Фенотипические параметры проявления генотипа экспрессивность и пенетрантность. Пенетрантность, экспрессивность, норма реакции генов

Лекция по теме "Наследование признаков при моногибридном, дигибридном и полигибридном скрещивании. Взаимодействие между генами. Пенетрантность и экспрессивность генов", для специальности Лечебное дело, ОП. 05 ГЕНЕТИКА ЧЕЛОВЕКА С ОСНОВАМИ МЕДИЦИНСКОЙ ГЕНЕТИКИ

Скачать:

Предварительный просмотр:

ЛЕКЦИЯ

ТЕМА: Наследование признаков при моногибридном, дигибридном и полигибридном скрещивании. Взаимодействие между генами. Пенетрантность и экспрессивность генов.

ПЛАН.

1. Генотип и фенотип.
2. Взаимодействие аллельных и неаллельных генов: полное и неполное доминирование, кодоминирование, эпистаз, комплементарность, полимерия, плейотропия.

1. Сущность законов наследования признаков у человека.

Основные закономерности наследования признаков в поколениях были открыты чешским исследователем Г. Менделем, опубликовавшим в 1866 г.

До Г. Менделя была общепринята теория так называемой «слитной» наследственности. Ее суть состояла в том, что при оплодотворении мужское и женское «начала» перемешивались «как краски в стакане воды», давая начало новому организму.

Г. Мендель заложил фундамент представлений о дискретном характере наследственного вещества и о его распределении при образовании половых клеток у гибридов.

Он в каждом эксперименте концентрировал внимание на одном признаке, а не на растении в целом, отбирал те признаки, по которым растения четко отличались.

Прежде чем скрещивать растения между собой он убеждался, что они принадлежат чистым линиям. Для этого Г. Мендель в течение двух лет разводил различные сорта гороха, чтобы отобрать те линии, где признак всегда воспроизводился в потомстве из поколения в поколение (окраска семядолей, расположение цветков, длина растения и др.).

В первых опытах Г. Мендель принимал во внимание только одну пару признаков. Такое скрещивание носит название моногибридного.

Моногибридным называется скрещивание, при котором учитываются закономерности наследования одной пары контрастных, альтернативных признаков.

Признак - любая особенность организма, т. е. любое отдельное его качество или свойство, по которому можно различить две особи. У растений это форма венчика (например, симметричный-асимметричный) или его окраска (пурпурный-белый), скорость созревания растений (скороспелость-позднеспелость), устойчивость или восприимчивость к заболеванию и т. д

• Первоначально признаки называли аллелями. Позже слова «аллель» и «ген» стали употреблять как синонимы. Аллельные гены (гены, определяющие один и тот же признак) расположены в одном и том же локусе гомологичных хромосом. У одного диплоидного организма может быть не больше двух аллелей одного и того же гена. Напомним, что от каждого из родителей получен один ген.

Рисунок 16 Аллельные гены.

Моногибридное скрещивание .

При скрещивании растений, имеющих желтые семена, с растениями, имеющими зеленые семена в первом поколении гибридов, были получены растения только с желтыми семенами.

В потомстве не было переходных форм.

Они же в свою очередь, будучи скрещены между собой, дали потомство, состоящее из растений, как с желтыми, так и с зелеными семенами. Отношение желтых семян к зеленым было равно 3:1.

Путем обобщения ряда опытов по различным признакам гороха были сформулированы основные законы Менделя.

1. Закон доминирования или закон единообразия гибридов первого поколения.

При скрещивании особей, отличающихся друг от друга по одному признаку, в первом поколении гибридов получаются единообразные потомки, схожие только с одним из родителей.

Соответствующий признак другого родителя не проявляется.

Проявившийся в первом поколении гибридов признак называется доминантным, а непроявившийся - рецессивным признаком.

У человека типичным примером доминантного признака является брахидактилия (равномерное укорочение пальцев), а рецессивного - отсутствие фермента фенилаланингидроксилазы, приводящее к развитию тяжелого заболевания - фенилкетонурии.

1. Закон расщепления во втором поколении гибридов наблюдается появление особей с доминантными и рецессивными признаками в соотношении 3:1.

Г. Мендель ввел символы: А - для доминантного и а - для рецессивного признака, подразумевая, что сами признаки определяются дискретными факторами наследственности - задатками (позже они получили название гены).

Гаметы каждого из родителей несут по одному такому гену.

В опытах с горохом - в гаметах одного из родителей находится ген, обусловливающий желтую окраску семян, а другого - зеленую окраску семян. Такие соответствующие друг другу гены называются аллельными генами.

