Наследственный нефрит или синдром Альпорта – это генетическое заболевание, которое встречается нечасто. Признаки патологии проявляются у детей от 3-х лет до достижения ими младшего школьного возраста. Болезнь чаще встречается у мальчиков. В некоторых случаях она длительное время может не выражаться яркими симптомами, поэтому выявляется при появлении подозрений на другие заболевания во время проведения диагностических исследований или медицинских осмотров.

Причины возникновения

Генетическое изменение гена, отвечающего за процесс биосинтеза коллагена – это основная предпосылка к развитию синдрома Альпорта. Такую наследственную мутацию ребёнок приобретает от родителей: дочь – от отца, а от матери – как мальчик, так и девочка. У человека может быть поврежден ген, при этом болезнь развивается не всегда, но будет наследоваться детьми.

Изменению подвергается один из трех генов, отвечающих за процесс биологического синтеза коллагена типа IV. Именно он входит в структуру базальных мембран, расположенных в почках, органах зрения и слуха. Базальные мембраны являются особыми образованиями – тоненькими границами, которыми некоторые ткани организма человека отделяются друг от друга, поддерживают и укрепляют их структуру. Если их состав и целостность нарушаются, возникают опасные явления:

• происходит неполная и некачественная фильтрация токсических и других веществ, поступающих из крови;
• изменяется состав мочи, в которой наблюдается значительное увеличение эритроцитов (гематурия или следы крови в моче) и нефильтрованного белка (протеинурия).

Такие изменения приводят к развитию почечной недостаточности тяжелого типа, в некоторых случаях к полному прекращению функций органа и летальному исходу.

Синдром Альпорта и его развитие могут спровоцировать некоторые факторы:

• тяжелые заболевания, вызванные бактериями или вирусами;
• воздействие на организм компонентов вакцин;
• чрезмерные нагрузки физического характера.

Медицинская статистика обладает данными о том, что каждый пятый ребенок с подтвержденным диагнозом наследственный нефрит, появляется у родителей, не имеющих патологий, связанных с работой почек. Причина возникновения синдрома Альпорта в таких случаях связана с генными мутациями спонтанного типа.

Классификация и характерные признаки

Генетический нефрит имеет две классификации. Специалисты выделяют его виды в зависимости от типа наследования патологии и особенностей развития заболевания.

Различают три разновидности наследственного нефрита:

• классический или Х-сцепленный доминантный – является наиболее распространенным, подтверждается у 80 % пациентов;
• аутосомно-рецессивный – ему подвержены не более 15 % больных;
• аутосомно доминантный синдром Альпорта – встречается в медицинской практике крайне редко, диагностируется менее чем у 5 % пациентов.

Врач-нефролог классифицирует диагноз синдром Альпорта в зависимости от особенностей проявлений патологии:

• изменения работы почек, предполагающие наличие гематурии с одновременными нарушениями зрения и слуха;
• нефрит с признаками гематурии, развивающийся без снижения функций органов зрения и слуха;
• семейная гематурия доброкачественного характера, не имеющая признаков хронической почечной недостаточности.

Так как причиной возникновения синдрома Альпорта является нарушение выработки основного элемента соединительных тканей – коллагена, главные его симптомы связаны с процессами изменения строения базальных мембран. Их структура нарушается в важных отделах организма человека:

• почечных клубочках;
• внутреннем ухе;
• органах зрения.

Самым распространённым и первично возникающим симптомом является наличие гематурии. Кровь в моче может быть видимой или выявляется при лабораторных исследованиях. Появление признаков тугоухости, полной односторонней глухоты (в некоторых случаях), ухудшение зрения усиливают подозрения на возможное развитие синдрома Альпорта. У пациентов в моче может подтверждаться наличие белка.

Когда у ребенка развивается нефрит наследственного характера, его состояние свидетельствует об интоксикации организма, которую можно определить по следующим симптомам:

• снижение уровня гемоглобина;
• головокружение, шум в ушах;
• частое появление и повторение мышечной и головной боли;
• изменение дыхания, которое становится поверхностным;
• наличие одышки;
• значение артериального давления не является стабильным, оно может как повышаться, так и понижаться;
• появление бессонницы или чрезмерной сонливости.

В случаях развития наследственного нефрита в хронической форме состояние пациента усугубляется проявлением дополнительных признаков:

• проблемы с процессом мочеиспускания, увеличение частоты посещений туалета;
• наличие примеси крови в моче;
• признаки общего недомогания, сильная слабость, снижение аппетита;
• наличие мышечных судорог;
• появление кровоподтеков, кожного зуда;
• заметные болевые ощущения в области груди;
• изменение сознания, иногда до беспамятства.

Патология может протекать с внешними признаками. У ребенка возможно особое строение ушных раковин и нёба, срастание пальцев или наличие дополнительных, выраженная складка у внутреннего угла глаза.

Диагностика

Поставить диагноз наследственного нефрита помогает проведение нескольких исследований, сбор и анализ анамнеза. Именно генетический характер болезни предполагает изучение особенностей здоровья родителей, бабушек и дедушек малыша. Необходима оценка показателей, наличие трех из них позволяет диагностировать синдром:

• признаки гематурии;
• патологии почек, почечная недостаточность, в том числе закончившаяся смертью;
• заболевания органов зрения и слуха врожденного характера;
• прогрессирующее ухудшение качества зрительного и слухового восприятия у ребенка;
• наличие изменений строения базальной мембраны (проводится при биопсии почечной ткани).

Для оценки состояния пациента и особенностей развития патологического процесса врач назначает исследования:

• анализ на синдром Альпорта (предполагает изучение крови и мочи);
• ультразвуковое исследование почек, надпочечников;
• проведение рентгенографии органа;
• биопсия тканей;
• ДНК-тест для определения носителя гена-мутанта.

Пациенту требуются дополнительные посещения врачей узкой специализации – нефролога, генетика, окулиста, отоларинголога.

Необходимое лечение

Лечение синдрома Альпорта заключается в нормализации работы почек, так как особых, специфических медикаментов для избавления от всех симптомов патологии не существует.

Врач назначает лечение, уменьшающее риск прогрессирования синдрома:

• препараты, корректирующие проявления почечной недостаточности, уровень белка в моче;
• мочегонные средства;
• средства, нормализующие обмен веществ в организме, восстанавливающие баланс минералов и витаминов;
• препараты для профилактики анемии.

При выраженной почечной недостаточности показано использованием процедуры гемодиализа. В тяжелых случаях развития наследственного нефрита требуется замена пораженного органа на донорский. Трансплантация почки может быть выполнена пациентам в возрасте старше 15 лет.

Риск осложнений

Развитие почечной недостаточности является опасным осложнением синдрома Альпорта. Если вовремя не диагностировать болезнь и не приступить к её лечению, человек не проживет долго. Смерть с высокой долей вероятности настигнет его до достижения тридцатилетия.

Диетическое питание

Большое значение при диагнозе наследственный нефрит уделяется переходу на особый рацион питания. Диета при синдроме Альпорта предполагает полное исключение «неправильных» продуктов:

• с содержанием консервантов и ненатуральных пищевых добавок;
• острых и соленых блюд;
• жирных ингредиентов;
• с большим содержанием белка;
• любых алкогольных напитков.

В диете используются продукты, индивидуально рекомендованные врачом. Их список формируется с учетом функциональных способностей почек каждого пациента. Предлагается ввод в рацион компонентов, обеспечивающих больного необходимой энергией, витаминами и микроэлементами, а также обладающих достаточной калорийностью – телятина, нежирная говядина, птица, рыба, фрукты и овощи.

Прогноз и профилактика

В зависимости от классификации наследственного нефрита прогноз может значительно отличаться. Наибольшему риску возможного летального исхода подвержены пациенты, у которых прогрессирует хроническая почечная недостаточность, наблюдаемая при высокой степени протеинурии. В этом списке чаще находятся мальчики. В большинстве случаев пациентам необходима пересадка почки.

