Citokīni ir aptuveni 100 sarežģīti proteīni, kas iesaistīti daudzos imūnsistēmas un iekaisuma procesos cilvēka organismā. Tie neuzkrājas šūnās, kas tos ražo, un ātri tiek sintezētas un izdalītas.

Pareizi funkcionējoši citokīni nodrošina vienmērīgu un efektīvu imūnsistēmas darbību. To raksturīgā iezīme ir darbības daudzpusība. Vairumā gadījumu tiem piemīt kaskādes efekts, kura pamatā ir citu citokīnu savstarpēja neatkarīga sintēze. Attīstošo iekaisuma procesu kontrolē savstarpēji saistīti proinflammatori citokīni.

Kas ir citokīni

Citokīni ir liela regulējošo proteīnu grupa, kuru molekulmasa svārstās no 15 līdz 25 kDa (kilodaltons ir atomu masas vienība). Tie darbojas kā starpšūnu signālu starpnieki. To raksturīga iezīme ir informācijas pārsūtīšana starp šūnām nelielos attālumos. Viņi ir iesaistīti ķermeņa galveno dzīvības procesu kontrolē. Viņi ir atbildīgi par sākumu izplatīšana, t.i. šūnu pavairošanas process, kam seko to diferenciācija, augšana, aktivitāte un apoptoze. Citokīni nosaka imūnās atbildes humorālo un šūnu fāzi.

Citokīnus var uzskatīt par sava veida imūnsistēmas hormoni. Citas šo proteīnu īpašības ietver, jo īpaši, spēju ietekmēt ķermeņa enerģijas bilanci, mainot apetīti un vielmaiņas ātrumu, ietekmi uz garastāvokli, sirds un asinsvadu sistēmas funkcijām un struktūrām un paaugstinātu miegainību.

Īpaša uzmanība jāpievērš pretiekaisuma un pretiekaisuma citokīni. Pirmo pārsvars izraisa iekaisuma reakciju ar drudzi, palielinātu elpošanas ātrumu un leikocitozi. Citu priekšrocība ir pretiekaisuma reakcijas radīšana.

Citokīnu īpašības

Citokīnu galvenās īpašības:

• atlaišana- spēja radīt tādu pašu efektu
• pliotropija– spēja ietekmēt dažāda veida šūnas un izraisīt tajās dažādas darbības
• sinerģija- mijiedarbība
• indukcija pozitīvas un negatīvas atgriezeniskās saites kaskādes
• antagonisms– darbības efektu savstarpēja bloķēšana

Citokīni un to ietekme uz citām šūnām

Citokīni jo īpaši iedarbojas uz:

• B limfocīti ir imūnsistēmas šūnas, kas ir atbildīgas par humorālo imūnreakciju, t.i. antivielu ražošana;
• T limfocīti ir imūnsistēmas šūnas, kas atbild par šūnu imūnreakciju; tie jo īpaši ražo Th1 un Th2 limfocītus, starp kuriem tiek novērots antagonisms; Th1 atbalsta šūnu reakcija un Th2 humorālā reakcija; Th1 citokīni negatīvi ietekmē Th2 attīstību un otrādi;
• NK šūnas ir imūnsistēmas šūnu grupa, kas ir atbildīga par dabiskās citotoksicitātes parādībām (toksiskā ietekme uz citokīniem, kam nav nepieciešama specifisku mehānismu stimulēšana antivielu veidā);
• Monocīti ir asins morfoloģiskie elementi, tos sauc par baltajām asins šūnām;
• Makrofāgi ir imūnsistēmas šūnu populācija, kas rodas no asins monocītu prekursoriem; tās darbojas gan iedzimtas imunitātes procesos, gan iegūtās (adaptīvās);
• Granulocīti ir balto asins šūnu veids, kam piemīt fagocītu īpašības, kas jāsaprot kā spēja absorbēt un iznīcināt baktērijas, atmirušās šūnas un dažus vīrusus.

Pro-iekaisuma citokīni

Pro-iekaisuma citokīni piedalīties imūnās atbildes un hematopoēzes (morfotisko asins elementu veidošanās un diferenciācijas procesā) regulēšanā un ierosināt iekaisuma reakcijas attīstību. Tos bieži sauc par imūntransmiteriem.

Galvenie iekaisuma veicinošie citokīni ir:

• TNF jeb audzēja nekrozes faktors, ko agrāk sauca par kekqing. Zem šī nosaukuma ir proteīnu grupa, kas nosaka limfocītu aktivitāti. Tie var izraisīt apoptozi, dabisku vēža šūnu ieprogrammētas nāves procesu. TNF-α un TNF-β ir izolēti.
• IL-1, t.i. interleikīns 1. Tas ir viens no galvenajiem iekaisuma imūnās atbildes regulatoriem. Īpaši aktīvs zarnu iekaisuma reakcijās. Starp tās 10 šķirnēm izšķir IL-1α, IL-1β, IL-1γ. Pašlaik to raksturo kā interleikīnu 18.
• IL-6, t.i., interleikīns 6, kam ir pleiotropiska vai daudzvirzienu iedarbība. Tā koncentrācija ir palielināta pacientu ar čūlaino kolītu serumā. Tas stimulē hematopoēzi, demonstrējot sinerģiju ar interleikīnu 3. Stimulē B limfocītu diferenciāciju plazmas šūnās.

Pretiekaisuma citokīni

Pretiekaisuma citokīni samazina iekaisuma reakciju, nomācot monocītu un makrofāgu pro-iekaisuma citokīnu, īpaši IL-1, IL-6, IL-8, ražošanu.

Starp galvenajiem pretiekaisuma citokīniem jo īpaši tiek minēts IL-10, tas ir, interleikīns 10 (faktors, kas kavē citokīnu sintēzi), IL 13, IL 4, kas, inducējot citokīnu sekrēcija, kas ietekmē hematopoēzi, pozitīvi ietekmē asins šūnu veidošanos.

Citokīni - klasifikācija, loma organismā, ārstēšana (citokīnu terapija), atsauksmes, cena

Paldies

Vietne sniedz atsauces informāciju tikai informatīviem nolūkiem. Slimību diagnostika un ārstēšana jāveic speciālista uzraudzībā. Visām zālēm ir kontrindikācijas. Nepieciešama speciālista konsultācija!

Kas ir citokīni?

Citokīni– Tās ir specifiskas hormoniem līdzīgas olbaltumvielas, kuras sintezē dažādas organisma šūnas: imūnsistēmas šūnas, asins šūnas, liesa, aizkrūts dziedzeris, saistaudi un cita veida šūnas. Lielāko daļu citokīnu ražo limfocīti.

Citokīni ir zemas molekulmasas šķīstoši proteīni, kas nodrošina signāla pārraidi starp šūnām. Sintezētais citokīns izdalās uz šūnas virsmas un mijiedarbojas ar blakus esošo šūnu receptoriem. Tādā veidā signāls tiek pārraidīts no šūnas uz šūnu.

Citokīnu veidošanās un atbrīvošanās ilgst īsu laiku un ir skaidri regulēta. To pašu citokīnu var ražot dažādas šūnas, un tas var ietekmēt dažādas šūnas (mērķus). Citokīni var pastiprināt citu citokīnu iedarbību, taču tie var arī neitralizēt vai vājināt to.

Citokīni ir aktīvi ļoti mazās koncentrācijās. Viņiem ir svarīga loma fizioloģisko un patoloģisko procesu attīstībā. Pašlaik citokīnus izmanto daudzu slimību diagnostikā un izmanto kā terapeitiskus līdzekļus audzēju, autoimūnu, infekcijas un psihisku slimību ārstēšanai.

Citokīnu funkcijas organismā

Citokīnu funkcijas organismā ir daudzšķautņainas. Kopumā to darbību var raksturot kā šūnu un sistēmu mijiedarbības nodrošināšanu:

• imūnreakciju ilguma un intensitātes regulēšana (organisma pretvēža un pretvīrusu aizsardzība);
• iekaisuma reakciju regulēšana;
• līdzdalība autoimūno reakciju attīstībā;
• šūnu izdzīvošanas noteikšana;
• dalība alerģisko reakciju mehānismā;
• šūnu augšanas stimulēšana vai kavēšana;
• dalība hematopoēzes procesā;
• funkcionālās aktivitātes vai toksiskas iedarbības nodrošināšana uz šūnu;
• endokrīnās, imūnās un nervu sistēmas reakciju konsekvence;
• ķermeņa homeostāzes (dinamiskās noturības) uzturēšana.

Tagad ir atklāts, ka citokīni ir ne tikai ķermeņa imūnās atbildes regulatori. To nozīmei ir vismaz šādas pamatkomponentes:

• apaugļošanās procesa regulēšana, orgānu veidošanās (tai skaitā imūnsistēma) un to attīstība;
• organisma normāli notiekošo (fizioloģisko) funkciju regulēšana;
• šūnu un humorālās imunitātes regulēšana (lokālās un sistēmiskās aizsardzības reakcijas);
• bojāto audu atjaunošanas (reģenerācijas) procesu regulēšana.

Citokīnu klasifikācija

Šobrīd jau ir zināmi vairāk nekā 200 citokīnu, un katru gadu tos atklāj arvien vairāk. Ir vairākas citokīnu klasifikācijas.

Citokīnu klasifikācija atbilstoši bioloģiskās iedarbības mehānismam:
1. Citokīni, kas regulē iekaisuma reakcijas:

• pretiekaisuma līdzekļi (interleikīni 1, 2, 6, 8, interferons un citi);
• pretiekaisuma līdzekļi (interleikīni 4, 10 un citi).

2. Citokīni, kas regulē šūnu imunitāti: interleikīns-1 (IL-1 vai IL-1), IL-12 (IL-12), IFN-gamma (IFN-gamma), TRF-beta un citi.
3. Citokīni, kas regulē humorālo imunitāti (IL-4, IL-5, IFN-gamma, TRF-beta un citi).

Cita klasifikācija dala citokīnus grupās pēc darbības rakstura:

• Interleikīni (IL-1 - IL-18) ir imūnsistēmas regulatori (tie nodrošina mijiedarbību pašā sistēmā un tās savienojumus ar citām sistēmām).
• Interferoni (IFN-alfa, beta, gamma) ir pretvīrusu imūnregulatori.
• Audzēja nekrozes faktori (TNF-alfa, TNF-beta) – tiem ir regulējoša un toksiska iedarbība uz šūnām.
• Ķīmokīni (MCP-1, RANTES, MIP-2, PF-4) – nodrošina dažāda veida leikocītu un citu šūnu aktīvu kustību.
• Augšanas faktori (EGF, FGF, TGF-beta) – nodrošina un regulē šūnu augšanu, diferenciāciju un funkcionālo aktivitāti.
• Koloniju stimulējošie faktori (G-CSF, M-CSF, GM-CSF) – stimulē hematopoētisko asnu (hematopoētisko šūnu) diferenciāciju, augšanu un vairošanos.