• Аллель (от греч. а11е1оп - другой, иной) - одна из двух и более альтернативных форм гена, имеющая определенную локализацию на хромосоме и уникальную последовательность нуклеотидов.

Принято обозначать буквенными символами:

1. родительские организмы - Р,
2. первое поколение гибридов - F1 и второе поколение - F2 , полученное от скрещивания особей первого поколения между собой.

Родительские растения, принадлежащие к чистым линиям, имеют либо два доминантных (АА), либо два рецессивных (аа) аллеля и образуют только один тип гамет (А или а соответственно).

Такие организмы называют гомозиготными.

Все их потомство F1 будет нести как ген доминантного, так и ген рецессивного признака, т.е. оно будет гетерозиготным.

В буквенном изображении это выглядит следующим образом:

Если рассмотреть окраску семян гороха, то родительские желтые семена будут гомозиготами, в то время как желтые семена, полученные в результате скрещивания, будут гетерозиготами, т.е. они будут обладать разными генотипами (Аа).

У человека примером моногибридного скрещивания является большинство браков между гетерозиготными носителями рецессивных патологических аллелей, отвечающих за различные формы обменных нарушений (галактоземия, фенилкетонурия и др.)

Все описанное выше относится к наследованию альтернативных проявлений одного признака.

Дигибридное скрещивание .

1. Закон независимого наследования признаков: при ди- и полигибридных скрещиваниях гибридов каждая пара признаков наследуется независимо друг от других, расщепляясь в соотношении 3:1, и может независимо комбинироваться с другими признаками.

В одном из опытов Г. Мендель скрещивал растения с круглыми желтыми (доминантные) семенами с растениями, семена которых были зелеными и морщинистыми (рецессивные).

Гены, обусловливающие круглую форму семян и их желтую окраску (обозначим их буквами К и Ж, соответственно), доминируют над своими аллелями, определяющими морщинистую форму (к) и зеленую окраску (ж).

Соотношение четырех типов семян во втором поколении гибридов F2 было следующим: соответственно 315 круглых желтых, 108 круглых зеленых, 101 морщинистых желтых и 32 морщинистых зеленых. Этот результат хорошо совпадал с предполагаемым распределением 9:3:3:1, если основываться на гипотезе о независимой передаче признаков, поскольку отношение 3:1 хорошо соблюдается для каждого отдельно взятого признака.

Аналогичным примером скрещивания двух гетерозигот у человека может служить брак двух близоруких индивидов с нормальной пигментацией, так как у человека ген близорукости (А) доминирует над нор м альным зрением (а), а ген, определяющий нормальную пигментацию (В), доминирует над альбинизмом (в). В подобном браке оба родителя будут иметь генотип АаВв и образовывать четыре типа гамет: АВ, Ав, аВ, ав. Расщепление по фенотипу у детей будет следующим: 9 - близорукий, с нормальной пигментацией; 3 - близорукий, альбинос; 3 - нормальное зрение, нормальная пигментация; 1 - нормальное зрение, альбинос. Но если рассматривать все потомство только по одной паре признаков, то оказывается что каждый признак расщепляется в соотношении 3:1, т.е. признаки ведут себя независимо.

1. Генотип и фенотип.

Генотипом называют совокупность генов , характеризующую данный организм.

Фенотип - совокупность признаков , проявляющихся в результате действия генов в определенных условиях среды. Этот термин может употребляться и по отношению к одному из альтернативных признаков .

1. Взаимодействие аллельных и неаллельных генов:

полное и неполное доминирование,

кодоминирование, эпистаз,

комплементарность,

полимерия, плейотропия.

Взаимодействие аллельных генов

Такая форма взаимодействия аллельных генов, как доминантность и рецессивность представляет собой пример аллельных взаимодействий.

Однако вскоре после вторичного открытия законов Менделя были обнаружены факты, указывающие на существование других форм межгенных взаимоотношений в системе генотипа.

Так, оказалось, что доминирование одних признаков над другими представляет собой широко распространенное, но не универсальное явление.

В некоторых случаях имеет место неполное доминирование : гибрид F1 характеризуется признаком промежуточным между родительскими. Таким примером является появление цветков львиного зева розовой окраски при скрещивании цветков красного и белого цвета. В данном случае различия окраски обусловлены парой аллельных генов, в которых отсутствует доминирование.

Многие, может быть даже все, гены у разных организмов существуют более чем в двух аллельных формах, хотя один диплоидный организм не может быть носителем более двух аллелей. Это явление множественного аллелизма.