Синдром Альпорта (СА, синоним: наследственный нефрит) – неиммунная генетически детерминированная гломерулопатия, обусловленная мутацией генов, кодирующих коллаген 4 типа базальных мембран, проявляющаяся гематурией и/или протеинурией, прогрессирующим снижением почечных функций, нередко сочетающаяся с патологией слуха и зрения (НГ).

Заболевание было впервые описано британским врачом Артуром Альпортом в 1927 году.

По эпидемиологическим данным в России частота СА среди детской популяции составляла 17:100.000 населения.

Тип наследования синдрома Альпорта может быть разным:

Х-сцепленный доминантный (XLAS): 85%.

Аутосомно-рецессивный (ARAS): 15%.

Аутосомно-доминантный (ADAS): 1%. Наиболее распространенная Х-сцепленная форма синдрома Альпорта приводит к терминальной стадии почечной недостаточности у мужчин. Гематурия обычно возникает у мальчиков с синдромом Альпорта в первые годы жизни. Протеинурия обычно отсутствует в детстве, но это состояние часто развивается у мужчин с XLAS и у представителей обоих полов с ARAS. Потеря слуха и поражение глаз никогда не обнаруживаются при рождении – они возникают в позднем детстве или в юности, незадолго до развития почечной недостаточности. Самый распространенный тип синдрома Альпорта вызван мутациями в генах, расположенных на длинном плече Х-хромосомы, отвечающих за биосинтез коллагена. Мутации в этих генах нарушают нормальный синтез коллагена типа IV, который является очень важным структурным компонентом базальных мембран в почках, внутреннем ухе и глазах. При нарушении синтеза коллагена типа IV гломерулярные базальные мембраны в почках не способны нормально фильтровать токсичные продукты из крови, пропуская в мочу белки (протеинурия) и эритроциты (гематурия). Аномалии синтеза коллагена типа IV приводят к почечной недостаточности и отказу почек, что и является главной причиной смерти при синдроме Альпорта. Клиника :

Гематурия – это наиболее частое и раннее проявление синдрома Альпорта. Микроскопическая гематурия наблюдается у 95% женщин и практически у всех мужчин. У мальчиков гематурию обычно выявляют в первые годы жизни. Если у мальчика за первые 10 лет жизни не обнаружена гематурия, то эксперты рекомендуют считать, что у него маловероятно наличие синдрома Альпорта. Протеинурия в детстве обычно отсутствует, но иногда развивается у мальчиков с Х-сцепленным синдромом Альпорта. Протеинурия, как правило, прогрессирует. Значительная протеинурия у больных женского пола встречается нечасто. Гипертензия чаще присутствует у пациентов мужского пола с Х-сцепленным типом наследования и у больных обоих полов с аутомосно-рецессивным типом. Частота и тяжесть гипертензии повышается с возрастом и по мере прогрессирования почечной недостаточности.

Нейросенсорная тугоухость (нарушение слуха) – это характерное проявление синдрома Альпорта, которое наблюдается довольно часто, но не всегда. Есть целые семьи с синдромом Альпорта, которые страдают от тяжелой нефропатии, но имеют нормальный слух. Нарушение слуха никогда не обнаруживается при рождении. Билатеральная высокочастотная нейросенсорная тугоухость обычно проявляется в первые годы жизни или в раннем подростковом возрасте. На ранней стадии болезни нарушение слуха определяется только при аудиометрии. По мере прогрессирования, нарушение слуха распространяется на низкие частоты, включая человеческую речь. После появления тугоухости следует ожидать вовлечения почек. Ученые утверждают, что при Х-связанном синдроме Альпорта 50% мужчин страдают нейросенсорной тугоухостью к 25 годам, а к 40 годам – около 90%. Передний лентиконус (выпячивание центрального участка хрусталика глаза вперед) наблюдается у 25% пациентов с Х-сцепленным типом наследования. Лентиконуса нет при рождении, но с годами он приводит к прогрессирующему ухудшению зрения, которое заставляет больных часто менять очки. Состояние не сопровождается болью в глазах, покраснением или нарушениями цветового зрения.

Ретинопатия – это самое распространенное проявление синдрома Альпорта со стороны органа зрения, поражает 85% мужчин с Х-сцепленной формой болезни. Появление ретинопатии обычно предшествует почечной недостаточности.

Диффузный лейомиоматоз пищевода и бронхиального дерева – еще одно редкое состояние, которое наблюдается в некоторых семьях с синдромом Альпорта. Симптомы появляются в позднем детском возрасте и включают нарушение глотания (дисфагия), рвоту, боль в эпигастрии и за грудиной, частые бронхиты, одышку, кашель.

На аутосомно-рецессивную форму приходится всего 10-15% случаев болезни. Эта форма встречается у детей, чьи родители являются носителями одного из пораженных генов, сочетание которых у ребенка вызывает болезнь. Сами родители не имеют симптомов или имеют незначительные проявления, а дети тяжело больны – их симптомы напоминают таковые при Х-сцепленном типом наследования.

Аутосомно-доминантная форма синдрома Альпорта – это самая редкая форма синдрома, которая затрагивает одно поколение за другим, причем мужчины и женщины болеют одинаково тяжело. Почечные проявления и глухота напоминают Х-сцепленную форму, но почечная недостаточность может возникать в более позднем возрасте. Клинические проявления аутосомно-доминантной формы дополняются склонностью к кровотечениям, макротромбоцитопенией, синдромом Эпштейна, наличием нейтрофильных включений в крови. Диагностика синдрома Альпорта

Лабораторные анализы. Анализ мочи: у больных с синдромом Альпорта чаще всего присутствует кровь в моче (гематурия), а также высокое содержание белка (протеинурия). Анализы крови демонстрирует почечную недостаточность (повышение количества лейкоцитов, повышение скорости оседания эритроцитов (СОЭ) – признак инфекции, воспалительного процесса; снижение количества эритроцитов и гемоглобина (анемия); снижение количества тромбоцитов (обычно небольшое).

Биопсия тканей. Ткань почек, полученную при биопсии, исследуют с помощью электронной микроскопии на наличие ультраструктурных аномалий. Биопсия кожи менее инвазивна, и эксперты рекомендуют выполнять ее в первую очередь.

Генетический анализ. В диагностике синдрома Альпорта, если остаются сомнения после биопсии почки, генетический анализ используется для получения однозначного ответа. Определяются мутации генов синтеза коллагена типа IV.

Аудиометрия. Все дети с семейной историей, позволяющей заподозрить синдром Альпорта, должны проходить высокочастотную аудиометрию для подтверждения нейросенсорной тугоухости. Рекомендуется периодический мониторинг.

Обследование глаз. Обследование у офтальмолога очень важно для раннего выявления и мониторинга переднего лентиконуса и других аномалий.

УЗИ почек. На поздних стадиях синдрома Альпорта ультразвуковое исследование почек помогает выявить структурные нарушения.

Лечение синдрома Альпорта

Синдром Альпорта пока неизлечим. Исследования показали, что ингибиторы АПФ могут уменьшать протеинурию и замедлять прогрессирование почечной недостаточности. Таким образом, использование ИАПФ целесообразно у пациентов с протеинурией, независимо от наличия гипертензии. То же самое касается антагонистов АТII-рецепторов. Оба класса препаратов помогают уменьшить протеинурию путем снижения внутриклубочкового давления. Более того, ингибирование ангиотензина-II, ростового фактора, отвечающего за гломерулярный склероз, теоретически может замедлять склерозирование. Некоторые исследователи предполагают, что циклоспорин способен уменьшать протеинурию и стабилизировать почечную функцию у пациентов с синдромом Альпорта (исследования были небольшими). Но отчеты говорят, что ответ пациентов на циклоспорин очень вариабельный, и иногда препарат может ускорять интерстициальный фиброз.

