by šlo hlavně o bakteriální LPS.

Kromě toho vědci porovnávali účinek zavedení složek bakteriální buněčné stěny s účinkem HSP70 a tato srovnání byla jednoznačně ve prospěch toho druhého.

"Neříkali jsme hlouposti. a co? "Nulové emoce!"

Irina hlásí, že vědci během testů zatím nenašli žádné nežádoucí reakce, ale mohou být zpožděny. „Věřím, že výzkumník by si měl vše nejprve vyzkoušet na sobě a absolvoval dva kurzy chaperonové terapie. Nežádoucí účinky nebyly, naopak se zdálo, že drobné opruzeniny mizí a za zády rostou křídla.

„Na druhou stranu všechno, co bylo v médiích, je skutečná ostuda,“ poznamenává badatel. - Ale, jak se říká, nebylo by štěstí, ale neštěstí pomohlo: již nyní Institut vysoce čistých preparátů přijímá telefonáty s nabídkami pomoci s klinickými testy. Mluvili jsme na konferencích a v různých skromnějších médiích, mluvili o stejných věcech, ale ověřovali slova, neříkali nesmysly. a co? - Nulové emoce! A pak se po obrazovkách přehnal takový opar a prosím! Tak zajímavá společnost, taková zajímavá země.“

Podle zdrojů webu však byl Simbirtsev nucen poskytnout rozhovor, který vše odstartoval. nabídl, že poskytne rozhovor, aby podnítil zájem o problémy ústavu a získal další finanční prostředky na klinické studie. Navíc se šušká, že ústav může ztratit právní subjektivitu kvůli fúzím vědeckých organizací probíhajícím po celé republice. Vědec zřejmě nebyl připraven novinám podrobně a populárně vyprávět o tom, co se děje. „Vše, co mohlo být nepochopeno, bylo tentokrát nepochopeno,“ poznamenává zdroj.

V důsledku toho se situace stále více podobá notoricky známé bajce, kdy se Roskosmos a vládní agentury rozdělující granty řítí do oblak, očekávají okamžité výsledky fundamentální vědy, rakovina se posouvá zpět, novináři lijí strukturovanou vodu... A Ruská věda je opět v nezáviděníhodné pozici a je nucena se omlouvat za zločiny, které nespáchala.

Proteiny tepelného šoku(proteiny tepelného šoku HSP) jsou široce rozšířeny ve volné přírodě a patří mezi nejkonzervovanější molekuly v biosféře. Hlavní funkcí HSP je chránit biologické systémy před škodlivými účinky stresu. Během evoluce eukaryot získaly některé HSP funkce, které jim umožnily integrovat se do imunitního systému.
Role HSP v interakci mezi mechanismy vrozené a získané imunity je dána schopností HSP zachytit antigenní peptidy a reprezentovat je pomocí DC T-lymfocytům v kontextu molekul MHC.

Proteiny tepelného šoku zajišťují důležité životní funkce a jsou přítomny ve všech živých organismech. Genové produkty nazývané proteiny tepelného šoku nebo proteiny buněčného stresu produkované za podmínek hypertermie byly původně identifikovány jako molekuly produkované v reakci na přítomnost chybně tvarovaných proteinů v buňkách. Poté bylo zjištěno, že HSP hrají roli chaperonů při nekovalentní montáži a demontáži jiných makromolekulárních struktur, ačkoli samy nejsou stálými složkami těchto struktur při plnění jejich biologických funkcí.

Proteinová odpověď tepelného šoku byla zaznamenána nejen za podmínek hypertermie, ale také za oxidativního stresu, acidózy, ischémie, hypoxie-hyperoxie, energetického vyčerpání buněk atd. Za těchto podmínek se HSP uvolňují z nekrotických buněk při destrukci tkáně nebo lýze infikovaných buněk.

Díky rysy rozpoznávání hydrofobních aminokyselinových sekvencí na povrchu proteinů jako varovný signál jejich konformační nestability, HSP jsou schopny plnit takové životně důležité funkce, jako je účast na zajištění prostorové organizace molekul proteinů (skládání), jejich stabilizace, korekce konformačních změn (refolding) a translokace proteinů přes membrány intracelulárních organel, zabraňující agregaci proteinů a degradaci nestabilních proteinů. Spolu s tím HSP vykazují antiapoptotický účinek. Souhrnně působí HSP jako nárazníkový systém proti stochastickým a potenciálně destabilizujícím faktorům v buněčném prostředí.