Впервые множественные аллели были открыты в локусе white у дрозофилы Т. Морганом и его сотрудниками. Особенность аллельных отношений заключается в том, что аллели можно расположить в ряд в порядке убывания степени доминирования.

Так, ген красноглазости - дикого (наиболее распространенного в природе) типа - будет доминировать над всеми остальными аллелями. Всего их около 15-ти. Каждый последующий член серии аллелей будет доминировать над всеми остальными членами, кроме предыдущего. Существование множественных аллелей само по себе указывает на относительный характер доминирования, как и на то, что оно проявляется в конкретных условиях среды.

Имеются случаи, когда отношения доминантности и рецессивности отсутствуют и оба аллеля проявляются в фенотипе. Здесь речь идет о кодоминировании .

Например, если один из родителей имеет группу крови А, а другой - В, то в крови их детей присутствуют антигены, характерные и для группы А, и для группы В. Такие гены носят название кодоминантных генов. Они представлены двумя и большим количеством аллелей.

Взаимодействие неаллельных генов: комплементарность, эпистаз и полимерия.

Примером комплементарного взаимодействия генов у человека является образование в иммунокомпетентных клетках организма специфического белка интерферона, связанного с взаимодействием двух неаллельных генов, локализованных в разных хромосомах.

Эпистаз - подавление одного гена другим, неаллельным геном.

Ген подавитель - супрессор, действует на подавляемый ген по принципу, близкому к доминантности, - рецессивности. Разница в том, что они не являются аллельными, т.е. занимают различные локусы в гомологичных и негомологичных Х-хромосомах.

Примером эпистаза у человека является так называемый «бомбейский фенотип». Известно, что наследование групп крови АВО у человека находится под контролем одного гена (I), у которого различают 3 аллеля - 1 а , I b , I o . Для реализации информации каждого аллеля необходимо присутствие доминантного аллеля Н другого генного локуса.

Если индивид является гомозиготой по Н-системе (т.е. hh), то аллель I b системы АВО не может проявить свое действие. Человек с генетической конституцией ВВ и ВО должен иметь III группу крови. Если же он одновременно является гомозиготой hh, то в реакции агглютинации у него аллель В не проявится, и человек будет распознан как имеющий первую группу крови.

Полимерия.

О полимерии говорят в случае наличия нескольких генов, одинаково влияющих на один признак.

Их действие чаще всего бывает суммирующимся

Проявление. такого действия будет зависеть от числа доминантных аллелей.

Так, при аддитивном действии фенотип будет более выражен при генотипе ААВВ, чем при АаВв. Например, пигментация кожи у человека варьирует от белой до черной. От браков между неграми и белыми рождаются дети с промежуточным цветом кожи, так называемые мулаты. В случае браков между мулатами потомки могут обладать любой окраской кожи - от черной до белой. Предполагается, что разница в пигментации кожи белых и чернокожих людей обусловлена действием трех или четырех неаллельных генов, каждый из которых в количественном отношении на окраску кожи влияет примерно одинаково.

Плейотропное действие генов- независимое или автономное действие гена в разных органах и тканях, другими словами - влияние одного гена на формирование нескольких признаков.

Первичная плейотропия обусловлена биохимическими механизмами действия мутантного белка или фермента - первичных продуктов мутантных аллелей. Для иллюстрации этого положения приведем примеры.

Мутантные аллели различных генов, контролирующих синтез коллагена и фибриллина, приводят к нарушению свойств соединительной ткани.

Поскольку соединительная ткань является основой всех органов и тканей, то понятно множественное влияние этих мутаций на клиническую картину (фенотип) при таких наследственных заболеваниях соединительной ткани, как, например, синдром Элерса-Данло и синдром Марфана, проявляющийся, в частности, характерными изменениями костной системы, пролапсом митрального клапана сердца, расширением дуги аорты, подвывихом хрусталика (вследствие слабости цинновой связки).

Другим примером является множественное поражение организма при нейрофиб-роматозе, когда результатом первичного плейотропного действия мутантного гена будет поражение нервной и костной систем, кожи и органа зрения и другие симптомы.

Еще одним примером первичного плейотропного действия гена можно считать характерные симптомы такого наследственного синдрома, как синдром Барде-Бидла, проявляющийся сочетанием ожирения, шестипалости кистей и/или стоп, недоразвитием половых органов, умственной отсталостью и характерным поражением органа зрения у больных индивидов.

Вторичная плейотропия - поражения организма может быть обусловлена осложнениями первичных патологических процессов, между которыми можно проследить взаимосвязь.

Пример, при одном из моногенных, аутосомно-рецессивно наследуемых заболеваний - муковисцидозе - наблюдается ошибка в синтезе трансмембранного белка, обеспечивающего ионный транспорт в клетках экзокринных желез .