Interleikīnus no 1 līdz 29 nevar apvienot vienā grupā, pamatojoties uz to kopīgo funkciju, jo tie ietver pro-iekaisuma citokīnus, diferencējošus citokīnus limfocītiem, augšanu un dažus regulējošos citokīnus.

Citokīni un iekaisums

Šūnu aktivizēšana iekaisuma zonā izpaužas faktā, ka šūnas sāk sintezēt un izdalīt daudzus citokīnus, kas ietekmē blakus esošās šūnas un attālo orgānu šūnas. Starp visiem šiem citokīniem ir tādi, kas veicina (pro-iekaisuma) un tie, kas novērš iekaisuma procesa attīstību (pretiekaisuma). Citokīni izraisa iedarbību, kas līdzīga akūtu un hronisku infekcijas slimību izpausmēm.

Pro-iekaisuma citokīni

90% limfocītu (balto asinsķermenīšu veids) un 60% audu makrofāgu (šūnas, kas spēj uztvert un sagremot baktērijas) spēj izdalīt pro-iekaisuma citokīnus. Citokīnu ražošanas stimulatori ir paši patogēni un citokīni (vai citi iekaisuma faktori).

Vietējā proinflammatorisko citokīnu izdalīšanās izraisa iekaisuma fokusa veidošanos. Pro-iekaisuma citokīni ar specifisku receptoru palīdzību saistās un procesā iesaista cita veida šūnas: ādu, saistaudus, asinsvadu iekšējās sienas, epitēlija šūnas. Visas šīs šūnas arī sāk ražot pro-iekaisuma citokīnus.

Svarīgākie proinflammatoriskie citokīni ir IL-1 (interleikīns-1) un TNF-alfa (audzēja nekrozes faktors-alfa). Tie izraisa adhēzijas (pielipšanas) perēkļu veidošanos uz asinsvadu sienas iekšējās oderes: vispirms leikocīti pielīp pie endotēlija un pēc tam iekļūst asinsvadu sieniņā.

Šie pro-iekaisuma citokīni stimulē leikocītu un endotēlija šūnu citu pro-iekaisuma citokīnu (IL-8 un citu) sintēzi un izdalīšanos, tādējādi aktivizējot šūnas, lai ražotu iekaisuma mediatorus (leikotriēnus, histamīnu, prostaglandīnus, slāpekļa oksīdu un citus).

Kad infekcija nonāk organismā, mikroorganisma ievadīšanas vietā (gļotādas šūnās, ādā, reģionālajos limfmezglos) sākas IL-1, IL-8, IL-6, TNF-alfa ražošana un izdalīšanās. ) - tas ir, citokīni aktivizē lokālas aizsardzības reakcijas.

Gan TNF-alfa, gan IL-1 papildus lokālai iedarbībai piemīt arī sistēmiska iedarbība: tie aktivizē imūnsistēmu, endokrīno, nervu un asinsrades sistēmu. Iekaisuma citokīni var izraisīt aptuveni 50 dažādus bioloģiskus efektus. Gandrīz visi audi un orgāni var būt viņu mērķi.

Citokīni regulē arī organisma specifisko imūnreakciju pret patogēna ievadīšanu. Ja vietējās aizsargreakcijas ir bijušas neveiksmīgas, tad citokīni darbojas sistēmiskā līmenī, tas ir, tie ietekmē visas sistēmas un orgānus, kas ir iesaistīti homeostāzes uzturēšanā.

Tiem iedarbojoties uz centrālo nervu sistēmu, mainās viss uzvedības reakciju komplekss, mainās vairuma hormonu sintēze, proteīnu sintēze un plazmas sastāvs. Bet visas izmaiņas, kas notiek, nav nejaušas: tās ir vai nu nepieciešamas, lai palielinātu aizsardzības reakcijas, vai arī veicina ķermeņa enerģijas pārslēgšanu, lai cīnītos pret patogēnām sekām.

Tieši citokīni, kas sazinās starp endokrīno, nervu, hematopoētisko un imūnsistēmu, iesaista visas šīs sistēmas kompleksas ķermeņa aizsargreakcijas veidošanā pret patogēna aģenta ievadīšanu.

Makrofāgi aprij baktērijas un atbrīvo citokīnus (3D modelis) - video

Citokīnu gēnu polimorfisma analīze

Citokīnu gēnu polimorfisma analīze ir ģenētisks pētījums molekulārā līmenī. Šādi pētījumi sniedz plašu informācijas klāstu, kas ļauj identificēt polimorfo gēnu (pro-iekaisuma variantu) klātbūtni izmeklējamajā cilvēkā, prognozēt noslieci uz dažādām slimībām, izstrādāt programmu šādu slimību profilaksei tieši šai personai. utt.

Atšķirībā no atsevišķām (sporādiskām) mutācijām polimorfie gēni ir sastopami aptuveni 10% iedzīvotāju. Šādu polimorfo gēnu nesējiem ir palielināta imūnsistēmas aktivitāte ķirurģisku iejaukšanos, infekcijas slimību un mehānisku ietekmi uz audiem laikā. Šādu personu imunogramma bieži atklāj augstu citotoksisko šūnu (killer šūnu) koncentrāciju. Šādiem pacientiem biežāk rodas septiskas, strutainas slimību komplikācijas.

Bet dažās situācijās šāda paaugstināta imūnsistēmas aktivitāte var traucēt: piemēram, in vitro apaugļošanas un embriju pārnešanas laikā. Un pro-iekaisuma gēnu interleikīna-1 vai IL-1 (IL-1), interleikīna-1 receptoru antagonista (RAIL-1), audzēja nekrozes faktora-alfa (TNF-alfa) kombinācija ir predisponējošs faktors spontānam abortam grūtniecības laikā. grūtniecība. Ja izmeklējumā konstatē pro-iekaisuma citokīnu gēnu klātbūtni, tad nepieciešama īpaša sagatavošanās grūtniecībai vai IVF (in vitro apaugļošana).

Citokīnu profila analīze ietver 4 polimorfo gēnu variantu noteikšanu:

• interleikīns 1-beta (IL-beta);
• interleikīna-1 receptoru antagonists (ILRA-1);
• interleikīns-4 (IL-4);
• audzēja-nekrotiskais faktors-alfa (TNF-alfa).

Lai veiktu testu, nav nepieciešama īpaša sagatavošanās. Materiāls pētījumam ir skrāpējums no vaiga gļotādas.

Mūsdienu pētījumi ir parādījuši, ka ar atkārtotu spontānu abortu sieviešu ķermenī bieži tiek konstatēti trombofīlijas ģenētiskie faktori (tendence veidot asins recekļus). Šie gēni var izraisīt ne tikai spontānu abortu, bet arī placentas nepietiekamību, augļa augšanas aizkavēšanos un vēlu toksikozi.

Dažos gadījumos trombofīlijas gēnu polimorfisms auglim ir izteiktāks nekā mātei, jo arī auglis saņem gēnus no tēva. Protrombīna gēna mutācijas noved pie gandrīz simts procentiem intrauterīnās augļa nāves. Tāpēc īpaši sarežģītos spontānā aborta gadījumos ir nepieciešama pārbaude un vīrs.

Vīra imunoloģiskā izmeklēšana palīdzēs ne tikai noteikt grūtniecības prognozi, bet arī identificēs viņa veselības riska faktorus un profilaktisko pasākumu izmantošanas iespējas. Ja mātei tiek konstatēti riska faktori, ieteicams pēc tam veikt bērna apskati - tas palīdzēs izstrādāt individuālu bērnu slimību profilakses programmu.

Citokīnu terapijas režīms tiek noteikts katram pacientam atsevišķi. Abām zālēm praktiski nav toksicitātes (atšķirībā no ķīmijterapijas zālēm), tām nav blakusparādību, un pacienti tās labi panes, tām nav inhibējošas ietekmes uz asinsradi, kā arī palielina pretvēža specifisko imunitāti.

Šizofrēnijas ārstēšana

Pētījumos konstatēts, ka citokīni ir iesaistīti psihoneiroimūnās reakcijās un nodrošina nervu un imūnsistēmas kombinētu darbību. Citokīnu līdzsvars regulē defektīvo vai bojāto neironu reģenerācijas procesu. Tas ir pamats jaunu šizofrēnijas ārstēšanas metožu izmantošanai - citokīnu terapijai: imūntropu citokīnus saturošu zāļu lietošanai.

Viens veids ir izmantot anti-TNF-alfa un anti-IFN-gamma antivielas (pretaudzēju nekrozes faktora alfa un anti-interferona-gamma antivielas). Zāles ievada intramuskulāri 5 dienas, 2 reizes dienā. dienā.

Ir arī paņēmiens citokīnu saliktā šķīduma izmantošanai. To ievada inhalāciju veidā, izmantojot smidzinātāju, 10 ml uz 1 injekciju. Atkarībā no pacienta stāvokļa zāles pirmajās 3-5 dienās ievada ik pēc 8 stundām, pēc tam 5-10 dienas - 1-2 r./dienā un pēc tam devu samazina līdz 1 r. 3 dienu laikā uz ilgu laiku (līdz 3 mēnešiem) ar pilnīgu psihotropo zāļu atcelšanu.

Citokīnu šķīduma (satur IL-2, IL-3, GM-CSF, IL-1beta, IFN-gamma, TNF-alfa, eritropoetīnu) intranazāla lietošana palīdz palielināt ārstēšanas efektivitāti pacientiem ar šizofrēniju (tostarp pirmajā slimības lēkme), ilgāka un stabilāka remisija. Šīs metodes izmanto klīnikās Izraēlā un Krievijā.

Citokīni- šī ir plaša bioloģiski aktīvo peptīdu saime, kam ir hormoniem līdzīga iedarbība un kas nodrošina imūnās, asinsrades, endokrīno un nervu sistēmu šūnu mijiedarbību.

Atkarībā no producējošām šūnām izšķir interleikīnus, monokinus un limfokīnus. Citokīnu kolekcija no imūnsistēmas veido "citokīnu kaskādi". Antigēnu stimulēšana noved pie "pirmās paaudzes" citokīnu sekrēcijas - audzēja nekrozes faktora α, interleikīnu -1 β un - δ, kas inducē centrālā regulējošā citokīna IL-2, kā arī IL-3, IL-4 biosintēzi, IL-5, γ-interferons (otrās paaudzes citokīni). Savukārt otrās paaudzes citokīni ietekmē agrīno citokīnu biosintēzi. Šis darbības princips ļauj reakcijā iesaistīties arvien lielākam šūnu skaitam.

Galvenie citokīnu ražotāji ir T-helper šūnas un makrofāgi.

Asins šūnu augšanas un diferenciācijas, kā arī imūnreakcijas attīstības procesā notiek receptoru ekspresijas modulācija (indukcija, pastiprināšanās, vājināšanās), kā rezultātā konkrētas šūnas spēja reaģēt uz specifisku. citokīnu izmaiņas. Citokīni bieži kalpo kā receptoru ekspresijas modulatori, un dažos gadījumos citokīns var mainīt sava receptora ekspresiju.