HSP hrají důležitou roli při navození imunitní odpovědi, zejména vrozené imunity: zvyšují aktivitu NK buněk, dozrávání APC a produkci cytokinů. Peptidové fragmenty molekul štěpících proteinů jsou zachycovány HSP a nakonec, podléhající zpracování v APC, indukují adaptivní imunitní reakce. Prostřednictvím aktivace APC a účasti na zpracování antigenu tedy proteiny tepelného šoku integrují reakce vrozené a získané (adaptivní) imunity.

Imunostimulační vlastnosti vykazují HSP pro- a eukarytického původu. Zástupci několika rodin HSP (kalretikulin, HSP10, HSP60, HSP70, HSP90, HSP100 a HSP170) mají schopnost indukovat imunitní odpověď.

Chaperonová funkce proteinů tepelný šok se provádí nejen v procesu biogeneze jiných proteinů, ale také během imunitní reakce na. Změna prostředí při infekci vytváří zátěžovou situaci pro napadajícího patogena i hostitelské buňky, což se projevuje vzájemným zintenzivněním syntézy a funkční aktivity proteinů tepelného šoku. Molekulární chaperony bakterií působí jako ligandy pro receptory na povrchu hostitelských buněk.

HSP Lze rozpoznat TLR2, TLR4. Jiné dr96, HSP90 a HSP70 interagují s buňkami prezentujícími antigen prostřednictvím společného receptoru, CD91. Chaperonové peptidy HSP vstupují do makrofágových/dendritických buněk prostřednictvím CD91, jsou zpracovány a prezentovány společně s molekulami MHC I a MHC II. To způsobuje aktivaci CD4 a CD8 T buněk. Interakce HSP-DC prostřednictvím CD91 vede ke zrání dendritických buněk a sekreci řady cytokinů.

V důsledku interakce rekombinantní HSP 70 M tuberkulóza s TLR-2 a TLR-4 in vitro spouští signální kaskádu zahrnující adaptorové proteiny MyD88, TIRAP, TRIF a TRAM v lidských endoteliocytech a v myších makrofázích dochází k aktivaci transkripčního faktoru NF-kB.

Vyskytuje se v endoplazmatickém retikulu eukaryota, chaperon GRP94/gp96, prostřednictvím interakce s TLR-2 a TLR-4 aktivuje dendritické buňky, aby zahájily odpověď CD8" T-lymfocytů. To zvyšuje expresi molekul MICA/B, které interagují s receptorem NKG2D přítomným na povrchu CD8, ale ne CD4* T-buněk. Když TLR7 interaguje s HSP70, aktivně secernovaným a uvolňovaným během nekrotické smrti savčích buněk, fagocytární funkce makrofágů se zvyšuje. Tento efekt se projeví během několika minut a projeví se nejen ve stimulaci fagocytózy, ale také ve funkci prezentace antigenních T-buněk prostřednictvím signálních drah zprostředkovaných fosfoinositid 3-kinázou a p38 MAP kinázou.

Probíhá prezentace antigen pomocné T-buňky jsou také zapojeny do zralých B-lymfocytů exprimujících TLR-2 a TLR-4. Reagují na LPS, peptidoglykan, HSP60 zvýšením exprese MHC II a kostimulačních molekul. Lidské HSP 60, ale ne E. coli GroEL nebo M. tuberculosis HSP65, indukují proliferaci naivních myších B buněk a jejich sekreci IL-6 a IL-10.

K dnešnímu dni mnoho receptory, rozpoznávající vzory známých PAMP prokaryot, hub, virů a prvokových patogenů, zůstávají necharakterizované. Existuje vztah mezi fagocytózou a expresí TLR, protože aktivace signálu prostřednictvím TLR zesiluje fagocytární procesy a fagocytóza moduluje sekvenci aktivace TLR.

To je zřejmé dosud nedefinované molekulární vzorce může narušit nebo řídit adaptivní imunitní odpověď typu Th-2 Je možné, že absence signálů (např. PAMP), jako je nedostatek jejich MHC I pro aktivaci NK buněk, je stimulem pro spuštění imunity 2. typu.

Indukce signálu skrz Toll-like receptory může poskytnout nejen ochranu těla před různými infekcemi. Porušení funkce vedení těchto signálů vede k rozvoji řady patologických procesů v těle. Například nadměrná produkce prozánětlivých cytokinů endogenními ligandy může vést k rozvoji chronického zánětu, autoimunitních onemocnění, jako je Crohnova choroba, diabetes 1. typu a ateroskleróza. Změna rovnováhy směrem k prozánětlivým cytokinům je pravděpodobně způsobena rozvojem lokálních edémů a zánětlivých reakcí v CNS iniciovaných prozánětlivými cytokiny (TNF-a nebo IL-1p). Na vzniku dlouhotrvajících neurologických poruch se podílí několik cytokinů, které tím, že se navzájem potencují tvorba a působení, zůstávají déle v oběhu.