При почечной недостаточности стандартная терапия включает эритропоэтин для лечения хронической анемии, препараты для контроля остеодистрофии, коррекцию ацидоза и антигипертензивную терапию для контроля АД. Применяется гемодиализ и перитонеальный диализ.

Больным с синдромом Альпорта трансплантация почки не противопоказана: опыт пересадки в США показал хорошие результаты. Генная терапия при разных формах синдрома Альпорта является перспективным вариантом лечения, который сегодня активно изучается западными медицинскими лабораториями.

Вторичная профилактика .

В семьях с Х-сцепленной формой СА при известных мутациях возможна пренатальная диагностика, что крайне важно, если плод мужского пола

Синдром Альпорта Карпов Дмитрий Оленчук Владислав Огороднищук Максим Щербакова Ольга

Синдром Альпорта Историческая справка: Первое упоминание патологии, известной как синдром Альпорта, принадлежит L. Guthrie, который в 1902 г. описал семью с гематурией в нескольких поколениях. A. Hurst в 1915 г. в этой же семье наблюдал развитие уремии. В 1927 г. A. Alport, описывая глухоту у нескольких родственников с гематурией, отметил, что у мужчин уремия развивалась раньше, чем у женщин. В 1972 г. выявлено неравномерное расширение и расслоение плотной пластинки гломерулярных базальных мембран при синдроме Альпорта, выраженность которых коррелировала с возрастом и полом, определяя прогрессирование болезни. В 70-е годы М.С. Игнатовой и В.В. Фокеевой на основе наблюдения за 200 детьми высказывалась гипотеза о важнейшей роли в развитии наследственного нефрита патологии соединительной ткани, в качестве критерия состояния гломерулярных базальных мембран исследовалась экскреция гидроксилизингликозидов.

Синдром Альпорта Генетика: Гены: Col IV AIII Col IV AIV Col IV AV Col IV AVI Расположение хромосомы: Col IV AIII, AIV локализуется на 2 хромосоме человека в позиции q35-37 Col IV AV локализуется в Х-хромосоме в позиции q22-23 Наследственность: Cиндром Альпорта наследуется по сцепленному с Х-хромосомой доминантному или рецессивному типу - III тип, или аутосомно-доминантному, или аутосомно-рецессивному типу - I и II тип Тип клеток, место экспрессии: Базальная гломерулярная мембрана. Это бесклеточный матрикс толщиной в нм, который представляет собой структурную опору для капиллярной стенки. Ее главными компонентами являются коллаген IV типа, протеогликаны, ламинин и нидоген. Коллаген плода с возрастом заменяется коллагеном взрослых. В случаях мутации происходит искажение структуры базальной мембраны гломерул у больных синдромом Альпорта, что ведет к появлению гематурии, как признака почечной патологии, а гематурия является причиной легкой протеинурии.

Синдром Альпорта COL4A5 COL4A3-4

Синдром Альпорта Генетика: Число и тип мутаций: Коллаген IV типа состоит из трех доменов, плотно скрученных друг с другом в нормальном состоянии. При мутации гена (чаще COL4A5) наблюдаются аномалии скручивания коллагена IV типа. Если наблюдается делеция COL4A5, что было отмечено нами в ДНК 5 из 16 обследованных семей, происходит выпадение большой части экзонов гена. В этих случаях нарушается скручивание доменов. Заболевание имеет тяжелое прогрессирующее течение с развитием экстраренальных проявлений и формированием ХПН. Также наблюдается резкая деформация гломерулярных БМ. При электронной микроскопии (ЭМ) почечного биоптата отмечаются выраженные дистрофические изменения БМ с участками просветления и скоплением тонкогранулярного вещества. Это приводит к появлению протеинурии с последующими изменениями в системе ангиотензина II и трансформирующего фактора роста бета (ТФР-β). Экспериментальные данные подтверждают значимость ТФР-β в прогрессировании синдрома Альпорта ]. В тех случаях, когда отмечается только однонуклеотидная замена в гене, т. е. происходит точечная мутация, нарушения скручивания коллагена выявляются лишь в отдельных участках, БМ остается тонкой и клинически у больного имеет место изолированная гематурия. Именно подобные случаи СА и БТБМ представляют большие сложности при проведении дифференциального диагноза.

Синдром Альпорта Образование молекул базальной мембраны из альфа-цепей коллагена IV: 1 - норма, 2 - деления гена COL4A5, 3 - точечная мутация гена COL4A5

Синдром Альпорта Белок: Состав:Коллаген 4 типа Состав Col IV AIII аминокислотных остатков Col IV AIV аминокислотных остатков, включая 38 аминокислот сигнального пептида, отщепляющегося в процессе созревания Расположение: Col IV находится в базальных мембранах. Базальная мембрана имеет толщину около 1 мкм и состоит из двух пластинок: светлой (lamina lucida) и темной (lamina densa). Основными компонентами базальных мембран являются коллаген IV типа, ламинин, гепарансульфатсодержащие протеогликаны (ГСПГ). При этом нерастворимость и механическую стабильность базальных мембран обеспечивают молекулы коллагена IV типа, которые организуются в опорную сеть. Эта эластичная трёхмерная сеть образует структурный остов, к которому прикрепляются другие компоненты базальных мембран. В почечных клубочках базальная мембрана служит полупроницаемым фильтром, препятствующим переходу макромолекул из плазмы в первичную мочу.

Синдром Альпорта Белок: Структурные особенности: Молекула коллагена представляет собой правозакрученную спираль из трёх α-цепей. Один виток спирали α-цепи содержит три аминокислотных остатка. Молекулярная масса коллагена около 300 кДа, длина 300 нм, толщина 1,5 нм. α-цепи состоит из триад аминокислот. В триадах третья аминокислота всегда глицин, вторая пролин или лизин, первая любая другая аминокислота, кроме трёх перечисленных. Первичная структура коллагена характеризуется последовательным расположением аминокислотных остатков и их количеством в его полипептидных цепях. Аминокислоты могут относиться к алифатическим, карбоциклическим и гетероциклическим. В зависимости от строения боковой цепи аминокислотные остатки подразделяют на типы, состав которых, % от общего числа аминокислотных остатков, дан ниже. Без боковой цепи (гликоколь) 33,34 С гидрофильной боковой цепью: кислотного характера (аспарагиновая и глютаминовая аминокислоты) 12,38 основного характера (лизин, оксилизин, аргинин, гистидин) 8,96 Серосодержащие (метионин) 0,70 Содержащие гидроксил, за исключением оксилизина (оксипролин, тирозин, серии, треонин) 13,54 Не содержащие азот и кислород в боковой цепи (аланин, лейцин, изолейцин, валин, фенилаланин, пролин) 31,48 С иминогруппой (пролин и оксипролин) 21,40 Элементы вторичной структуры коллагена – спиральные полипептиды белка, так называемые α-цепи, – являются основной единицей третичной структуры – тропоколлагеновой частицы, состоящей из трех полипептидных цепей с общей осью.

Синдром Альпорта

Синдром Альпорта Белок: Функциональность: Белок(молекулы коллагена IV типа) обеспечивает нерастворимость и механическую стабильность базальных мембран, которые организуются в опорную сеть. Эта эластичная трёхмерная сеть образует структурный остов, к которому прикрепляются другие компоненты базальных мембран. В почечных клубочках базальная мембрана служит полупроницаемым фильтром, препятствующим переходу макромолекул из плазмы в первичную мочу. В каких организмах присутствует: Колаген четвертого типа содержится преимущественно в эукариотах.