Citokīnu galvenās īpašības:

• sintezēts imūnās atbildes laikā;
• regulē imūnās atbildes procesu;
• ir aktīvi ļoti zemā koncentrācijā;
• ir šūnu augšanas un diferenciācijas faktori;
• spēj veikt vairākas funkcijas plašā audu un šūnu klāstā (pleiotropiskais efekts);
• spēj radīt līdzīgus bioloģiskus efektus (dublēšanās parādība);
• var ražot dažādas šūnas.

Iekaisuma citokīni ietver IL-1β, IL-2, IL-6, IL-8, γ-IFN, TNF-α, un pretiekaisuma citokīni ietver IL-4, IL-10, IL-13.

Mūsdienās izšķir šādas citokīnu klases:

• interleikīni (veic daudzas funkcijas);
• interferoni (ierobežo intracelulāro infekciju izplatīšanos un tiem ir imūnregulējoša iedarbība);
• koloniju stimulējošie faktori (regulē leikocītu prekursoru diferenciāciju un dalīšanos);
• ķemokīni (šūnu migrācijas mēģinājums uz iekaisuma vietu);
• audzēja nekrozes faktori (tam ir pro-iekaisuma efekts un tie veicina bojātu šūnu apoptozes indukciju);
• augšanas faktori (regulē dažādu šūnu proliferāciju, kas veicina brūču dzīšanu un labo iekaisuma radītos defektus).

Granulocītu-makrofāgu koloniju stimulējošais faktors α

Granulocītu-makrofāgu koloniju stimulējošais faktors α (GM-CSF-α) kopā ar IL-3 ir agrīns pluripotents hematopoētiskais faktors. Atbalsta granulocītu-makrofāgu kaulu smadzeņu prekursoru klonālo augšanu. GM-CSF mērķa šūnās ietilpst arī nobrieduši granulocīti, monocīti un eozinofīli. Tas stimulē neitrofilu, eozinofilu un makrofāgu pretmikrobu un pretvēža aktivitāti un inducē to noteiktu citokīnu (TNF-α, IL-1, M-CSF) biosintēzi. GM-CSF kavē neitrofilu migrāciju, veicinot to uzkrāšanos iekaisuma zonā. ĢM-CSF ražotāji ir stimulēti T-limfocīti, monocīti, fibroblasti un endotēlija šūnas.

Granulocītu koloniju stimulējošais faktors

Granulocītu koloniju stimulējošais faktors (G-CSF) ir vēlāks hematopoētiskais faktors nekā GM-CSF. Stimulē gandrīz tikai granulocītu koloniju augšanu un aktivizē nobriedušos neitrofilus. Izdala makrofāgi, fibroblasti, endotēlija un kaulu smadzeņu stromas šūnas. G-CSF klīniskā lietošana ir vērsta uz neitrofilu skaita atjaunošanu asinīs leikopēnijas laikā.

Makrofāgu koloniju stimulējošais faktors

Makrofāgu koloniju stimulējošais faktors (M-CSF) stimulē makrofāgu koloniju atrašanos no kaulu smadzeņu prekursoriem. Izraisa proliferāciju un aktivizē nobriedušos makrofāgus, inducējot to IL-1β, G-CSF, interferonu, prostaglandīnu biosintēzi, palielinot to citotoksicitāti pret inficētajām un audzēja šūnām. Citokīnu ražotāji ir fibroblasti, endotēlija šūnas un limfocīti.

Eritropoetīns

Eritropoetīns ir galvenais citokīns, kas regulē sarkano asins šūnu veidošanos no nenobriedušiem kaulu smadzeņu prekursoriem.Galvenais orgāns, kurā jaundzimušo attīstības laikā veidojas eritropoetīns, ir aknas. Pēcdzemdību periodā tas tiek ražots galvenokārt naktī.

Ķīmokīni ir specializēti citokīni, kas izraisa leikocītu virzītu kustību. Cilvēkiem ir aprakstīti vairāk nekā 30 dažādi ķīmokīni.

Ķīmokīnus ražo leikocīti, trombocīti, endotēlija šūnas, epitēlijs, fibroblasti un dažas citas šūnas. Ķīmokīnu ražošanas regulēšanu veic pro- un pretiekaisuma citokīni. Ķīmokīnus klasificē, pamatojoties uz pirmo divu cisteīna atlikumu atrašanās vietu molekulā. Šajā gadījumā izšķir šādus molekulu veidus:

• α-kemokīni - neitrofilu ķīmijatraktanti (IL-8, IL-10 utt.);
• β-chemokīni - piedalās ilgstoša iekaisuma attīstībā (RANTES, MIP-1, -2, -3, -4);
• γ-kemokīni ir CD4 + un CD8 + T-limfocītu, kā arī dabisko killer šūnu (limfotaktīna) ķīmiskie atraktanti;
• fraktalkīns ir T-limfocītiem specifisks ķīmokīns;
• lipīdu dabas ķīmokīni (jo īpaši trombocītu aktivējošais faktors).

Audzēja nekrozes faktors α (TNF-α) ir viens no centrālajiem iedzimtās imunitātes regulatoriem (līdzās IL-1β, α/β-IFN). Uzrāda daudzas bioloģiskas aktivitātes, no kurām ievērojama daļa ir līdzīga IL-1β. Ilgstoša TNF-α klātbūtne asinsritē izraisa muskuļu un taukaudu noplicināšanos (kacheksiju) un hematopoēzes nomākšanu. Daudzus TNF-α bioloģiskos efektus pastiprina γ-IFN. Galvenās citokīnus ražojošās šūnas ir makrofāgi, kas to izdala, ja tos stimulē baktēriju produkti, kā arī dabiskās killer šūnas (NK).

Limfotoksīns

Limfotoksīns (LT, TNF-β) ir viens no pirmajiem aprakstītajiem citokīniem. LT un TNF-α bioloģiskās aktivitātes spektri ir identiski. Citokīniem var būt nozīme pretaudzēju, pretvīrusu imunitātē un imūnregulācijā. LT ražojošās šūnas ir aktivizēti T-limfocīti. Materiāls no vietnes

Transformējošais augšanas faktors β (TGF-β) ir daudzfunkcionāls citokīns, ko izdala T limfocīti vēlīnās aktivācijas stadijās un kam ir nomācoša ietekme uz T un B šūnu proliferāciju. Var ražot arī makrofāgi, trombocīti, šūnas

Citokīni ir galvenie humorālie iekaisuma faktori, kas nepieciešami iedzimtas imunitātes aizsargfunkciju īstenošanai. Iekaisuma attīstībā ir iesaistītas trīs citokīnu grupas – iekaisuma jeb proinflammatoriskie citokīni, ķemokīni, koloniju stimulējošie faktori, kā arī funkcionāli saistītie faktori IL-12 un IFNy. Citokīniem ir arī svarīga loma iekaisuma reakcijas nomākšanā un kontrolē. Pretiekaisuma citokīni ietver transformējošo augšanas faktoru B (TGFp), IL-10; IL-4 bieži spēlē pretiekaisuma faktora lomu.
Ir 3 galvenie pro-iekaisuma citokīnu grupas pārstāvji - TNFa, IL-1 un IL-6; salīdzinoši nesen tiem tika pievienoti IL-17 un IL-18. Šos citokīnus ražo galvenokārt aktivēti monocīti un makrofāgi, galvenokārt iekaisuma vietā. Proinflammatoriskos citokīnus var ražot arī neitrofīli, dendrītiskās šūnas un aktivētie B, NK un T limfocīti. Patogēna iespiešanās vietā citokīni ir pirmie, ko sintezē daži vietējie iekaisuma makrofāgi. Tad leikocītu emigrācijas procesā no asinsrites palielinās ražotāju šūnu skaits un paplašinās to spektrs. Jo īpaši epitēlija, endotēlija, sinoviālās, glia šūnas un fibroblasti, ko stimulē mikrobu produkti un iekaisuma faktori, ir iesaistīti proinflammatorisko citokīnu sintēzē. Citokīnu gēni tiek klasificēti kā inducējami. Dabiskie to ekspresijas induktori ir patogēni un to produkti, kas darbojas caur TLR un citiem patogēnu atpazīšanas receptoriem. Klasiskais induktors ir baktēriju LPS. Tajā pašā laikā daži proinflammatoriskie citokīni (IL-1, TNFa) paši spēj izraisīt proinflammatorisko citokīnu sintēzi.
Proinflammatoriskie citokīni tiek sintezēti un izdalīti diezgan ātri, lai gan dažādu citokīnu sintēzes kinētika šajā grupā nav vienāda. Tipiskos gadījumos (ātrā versija) to mRNS ekspresija tiek atzīmēta 15-30 minūtes pēc indukcijas, proteīna produkta parādīšanās citoplazmā ir pēc 30-60 minūtēm, tā saturs ārpusšūnu vidē sasniedz maksimumu pēc 3-3. 4 stundas.Citokīnu sintēze konkrētā šūnā turpinās diezgan īsu laiku – parasti nedaudz vairāk par diennakti. Ne viss sintezētais materiāls tiek izdalīts. Daži citokīni tiek ekspresēti uz šūnas virsmas vai ietverti citoplazmas granulās. Granulu izdalīšanos var izraisīt tie paši aktivējošie signāli kā citokīnu veidošanos. Tas nodrošina ātru (20 minūšu laikā) citokīnu piegādi bojājuma vietai.
Proinflammatoriskajiem citokīniem ir daudz funkciju. To galvenā loma ir iekaisuma reakcijas “organizācija” (2.55. att.). Viena no svarīgākajām un agrīnākajām proinflammatorisko citokīnu sekām ir adhēzijas molekulu pastiprināta ekspresija uz endotēlija šūnām, kā arī uz pašiem leikocītiem, kas izraisa leikocītu migrāciju no asinsrites uz iekaisuma vietu (skatīt 2.3.3. ). Turklāt citokīni izraisa pastiprinātu šūnu skābekļa metabolismu, to citokīnu un citu iekaisuma faktoru receptoru ekspresiju, citokīnu, baktericīdu peptīdu ražošanas stimulāciju utt. Proinflammatoriskajiem citokīniem ir pārsvarā lokāla iedarbība. Pārmērīgi izdalītu proinflammatorisku citokīnu iekļūšana apritē veicina iekaisuma sistēmisku efektu izpausmi, kā arī stimulē citokīnu veidošanos šūnās, kas atrodas tālu no iekaisuma vietas. Sistēmiskā līmenī proinflammatoriskie citokīni stimulē akūtās fāzes proteīnu veidošanos, izraisa ķermeņa temperatūras paaugstināšanos un iedarbojas uz