Jak vypadá molekulární teploměr? Tato otázka je mnohem složitější, než by se na první pohled mohlo zdát. Zřejmě „teploměr“ používaný buňkou, který hraje jednu z nejdůležitějších rolí při udržování stability buněčného proteomu, je systém transkripčních faktorů a specializovaných proteinů – chaperonů vč. proteiny tepelného šoku, které reagují nejen na zvýšení teploty (to je jen první z objevených funkcí této třídy proteinů), ale i na další fyziologické účinky poškozující buňku.

Chaperony jsou třídou proteinů, jejichž hlavní funkcí je obnova správné terciární struktury poškozených proteinů a také tvorba a disociace proteinových komplexů.

Chaperonový systém reaguje na poškození vznikající během života buňky a zajišťuje správné skládání – skládání řetězců aminokyselin sestupujících z ribozomální „spojovací linie“ do trojrozměrných struktur. Navzdory zjevné důležitosti tohoto systému dlouho nikdo z odborníků, kteří jej studují, ani nepředpokládal, že tento molekulární teploměr je zároveň jakousi „fontánou mládí“ buňky a jeho studium poskytuje příležitost podívat se na řada nemocí z nové, dříve neznámé strany.

Proteiny, které jsou hlavním produktem fungování genomu, tvoří nejen strukturu, ale také zajišťují fungování všech buněk, tkání a orgánů. Absence poruch v procesech syntézy aminokyselinových sekvencí; tvorba, sestavení a transport proteinových molekul, stejně jako odstraňování poškozených proteinů je nejdůležitějším aspektem udržení zdraví jak jednotlivých buněk, tak celého organismu. Proteiny jsou také materiálem nezbytným pro tvorbu a efektivní fungování „molekulárních strojů“, které zajišťují procesy biosyntézy, což je proces, který je kritický pro zajištění dlouhověkosti těla. Příčinou mnoha problémů je porušení základního procesu skládání bílkovin. Porušení práce "OTK", představované proteiny tepelného šoku a chaperony, vedou ke vzniku a hromadění chyb. Tyto chyby narušují fungování molekulárních mechanismů, což může vést ke vzniku různých onemocnění. Výskyt takových chyb v neuronech je plný skutečně hrozných následků, které se projevují rozvojem takových neurodegenerativních onemocnění, jako je roztroušená skleróza, stejně jako Huntingtonova, Parkinsonova a Alzheimerova choroba.

Reakce tepelného šoku, kterou objevil v roce 1962 Ferruccio Ritossa, je popsána jako teplotně indukovaná změna v organizaci hustě nahromaděných chromozomů v buňkách slinných žláz ovocných mušek, která vede k tvorbě takzvaného „nadýmání“. Takové otoky, které pod mikroskopem vypadají jako bavlněné koule, sevřené mezi hustě nahromaděnými oblastmi chromozomů, se také objevují při vystavení dinitrofenolu, ethanolu a solím kyseliny salicylové.

Ukázalo se, že otoky chromozomů jsou nové oblasti transkripce, které zahajují syntézu nových messengerových RNA během několika minut po jejich výskytu. Proteinové produkty tohoto procesu jsou nyní široce známé jako proteiny tepelného šoku, z nichž nejvíce studovanými jsou Hsp90 a Hsp70. Proteiny této rodiny regulují skládání řetězců aminokyselin a zabraňují výskytu nesprávně vytvořených molekul bílkovin v buňkách všech živých organismů.

Koncem 70. a začátkem 80. let se vědcům podařilo naklonovat první geny tepelného šoku Drosophila pomocí důmyslné techniky buněčné biochemie ke zvýšení počtu messengerových RNA kódujících odpovídající proteinové sekvence. V té době byli odborníci toho názoru, že reakce tepelného šoku je charakteristická pouze pro organismus Drosophila. V této fázi Richard Morimoto poprvé přispěl ke studiu proteinů tepelného šoku. Shromáždil rozsáhlou sbírku DNA z mnohobuněčných organismů a pomocí metody Southern blotting prokázal, že všechny obsahují ve struktuře téměř identické analogy genu Hsp70. Přibližně ve stejnou dobu Jim Bardwell a Betty Craig z University of Wisconsin-Madison identifikovali gen dnaK, který je také analogem Hsp70, v genomu Escherichia coli. Výsledkem dalšího podrobného studia této problematiky bylo pochopení, že geny tepelného šoku jsou přítomny v genomech zástupců všech pěti království živého světa v podobě, která se během evoluce nezměnila.