Синдром Альпорта Признаки болезни в организме: Основные симптомы: Клиническая картина синдрома Альпорта, регулярно повторяющаяся в семье, обычно соответствует какому-либо фенотипу, хотя выраженность симптомов может меняться от человека к человеку и в зависимости от возраста и пола. Большинство семей с этой патологией хорошо вписываются в следующую классификацию: Доминантный юношеский нефрит с тугоухостью. Х-сцепленный юношеский нефрит с тугоухостью. Х-сцепленный нефрит с тугоухостью у взрослых. Х-сцепленный нефрит без экстраренальных проявлений. Аутосомно-доминантный нефрит с тугоухостью и тромбоцитопатией, соответствующий по McKusick категории N (синдром Эпштейна). Аутосомно-доминантный нефрит юношеского типа с тугоухостью. Юношеским вариантом синдрома Альпорта считаются те случаи, когда хроническая почечная недостаточность развивается раньше 31 года.

Синдром Альпорта Признаки болезни в организме: Связь с генетическими заболеваниями: При болезни Шарко-Мари-Тута семейное сочетание нефропатии, тугоухости, фокально- сегментарного гломерулосклероза и расслоения плотной пластинки гломерулярных базальных мембран сопровождается мышечной атрофией. Нефропатия и тугоухость при синдроме Branchio-Oto-Renal сочетается с рудиментарными остатками жаберных щелей. Для синдрома Макла-Уэльса характерны аутосомно-доминантное наследование, повышение СОЭ, частое развитие хронической почечной недостаточности, озноб и уртикарная сыпь (в дебюте), тугоухость, глаукома и нефротический синдром (впоследствии). При синдроме Альстрема пигментная дегенерация сетчатки, нейросенсорная тугоухость и нефропатия сочетаются с сахарным диабетом и ожирением. Синдром Sebastian трудно дифференцируется от V типа синдрома Альпорта в связи с общей гематологической картиной. В сочетании с тугоухостью описаны интерстициальный нефрит аутосомно-доминантного генеза с развитием хронической почечной недостаточности в зрелом возрасте, почечный тубулярный ацидоз и семейные случаи IgA-нефропатии. Среди семейных случаев гломерулонефрита чаще встречаются наблюдения аутосомно-доминантного наследования этой патологии. Гематурией сопровождается и врожденный дефицит 3-й фракции комплемента. Х-сцепленное наследование прогрессирующей тугоухости часто мимикрирует синдром Альпорта в связи с аллельностью их генов

Синдром Альпорта Признаки болезни в организме: Типы пораженных клеток: Нейроны, волосяные клетки Необычные особенности болезни: Поражение нервов (полиневропатия), Миастения, Потеря памяти и интеллекта, Тромбоцитопения. Модель животного для заболевания: Белые крысы беспородной линии.

Синдром Альпорта Клеточная и молекулярная биология: Поражение органелл: Поражаются базальные мембраны. Базальная мембрана - это плотное бесклеточное образование, на котором располагаются клетки эпителия или эндотелия. В состав базальной мембраны входят гликопротеиды, гликозаминогликаны и коллаген. Базальная мембрана выполняет опорную функцию, поддерживая форму органов и сосудов. Патология тканей и клинические особенности при синдроме Альпорте это результат, экспрессии коллагена α3, α4, α5, и, возможно, α6 (IV) цепей в базальной мембране. Эти цепи, как правило, отсутствует или недостаточно выраженные в базальных мембранах лиц с синдромом Альпорте, так что сети которые они образуют отсутствуют или, если они присутствуют, дефективны по структуре и функции.

Синдром Альпорта Клеточная и молекулярная биология: Нормальные функции: В нормально развивающейся почке, изначально коллаген α1 (IV) и коллаген α2 (IV) цепи преобладают в гломерулярной базальной мембране незрелых почечных клубочках. Формирование капиллярных петель в течение созревания клубочков связано с появлением коллагена α3, α4, и α5 (IV) цепей в гломерулярной базальной мембраны. В то время как созревание прогрессирует, α3, α4, и α5 (IV) цепи становятся преобладающим типом коллагена IV в цепях гломерулярной базальной мембраны. Этот процесс был назван как "изотипные переключения" (isotype switching). Протеинурия и почечная недостаточность, а также нейросенсорная глухота, произошли в результате процессов, инициируемых отсутствие коллагена α3-α4- α5 (IV) цепи, а не вытекает непосредственно из-за отсутствия этих цепей.

Синдром Альпорта Клеточная и молекулярная биология: Как мутации изменяют функции органеллы: Патология аллельных вариантов Подавляющее большинство мутаций COL4A5 -это гуаниновые замены в первой или второй позиции глициновых кодонов. Такие мутации, как считается, мешают нормальному сплетению мутировавшего α5 коллагена (IV) с другими типами коллагена. Боковой цепи не хватает глицина, и присутствие громоздкой аминокислоты в глицин позиции предположительно создает излом или тройная спираль разворачивается. Заменa гицина в коллагене α1 (I) цепи вызывает несовершенный остеогенез. Неправильно сложенная тройная спирать коллагена обладает повышенной восприимчивостью к протеолитической деградации. Мутации в генах Col IV AIII Col IV AIV Col IV AVI имеют ту же разновидность.

Синдром Альпорта — редкое генетическое заболевание, характеризующееся прогрессирующей болезнью почек, ушей и глаз. Существует три генетических типа. Наиболее распространенным является синдром X-связанного Альпорта — в этих семьях у пострадавших мужчин, как правило, более тяжелое заболевание, чем у пострадавших женщин. При аутосомно-рецессивном синдроме Альпорта тяжесть заболевания у пострадавших мужчин и женщин аналогична. Существует также аутосомно-доминантная форма, которая поражает мужчин и женщин с равной степенью тяжести. Отличительной чертой заболевания является появление крови в моче в раннем возрасте ребенка, с прогрессирующим снижением функции почек, что в конечном итоге приводит к почечной недостаточности, особенно у мужчин.

Болезнь, которую мы сейчас знаем, как синдром Альпорта, впервые была описана в Британской медицинской литературе в первые годы 20-го века. В 1927 году доктор Сесил Альпорт опубликовал статью, описывающую ассоциацию заболеваний почек и глухоты. Дополнительные случаи были описаны в литературе, и расстройство было названо в честь доктора Альпорта в 1961 году. На фото ниже сам доктор Артур Сесил Альпорт

Альпорт умер в больнице города Лондон в 1959 году, в возрасте 79 лет.

Первый признак болезни почек — кровь в моче. Гематурия обычно не видна невооруженным глазом, но ее можно увидеть, когда мочу осматривают под микроскопом. Это называется микроскопической гематурией. Иногда кровь может быть видна в моче (т. е. моча может быть коричневой, розовой или красной).

Со временем у многих пациентов с синдромом Альпорта обнаруживают повышенный уровень альбумина и других белков в моче, что является показанием того, что болезнь почек прогрессирует. Следующий этап в развитии — постепенное снижение функции почек, часто ассоциируется с , пока, в конечном счете, почки не перестанут работать. Почки имеют несколько функций включая фильтрацию и выведения продуктов отходов из крови и тела, а также помогает поддерживать баланс некоторых минералов в теле таких как калий, натрий, хлорид, и другие электролиты.

У людей с синдромом Альпорта могут также происходить аномальные изменения в структуре глаза, включая хрусталик, сетчатку и роговицу.

Сетчатка, богатая нервами, светочувствительная мембрана, которая выравнивает заднюю часть глаз, также может быть поражена, как правило, пигментными изменениями, вызванными развитием желтых или белых пятен, поверхностно расположенных на сетчатке. Эти изменения не влияют на зрение. (фото)

Симптомы синдрома могут произойти в кровеносной системе человека, например, аневризмы грудной или брюшной частей аорты. Подробнее про аневризм аорты можно прочесть по статье указанное ниже:

Причины заболевания

Синдром Альпорта вызван мутациями в конкретных генах. Гены обеспечивают инструкции по созданию белков, которые играют важную роль во многих функциях организма. Когда происходит мутация гена, белковый продукт может быть некачественным, неэффективным, или отсутствовать вовсе. В зависимости от функции конкретного белка, это может повлиять на многие органы и системы организма.