Rīsi. 2.55. Intracelulārā signāla transdukcija, ko izraisa iekaisuma citokīni un proinflammatorisko gēnu aktivācijas mehānismi

endokrīnās un nervu sistēmas, un lielās devās izraisa patoloģisku efektu attīstību (pat šoku, līdzīgu septiskam).
IL-1 ir kolektīvs apzīmējums proteīnu saimei, kas ietver vairāk nekā 11 molekulas. Lielākajai daļai no tām funkcija nav zināma, bet 5 molekulas - IL-1a (pēc mūsdienu klasifikācijas - IL-1F1), IL-1p (IL-1F2), IL-1RA (IL-1F3), IL-18 ( IL-1F4) un IL-33 (IL-1F11) ir aktīvs citokīns.
IL-1a un IL-1P tradicionāli sauc par IL-1, jo tie mijiedarbojas ar vienu un to pašu receptoru un to iedarbība nav atšķirama. Šo citokīnu gēni ir lokalizēti cilvēka 2. hromosomas garajā rokā. Homoloģija starp tām nukleotīdu līmenī ir 45%, aminoskābju līmenī - 26%. Abām molekulām ir p-loksnes struktūra: tās satur 6 pārus pretparalēlas p-loksnes un tām ir trīslapu forma. Šūnas sintezē prekursoru molekulu, kuras molekulmasa ir aptuveni 30 kDa, bez signālpeptīdiem, kas norāda uz neparastu IL-1 molekulas apstrādes veidu. Nobriedušu olbaltumvielu molekulmasa ir aptuveni 18 kDa.
IL-1a pastāv trīs formās - intracelulārā (šķīstošā molekula atrodas citozolā un veic regulējošas funkcijas), membrānā (molekula tiek nogādāta uz šūnas virsmu, izmantojot mehānismu, kas ir līdzīgs receptoru pārstrādei, un tiek noenkurots membrānā) un sekreturēmas. (molekula tiek izdalīta sākotnējā formā, bet tiek pakļauta apstrādei - ekstracelulāro proteāžu šķelšanai, veidojot aktīvu citokīnu, kas sver 18 kDa). Galvenais IL-1a molekulas variants cilvēkiem ir membrāna. Šajā formā citokīna iedarbība ir izteiktāka, bet izpaužas tikai lokāli.
IL-1P apstrāde notiek šūnā, piedaloties specializētam enzīmam IL-1 konvertāzei (kaspāzei 1), kas atrodas lizosomās.
Šī enzīma aktivācija notiek kā daļa no iekaisuma – pagaidu supramolekulārās struktūras, kas papildus neaktīvai kaspāzei 1 ietver arī NLR saimes intracelulāros receptorus (sk. 2.2.3. sadaļu) – NOD1, NOD2, IPAF utt. Kaspāzes aktivācija 1 prasa PAMP atpazīt šos receptorus, kas izraisa aktivizācijas signāla attīstību. Rezultātā veidojas transkripcijas faktors NF-kB un inducējas pro-iekaisuma gēni, kā arī aktivizējas tajā esošās inflammosomas un kaspāzes 1. Aktivizētais enzīms sašķeļ prekursoru molekulu IL-1P, un rezultātā nobriest. šūna izdala citokīnu ar molekulmasu 18 kDa.
IL-1a, IL-1P un IL-1 receptoru antagonistiem ir kopīgi receptori, kas spontāni izpaužas daudzos šūnu veidos. Kad šūnas tiek aktivizētas, tajās palielinās IL-1 membrānas receptoru skaits. Galvenais, IL-1RI, ekstracelulārajā daļā satur 3 imūnglobulīniem līdzīgus domēnus. Tā intracelulārā daļa ir TIR domēns, kas ir strukturāli līdzīgs līdzīgiem TLR domēniem un iedarbina tos pašus signalizācijas ceļus (sk. 2.2.1. sadaļu). Šo receptoru skaits ir neliels (200-300 vienā šūnā), bet tiem ir augsta afinitāte pret IL-1 (Kd ir 10-11 M). Citam receptoram, IL-1RII, citoplazmas daļā trūkst signāla komponenta, tas nepārraida signālu un kalpo kā mānekļu receptors. Signāla pārvadē no IL-1RI piedalās tie paši faktori kā TLR (piemēram, MyD88, IRAK un TRAF6), kas noved pie līdzīgiem rezultātiem - veidojas transkripcijas faktori NF-kB un AP-1, izraisot vienāda gēnu kopa (sk. 2.12. att.). Šie gēni ir atbildīgi par proinflammatorisku citokīnu, kemokīnu, adhēzijas molekulu, enzīmu, kas nodrošina baktericīdus fagocītus, un citu gēnu, kuru produkti ir iesaistīti iekaisuma reakcijas attīstībā, sintēzi. Produkti, kuru sekrēciju inducē IL-1, ietver pašu IL-1, t.i. šajā gadījumā tiek aktivizēta pozitīva atgriezeniskā saite.
IL-1 mērķi potenciāli var būt jebkura ķermeņa šūna. Vislielākā mērā tā iedarbība ietekmē endotēlija šūnas, visu veidu leikocītus, skrimšļa un kaulu audu šūnas, sinoviālās un epitēlija šūnas, kā arī daudzu veidu nervu šūnas. IL-1 ietekmē tiek inducēta vairāk nekā 100 gēnu ekspresija; ar tās līdzdalību tiek realizētas vairāk nekā 50 dažādas bioloģiskas reakcijas. Galvenā IL-1 iedarbība izraisa leikocītu emigrāciju un to fagocītiskās un baktericīdās aktivitātes aktivizēšanos. Tie ietekmē arī koagulācijas sistēmu un asinsvadu tonusu, nosakot hemodinamikas īpašības iekaisuma vietā. IL-1 daudzpusīgi iedarbojas uz ne tikai iedzimtas, bet arī adaptīvās imunitātes šūnām, parasti stimulējot abu izpausmes.
IL-1 ir daudz sistēmisku efektu. Tas stimulē hepatocītu akūtās fāzes olbaltumvielu ražošanu, iedarbojoties uz hipotalāma termoregulācijas centru, tas izraisa drudža attīstību un ir iesaistīts iekaisuma procesa sistēmisku izpausmju attīstībā (piemēram, savārgums, samazināta ēstgriba, miegainība, adinamija), kas ir saistīta ar IL-1 ietekmi uz centrālo nervu sistēmu. Pastiprinot koloniju stimulējošu faktoru receptoru ekspresiju, IL-1 veicina palielinātu asinsradi, kas ir saistīts ar tā radioaizsargājošo iedarbību. IL-1 stimulē leikocītu, galvenokārt neitrofilu, tostarp nenobriedušu, izdalīšanos no kaulu smadzenēm, kas izraisa leikocitozes parādīšanos iekaisuma laikā un leikocītu formulas nobīdi pa kreisi (nenobriedušu šūnu formu uzkrāšanās). IL-1 ietekme ietekmē veģetatīvās funkcijas un vēl augstāku nervu aktivitāti (uzvedības reakciju izmaiņas utt.). IL-1 mērķi var būt arī hondrocīti un osteocīti, kas ir saistīts ar IL-1 spēju izraisīt skrimšļa un kaulu iznīcināšanu, kad tie ir iesaistīti iekaisuma procesā un, gluži pretēji, patoloģisko audu hiperplāziju (pannus reimatoīdā). artrīts). IL-1 kaitīgā iedarbība izpaužas arī septiskā šokā, locītavu bojājumos reimatoīdā artrīta gadījumā un vairākos citos patoloģiskos procesos.
Baktēriju produktu IL-1 iedarbības dublikāti ir saistīti ar nepieciešamību atkārtoti reproducēt patogēnu aktivējošo iedarbību bez to izplatīšanas. Mikroorganismi stimulē tikai šūnas, kas atrodas tiešā iespiešanās vietas tuvumā, galvenokārt vietējos makrofāgus. To pašu efektu pēc tam daudzas reizes atkārto IL-1p molekulas. Šīs IL-1 funkcijas izpildi veicina to receptoru ekspresija, ko veic gandrīz visas ķermeņa šūnas pēc aktivācijas (notiek galvenokārt iekaisuma vietā).
IL-1 receptoru antagonists (IL-1RA) ir homologs IL-1a un IL-1P (homoloģija ir attiecīgi 26% un 19%). Tas mijiedarbojas ar IL-1 receptoriem, bet nespēj pārraidīt signālu šūnā. Rezultātā IL-1RA darbojas kā specifisks IL-1 antagonists. IL-1RA izdala tās pašas šūnas, kas IL-1; šim procesam nav nepieciešama kaspāzes 1 līdzdalība. IL-1RA veidošanos inducē tie paši faktori, kas IL-1 sintēzi, bet daļa no tā tiek izdalīta. spontāni ražo makrofāgi un hepatocīti. Tā rezultātā šis faktors pastāvīgi atrodas asins serumā. Tas, iespējams, ir nepieciešams, lai novērstu IL-1 sistēmiskās darbības negatīvās sekas, kas tiek ražotas ievērojamā daudzumā akūta iekaisuma laikā. Pašlaik rekombinantais IL-1RA tiek testēts kā zāles hronisku iekaisuma slimību (reimatoīdā artrīta u.c.) ārstēšanā.
IL-18 ir pro-iekaisuma citokīns, kas saistīts ar IL-φ: tas tiek sintezēts arī kā prekursors, kas pārveidots, piedaloties kaspāzei 1; mijiedarbojas ar receptoru, kura citoplazmas daļa satur TIR domēnu un pārraida signālu, kas noved pie NF-kB aktivācijas. Rezultātā tiek aktivizēti visi pro-iekaisuma gēni, taču tas ir mazāk izteikts nekā IL-1 iedarbībā. Atsevišķa IL-18 īpašība ir šūnu IFNy sintēzes indukcija (īpaši kombinācijā ar IL-12). Ja nav IL-12, IL-18 inducē IFNγ antagonista IL-4 sintēzi un veicina alerģisku reakciju attīstību. IL-18 darbību ierobežo šķīstošs antagonists, kas to saista šķidrā fāzē.
IL-33 ir strukturāli ļoti līdzīgs IL-18. IL-33 apstrāde notiek arī ar kaspāzes 1 piedalīšanos. Tomēr šis citokīns atšķiras no citiem IL-1 saimes pārstāvjiem ar tā veiktajām funkcijām. IL-33 darbības īpatnība lielā mērā ir saistīta ar to, ka tā receptors selektīvi tiek ekspresēts uz Ig2 šūnām. Šajā sakarā IL-33 veicina β2-citokīnu IL-4, IL-5, IL-13 sekrēciju un alerģisku procesu attīstību. Tam nav būtiskas pretiekaisuma iedarbības.
Audzēja nekrozes faktors a (TNFa vai TNFa) ir citas imunoloģiski nozīmīgu proteīnu ģimenes loceklis. Tas ir pro-iekaisuma citokīns ar plašu darbības spektru. TNFa ir β kroku struktūra. Tas tiek sintezēts kā funkcionāli aktīva membrānas molekula pro-TNFa ar molekulmasu 27 kDa, kas ir II tipa transmembrānas proteīns (t.i., tā N-gala daļa ir novirzīta šūnā). Proteolīzes rezultātā ekstracelulārajā domēnā veidojas šķīstošs monomērs ar molekulmasu 17 kDa. TNFa monomēri spontāni veido trimeru ar molekulmasu 52 kDa, kas pārstāv šī citokīna galveno formu. Trimēram ir zvanveida forma, un apakšvienības ir savienotas ar to C-galiem, kas satur 3 receptoru saistīšanās vietas, savukārt N-gali nav saistīti viens ar otru un nepiedalās mijiedarbībā ar receptoriem (un līdz ar to , veicot citokīna funkcijas). Skābās pH vērtībās TNFa iegūst a-spirālveida struktūru, kas izraisa izmaiņas dažās tā funkcijās, jo īpaši palielina citotoksicitāti. TNF ir prototipisks TNF virsdzimtas molekulu saimes loceklis (2.31. tabula). Tas ietver limfotoksīnus a un b (tikai pirmais eksistē šķīstošā formā), kā arī daudzas membrānas molekulas, kas iesaistītas starpšūnu mijiedarbībā (CD154, FasL, BAFF, OX40-L, TRAIL, APRIL, LIGHT), kas tiks pieminētas turpmāk tekstā. dažādos kontekstos. Saskaņā ar mūsdienu nomenklatūru virsdzimtas locekļu nosaukums sastāv no saīsinājuma TNFSF un sērijas numura (TNFa - TNFSF2, limfotoksīnam a - TNFSF1).
2.31. tabula. Galvenie audzēja nekrozes faktora pārstāvji un tā receptoru saimes