Нарушение ионного транспорта Na и Cl ведет к формированию густой слизи в бронхах, экзокринной части поджелудочной железы и/или других экзокринных желез (половых и потовых), что влечет за собой вторичные воспалительные процессы, закупорку выводных протоков, нарушение переваривания пищи и развитие вторичных воспалительных процессов.

1. Пенетрантность и экспрессивность генов у человека.

Пенетрантность - вероятность проявления гена у его заведомых носителей. Если фенотипическое проявление наблюдают у всех носителей, говорят о полной, 100-процентной пенетрантности. Однако при многих заболеваниях такого не происходит, а наблюдается неполная пенетрантность. В этих случаях говорят о предрасположенности (к диабету, шизофрении, сердечно-сосудистым заболеваниям и пр.); даже носитель соответствующего гена может быть здоров. Современные методы диагностики позволяют во многих случаях выявить носительство дефектных генов.

Понятие экспрессивность отражает степень выраженности признака.

Экспрессивность гена характеризует разную степень выраженности заболевания при одном и том же генотипе.Экспрессивность гена характеризует разную степень выраженности заболевания при одном и том же генотипе.

Так, например, при одном из аутосомно-доминантных синдромов - синдроме Холт-Орама (синдром «рука-сердце») - характерное поражение костной системы может варьировать от незначительно недоразвитой лучевой кости до ее отсутствия с формированием лучевой косорукости.

Примером варьирующей экспрессивности заболевания являются также различия в тяжести течения такого частого наследственного аутосомно-доминантного заболевания, как нейрофиброматоз. Очень часто даже в одной семье имеются больные с легким течением (наличием пигментных пятен, небольшого количества нейрофибром, «веснушек» в складках кожи) и тяжелым течением заболевания (с опухолями ЦНС, озлокачествлением нейрофибром и другими грозными симптомами).

Практическое занятие

Решение задач, моделирующих моногибридное, дигибридное, полигибридное скрещивание

Оба понятия ввел в 1926 г. О. Фогт для описания варьирования мутантных фенотипов.

Экспрессивность – это степень проявления мутантного признака в фенотипе. Например, мутация eyeless у дрозофилы вызывает редукцию глаза, степень которой неодинакова у разных особей.

Пенетрантность – это частота, или вероятность проявления мутантного фенотипа среди всех особей, несущих данную мутацию. Например, 100%-ная пенетрантность рецессивной мутации означает, что у всех гомозиготных особей она проявляется в фенотипе. Если же фенотипически она обнаруживается только у половины особей, то пенетрантность мутации равна 50%.

Условные мутации

Эти мутации проявляются только при выполнении определенных условий.

Температуро-чувствительные мутации . Мутанты этого типа живут и развиваются нормально при одной (пермиссивной ) температуре и обнаруживают отклонения при другой (рестриктивной ). Например, у дрозофилы выделяют холодочувствительные (при 18°С) ts –мутации (temperature sensitive) и теплочувствительные (при 29°С) ts –мутации. При 25°С сохраняется нормальный фенотип.

Мутации чувствительности к стрессу . В данном случае мутанты развиваются и внешне выглядят нормально, если их не подвергать каким-либо стрессирующим воздействиям. Так, мутанты sesB (stress sensitive) дрозофилы в обычных условиях не проявляют каких-либо отклонений.

Однако если резко встряхнуть пробирку, у мух начинаются судороги и они не способны двигаться.

Ауксотрофные мутации у бактерий . Они выживают только на полной среде или же на минимальной, но с добавкой того или иного вещества (аминокислоты, нуклеотида и т. д.).

Методы учета мутаций

Особенности методов учета мутаций . Методы обнаружения мутаций должны быть разными в зависимости от способа размножения организма. Видимые морфологические изменения учитываются легко; сложнее определить физиологические и биохимические изменения у многоклеточных организмов. Легче всего обнаруживаются видимые доминантные мутации, которые могут проявляться в гетерозиготном состоянии в первом же поколении, труднее анализировать рецессивные мутации , их необходимо переводить в гомозиготное состояние .

Для хорошо изученных в генетическом отношении объектов (дрозофила, кукуруза, ряд микроорганизмов) изучение новой мутации проводить довольно легко. Например , для дрозофилы разработаны специальные методики учета частоты мутаций.

Метод СlВ . Мёллер создал линию дрозофил СlВ (Си Эль Би ) у которой одна из Х -хромосом маркирована доминантным геном Bar (В) и инверсией , названной С . Эта инверсия препятствует кроссинговеру и обладает рецессивным летальным эффектом – l . Поэтому линия и названа СlВ .