Диагностика синдрома Альпорта

Диагноз синдрома Альпорта ставят на основе выявления характерных симптомов, подробном анамнезе и тщательном клиническом обследовании. Вероятность заболеваемости синдромом Альпорта гораздо выше, если у пациента в семье есть близкие родственники с данным синдромом или с почечной недостаточностью. Различные специализированные тесты могут помочь подтвердить предполагаемый диагноз.

Клиническое обследование

• Биопсия почек . Биопсия почек может выявить характерные изменения в тканях органа, включая нарушения клубочковой фильтрации, которые могут быть обнаружены с помощью электронного микроскопа.
• Анализ мочи . Анализ мочи может выявить количество крови в моче. Если болезнь почек прогрессировала, повышенный уровень белка также может быть обнаружен в образцах мочи.
• Тест на слух . Данная проверка помогает определить звуковой порог вашего слуха. Возраст и продолжительное прослушивание громких звуков могут значительно снизить способность слышать высокие частоты, что является одним из главных симптомов синдрома.

Когда стоит обратиться к врач?

• Если Вы обнаружили кровь при мочеиспускании
• Если Вы заметили, что стали слышать хуже
• Если Вы заметили, что зрение стало хуже

Лечение синдрома Альпорта

Лечение синдрома Альпорта направлено на конкретные симптомы, которые проявляются у каждого индивидуально. Лечение может потребовать скоординированных усилий группы специалистов. Педиатры, нефрологи, отоларингологи, офтальмологи и другие специалисты здравоохранения, возможно, потребуется систематическое и всесторонне лечение ребенка.

Препараты, известные как ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента были использованы для того чтобы обработать пациентов с синдромом Альпорта. Эта терапия не может быть назначена всем пациентам с синдромом Альпорта . Ингибиторы могут быть назначены при повышенном содержании белка. Ингибиторы пациентам с синдромом Альпорта также назначают, что уменьшить протеинурию и заметить прогрессирование болезни почек, задерживая наступление почечной недостаточности.

Каптоприл	Эналаприл	Лизиноприл	Фозиноприл
АПФ, предназначено для снижения артериального давления. Лекарство используется при лечении артериальной гипертензии, сердечной недостаточности.	Лекарство АПФ, прием которого приводит к снижению скорости превращения ангиотензина I в ангиотензин II	Лекарство АПФ, уменьшает образование ангиотензина II из ангиотензина I	Лекарство АПФ, антигипертензивное средство

Организм некоторых людей не реагирует или не переносит ингибиторы группы АПФ. В таком случае пациентам назначают препараты известные как блокаторы рецепторов ангиотензина, которые блокируют действие ангиотензина II, гормона, в норме вырабатываемого Вашими почками.

Диализ — это процедура, в которой машина используется для выполнения некоторых функций почек, помогая контролировать кровяное давление, а также поддерживать надлежащий уровень основных химических веществ, таких как калий.

Некоторым пациентами с синдромом Альпорта потребуется пересадка почек в подростковом или юношеском возрасте. Иногда, трансплантация почек является одним из возможных способов лечения.

Синдром Альпорта – наследственное отклонение, которое проявляется ранним возникновением почечной недостаточности, снижением слуха и зрения.

Данный синдром является наследственной формой воспаления почек – нефрита . Это связано с мутацией в гене белка , именуемого коллагеном .

Расстройство наблюдается редко. Чаще оно возникает у сильного пола .

Женщины могут передать ген нарушения своим детям, даже если они не имеют проявлений.

К факторам риска относятся:

• Тяжелая стадия болезни почек у родственников мужского пола;
• Семейная история расстройства;
• Утрата слуха до 30.

Клиническая картина

Симптомы нарушения могут возникнуть уже в первый год жизни крохи, но наиболее часто проявляются в 3–5 лет .

У большинства детей располагающим условием является перенесенная инфекция . Из-за отсутствия проявления болезнь может выявиться случайно по итогам анализов мочи.

Этот вид нефрита у детей может проходить по типу гематурического гломерулонефрита или пиелонефрита.

Начальному этапу отклонения свойственно отсутствие жалоб . При нормальной работе почек выявляются лишь изменения в урине : появляются эритроциты, лейкоциты, белок.

Развитие расстройства сочетается с нефротическим синдромом и высоким давлением. Больные имеют следующие симптомы :

• слабость,
• боли в голове,
• ухудшение зрения, слуха,
• понижение давления,
• бледность кожи,
• вялость.

Отличием синдрома Альпорта у детей от иных форм нефрита является поражение слухового нерва.

Сложность в том, что выявить его можно только после аудиометрии , осуществляют которую после 7 лет. Только 20% детей имеет нарушения органов зрения, а тромбоцитопения наблюдается лишь в отдельных случаях.

Глухота чаще проявляется у мальчиков – у них же значительно быстрее возникает повышение давления и прогрессирующее снижение работы почек.

К 18 годам развитие болезни вызывает полный набор проявлений почечной недостаточности :

• бледность кожи,
• сухость во рту,
• тошноту,
• дрожание кистей и пальцев,
• уменьшение объема выделяемой урины или полное ее отсутствие,
• иногда возникает ломота в мышцах и суставах.

Без осуществления своевременной заместительной терапии или пересадки больной почки срок жизни человека не превысит 40 лет.

Формы синдрома:

Аутосомно-рецессивная

При этом типе наследования мутировавший ген проявляется только тогда, когда один рецессивный ген получен от отца, а второй – от матери.

Риск появления нездорового малыша равен 25%.

Больные мальчики и девочки рождаются одинаково часто.

Родители больных малышей могут быть с виду здоровы, но являются носителями нездорового гена .

Аутосомно-доминантная

Доминантное наследование, основанное на Х-хромосоме, состоит в том, что действие доминантного нездорового гена проявляется независимо от пола.

Более тяжело расстройство проходит у мальчиков.

Один из родителей ребенка непременно не здоров. Среди детей мужчины сыновья здоровы, а дочери больны. Женщины передают мутировавший ген 50% сыновей и дочерей.

Как диагностировать болезнь?

Предположить синдром можно на базе сведений родословной по наличию расстройства у других родственников. Для диагностики заболевания необходимо наличие трех из пяти показателей :

1. Гематурия или смертность от почечной недостаточности в семье;
2. Гематурия или протеинурия у родственников;
3. Выявление изменений при биопсии органа;
4. Тугоухость;
5. Врожденное нарушение зрения.

Диагностика нарушения осуществляется такими способами:

• Сбор и изучение анамнеза;
• Физикальный метод;
• Лабораторные анализы;
• УЗ-исследование,
• Компьютерная или магнитная томография;
• Сцинтиграфия;
• Биопсия.

Различительная диагностика расстройства состоит в разграничении нефрита и нефропатии .

Возможно ли лечение синдрома Альпорта?

Специфического лечения нет. Огромное значение придают контролю давления и ограничению белка в питании , когда начинает снижаться работа почек.

По мере развития XHH больным осуществляют лечение гемодиализом .

Людям с синдромом показана пересадка почек, хотя в некоторых ситуациях после пересадки может появиться синдром Гудпасчера.

Поэтому отбор доноров необходимо проводить крайне тщательно.

При отсутствии специального лечения, основной целью является замедление развития недостаточности почек.

Детям запрещены физические нагрузки, назначается сбалансированное питание.

Отдельное внимание уделяется лечению инфекционных очагов .

Использование гормональных средств и цитостатиков не вызывает существенного улучшения состояния. Главным способом лечения остается пересадка органа .