Faktors (ligands)	Chro mosoma	Molekulmasa, kDa	Receptors
TNFa (TNFSF2)	6r	17; trimeris - 52; glikozilētā forma - 25,6	TNF-R1, TNF-R2 (TNFRSF1, TNFRSF2)
Limfotoksīns (TNFSF1)	6r	22,3	TNF-R1, TNF-R2
Limfotoksīns B (TNFSF3)	6r	25,4	LTp-R (TNFRSF3)
OX-40L (TNFSF4)	1q	34,0	OX-40 (TNFRSF4; CD134)
CD40L (TNFSF5; CD154)	Xp	39,0	CD40 (TNFRSF5)
FasL (TNFSF6; CD178)	1q	31,5	Fas/APO-1 (CD95) (TNFRSF6)
CD27L (TNFSF7, CD70)	19p	50,0	CD27 (TNFRSF7)
CD30L (TNFSF8)	9q	40,0	CD30 (TNFRSF8)
4-1BBL (TNFSF9)	19p	27,5	4-1BB (TNFRSF9; CD137)
TAKA (TNFSF10)	3q	32,0	VK4b VK5
APRĪLIS (TNFSF13)	17p	27,0	BCMA, TACI
GAISMA (TNFSF14)	16q	26,0	HVEM (TNFRSF14)
GITRL (TNFSF18)	1p	22,7	GITR (TNFRSF18)
BAFF (TNFSF20)	13	31,2	BAFFR, TACI, BCMA