Самок этой линии-анализатора скрещивают с самцами из исследуемой выборки. Если самцы взяты из природной популяции , то можно оценить частоту леталей в ней. Или же берут самцов, обработанных мутагеном . В этом случае оценивается частота летальных мутаций, вызванных этим мутагеном.

В F 1 отбирают самок СlВ /+, гетерозиготных по мутации Bar , и скрещивают индивидуально (каждую самку в отдельной пробирке с самцом дикого типа). Если в проверяемой хромосоме нет мутации , то в потомстве будет два класса самок и один класс самцов (B + ), поскольку самцы СlВ гибнут из-за наличия летали l , т.е. общее расщепление по полу будет 2:1 (см. рисунок).

Если же в опытной хромосоме естьлетальная мутация l m , то в F 2 будут только самки , так как самцы обоих классов погибнут – в одном случае из-за наличия летали в Х -хромосоме СlВ , в другом – из-за наличия летали l m в опытной Х -хромосоме (см. рисунок). Определяя отношение числа Х -хромосом (пробирок с индивидуальными скрещиваниями), в которых возникла леталь, к общему числу изученных Х -хромосом (пробирок), подсчитывают частоту летальных мутаций в определенной группе.

Мёллер неоднократно модифицировал свой метод выявления леталей в Х -хромосоме дрозофилы, в результате чего появились такие линии - анализаторы , как Mu-5 , а позднее – линии - балансеры Basc , Binsn и др.

Метод Cy L/Pm . Для учета летальных мутаций в аутосомах дрозофилы используют линии сбалансированных леталей . Для проявления рецессивной летальной мутации в аутосоме тоже необходимо, чтобы она оказалась в гомозиготном состоянии . Для этого необходимо поставить два скрещивания, а учет потомков вести в F 3 . Для обнаружения леталей во второй хромосоме используют линию Cy L/Pm (Сай Эл Пи Эм) (см. рисунок).

У мух этой линии во второй хромосоме расположены две доминантные мутации Cy (Curly – загнутые крылья) и L (Lobe – маленькие дольковидные глаза) , каждая из которых в гомозиготном состоянии вызывает летальный эффект. Мутации представляют собой протяженные инверсии в разных плечах хромосомы. Обе они «запирают » кроссинговер. В гомологичной хромосоме также присутствует доминантная мутация – инверсия Pm (Plum – коричневые глаза). Анализируемого самца скрещивают с самкой из линии CyL/Pm (на рисунке показаны не все классы потомков).

В F 1 отбирают самцов Cy L/Pm + и индивидуально скрещивают их с самками исходной линии Cy L/Pm . В F 2 отбирают самцов и самок Cy L , у которых гомологичная хромосома является испытуемой. В результате скрещивания их между собой получается три класса потомков. Один из них погибает из-за гомозиготности по мутациям Cy и L , еще один класс потомков – это гетерозиготы Cy L/Pm + , а также класс гомозигот по испытуемой хромосоме. В итоге получаются мухи Cy L и Cy + L + в соотношении 2:1 .

Если в испытуемой хромосоме произошла летальная мутация , в потомстве от последнего скрещивания будут только мухи Cy L . С помощью такого метода можно учитывать частоту рецессивных летальных мутаций во второй хромосоме дрозофилы.

Учет мутаций у других объектов . Аналогичные методы обнаружения мутаций разработаны и для других объектов. В основу их положены те же принципы:

1) обнаружить рецессивную мутацию можно, переводя ее в гомо- или гемизиготное состояние,

2) учесть точно частоту возникающих мутаций можно лишь при условии отсутствия кроссинговера у гетерозиготных особей.

Для млекопитающих (мышь, кролик, собака, свинья и др.) разработана методика учета частоты возникновения доминантных летальных мутаций. О частоте мутаций судят по разнице между числом желтых тел в яичнике и развивающихся эмбрионов у вскрытой беременной самки.

Учет частоты возникновения мутаций у человека очень затруднен, однако генеалогический анализ , т.е. анализ родословных, позволяет установить возникновение новых мутаций. Если в родословной супругов в течение нескольких поколений не встречался какой-то признак, а у одного из детей он появился и стал передаваться следующим поколениям, значит мутация возникла в гамете одного из этих супругов.

Учет мутаций у микроорганизмов . Изучать мутации у микроорганизмов очень удобно, так как все гены у них в единственном числе и мутации проявляются уже в первом поколении .

Мутантов легко обнаружить методом отпечатков , или реплик , который предложили супруги Э. и Дж. Ледерберги .