Неположительный прогноз течения болезни , которому свойственно быстрое развитие терминальной почечной недостаточности, вероятен при наличии таких показателей:

• Мужской пол;
• Высокое содержание белка в урине;
• Раннее появление нарушений работы почек у родственников;
• Тугоухость.

При обнаружении гематурии без протеинурии и снижения слуха прогноз течения расстройства благоприятный, недостаточность не возникает.

Течение синдрома бывает прогрессирующим и не прогрессирующим , прогноз положительный у женщин без изменений слуха.

Каждому больному свойственна своя степень развития процесса в почках.

У 50% мальчиков последняя стадия недостаточности почек возникает к 30, а иногда даже к 20 годам. У остальных процесс развивается медленнее, но в итоге вызывает нарушение работы почек.

У девочек нарушение прогрессирует медленнее и не влияет на длительность жизни, даже с учетом стойкой микрогематурии.

Диализ и пересадка органа благоприятствуют более позитивному прогнозу.

Видео: Что нужно знать о наследственных заболеваниях

Полезная информация о наследственных заболеваниях, которая поможет избежать развитие многих болезней у будущего ребенка. Если вы учтете данные советы, то вероятность рождения ребенка с наследственными отклонениями существенно снизиться.

Синдром Альпорта, является наследственным заболеванием, при котором постоянно прогрессируют снижение функций почек. Кроме того, наряду с синдромом развивается глухота и слепота.

Такие синдромы обусловлены геном, находящимся в длинном плече Х-хромосомы в зоне 21-22 q. Альпортом заболевают в том случае, если нарушается структура коллагена IV типа – белка, который составляет основу соединительных тканей, отвечает за то, чтобы они были прочными и эластичными. Так, при заболевании происходит дефект коллагена сосудистых стенок почек, кортиевых органов в ушах и капсул хрусталиков – в глазах.

Классификация и симптоматика

У наследственного нефрита есть три варианта:

В первом варианте наряду с синдромом проявляются нефротические синдромы, гематурия, развивается глухота и поражаются глаза. При этом нефрит прогрессирует до хронической почечной недостаточности. Наследуется по доминантному типу. Базальные мембраны истончены и расщеплены, их структура нарушена.

Второй вариант развивается наряду с нефритом и гематурическими проявлениями, но слух при этом не снижается. Нефрит также прогрессирует и достигает ХПН. Базальные мембраны клубочковых капилляров также истончены.

Третьему типу свойственна доброкачественная семейная гематурия. Течение заболевания доброкачественное, ХПН не наступает.

Синдром Альпорта у детей может проявляться достаточно разной симптоматикой. Чаще всего проявления недуга становятся заметными к 5-10 годам. Первая симптоматика синдрома Альпорта (изолированный мочевой синдром) появляется в первые три года жизни ребенка. Чаще всего болезнь обнаруживают случайно во время профилактического осмотра малыша. В этот период малыш чувствует себя абсолютно нормально, и только мочевой синдром никак не отступает.

Главный признак заболевания – гематурия. Она может проявляться разными степенями, и наблюдается ВСЕГДА! Усиливаться она может во время и после инфекционных поражений, которые затрагивают дыхательные пути, а также при физических нагрузках. Особенно чрезмерных. Нередко родители могут бить тревогу после плановых прививок – потому что они также провоцируют обострение гематурии.

Отмечается и непостоянство протеинурии, особенно когда заболевание только начинает свое развитие. И чем более явными становятся симптомы основного заболевания, тем сильнее проявляется протеинурия. Иногда в осадке урины обнаруживаются лейкоциты, но бактерий в урине нет.

Со временем нарушаются парциальные функции почек, состояние больного становится все хуже – отмечаются интоксикации (пациенты бледнеют, быстро утомляются, жалуются на головные боли), в мышцах появляется слабость, нарастают признаки гипертонии, нарушается слух и зрение.

На первых порах заболевания тугоухость определяется только во время проведения специального теста – аудиографии.

Снижение слуха возможно в любом возрасте. Чаще всего глухота наступает у 6-10-летних деток, и в некоторых случаях – быстрее мочевого синдрома.

Примерно у 20% пациентов снижается зрение. Чаще всего это случается из-за поражения хрусталика. Очень часто члены семьи, в которой подвержены синдрому Альпорта, страдают миопиями.

Многие детки с наследственным нефритом, особенно если на его фоне формируется почечная недостаточность. Отстают в физическом развитии. Нередко на фоне недостаточности почек происходит развитие артериальной гипертензии.

Большинство пациентов с синдромом Альпорта имеют стигмы дизэмбриогенеза (более семи). Они проявляются небольшими внешними отклонениями, но практически не сказываются на функциях организма. К таким стигмам относятся эпиканты (складки на внутреннем уголке глаза), деформированные ушные раковины, высокое небо, сращенные пальцы, или увеличенное их количество.

Итак, наследственный нефрит протекает стадийно – сперва в латентной форме, когда клинические симптомы скрыты, а мочевой синдром проявляется минимально. Далее начинаются декомпенсаторные процессы, при которых снижается функционирование почек и появляются манифестная клиническая симптоматика.

Диагностика

Наследственный нефрит у детей легко предположить, если известна родословная, и в ней присутствовали такие же симптомы у других членов семьи. Чтобы диагностировать болезнь, должны быть выявлены хотя бы три из возможных пяти критериев:

1. Гематурия у родственников, или летальный исход из-за хронической почечной недостаточности
2. Гематурия и/или протеинурия у родственников
3. Изменения специфического характера, которые определяются биопсией
4. Глухота
5. Патологическое зрение (чаще всего врожденное)

Если речь идет о наследственных заболеваниях, к тому же врожденных, диагностика всегда должна быть комплексной. Особенно внимательно следует отнестись к составлению родословной малыша.

Клинико-генетические методы исследования являются обязательными при синдроме Альпорта и непременно должны включать сбор анамнеза болезни, а также общий осмотр пациента.

В компенсаторных стадиях заболевания его можно обнаружить только опираясь на наследственную отягощенность, гипотонию, множественные стигмы и измененный мочевой синдром.

Крайне необходима и дифференциальная диагностика. В первую очередь следует не спутать гематурическую форму гломерулонефрита с Альпортом, иначе выбранная в результате неправильного диагноза терапия окажется совершенно неэффективной. Кроме того, от синдрома Альпорта следует отличать дисметаболическую нефропатию и другие заболевания почек.

Терапевтические меры

В первую очередь больного следует оградить от чрезмерного физического перенапряжения, детей с патологией освобождают от уроков физкультуры. Рекомендованы частые и длительные прогулки по свежему воздуху. Диетический режим должен быть полноценным, содержать белки, жиры и углеводы. Но питание разрабатывается и подбирается с учетом всех функций почек.

При синдроме Альпорта нужно вовремя выявлять и санировать все возможные инфекционные очаги.

Среди лекарственных препаратов чаще всего используют АТФ, кокарбоксилазу, пиридоксин (до 50 мг/сут.), карнитина хлорид.

Гематурия лечится с использованием фитотерапии. С этими целями применяют двудомную крапиву, сок черноплодной рябины и тысячелистник. Например, возможно приготовление такой настойки . Смешиваем двудомную крапиве с пастушьей сумкой и хвощом. Всех травок нужно по 10 г. Хорошо перемешиваем сбор, отмеряем две маленькие ложечки, заливаем двумя стаканами кипящей воды и оставляем настаиваться не менее, чем на 8 часов. После этого пропускаем через марлечку, доливаем стаканам воды и принимаем по 100 мл через день.

Пациентам с ХПН показан гемодиализ, а при ХПН практически всегда нужна пересадка органов.

Специфической терапии, которая бы избавила от наследственного нефрита, нет. Лечебные мероприятия преследуют одну цель – предупреждение и замедление снижения функций почек.