Galvenie TNFa ražotāji, piemēram, IL-1, ir monocīti un makrofāgi. To izdala arī neitrofīli, endotēlija un epitēlija šūnas, eozinofīli, tuklo šūnas, B un T limfocīti, kad tie ir iesaistīti iekaisuma procesā. TNFa tiek konstatēts asinsritē agrāk nekā citi proinflammatoriskie citokīni - jau 20-30 minūtes pēc iekaisuma izraisīšanas, kas saistīts ar molekulas membrānas formas “izdalīšanu” no šūnām un, iespējams, arī ar TNFa izdalīšanos. daļa no granulu satura.
Ir 2 veidu TNF receptori, kas kopīgi TNFa un limfotoksīna a - TNFRI (no audzēja nekrozes faktora receptora I) un TNFRII ar molekulmasu attiecīgi 55 un 75 kDa. TNFRI atrodas gandrīz visās ķermeņa šūnās, izņemot sarkanās asins šūnas, un TNFRII atrodas galvenokārt uz imūnsistēmas šūnām. TNFR veido lielu ģimeni, kurā ietilpst molekulas, kas iesaistītas šūnu mijiedarbībā un šūnu nāves - apoptozes - indukcijā. TNFa afinitāte pret TNFRI ir zemāka nekā TNFRII (attiecīgi aptuveni 5x10-10 M un 55x10-11 M. Saistoties TNFa trimeram, notiek signāla pārraidei nepieciešamā tā receptoru trimerizācija.
Signāla pārraides īpašības no šiem receptoriem lielā mērā nosaka to intracelulārās daļas struktūra. TNFRI citoplazmatisko daļu attēlo tā sauktais nāves domēns, no kura tiek saņemti signāli, kas noved pie apoptozes mehānisma aktivizēšanas; TNFRII trūkst nāves domēna. Signāla pārraide no TNFRI notiek, piedaloties adaptera proteīniem TRADD (ar TNFR saistītais nāves domēns) un FADD (ar Fas saistītais nāves domēns), kas satur arī nāves domēnus. Papildus ceļam, kas noved pie apoptozes attīstības (aktivizējot kaspāzes 8 vai keramīda sintēzi), ir vēl vairāki signalizācijas ceļi, kas tiek aktivizēti, piedaloties faktoriem TRAF2/5 un RIP-1. Pirmais no šiem faktoriem pārraida signālu pa ceļu, kas ved uz NF-kB faktora aktivizāciju, t.i. pa klasisko pro-iekaisuma gēnu indukcijas ceļu (sk. 2.55. att.). Signalizācijas ceļš, ko aktivizē RIP-1 faktors, noved pie MAP kaskādes aktivizēšanas ar galaproduktu, transkripcijas faktoru AP-1. Šis faktors ietver gēnus, kas nodrošina šūnu aktivāciju un novērš apoptozes attīstību. Tādējādi šūnas likteni nosaka pro- un anti-apoptotisko mehānismu līdzsvars, ko izraisa TNFa saistīšanās ar TNFRI.
TNFa funkciju īstenošana galvenokārt ir saistīta ar darbību caur TNFRI - atbilstošā gēna izslēgšana izraisa smaga imūndeficīta attīstību, savukārt TNFRII gēna inaktivācijas sekas ir nenozīmīgas. Iekaisuma reakcijas pīķa brīdī TNFa receptori var “izdalīties” no membrānas un nonākt starpšūnu telpā, kur tie saistās ar TNFa, nodrošinot pretiekaisuma iedarbību. Šajā sakarā šķīstošās TNFR formas izmanto hronisku iekaisuma slimību ārstēšanā. Izrādījās, ka zāles, kuru pamatā ir šķīstošs TNFRII, bija klīniski visefektīvākās.
Tāpat kā IL-1, TNFa uzlabo adhēzijas molekulu ekspresiju, proinflammatorisko citokīnu un kemokīnu sintēzi, akūtās fāzes proteīnus, fagocītu šūnu enzīmus utt. Kopā ar IL-1 TNFa ir iesaistīts visu galveno vietējo, kā arī dažu sistēmisku iekaisuma izpausmju veidošanā. Tas aktivizē endotēlija šūnas, stimulē angiogenēzi, uzlabo migrāciju un aktivizē leikocītus. TNFa lielākā mērā nekā IL-1 ietekmē limfocītu aktivāciju un proliferāciju. Kombinācijā ar IFNy TNFa inducē NO sintāzes aktivitāti fagocītos, kas būtiski uzlabo to baktericīdo potenciālu. TNFa stimulē fibroblastu proliferāciju, veicinot brūču dzīšanu. Palielinoties vietējai TNFa ražošanai, dominē audu bojājumu procesi, kas izpaužas kā hemorāģiskās nekrozes attīstība. Turklāt TNFa nomāc lipoproteīna lipāzes aktivitāti, kas vājina lipoģenēzi un izraisa kaheksijas attīstību (viens no sākotnējiem TNFa nosaukumiem ir kaheksīns). Pastiprināta TNFa izdalīšanās un tā uzkrāšanās asinsritē, piemēram, lielu baktēriju superantigēnu devu ietekmē, izraisa smagas patoloģijas - septiskā šoka attīstību. Tādējādi TNFa darbība, kuras mērķis ir veikt aizsargfunkciju un uzturēt homeostāzi, var būt saistīta ar smagu toksisku iedarbību (lokālu un sistēmisku), kas bieži izraisa nāvi.
IL-6 ir plaša spektra pretiekaisuma citokīns. Tas kalpo arī kā prototipisks citokīnu saimes faktors, tostarp, papildus pašam IL-6, onkostatīns M (OSM), leikēmijas inhibējošais faktors (LIF), ciliārais neirotrofiskais faktors (CNTF), kardiotropīns-1 (CT-1). ), un IL-11 un IL-31. IL-6 molekulmasa ir 21 kDa. IL-6 ražo monocīti un makrofāgi, endotēlija, epitēlija, glia, gludās muskulatūras šūnas, fibroblasti, Th2 T-limfocīti, kā arī daudzas audzēja šūnas. IL-6 veidošanos mieloīdās šūnās izraisa to TLR mijiedarbība ar mikroorganismiem un to produktiem, kā arī IL-1 un TNFa ietekmē. Turklāt 2 stundu laikā IL-6 saturs asins plazmā palielinās 1000 reizes.
Visu IL-6 saimes faktoru receptori satur kopīgu sastāvdaļu - gp130 ķēdi, kas atrodas gandrīz visās ķermeņa šūnās. Receptora otrā sastāvdaļa katram citokīnam ir individuāla. Specifiska IL-6 receptoru ķēde (gp80) ir atbildīga par šī citokīna saistīšanu, savukārt gp130 ir iesaistīts signāla pārvadē, jo tas ir saistīts ar tirozīna kināzēm Jak1 un Jak2. Kad IL-6 mijiedarbojas ar receptoru, tiek aktivizēta šāda notikumu secība: IL-6 monomērs mijiedarbojas ar gp80 ķēdi, notiek kompleksu dimerizācija (2 citokīnu molekulas - 2 gp80 ķēdes), pēc tam kompleksam pievienojas 2 gp130 ķēdes. , kas izraisa jakkināžu fosforilēšanos Pēdējie fosforilē faktorus STAT1 un STAT3, kas dimerizējas, pārvietojas kodolā un saistās ar mērķa gēnu promotoriem. gp80 ķēde ir viegli nomazgājama no šūnas; brīvā formā tas mijiedarbojas ar citokīnu, inaktivējot to, t.i. darbojas kā specifisks IL-6 inhibitors.
IL-6 ir iesaistīts gandrīz visa lokālo iekaisuma izpausmju diapazona indukcijā. Tas ietekmē fagocītu migrāciju, pastiprinot CC ķemokīnu veidošanos, kas piesaista monocītus un limfocītus, un vājinot CXC ķemokīnu ražošanu, kas piesaista neitrofilus. IL-6 proinflammatoriskā iedarbība ir mazāk izteikta nekā IL-1 un TNFa, pretstatā tam, tas nepastiprina, bet drīzāk inhibē proinflammatorisko citokīnu (IL-1, TNFa un IL-6) un kemokīnu veidošanos. ar iekaisuma procesā iesaistītajām šūnām. Tādējādi IL-6 apvieno pro- un pretiekaisuma citokīnu īpašības un ir iesaistīts ne tikai iekaisuma reakcijas attīstībā, bet arī ierobežošanā.
IL-6 ir galvenais faktors, kas inducē akūtās fāzes proteīna gēnu ekspresiju hepatocītos. IL-6 ietekmē dažādus hematopoēzes posmus, tostarp cilmes šūnu proliferāciju un diferenciāciju. Tas kalpo kā augšanas faktors nenobriedušām plazmas šūnām, ievērojami uzlabojot humorālo imūnreakciju. IL-6 ietekmē arī T limfocītus, palielinot citotoksisko T šūnu aktivitāti.
IL-17 un saistītie citokīni. Citokīnu grupa, tostarp IL-17 sugas, ir piesaistījusi plašu uzmanību, jo tika atklāts īpašs T palīgšūnu veids Th17, kas ir iesaistīts noteiktu kaitīgu iekaisuma reakciju formu attīstībā, jo īpaši autoimūnos procesos (sk. 3.4.3.2. Šo citokīnu loma adaptīvās imūnās atbildes reakcijās tiks apspriesta turpmāk. Šeit mēs sniegsim tikai vispārīgu citokīnu aprakstu un īsi apsvērsim to lomu iedzimtajās imūnreakcijās.
IL-17 saimē ietilpst 6 proteīni, kas apzīmēti ar burtiem no A līdz F. IL-17A un IL-17F piemīt pro-iekaisuma citokīnu īpašības. Tie ir homodimēri, ko kopā satur disulfīda saite; to molekulmasa ir 17,5 kDa. Šos citokīnus ražo minētās Th17, kā arī CD8+ T šūnas, eozinofīli un neitrofīli. IL-23 stimulē Th7 šūnu attīstību un IL-17 ražošanu.
IL-17 receptorus ekspresē daudzas šūnas - epitēlija šūnas, fibroblasti, imūnsistēmas šūnas, jo īpaši neitrofīli. IL-17 mijiedarbības ar receptoru galvenais rezultāts, tāpat kā citu proinflammatorisku citokīnu iedarbībai, ir NF-kB faktora indukcija un daudzu no NF-KB atkarīgu iekaisuma gēnu ekspresija.
Viena no svarīgajām IL-17 (kopā ar IL-23) bioloģiskajām sekām ir neitrofilu homeostāzes uzturēšana. Šie citokīni uzlabo neitrofilu veidošanos, stimulējot G-CSF veidošanos. Šajā gadījumā IL-17 un IL-23 ražošanas pieaugumu vai samazināšanos regulē neitrofilu skaits perifērajos audos: šo šūnu skaita samazināšanās apoptozes rezultātā izraisa palielinātu citokīnu veidošanos.
IL-17 proinflammatoriskā iedarbība galvenokārt tiek realizēta, palielinot citu citokīnu (IL-8, IL-6, y-CSF, virkni chemokīnu) ražošanu un adhēzijas molekulu ekspresiju. Pelēm, kas ir transgēnas pret IL-17 vai IL-23, attīstās sistēmisks hronisks intersticiāls iekaisums ar neitrofilu, eozinofilu, makrofāgu un limfocītu infiltrāciju dažādos orgānos. Ir atzīts, ka šiem citokīniem ir vadošā loma hronisku autoimūnu slimību attīstībā.
IL-12 ģimene
IL-12 tika identificēts pēc tā spējas aktivizēt NK šūnas, izraisīt T-limfocītu proliferāciju un inducēt IFNy sintēzi. IL-12 ieņem īpašu vietu starp citokīniem, ko ražo iedzimtas imūnsistēmas šūnas, jo tas (tāpat kā tā galvenie ražotāji, dendritiskās šūnas) kalpo kā saikne starp iedzimto un adaptīvo imunitāti. No otras puses, IL-12 ir daļa no IL-12-IFNy tandēma, kam ir galvenā loma imūnās aizsardzībā pret intracelulāriem patogēniem.
IL-12 ir dimērs, kas sastāv no p40 un p35 apakšvienībām. Tā kopējā molekulmasa ir 75 kDa. IL-12 funkcionālā aktivitāte ir saistīta ar tās p40 apakšvienību. “Pilna mēroga” IL-12 izdala aktivēti monocīti, makrofāgi, mieloīdās dendrītiskās šūnas, neitrofīli un barjeraudu epitēlija šūnas (tās ražo gan IL-12p35, gan IL-12p40 citokīnu apakšvienības). Lielākā daļa ķermeņa šūnu sintezē tikai funkcionāli neaktīvo apakšvienību Ig-12p35. Šūnas izdalītā IL-12 heterodimēra daudzumu ierobežo p35 apakšvienība. IL-12p40 tiek sintezēts pārmērīgā daudzumā un var dimerizēties, veidojot homodimēru, kas darbojas kā IL-12 antagonists, kā arī kā ķīmijas atraktants. IL-12 ražošanas induktori galvenokārt ir patogēni, ko atpazīst TLR un citi modeļa atpazīšanas receptori. IL-12 ražošanu uzlabo IL-1, IFNy, kā arī starpšūnu mijiedarbība, ko mediē CD40-CD154 un citi TNFR saimes molekulu pāri.
IL-12 receptors visspēcīgāk tiek ekspresēts uz NK šūnām, aktivētām Th1 šūnām un citotoksiskajiem T limfocītiem un mazākā mērā uz dendritiskajām šūnām. IL-12 receptoru ekspresiju ar aktivētām T šūnām pastiprina IL-12, IFNy, IFNa, TNFa un kostimulācija caur CD28 receptoru. IL-12 receptors ir dimērs, ko veido apakšvienības IL-12RP1 (100 kDa) un IL-12RP2 (130 kDa, CD212), ar kuru ir saistīts proteīns ar molekulmasu 85 kDa. Gan Pj, gan p2 ķēdes ir iesaistītas IL-12 saistīšanā, savukārt IL-12RP2 apakšvienība galvenokārt ir iesaistīta signāla pārvadē. Pj ķēdes intracelulārais domēns ir saistīts ar JAK2 kināzi, un P2 ķēdes intracelulārais domēns ir saistīts ar Tyk2 kināzi. Kināzes fosforilē transkripcijas faktorus STAT1, STAT3, STAT4 un STAT5.
IL-12 galvenā funkcija, pateicoties tā spējai stimulēt citotoksiskos limfocītus (NK un T) un izraisīt Thl šūnu diferenciāciju (skatīt 3.4.3.1. sadaļu), ir aktivizēt šūnu aizsardzības mehānismus pret intracelulāriem patogēniem. IL-12 iedarbojas uz NK un NKT šūnām jau imūno procesu sākumposmā, pastiprinot NK šūnu proliferāciju un citotoksisko aktivitāti, vēlāk arī citotoksisko T limfocītu un visu šo šūnu IFNy sintēzi. Nedaudz vēlāk IL-12 izraisa Thl šūnu diferenciāciju, kas arī ražo IFNy. Thl šūnu indukcijas nosacījums ir IL-12RP2 receptora apakšvienības provizoriska ekspresija ar aktivētu CD4+ T šūnu palīdzību. Pēc tam šūnas iegūst spēju saistīt IL-12, kas noved pie STAT4 faktora aktivācijas, kas regulē Thl šūnām raksturīgo gēnu ekspresiju (T-bet transkripcijas faktora darbība ir svarīgāka ekspresijai. IFNG gēns). Tajā pašā laikā IL-12 nomāc Ig2 šūnu diferenciāciju un vājina šūnu veidošanos
IgE un IgA klases B sērijas antivielas. Iedarbojoties uz dendritiskiem un citiem APC, IL-12 inducē kostimulējošu molekulu (CD80/86 utt.), kā arī APC MHC-II produktu ekspresiju. Tādējādi IL-12 spēlē savienojošo lomu starp iedzimto un adaptīvo imunitāti un uzlabo imūno mehānismus, kas ir atbildīgi par aizsardzību pret intracelulāriem patogēniem un audzējiem.
IL-12 saimē ietilpst IL-23, IL-27 un IL-35. Šie citokīni ir heterodimēri: IL-23 veido divas apakšvienības - IL-23p19 un IL-12p40 (identiski atbilstošajai IL-12 apakšvienībai), IL-27 - Ebi3 un IL-27p28 apakšvienības, IL-35 - Ebi3. un IL-12p35 apakšvienības. Šos citokīnus ražo galvenokārt dendrītiskās šūnas. IL-12 ģimenes citokīnu ražošanu izraisa PAMP un citokīni, kas atrodas uz patogēniem, īpaši uz GM-CSF.
IL-23 uztveršanu veic divas dažādas struktūras: IL-12p40 apakšvienību atpazīst IL-12 receptoru ķēde, un IL-23p19 apakšvienību atpazīst īpašs receptors IL-23R. STAT4 spēlē lielu lomu signālu pārraidē no IL-23. IL-27 receptors aktivizē molekulas WSX-1 (IL-12R p2 apakšvienības homologs) un gp130 (polipeptīdu ķēdi, kas ir daļa no IL-6 saimes citokīnu receptoriem).
Tāpat kā IL-12, IL-23 un IL-27 galvenokārt iedarbojas uz CD4+ T šūnām, veicinot to diferenciāciju pa Th1 ceļu. IL-23 iezīmes ir tā dominējošā ietekme uz atmiņas T šūnām, kā arī spēja atbalstīt Th17 tipa T palīgšūnu attīstību. IL-27 atšķiras no pārējiem diviem citokīniem ģimenē ar spēju izraisīt ne tikai aktivēto, bet arī miera stāvoklī esošo CD4+ T šūnu proliferāciju. Nesen tika pierādīts, ka IL-27 un IL-35 var darboties kā regulējoši (supresori) faktori, jo to Ebi3 apakšvienība ir galvenā regulējošā T šūnu faktora FOXP3 mērķis.
Koloniju stimulējošos faktorus (CSF) (2.32. tabula) jeb hematopoetīnus attēlo trīs citokīni – GM-CSF, G-CSF un M-CSF. IL-3 (Multi-CSF) ir funkcionāli tuvu tiem. Šos faktorus sauc par koloniju stimulējošiem faktoriem, jo ​​tie vispirms tika identificēti pēc to spējas atbalstīt atbilstoša sastāva hematopoētisko šūnu koloniju augšanu in vitro. IL-3 ir visplašākais darbības spektrs, jo tas atbalsta jebkuru hematopoētisko šūnu koloniju, izņemot limfoīdo, augšanu. GM-CSF atbalsta gan jauktu granulocītu-monocītu koloniju, gan atsevišķu granulocītu un monocītu/makrofāgu koloniju augšanu. G-CSF un M-CSF ir specializējušies, lai atbalstītu to attiecīgo koloniju augšanu un diferenciāciju. Šie faktori ne tikai nodrošina šāda veida hematopoētisko šūnu izdzīvošanu un proliferāciju, bet arī spēj aktivizēt jau nobriedušas diferencētas šūnas (M-CSF - makrofāgi, G-CSF - neitrofīli). M-CSF ir iesaistīts monocītu diferenciācijā makrofāgos un inhibē monocītu diferenciāciju dendrītiskajās šūnās. G-CSF papildus tā ietekmei uz hematopoēzes granulocītu zaru izraisa hematopoētisko cilmes šūnu mobilizāciju no kaulu smadzenēm asinsritē.
2.32. tabula. Koloniju stimulējošu faktoru raksturojums