Для выявления у Е. сoli мутаций устойчивости к бактериофагу Т1 бактерии высевают на питательный агар, чтобы образовались отдельные колонии. Затем при помощи бархатной реплики эти колонии перепечатывают на чашки с нанесенной суспензией частиц фага Т1. Большая часть клеток исходной чувствительной (TonS ) культуры не будет образовывать колоний, поскольку их лизирует бактериофаг. Вырастут лишь отдельные мутантные колонии (TonR ), устойчивые к фагу. Подсчитывая число колоний в контрольном и опытном (например, после облучения ультрафиолетовым светом) вариантах, легко определить частоту индуцированных мутаций.

Рассматривая действие гена, его аллелей, необходимо учитывать не только генные взаимодействия и действие генов-модификаторов, но и модифицирующее действие среды, в которой развивается организм. Известно, что у примулы окраска цветка розовая (Р-) - белая (рр) наследуется по моногибридной схеме, если растения развиваются в интервале температур 15-25°С. Если же растения F 2 вырастить при температуре 30-35°С, то все цветки у них оказываются белыми. Наконец, при выращивании растений F 2 в условиях температуры, колеблющейся около 30°С, можно получить разнообразные соотношения от 3Р:1рр до 100% растений с белыми цветками. Такое варьирующее соотношение классов при расщеплении в зависимости от условий внешней среды или от условий генотипической среды (так назвал С.С. Четвериков варьирование генотипа по генам-модификаторам) носит название варьирующей пенетрантности: Это понятие подразумевает возможность проявления или непроявления признака у организмов, одинаковых по исследуемым генотипическим факторам.

Уже упоминался пример плейотропного действия гена - доминантная платиновая окраска лисиц с рецессивным летальным действием. Как показал Д.К. Беляев с сотрудниками, можно добиться рождения живых щенков, гомозиготных по доминантной аллели платиновой окраски, если варьировать длину дня для беременных самок. Таким образом, пенетрантность проявления летального эффекта может быть снижена (уже не будет 100%-ной).

Пенетрантность выражается долей особей, проявляющих исследуемый признак среди всех особей одинакового генотипа по контролируемому (изучаемому) гену.

От внешней среды и генов-модификаторов может зависеть и степень выраженности признака. Например, дрозофила, гомозиготная по аллели vgvg (зачаточные крылья), более контрастно проявляет этот признак при понижении температуры. Другой признак дрозофилы - отсутствие глаз (еуеу) варьирует от 0 до 50% от числа фасеток, характерного для мух дикого типа.

Степень проявления варьирующего признака называется экспрессивностью. Экспрессивность обычно выражают количественно в зависимости от уклонения признака от дикого типа.

Оба понятия - пенетрантность и экспрессивность - были введены в 1925 г. Н.В. Тимофеевым-Ресовским для описания варьирующего проявления генов (рис. 1).

Рис. 1 - Схема, поясняющая варьирование экспрессивности и пенетрантности признака

Тот факт, что признак может проявиться или не проявиться у особей данного генотипа в зависимости от условий или варьировать в различных условиях среды, убеждает в том, что фенотип - это результат действия (и взаимодействия) генов в конкретных условиях существования организма.

Способность генотипа так или иначе проявляться в различных условиях среды отражает норму его реакции - способность реагировать на варьирующие условия развития. Норму реакции генотипа необходимо учитывать как при экспериментах, так и при выведении новых форм хозяйственно ценных организмов. Отсутствие изменений в проявлении признака указывает на то, что используемое воздействие не влияет на данную норму реакции, а гибель организма - на то, что оно уже за пределами нормы реакции. Селекция высокопродуктивных форм растений, животных и микроорганизмов в значительной степени представляет собой отбор организмов с узкой и специализированной нормой реакции на такие внешние воздействия, как удобрения, обильное кормление, характер выращивания и др.

Искусственное сужение или сдвиг нормы реакции используют для маркирования многих жизненно важных генов. Так, были исследованы гены, контролирующие воспроизведение ДНК и синтез белка у бактерий и дрожжей, гены, контролирующие развитие дрозофилы, и др. При этом получали мутанты, нежизнеспособные при повышенной температуре культивирования, т.е. условно-летальные.

Таким образом, материал, рассмотренный в этой главе, показывает, что генотип представляет собой систему взаимодействующих генов, которые проявляются фенотипически в зависимости от условий генотипической среды и условий существования. Только благодаря использованию принципов менделеевского анализа можно условно разложить эту сложную систему на элементарные признаки – фены и тем самым идентифицировать отдельные, дискретные единицы генотипа – гены.