Dalším pokrokem v řetězci událostí, které následovaly, byla identifikace rodiny transkripčních faktorů, které řídí zahájení prvního kroku reakce tepelného šoku. Tato práce zahrnovala několik výzkumných skupin z různých univerzit, včetně Morimotovy skupiny. Vědci prokázali, že zvýšení teploty buněk způsobuje změnu tvaru těchto transkripčních faktorů, což usnadňuje jejich vazbu na promotory genů tepelného šoku, které iniciují syntézu proteinů tepelného šoku. Navíc se ukázalo, že na rozdíl od kvasinek, ovocných mušek a háďátka Caenorhabditis elegans, kteří mají pouze jeden transkripční faktor pro geny tepelného šoku, existují v lidských buňkách až tři takové faktory. Takto komplexní schéma regulace exprese studovaných genů vedlo vědce k myšlence jejich multifunkčnosti, která vyžaduje další studium.

Další studie ukázaly, že samotné proteiny tepelného šoku regulují fungování transkripčního faktoru, který iniciuje jejich produkci v buněčných jádrech. Ukázalo se také, že proteiny tepelného šoku plní funkce molekulárních chaperonů - řídí skládání aminokyselinových řetězců, zajišťují tvorbu správných prostorových konformací molekul proteinů a také identifikují a odstraňují poruchy v tomto procesu. Ukázalo se tedy, že buněčný teploměr nejen měří teplotu, ale také sleduje výskyt abnormálně vytvořených a poškozených bílkovin v buňce. Tepelný šok a další stresory zaplavují buňku abnormálními proteiny, na které chaperony reagují navázáním těchto proteinů a uvolněním transkripčního faktoru tepelného šoku-1 (Hsf1). Molekuly tohoto faktoru spontánně tvoří trimery (komplexy tří molekul), které se vážou na odpovídající oblasti genomu, což následně spouští syntézu proteinů tepelného šoku. Následné zvýšení koncentrace proteinů tepelného šoku na požadovanou úroveň principem zpětné vazby potlačuje transkripční aktivitu transkripčního faktoru Hsf1.

Studium fungování proteinů tepelného šoku na buněčných liniích výrazně omezilo možnosti výzkumníků, protože neposkytlo informace o doprovodných změnách probíhajících v celém těle. Kolem roku 1999 se tedy Morimoto a jeho kolegové rozhodli přejít na nový model, škrkavku C. elegans. Inspirací jim byla zejména práce Maxe Perutze publikovaná v roce 1994, který zjistil, že příčinou závažného neurodegenerativního onemocnění, Huntingtonovy choroby, je specifická mutace genu zvaného huntingtin. Tato mutace vede k syntéze proteinové varianty obsahující další fragment z dlouhého řetězce aminokyseliny glutaminu, což zjevně narušuje normální proces skládání. Agregace takových abnormálních proteinových molekul v neuronech vede k rozvoji Huntingtonovy choroby. Vědci navrhli, že studium proteinů, jejichž tvorba molekul je narušena v důsledku exprese polyglutaminu nebo podobných příčin, pomůže pochopit fungování molekulárního teploměru.

V procesu vytváření zvířecích modelů exprese proteinů obsahujících nadbytečné polyglutaminové sekvence v neuronech a svalových buňkách vědci zjistili, že stupeň agregace a související toxicity takových proteinů je úměrný jejich délce a stáří organismu. To je přivedlo k myšlence, že potlačení signalizačního mechanismu zprostředkovaného inzulínem, který reguluje životnost těla, může ovlivnit proces agregace proteinů obsahujících polyglutamin. Výsledky dalších studií potvrdily existenci navrhovaného vztahu a také prokázaly, že vliv fungování transkripčního faktoru Hsf1 na životnost organismu je zprostředkován inzulin-dependentním signalizačním mechanismem. Tato pozorování jasně ukázala, že reakce na tepelný šok je stejně důležitá pro přežití organismu v podmínkách akutního stresu a pro neustálou neutralizaci toxických účinků proteinů, které nepříznivě ovlivňují fungování a životnost buněk.

Použití živých organismů jako experimentálního modelu umožnilo vědcům posunout výzkum na zcela novou úroveň. Začali se věnovat mechanismům, kterými tělo vnímá a integruje informace přicházející zvenčí na molekulární úrovni. Pokud stres ovlivňuje proces stárnutí, je logické předpokládat, že proteiny tepelného šoku, které detekují vzhled a zabraňují hromadění poškozených proteinů v buňce, jsou docela schopné zpomalit rozvoj účinků stárnutí.