Vārds cijas	Chromo soma	Molekulmasa, kDa	Šūnas- ražotājiem	Šūnas- mērķi	Recepte tori
GM-CSF	5q	22	Makrofāgi, T šūnas, NK šūnas, stromas šūnas, epitēlija šūnas	Makrofāgi, neitrofīli, eozinofīli, T šūnas, dendrītiskās šūnas, hematopoētiskās šūnas	GM- CSFR a/p
G-CSF	17q	18-22		Neitrofīli, eozinofīli, T šūnas, hematopoētiskās šūnas	G-CSFR (1 ķēde)
M-CSF	5q	45/70 (dimērs)	Makrofāgi, stromas šūnas, epitēlija šūnas	Makrofāgi, hematopoētisks šūnas	c-Fms
Cilmes šūnu faktors	12q	32	Stromāls šūnas	Hematopoētiskās šūnas, B šūnas, tuklo šūnas	c-Kit
Flt-3- ligands	19q	26,4	Stromāls šūnas	Hematopoētiskās šūnas, tuklo šūnas	Flt-3

G-CSF, GM-CSF un IL-3 ir strukturāli raksturoti kā hematopoetīni, kas satur 4 α-spirāles domēnus. Viņu receptori satur 2 polipeptīdu ķēdes un pieder hematopoetīna receptoru saimei. M-CSF atšķiras no citiem CSF. Tā ir dimēra molekula un pastāv gan šķīstošā, gan ar membrānu saistītā formā. Tās receptoram ir ekstracelulāri Ig līdzīgi domēni un intracelulārs domēns ar tirozīna kināzes aktivitāti (šīs proto-onkogēna kināzes nosaukums - c-Fms - dažreiz tiek pārnests uz visu receptoru). Kad M-CSF saistās ar receptoriem, tie dimerizējas un aktivizē kināzi.
Kolonijas stimulējošos faktorus ražo endotēlija šūnas un fibroblasti, kā arī monocīti/makrofāgi. GM-CSF un IL-3 sintezē arī T limfocīti. Baktēriju produktu (caur modeļa atpazīšanas receptoriem) un pro-iekaisuma citokīnu ietekmē ievērojami palielinās koloniju stimulējošu faktoru sintēze un sekrēcija, kas izraisa pastiprinātu mielopoēzi. Īpaši spēcīgi tiek stimulēta granulocitopoēze, ko pavada paātrināta šūnu, arī nenobriedušu, emigrācija uz perifēriju. Tādējādi tiek izveidots neitrofilā leikocitozes attēls ar nobīdi pa labi, kas ir ļoti raksturīgs iekaisumam. Preparātus, kuru pamatā ir GM- un G-CSF, klīniskajā praksē izmanto, lai stimulētu granulocitopoēzi, ko novājina citotoksiskā iedarbība (apstarošana, ķīmijterapija audzēju slimību ārstēšanā utt.). G-CSF izmanto, lai mobilizētu hematopoētiskās cilmes šūnas, kam seko inducētas leikomas izmantošana, lai atjaunotu traucētu hematopoēzi.
Cilmes šūnu faktoru (SCF - stem cell factor, c-kit ligand) izdala kaulu smadzeņu stromas šūnas (fibroblasti, endotēlija šūnas), kā arī dažāda veida šūnas embrionālās attīstības laikā. SCF pastāv kā transmembrāna un šķīstoša molekula (pēdējā veidojas ekstracelulārās daļas proteolītiskas šķelšanās rezultātā). SCF tiek konstatēts asins plazmā. Tās molekulā ir divas disulfīda saites. SCF receptoram - c-Kk - ir tirozīna kināzes aktivitāte, un tas ir strukturāli tuvu Flt-3 un c-Fms (M-CSF receptoriem). Kad SCF saistās, notiek receptoru dimerizācija un fosforilēšanās. Signāla pārraide notiek, piedaloties PI3K un MAP kaskādei.
SCF gēna un tā receptoru mutācijas ir aprakstītas jau ilgu laiku (tērauda mutācijas); pelēm tie izpaužas kā apmatojuma krāsas izmaiņas un hematopoēzes traucējumi. Mutācijas, kas izjauc faktora membrānas formas sintēzi, izraisa nopietnus embriju attīstības defektus. Kopā ar citiem faktoriem SCF ir iesaistīts asinsrades cilmes šūnu dzīvotspējas uzturēšanā, nodrošina to proliferāciju un atbalsta hematopoēzes agrīnās stadijas. SCF ir īpaši svarīgs eritropoēzei un tuklo šūnu attīstībai, kā arī kalpo kā augšanas faktors timocītiem DN1 un DN2 stadijās.
Struktūras un bioloģiskās aktivitātes ziņā Flt-3L faktoram (Fms līdzīgajam tirozinkināzes 3-ligandam) ir SCF līdzīgas īpašības; kombinācijā ar citiem faktoriem tas atbalsta mielopoēzes agrīnās stadijas un B-limfocītu attīstību. SCF spēlē lomu kā leikēmijas mieloblastu augšanas faktors.
Ķīmokīni, kas ir nozīmīgs humorālais faktors iekaisuma un iedzimtas imunitātes gadījumā, ir apspriesti iepriekš leikocītu ķīmijakses aprakstā (skatīt 2.3.2. sadaļu).

Citokīnu terapija, kas tas ir un cik tas maksā? Onkoimunoloģijas jeb citokīnu terapijas metode, metode, kuras pamatā ir proteīnu (citokīnu) izmantošana, ko reproducē pats cilvēka ķermenis, reaģējot (citotoksīni) uz jauniem patoloģiskiem procesiem (dažādas izcelsmes vīrusi, patoloģiskas šūnas, baktērijas un antigēni, mitogēni un citi) ).

Citokīnu terapijas parādīšanās vēsture

Šī vēža ārstēšanas metode medicīnā tiek izmantota diezgan ilgu laiku. Amerikā un Eiropas valstīs 80. gados. praksē ieviesa proteīna kahektīna () izmantošanu, kas ekstrahēts no rekombinantā proteīna. Tajā pašā laikā tā lietošana bija atļauta tikai tad, kad bija iespējams izolēt orgānu no vispārējās asinsrites sistēmas. Šāda veida proteīna iedarbība caur mākslīgās asinsrites aparātu attiecās tikai uz skarto orgānu, jo tā iedarbība ir ļoti toksiska. Mūsdienās citokīnu bāzes zāļu toksicitāte ir samazināta simts reizes. Citokīnu terapijas metodes pētījumi ir aprakstīti zinātniskajos darbos S.A. Ketlinskis un A.S. Simbirceva.

Vadošās klīnikas Izraēlā

Kādas funkcijas veic citokīni?

Citokīnu mijiedarbības veidi atspoguļo visu dažādu funkciju procesu. Ar citokīnu terapijas palīdzību notiek:

• Izraisot organisma imūnsistēmas reakciju uz patogēnā procesa destruktīvo ietekmi, izdalot antivielas – citotoksīnus);
• Ķermeņa un ar slimību cīnošo šūnu aizsargājošo īpašību darbības uzraudzība;
• Atsākt šūnu darbību no patoloģiskas uz veselīgu;
• Ķermeņa vispārējā stāvokļa stabilizācija;
• Dalība alerģiskos procesos;
• Audzēja apjoma samazināšana vai iznīcināšana;
• Šūnu augšanas un citokinēzes provocēšana vai kavēšana;
• Audzēju veidošanās atkārtošanās novēršana;
• “citokīnu tīkla” izveide;
• Imūnsistēmas un citokīnu nelīdzsvarotības korekcija.

Citokīnu proteīnu veidi

Pamatojoties uz citokīnu izpētes metodēm, ir atklāts, ka šo proteīnu veidošanās ir viena no primārajām organisma reakcijām, reaģējot uz patoloģiskiem procesiem. Viņu parādīšanās tiek reģistrēta pirmajās stundās un dienās no draudu perioda. Līdz šim ir aptuveni divi simti citokīnu veidu. Tie ietver:

• Interferoni (IFN) ir pretvīrusu regulatori;
• Interleikīni (IL1, IL18) savas bioloģiskās funkcijas, nodrošinot imūnsistēmas stabilizējošu mijiedarbību ar citām sistēmām organismā;
  Daži no tiem satur dažādus atvasinājumus, piemēram, citokinīnus;
• Interleikīns12 palīdz stimulēt T limfocītu (Th1) augšanu un diferenciāciju;
• Audzēja nekrozes faktori – timozīns alfa1 (TNF), kas regulē toksīnu ietekmi uz šūnām;
• Ķīmokīni, kas kontrolē visu veidu leikocītu kustību;
• Augšanas faktori, kas kontrolē šūnu augšanas procesu;
• Koloniju stimulējošie faktori, kas ir atbildīgi par hematopoētiskajām šūnām.

Visplašāk zināmās un efektīvākās savā darbībā ir 2 grupas: alfa interferoni (reaferons, introns un citi) un interleikīni jeb citokīni (IL-2). Šīs grupas medikamenti ir efektīvi nieru onkoloģijas un ādas vēža ārstēšanā.

Kādas slimības ārstē ar citokīnu terapiju?

Gandrīz piecdesmit dažādas izcelsmes slimību veidi zināmā mērā reaģē uz citokīnu terapijas procedūru. Citokīnu izmantošanai kā daļai no kompleksās terapijas ir gandrīz pilnībā dziedinošs efekts 10-30 procentiem pacientu, gandrīz 90 procenti pacientu izjūt daļēju pozitīvu efektu. Citokīnu terapijas labvēlīgā ietekme rodas, vienlaikus veicot ķīmijterapiju. Ja uzsākat citokīnu terapijas kursu nedēļu pirms ķīmijterapijas sākuma, tas novērsīs anēmiju, leikopēniju, neitropēniju, trombocitopēniju un citas negatīvas sekas.