K (П) = х 100%, где К (П)– пенетрантность, n – количество потомков, у которых проявился признак, N – общее количество потомков.

Экспрессивность – это степень фенотипического проявления признака, контролируемого данным геном. Например, интенсивность пигментации кожи у человека, увеличивающейся при возрастании числа доминантных аллелей (А 1 , А 2 , А 3 , А 4) в системе полимерных генов: доминантные аллели, определяющие развитие черной кожи - А 1 , А 2 , А 3 , А 4 , рецессивные аллели белой кожи - а 1 ,а 2 ,а 3 ,а 4 Белый – а 1 а 1 а 2 а 2 , А 1 а 1 а 2 а 2 - светлокожий мулат, А 1 А 1 а 2 а 2 - мулат смуглый,

А 1 А 1 А 2 а 2 - тёмный мулат, А 1 А 1 А 2 А 2 - негр чёрнокожий.

Влияние средовых факторов выражается усилением степени пигментации кожи у человека с одним генотипом - А 1 а 1 а 2 а 2 под действием ультрафиолетовых лучей.

Доза гена отражает развитие шизофрении - у гомозигот равна 100% пенетрантности, а у гетерозигот – 20%. Течение, развитие патологических состояний могут наблюдаться в виде лёгких и тяжелых проявлений – гипертонии, сахарного диабета и других признаков.

Серповидно-клеточная анемия - это наследственная гемоглобинопатия, наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Причиной заболевания служит патологический ген «s», формирующий аномальный гемоглобин (HbS), в молекуле которого вместо глутаминовой кислоты в 6-м положении ß-цепи находится валин. Генетический дефект - точечная генная мутация, происходит в структурном гене ДНК, кодирующим ß-цепи гемоглобина. Патологический гемоглобин получил название своё название S - гемоглобин от слова «sicsle» - серп, потому что эритроцит, несущий этот аномальный белок приобретает серповидную форму.

Под микроскопом дефектные клетки крови имеют форму усечённого круга или форму полумесяца, в отличие от нормальных округлых клеток. За что эта форма гемоглобинопатии получила название серповидно-клеточной анемии. Серповидные эритроциты вызывают увеличение вязкости крови, создают механическую преграду в мелких артериолах и капиллярах. Они не способны сгибаться и проходить сквозь крошечные узкие сосуды, из-за чего некоторые ткани и органы не до получают необходимые вещества и кислород. Кроме того, серповидные эритроциты менее устойчивы к механическим воздействиям, что приводит к их гемолизу. Массивное разрушение клеток активирует систему свёртывания крови. Повышается тромбообразование. Тромбоз в различных органах, в т.ч. в селезенке, которая постепенно атрофируется после гипертрофии.

Имеется более 26 вариантов замещений в альфа цепи и 31 вариант - в бета цепи. Замещение хотя бы одной аминокислоты меняет первичную структуру белка, пространственное расположение его частей и соответственно функцию гемоглобина. Полиморфизм гемоглобинов видимо, имеет приспособительное значение.

Взаимодействие аллелей определяющих развитее гемоглобинопатияй определяется разными формами взаимодействия аллельных генов (неполным доминированием, свердоминированием и кодоминированием).

По типу неполного доминирования проявляют себя гетерозиготные Ss носители гена гемоглобина НbS (НbAНbS).

а) При изменении внешних условий среды на уровне моря гетерозиготы имеют нормальную форму эритроцитов и нормальную концентрацию гемоглобина в крови (полное доминирование S над s).

б) На больших высотах (более 2,5-3 тыс. м) у гетерозигот концентрация гемоглобина понижена, появляются эритроциты серповидной формы (неполное доминирование S над s) наблюдается клиническое проявление анемии. Этот пример показывает, что доминантность может зависеть не только от генотипа, но и от условий среды.

Сверхдоминантность наблюдаются, у гетерозигот Ss с формами гемоглобина НbAНbS, они менее подвержены малярии и характеризуются устойчивостью к малярии, гомозиготы с формами гемоглобина НbАНbА подвержены малярии в большей степени. В тропической Африке и других районах, где распространена малярия, в популяциях человека постоянно присутствуют все три генотипа - SS, Ss и ss (20-40% населения гетерозиготы - Ss). Оказалось, что сохранение в популяциях человека летальной (смертельной) аллели (s) обусловлено тем, что гетерозиготы (Ss) более устойчивы к малярии и анемия на имеет клинического проявления, чем гомозиготы по нормальному гену их генотип – SS, форма гемоглобина – HbA / HbA - восприимчивы к малярии (тяжёлое заболевание часто заканчивается смертельным исходом), и, следовательно, обладают отборным преимуществом. Особи имеющие HbS/HbS гемоглобин и генотип ss (летальны – тяжёлая форма анемии). Таким образом, получают приоритет особи имеющие эритроциты HbА /HbS – генотип Ss:

HbА/HbА < HbА /HbS > HbS/HbS .