Обязательным условием является ограничение контактов больных деток с инфекционными больными, а также снижение риска развития ОРЗ у таких детей. При наследственном нефрите детей не прививают, хотя эпидемиологическая вакцинация возможна.

Гормоны и иммуносупрессивные препараты при синдроме не оказывают желаемых эффектов. Однако, если слишком длительное время применять циклоспорин А и ингибиторы АПФ, можно добиться некоторого положительного эффекта – снизить уровень протеинурии, несколько замедлить прогрессирование болезни.

А вот применение препаратов, которые улучшаю обменные процессы, показано. В этом плане эффективными могут оказаться пиридоксин, кокарбоксилаза, АТФ, витамины А и Е. Вышеперечисленные препараты улучшают общее состояние, снижают тубулярные дисфункции. Их принимают специальными курсами три раза в году.

Однако самым эффективным методом лечения наследственного нефрита на сегодня остается пересадка почек. Как правило, в пересаженных органах заболевание не рецидивирует. И только изредка (примерно в 5% случаев) развивается нефрит. Однако это связано с антигенами к гломерулярной базальной мембране.

Крайне важно и перспективно пренатальное диагностирование и генно-инженерное лечение. В последние годы было проведено немало экспериментов над животными, которые показали и доказали эффективность переноса нормальных генов, которые ответственны за синтез а-цепей коллагена IV типа в почечную ткань. После этого практически во всех случаях синтезируются нормальные коллагеновые структуры.

Прогнозирование

Прогнозировать что-либо при синдроме Альпорта сложно. Единственное, что можно сказать, такое прогнозирование не всегда благоприятно. Особенно, если заболевший – мужского пола, у него развилась ранняя недостаточность почек, имеются выраженная протеинурия, утолщенные гломерулярные базальные мембраны, невриты слуховых нервов. Намного благоприятней прогнозы при доброкачественных семейных гематуриях.

Впервые описали Замельсон и Диккинсон (F. Samelsohn, W. H. Dickinson) в 1873 -1875 гг. Позднее Гатри (L. G. Guthrie, 1902) высказал предположение о существовании особой формы наследственной нефропатии, клинически сходной с хроническим нефритом. Альпорт проследил за судьбой членов нескольких семей, обследовал некоторых из них, наблюдавшихся ранее у Гатри, и у многих обнаружил глухоту. С 1961 г. наследственный нефрит, сочетающийся с глухотой, назван Альпорта синдромом [Уилльямсон (D. A. Williamson)].

Этиология.

Альпорта синдром наследуется по доминантному типу, сцепленному с полом. Мутантный ген связан с Х-хромосомой, что может определять более тяжелое течение заболевания у лиц мужского пола. Связана ли комбинация клинических синдромов поражения почек и органов слуха с мутацией одного или нескольких генов, пока не установлено.

Патологическая анатомия.

Морфологическая картина почек при Альпорта синдроме зависит от возраста больного и периода болезни. Начальная стадия болезни, по данным пункционной биопсии, характеризуется отсутствием гистологических изменений ткани почки. Ранним патологоанатомическим признаком является обнаружение эритроцитов в просвете почечных канальцев. В дальнейшем появляется инфильтрация интерстициальной ткани (как следствие нарушения обмена и накопления в ткани почки метаболитов, в частности липоидных субстанций), гломерулярные повреждения в виде пролиферации эндотелия, утолщения базальной мембраны, интер-стициального фиброза, гиалиноза сосудов.

В некоторых случаях находят так называемые пенистые клетки. В этот период Альпорта синдром. трудно дифференцируется с приобретенным гломеруло- или пиелонефритом.

При гистологических исследованиях внутреннего уха выявляется атрофия ганглионарных клеток слухового аппарата.

Клиническая картина.

Заболевание развивается медленно. Наиболее ранним признаком Альпорта синдрома служит гематурия, часто отмечается незначительная протеинурия, реже лейкоцитурия. Гематурия может быть на первом году жизни ребенка, но чаще всего ее выявляют в возрасте 7 - 10 лет случайно, при диспансерных осмотрах, на фоне интеркуррентных заболеваний. У мальчиков Альпорта синдром неуклонно прогрессирует вплоть до развития почечной недостаточности. Дети отстают в развитии. У девочек и женщин наследственный нефрит имеет относительно более доброкачественное течение, проявляется упорной гематурией, лишь во время беременности возможны явления почечной недостаточности.

Для Альпорта синдрома характерно отсутствие острого начала заболевания и экстраренальных проявлений нефрита. Отечный и гипертензионный синдромы как следствие почечной недостаточности (но не активности процесса) появляются только в подростковом возрасте и у взрослых. Исследования белкового, липидного обмена, неспецифических показателей иммунного процесса не выявляют выраженных изменений. Функции коры надпочечников не меняются. Иммунологические сдвиги характеризуются повышением содержания в крови иммуноглобулинов G не только у пробанда, но и его родственников. Глухота развивается в более поздние сроки заболевания или может вообще отсутствовать. Она отмечается у 16% больных. Реже обнаруживаются поражения глаз (катаракта, сферофакия с вторичной миопией, пигментный ретинит), пороки развития мочевыводящих путей. Рентгенологически у большинства больных выявляется односторонняя или двусторонняя пиелоэктазия.

Синдром Альпорта (СА) – это наследственное нарушение коллагена IV типа, характеризующееся сочетанием прогрессирующего гематурического нефрита с изменениями в ультраструктуре и нейросенсорной потерей слуха. При этом синдроме также часто встречаются расстройства зрения. Микрогематурия, выявленная в ранние сроки жизни, является постоянным характерным признаком болезни.

Повторяющиеся эпизоды макрогематурии наблюдаются примерно у 60% пациентов в возрасте до 16 лет, но достаточно редки у взрослых. Со временем присоединяется и заболевание прогрессируют с возрастом, в зависимости от пола пациента и типа наследования заболевания. является поздним признаком.

Двухсторонняя нейросенсорная тугоухость, поражающая слух высокой и средней частоты, является прогрессирующей у детей, но может выявиться позже. Есть сообщения о нескольких типах зрительных расстройств, также прогрессирующих с возрастом. Передний лентиконус – это конусообразное выпячивание передней части хрусталика. На сетчатке глаза появляются пятна желтоватого цвета, протекающие бессимптомно. Оба типа поражения специфичны и наблюдаются примерно у трети пациентов. Также есть сообщения о наличии у пациентов с СА рецидивирующих эрозий роговицы.

Морфология

При световой микроскопии почечная ткань, полученная на ранних стадиях СА, выглядит нормальной. Фокальное и сегментарное утолщения капиллярных стенок клубочков, лучше выявляемые при окрашивании серебром, становятся видимыми при прогрессировании болезни. Они сочетаются с неспецифическими тубулярными поражениями и интерстицильным фиброзом. Стандартная иммунофлюоресценция, как правило, дает отрицательный результат. Однако могут обнаруживаться слабые и/или фокальные отложения классов G и М и/или фракция комплемента СЗ. Основные повреждения выявляются ультраструктурным методом. Они характеризуются утолщением (до 800-1200нм) с расщеплением и фрагментацией lamina densa на несколько волокон, образующих сеть наподобие корзины. Изменения могут быть фрагментарными (неоднородными), чередующимися с участками нормальной или уменьшенной толщины. В целом, наиболее выраженной чертой у детей является неравномерное чередование очень толстых и очень тонких участков ГБМ. Диффузное истончение ГБМ обнаруживается примерно у 20% пациентов с СА.

На генетическом уровне СА - гетерогенное заболевание: мутации COL4A5 на Х-хромосоме связаны с Х-сцепленным СА, в то время как мутации COL4A3 или COL4A4 на 2-й хромосоме связаны с аутосомными формами болезни.

Х-сцепленный синдром Альпорта .