Ar citokīniem ārstējamās slimības ir:

• Onkoloģiskie procesi, līdz ceturtajai attīstības stadijai;
• vīrusu izcelsmes B un C hepatīts;
• dažāda veida melanomas;
• Condylomas acuminata;
• Multiplā hemorāģiskā sarkomatoze () ar HIV infekciju;
• cilvēka imūndeficīta vīruss (HIV) un iegūtā imūndeficīta sindroms (AIDS);
• Akūta elpceļu vīrusu infekcija (ARVI), gripas vīruss, bakteriālas infekcijas;
• Plaušu tuberkuloze;
• Herpes vīruss herpes zoster formā;
• Šizofrēnijas slimība;
• Multiplā skleroze (MS);
• Uroģenitālās sistēmas slimības sievietēm (dzemdes kakla erozija, vaginīts, maksts disbakterioze);
• Gļotādu bakteriālas infekcijas;
• Anēmija;
• Gūžas locītavas koksartroze. Šajā gadījumā ārstēšanu veic ar citokīnu ortokīnu/regenokīnu.

Pēc citokīnu terapijas pacientiem sāk veidoties imunitāte.

Zāles citokīnu terapijai

Citokīni tika izstrādāti Krievijas Federācijā 1991. gada sākumā. Pirmās Krievijā ražotās zāles tika nosauktas par Refnot, kurām ir pretvēža mehānisms. Pēc trīs testēšanas fāzēm 2009. gadā šis medikaments tika ieviests ražošanā un sāka lietot dažādu etioloģiju vēža ārstēšanai. Tas ir balstīts uz audzēja nekrozes faktoru. Lai noteiktu ārstēšanas dinamiku, ieteicams veikt vienu līdz divus terapijas kursus. Bieži lasītāji brīnās par Refnota rīcību un kāda ir patiesība un meli viņa rīcībā?

Salīdzinot ar citām zālēm, tās priekšrocības ir atzītas:

• Samazinot toksicitāti simts reizes;
• Tieša ietekme uz vēža šūnām;
• Endotēlija šūnu un limfocītu aktivizēšana, kas veicina audzēja izzušanu;
• Samazināta asins piegāde veidojumam;
• Audzēja šūnu dalīšanās novēršana;
• Pretvīrusu aktivitātes palielināšanās gandrīz tūkstoš reižu;
• Ķīmiskās terapijas efekta palielināšana;
• Veselu šūnu un šūnu, kas cīnās ar audzēju, darba stimulēšana (izdalās citotoksīni);
• Ievērojami samazināta recidīvu iespējamība;
• Pacientiem viegli panesama ārstēšanas procedūra un nav blakusparādību;
• Pacienta vispārējā stāvokļa uzlabošana.

Vēl viens efektīvs imūnonkoloģijas medikaments citokīnu terapijā ir Ingaron, kas izstrādāts, pamatojoties uz gamma interferonu. Šo zāļu darbība ir vērsta uz olbaltumvielu, kā arī vīrusu izcelsmes DNS un RNS ražošanas bloķēšanu. Zāles tika reģistrētas 2005. gada sākumā un tiek izmantotas šādu slimību ārstēšanai:

• B un C hepatīts;
• HIV un AIDS;
• Plaušu tuberkuloze;
• HPV (cilvēka papilomas vīruss);
• Uroģenitālās hlamīdijas;
• Onkoloģiskās slimības.

Ingarona efekts ir šāds:

Saskaņā ar lietošanas instrukcijām ingarons ir indicēts kā hroniskas granulomatozes izraisītu komplikāciju profilakse, kā arī akūtu elpceļu vīrusu infekciju ārstēšanā (lieto, ārstējot gļotādas virsmas). Audzēja gadījumā šīs zāles ļauj aktivizēt vēža šūnu receptorus, kas palīdz Refnot ietekmēt to nekrozi. No šī viedokļa citokīnu terapijā ieteicams lietot divas zāles kopā. Ingaron un refnot kombinētās lietošanas galvenā priekšrocība ir fakts, ka tie praktiski nav toksiski, nebojā hematopoētisko funkciju, taču tajā pašā laikā tie pilnībā aktivizē imūnsistēmu, lai cīnītos pret vēža izpausmēm.

Saskaņā ar pētījumiem šo divu zāļu kombinācija ir efektīva tādām slimībām kā:

• Veidojumi, kas rodas nervu sistēmā;
• Plaušu vēzis;
• Onkoloģiskie procesi kaklā un galvā;
• Kuņģa, aizkuņģa dziedzera un resnās zarnas karcinoma;
• Prostatas vēzis;
• Veidojumi urīnpūslī;
• Kaulu vēzis;
• Audzējs sieviešu orgānos;
• Leikēmija.

Iepriekš minēto procesu ārstēšanas periods, izmantojot citokīnu terapiju, ir apmēram divdesmit dienas. Šīs zāles lieto injekciju veidā – vienam kursam nepieciešamas desmit pudelītes, kuras parasti izsniedz pēc receptes. Saskaņā ar zinātniskiem pētījumiem citokīnu inhibitori - anti-citokīnu zāles - tiek uzskatīti par daudzsološiem. Tie ietver tādas zāles kā: Ember, Infliksimabs, Anakinra (interleikīna receptoru blokators), Simulect (specifisks IL2 receptoru antagonists) un vairākas citas.

Netērējiet savu laiku, meklējot neprecīzas vēža ārstēšanas cenas

*Tikai saņemot informāciju par pacienta slimību, klīnikas pārstāvis varēs aprēķināt precīzu ārstēšanas cenu.

Citokīnu ārstēšanas blakusparādību veidi

Imūnonkoloģisko zāļu, piemēram, Ingaron un Refnot, lietošana var izraisīt šādas negatīvas sekas:

• Hipertermija par diviem vai trim grādiem. To piedzīvo apmēram desmit procenti pacientu. Parasti ķermeņa temperatūras paaugstināšanās notiek četras vai sešas stundas pēc zāļu ievadīšanas. Lai samazinātu drudzi, ieteicams lietot aspirīnu, ibuprofēnu, paracetamolu vai antibiotikas;
• Sāpes un apsārtums injekcijas zonā. Šajā sakarā ārstēšanas kursa laikā ir nepieciešams ievadīt zāles dažādās vietās. Iekaisuma procesu var atvieglot, lietojot nesteroīdos pretiekaisuma līdzekļus un iekaisušajā vietā uzliekot joda sietu;
• Liela audzēja gadījumā nevar izslēgt ķermeņa intoksikāciju ar tā sabrukšanas elementiem. Šajā gadījumā citokīnu terapijas lietošana tiek atlikta (no 1 līdz 3 dienām), līdz pacienta stāvoklis normalizējas.

Pēc ārstēšanas kursa pabeigšanas pacientam nepieciešams atkārtot diagnozi, izmantojot tādas izmeklēšanas metodes kā: magnētiskās rezonanses attēlveidošana (MRI), pozitronu emisijas tomogrāfija (PET), datortomogrāfija (CT), ultraskaņa un audzēja marķieru tests.

Uzmanību: citokīnu terapija, kas tiek veikta uzreiz pēc procedūras pabeigšanas, var radīt augsta līmeņa rādītājus, jo ārstēšanas laikā notiek audzēja sadalīšanās.

Neskatoties uz to, ka citokīnu terapija kopumā ir nekaitīga ārstēšanas metode, ir noteikta cilvēku kategorija, kam šī ārstēšanas metode ir kontrindicēta. Starp tiem ir:

• Sievietes ir “pozīcijā”;
• Laktācijas periods;
• Individuāla zāļu neiecietība (kas tika reti novērota);
• Autoimūnas slimības.

Jāatzīmē, ka lielākā daļa audzēju ir jutīgi pret citokīnu terapiju, taču tādas patoloģijas kā (Ashkenazi-Hurthle šūnu augšanas rezultātā) nav to vēža veidu vidū, kurus var ārstēt ar citokīniem. Tas ir saistīts ar faktu, ka interferonu saturoši medikamenti ietekmē vairogdziedzera audus un darbību, kas var izraisīt tā šūnu iznīcināšanu.

Citokīnu terapijas efektivitāte

Pacientu ārstēšanas analīze, izmantojot aplūkojamo metodi, liecina, ka tās efektivitāti, pirmkārt, nosaka audzēja veidošanās jutības pakāpe pret citokīnu elementiem un ir atkarīga no audzēja klasifikācijas. Absolūtas jutības gadījumā pret ietekmi uz audzēju gandrīz garantēta slimības regresija (audzēja sairšana un metastāžu iznīcināšana). Šādā situācijā pēc divām vai četrām nedēļām pacientam ir jāiziet vēl viens citokīnu terapijas kurss.

Ja citokīnu reakcija uz zālēm ir mērena, tad ir iespējams panākt audzēja lieluma samazināšanos un metastāžu samazināšanos – faktiski regresija notiek daļēji. Tomēr tas neizslēdz nepieciešamību pēc atkārtota kursa.

Kad vēža šūnas izrāda rezistenci pret ārstēšanu, citokīnu terapijas ietekme ir vēža attīstības procesa stabilizēšana. Praksē tas ļāva pārveidot ļaundabīgas šūnas par labdabīgām.

Saskaņā ar statistiku aptuveni divdesmit procentiem pacientu pēc šādas terapijas veidojumi turpina augt.
Šajā gadījumā ir norādīta citokīnu terapijas kombinācija ar ķīmisko vai staru terapiju.

Jāatzīmē: ķīmiskajai terapijai, ko veic kombinācijā ar citokīnu terapiju, nav tik smagu blakusparādību un tā ir efektīvāka.

Cik maksā citokīnu terapija?

Kā liecina atsauksmes, šodien Maskavā atrodas viena no atzītajām specializētajām klīnikām, kas sniedz ārstniecības pakalpojumus, izmantojot citokīnu terapijas metodi - Onkoimunoloģijas un citokīnterapijas centrs (ir viena filiāle Novosibirskā). Ārstēšanas izmaksas ir atkarīgas no slimības veida un zāļu veida.

Uzziņai: Zināms ar savu izpēti un ar imūnsistēmu saistīto patoloģiju pacientu ārstēšanu ir Krievijas Federālās medicīnas un bioloģijas aģentūras Valsts zinātniskā centra imunoloģijas institūts, Sanktpēterburgas, Jekaterinburgas, Ufas, Kazaņas, Krasnodaras un Rostovas klīnikas. pie Donas.

Jūs varat iegādāties zāles Maskavā. Cenas izskatās šādi: vidējās izmaksas par 5 pudelēm Refnot devā 100 000 SV svārstās no 10 līdz 14 tūkstošiem rubļu, 5 pudelēm Ingaron devā 500 000 SV - no 5 tūkstošiem rubļu, Interleukin-2 - aptuveni 5500 tūkstoši rubļu, Eritropoetīns - 11 000 rubļu robežās.