Наконец, в эритроцитах носителей НbАНbS в равных количествах присутствуют оба варианта бета-глобиновых цепей - нормальный А и мутантный S , то есть наблюдается кодоминирование.

Талассемия - это также наследственное нарушение крови, относится к аутосомно рецессивной мутации. Организм человека с талассемией не может вырабатывать достаточно гемоглобина, содержащегося в эритроцитах и переносящего кислород по всему организму. Если в эритроцитах недостаточно гемоглобина, кислород не достигает всех частей организма. Органам начинает не хватать кислорода и они не могут нормально функционировать. Существует два типа талассемии - альфа и бета, - названные так по двум белковым цепям, из которых состоит нормальный гемоглобин. Как альфа так и бета талассемии имеют острую и неострую формы. Рецессивные гомозиготы по талассемии летальны, а гетерозиготы жизнеспособны. Относится как и серповидноклеточная анемия к гемоглобинопатиям

НЕАЛЛЕЛЬНЫЕ ГЕНЫ – это гены, расположенные в разных локусах (местах) гомологичных и негомологичных хромосом . Неаллельные гены обозначаются разными буквами (А, В, С).

Пенетрантность – частота проявления гена. Определяется по проценту особей в популяции из числа несущих ген, у которых он проявился. При полной пенетрантности доминантный или гомозиготно-рецессивный аллель проявляется у каждой особи, а при неполной пенетрантности – у части особей.

Экспрессивность – степень фенотипического проявления гена как меры силы его действия, определяемая по степени развития признака. На экспрессивность могут влиять гены – модификаторы и факторы среды. У мутантов с неполной пенентрантностью часто изменяется и экспрессивность. Пенетрантность – явление качественное, экспрессивность количественное.

В медицине пенетрантность - это доля людей с данным генотипом, имеющих хотя бы один симптом заболевания (иными словами, пенетрантность определяет вероятность заболевания, но не его тяжесть). Некоторые считают, что пенетрантность изменяется с возрастом, например при болезни Гентингтона, однако обычно различия в возрасте начала заболевания приписывают изменчивой экспрессивности. Иногда пенетрантность зависит от факторов окружающей среды, например при недостаточности Г-6-ФД.

Пенетрантность может иметь важное значение при медико-генетическом консультировании в случае аутосомно-доминантных заболеваний. Здоровый человек, у которого один из родителей страдает подобным заболеванием, с точки зрения классического наследования не может быть носителем мутантного гена. Однако если учитывать возможность неполной пенетрантности, то картина совсем иная: внешне здоровый человек может иметь непроявляющийся мутантный ген, передать его детям.

Методы генной диагностики позволяют определить, есть ли у человека мутантный ген, и отличить нормальный ген от непроявляющегося мутантного гена.

На практике определение пенетрантности часто зависит от качества методов исследования, например, с помощью МРТ можно обнаружить симптомы болезни, которые раньше не выявляли.

С точки зрения медицины ген считают проявившимся даже при бессимптомном заболевании, если выявлены функциональные отклонения от нормы. С точки зрения биологии ген считают проявившимся, если он нарушает функции организма.

Хотя обычно говорят о пенетрантности и экспрессивности аутосомно-доминантных болезней, эти же принципы применимы при хромосомных, аутосомно-рецессивных, Х-сцепленных и полигенных болезнях.

Развитие зародыша протекает при непрерывном взаимодействии наследственных и внешних факторов. В процессе таких взаимоотношений формируется фенотип, фактически отражающий результат реализации наследственной программы в конкретных условиях среды. Несмотря на то, что внутриутробное развитие зародыша у млекопитающих происходит в относительно постоянной среде в оптимальных условиях, влияние внешних неблагоприятных факторов в этот период вовсе не исключено, особенно при их возрастающем накоплении в окружающей среде в связи с техническим прогрессом. В настоящее время человек во все периоды своей жизни подвергается воздействию химических, физических, биологических и психологических факторов.

Экспериментальное изучение развития животных привело к представлению о так называемых критических периодах в развитии организмов. Под этим термином понимают периоды, когда зародыш наиболее чувствителен к повреждающему действию разнообразных факторов, которые могут нарушить нормальное развитие, т.е. это периоды наименьшей устойчивости зародыша к факторам внешней среды.