Skutečnost, že mnoho onemocnění spojených s akumulací proteinů náchylných k agregaci je charakterizováno příznaky stárnutí a že všechna onemocnění založená na poruchách tvorby molekul proteinů jsou spojena se stárnutím, naznačuje, že metastabilní proteiny citlivé na teplotu ztrácejí svou funkčnost. jak tělo stárne. Experimenty na C. elegans totiž ukázaly, že fungování mechanismu spouštěného transkripčním faktorem Hsf1, stejně jako dalších systémů buněčné obrany, začíná slábnout téměř okamžitě poté, co tělo dospěje. Ukázalo se však, že aktivace transkripčního faktoru Hsf1 v raných fázích vývoje může zabránit narušení stability proteinových molekul (proteostáze).

Možná se toto pozorování, které naznačuje velmi zajímavé možnosti, nevztahuje na složitější mnohobuněčné organismy, ale všechno živé je vyrobeno z bílkovin, takže výsledky získané v experimentech na škrkavkách s vysokou mírou pravděpodobnosti mohou vědcům pomoci pochopit mechanismy lidského stárnutí.

Tím však příběh nekončí. Výsledky nedávné práce vedené profesorem Morimotem naznačují existenci mechanismů pro korekci proteostázy, které nevyžadují přímý zásah do fungování transkripčního faktoru Hsf1. Vědci se rozhodli provést klasický genetický screening mutantů C. elegans, kteří prokazují narušení procesu tvorby proteinových molekul ve svalových buňkách. V důsledku toho zjistili, že mutace ovlivňující tento proces je v genu pro transkripční faktor, který řídí produkci neurotransmiteru kyseliny gama-aminomáselné (GABA). GABA reguluje fungování excitačních neurotransmiterů a reguluje svalový tonus. Zajímavým faktem je, že jakékoli narušení stability mechanismů zprostředkovaných GABA vede k hyperstimulaci, která nutí postsynaptické svalové buňky reagovat na neexistující stres, což vede k narušení tvorby proteinových molekul. Jinými slovy, ukázalo se, že aktivita neuronů může ovlivňovat fungování molekulárních teploměrů jiných buněk v těle, což ještě více komplikovalo vznikající obraz.

Pokud se tento mechanismus rozšíří i na člověka, pak se snad vědcům podaří vyvinout metodu ovlivňování neuronů, vedoucí k aktivaci proteinů tepelného šoku v buňkách kosterního svalstva a napomáhající eliminaci příznaků svalové dystrofie a dalších onemocnění motorických neuronů. Manipulace s těmito mechanismy možná také umožní kontrolovat akumulaci poškozených proteinů souvisejících se stárnutím. Bohužel ne vše je tak jednoduché, jak bychom si přáli. V těle C. elegans je vývoj reakce tepelného šoku u všech dospělých somatických buněk řízen jedním párem neuronů. Zdá se, že aktivita těchto neuronů a mechanismus zpětné vazby umožňují buňkám a tkáním aktivovat proteiny tepelného šoku podle jejich specifických potřeb. Faktem je, že různé tkáně se vyznačují různou aktivitou biosyntézy proteinů a také různou závažností a povahou vnějších vlivů. Proto je univerzální přístup k řízení reakce tepelného šoku v zásadě nemožný.

Vyzbrojeni výsledky své práce a slibnými nápady založil Morimoto a několik jeho kolegů společnost Proteostasis Therapeutics, jejímž cílem je identifikovat terapeutické malé molekuly, které mohou korigovat patologické účinky akumulace špatně tvarovaných molekul proteinů. Tento přístup je spojen s poměrně vysokým stupněm rizika, protože hladina proteinů tepelného šoku je u mnoha maligních onemocnění zvýšená. Morimoto a jeho spolupracovníci se však domnívají, že směr, který vyvíjejí, má příliš velký potenciál na to, aby byl ignorován.

o autorovi
Profesor Richard Morimoto po obhajobě doktorské disertační práce zasvětil celou svou práci studiu fungování proteinů tepelného šoku a jejich role při stárnutí. Morimoto udělal své první kroky ve zvoleném směru na Harvardské univerzitě pod vedením Dr. Matta Meselsona. Richard Morimoto je v současnosti ředitelem Rice Institute for Biomedical Research na Northwestern University v Evanstonu ve státě Illinois a zakládajícím členem Proteostasis Therapeutics v Cambridge, Massachusetts.

Evgenia Ryabtseva
Portál "Věčné mládí" založený na The Scientist: Richard Morimoto,