Клинические симптомы.

Х-сцепленный вариант – самая частыя форма СА, характеризуется более тяжелым течением заболевания у пациентов мужского пола, чем у пациенток женского пола, и отсутствием передачи по мужской линии. Наличие гематурии – необходимый критерий для диагностики. постепенно нарастает с возрастом и впоследствии может привести к развитию нефротического синдрома. У всех пациентов мужского пола заболевание прогрессирует до терминальной стадии болезни почек. Существуют два типа СА - ювенильный, при котором тХПН развивается примерно в возрасте 20 лет у мужчин с передачей болезни со стороны матери, и взрослый, характеризующийся более вариабельным течением и развитием тХПН в возрасте около 40 лет. У гетерозиготных лиц женского пола гематурия обнаруживается только во взрослом возрасте. Она отсутствует менее чем у 10% женщин (носителей). Риск развития тХПН у женщин в возрасте до 40 лет составляет около 10-12% (против 90% у мужчин), но возрастает после 60 лет. У большинства гетерозигот никогда не развивается тХПН. Двухсторонняя нейросенсорная тугоухость прогрессирует у большинства пациентов мужского и у некоторых представительниц женского пола. Изменения органа зрения, передний лентиконус и/или перимакулярные пятна наблюдаются у 1/3 пациентов. В семьях с СА у женщин может встречаться диффузный эзофагеальный лейомиоматоз, также включающий поражение трахеобронхиального дерева и генитального тракта женщин и иногда врожденную катаракту.

Молекулярная генетика позволила установить особенности мутаций в гене COL4A5. Они обусловливают различия в клинических провлениях, течении и прогнозе.

Аутосомно-рецессивный синдром Альпорта

Синдром Альпорта наследуется аутосомно-рецессивным способом примерно у 15% пораженных семей Европы. Этот тип наследования чаще встречается в странах с более высоким уровнем близкородственных браков. Клинические симптомы и изменения ультраструктур идентичны тем, которые наблюдаются при Х-сцепленном СА. Однако некоторые признаки четко указывают на рецессивное наследование: родственные браки, тяжелое течение болезни у пациентов женского пола, отсутствие тяжелого заболевания у родителей, микрогематурия у отца. Болезнь, как правило, рано прогрессирует до тХПН, почти обязательно встречаются нарушения слуха, не всегда – поражения органа зрения.

Среди гетерозигот отмечается постоянная или интермиттирующая микрогематурия.

Аутосомно-доминантный синдром Альпорта

Аутосомно-доминантное наследование, характеризующееся передачей по мужской линии, встречается редко. Клинический фенотип одинаков для мужчин и женщин. Течение более легкое, чем при Х-сцепленной форме, с поздним и непостоянным прогрессированием до развития тХПН и потерей слуха. Гетерозиготные мутации в генах COL4A3 или COL4A4 были выявлены в некоторых семьях.

Диагностика и лечение синдрома Альпорта. Диагностика СА и определение типа наследования важны для терапевтического ведения, прогноза и медико-генетического консультирования пациентов и их семей. Вопрос легко решается, если гематурия сочетается с глухотой или поражениями глаз и если наследственный анамнез достаточно информативен для установления типа наследования. Каждая случайно обнаруженная гематурия требует обследования других членов семьи. Раннее начало гематурии и определение нейросенсорной тугоухости, лентиконуса или макулопатии при тщательном обследовании может сориентировать в отношении СА, но тип наследования остается неопределенным. Определение мутаций в генах COL4A5, COL4A3 или COL4A4 имеет решающее значение для диагностики заболевания, но молекулярный анализ – процедура дорогостоящая и требующая больших временных затрат из-за крупного размера гена коллагена IV типа и большого разнообразия мутаций.

Важно рано отдифференцировать синдром Альпорта от болезни тонких базальных мембран (БТБМ). Лучше всего это сделать на основании данных семейного анамнеза: наличие в семье взрослых мужчин старше 35 лет с гематурией и сохранными почечными функциями с высокой вероятностью позволяет остановиться на диагнозе БТБМ.

В отсутствие тугоухости диагностика достаточно сложна: если сделать почечную биопсию слишком рано (до 6 лет), можно не увидеть характерных для синдрома Альпорта изменений, которые разовьются позже, да и электронная микроскопия доступна не везде. В связи с этим перспективным является внедрение иммуногистохимического метода определения экспрессии различных цепей коллагена IV типа в почечной ткани или в коже.

Спорадическая гематурия с протеинурией, обнаруживаемая при отсутствии экстраренальных проявлений, является поводом к проведению почечной биопсии, позволяющей исключить другие гематурические гломерулопатии (IgA-нефропатия и др). Прогрессирование до терминальной стадии болезни почек неминуемо при X- сцепленной форме СА у мужчин и у всех пациентов с аутосомно-рецессивным СА. К настоящему времени специфического лечения не существует. Основное лечение – блокада ренин- ангиотензиновой системы для уменьшения и возможного замедления прогрессирования. Трансплантация почек приводит к удовлетворительным результатам, однако около 2,5% всех пациентов с СА развивают анти-ГБМ вследствие образования к «другой» ГБМ донора, что ведет к отторжению трансплантата.

Синдром Альпорта представляет из себя наследственное заболевание, которое непосредственно характеризуется последовательным снижением функции почек вкупе с патологией слуха и даже зрения. На настоящий момент на территории нашей страны такого рода недуг среди детского (преимущественно) контингента составляет приблизительно 17: 100 000.

Основные причины

По словам специалистов, синдром Альпорта возникает в связи с отклонениями в гене, который располагается в длинном плече Х-хромосомы в так называемой зоне 21-22q. Кроме того, нарушение целостной структуры так называемого коллагена 4-го типа также является причиной данного недуга. Под коллагеном понимается в науке такой белок, который является непосредственной составляющей соединительной ткани, обеспечивающей ее эластичность и неразрывность.

Симптомы

Синдром Альпорта, как правило, впервые дает о себе знать у детей в возрасте от пяти до десяти лет и проявляется в виде гематурии (нахождение крови в моче). Чаще всего данный диагноз обнаруживается случайным образом, то есть при очередном обследовании у специалиста. Кроме того, синдром Альпорта проявляется и в виде так называемых стигм дизэмбриогенеза. Это относительно небольшие отклонения, которые не играют особой роли в функционировании основных систем организма. Медики отмечают эпикант (небольшая складочка у внутреннего уголка глаза), высокое небо, незначительную деформацию обеих ушных раковин и другие признаки. Последовательное также является верным признаком данного недуга, причем тугоухость намного чаще диагностируется именно у мальчиков. Все вышеперечисленные симптомы чаще всего обнаруживаются в подростковом возрасте, в то время как распространенная хроническая дает о себе знать лишь в период совершеннолетия.

Диагностирование

Синдром Альпорта у детей, как правило, диагностируется на основе данных о присутствии такого рода недуга у других членов семьи. К примеру, для подтверждения недуга достаточно соответствия трех из пяти ниже перечисленных критериев:

• тугоухость;
• случаи смертности от хронической почечной недостаточности близких родственников;
• подтверждение гематурии у членов семьи;
• патологии зрения;
• наличие специфических изменений при проведении биопсии почек.

При отсутствии специфической терапии врачи в первую очередь должны замедлить развитие почечной недостаточности. При таком диагнозе, как болезнь Альпорта, детям категорически запрещены физические нагрузки, им прописывается Важное внимание уделяется санации так называемых инфекционных очагов. Использование при лечении цитостатиков и различного рода гормональных препаратов способствует улучшению состояния. Однако чаще всего назначается в качестве преимущественного метода лечения. Следует заметить, что при выявлении гематурии без существенного нарушения слуха в целом прогноз течения заболевания несколько более благоприятный. В ситуации такого рода почечная недостаточность диагностируется крайне редко.