Сахарный диабет 2 степени лечение. Диагностика и лечение сахарного диабета второго типа

Основные цели лечения сахарного диабета любого типа включают сохранение нормального стиля жизни; нормализацию обмена углеводов, белков и жиров; предотвращение гипогликемических реакций; предотвращение поздних осложнений (последствий) диабета; психологическую адаптацию к жизни с хроническим заболеванием. Эти цели могут быть лишь отчасти достигнуты у больных диабетом, что обусловлено несовершенством современной заместительной терапии. Вместе с тем на сегодня твердо установлено, что чем ближе гликемия у больного к нормальному уровню, тем менее вероятно развитие поздних осложнений диабета.

Несмотря на многочисленные публикации, посвященные лечению сахарного диабета 2-го типа, у подавляющего большинства больных не достигается компенсация углеводного обмена, хотя общее самочувствие их может оставаться хорошим. Не всегда диабетик осознает значение самоконтроля и исследование гликемии осуществляет от случая к случаю. Иллюзия относительного благополучия, основывающаяся на нормальном самочувствии, оттягивает начало медикаментозного лечения у многих больных сахарным диабетом 2-го типа. Кроме того, наличие утренней нормогликемии не исключает декомпенсацию сахарного диабета у таких больных.

Залог успешности лечения больных сахарным диабетом 2-го типа – обучение в школе диабетика. Чрезвычайно важно обучение больных лечению и контролю своего диабета в домашних условиях.

Диета для лечения сахарного диабета 2 типа

У 90 % больных сахарным диабетом 2-го типа имеется та или иная степень ожирения, поэтому первостепенное значение придается снижению веса с помощью низкокалорийного питания и физических нагрузок. Необходимо мотивировать больного на похудание, поскольку даже умеренное снижение веса (на 5–10 % от исходного) позволяет добиться существенного снижения гликемии, липидов в крови и артериального давления. В ряде случаев состояние больных улучшается настолько, что отпадает необходимость в сахароснижающих средствах.

Лечение обычно начинают с подбора диеты и, по возможности, расширяют объем физической активности. Диетотерапия – основа лечения сахарного диабета 2-го типа. Диетотерапия заключается в назначении сбалансированной диеты, содержащей 50 % углеводов, 20 % белков и 30 % жиров и соблюдении регулярного 5–6 разового питания - стол № 9. Строгое соблюдение диеты № 8 с разгрузочными днями при ожирении и повышение физической активности могут существенно снизить потребность в сахароснижающих препаратах.

Физические упражнения, уменьшая инсулинорезистентность, способствуют снижению гиперинсулинемии и улучшают толерантность к углеводам. Кроме того, липидный профиль становится менее атерогенным – снижаются общий холестерин плазмы и триглицериды и повышается холестерин липопротеидов высокой плотности.

Низкокалорийная диета может быть сбалансированной и несбалансированной. При сбалансированной низкокалорийной диете снижается общая калорийность пищи без изменения ее качественного состава, в отличие от несбалансированной диеты с низким содержанием углеводов и жиров. В рационе больных должны быть продукты с высоким содержанием клетчатки (зерновые, овощи, фрукты, хлеб из муки грубого помола). В диету рекомендуется включать волокнистую клетчатку, пектин или гуар-гуар в количестве 15 г/сут. При сложности ограничения жиров в пище необходимо принимать орлистат, который препятствует расщеплению и всасыванию 30 % принятого жира и, по некоторым данным, снижает инсулинорезистентность. Результата от монотерапии диетой можно ожидать лишь при снижении веса на 10 % и более от исходного. Этого можно достичь повышением физической активности наряду с низкокалорийным сбалансированным питанием.

Из сахарозаменителей на сегодня широко используют аспартам (химическое соединение аспарагиновой и фенилаланиновой аминокислот), сукразит, сладекс, сахарин. В диету больного диабетом может быть включена акарбоза – антагонист амилазы и сукразы, снижающий всасывание сложных углеводов.

Физические упражнения для лечения сахарного диабета 2 типа

Ежедневные физические упражнения при сахарном диабете 2 типа обязательны. При этом повышается поглощение глюкозы мышцами, чувствительность периферических тканей к инсулину, улучшается кровоснабжение органов и тканей, что приводит к снижению гипоксии, неминуемого спутника плохо компенсированного диабета в любом возрасте, особенно пожилом. Объем физических упражнений у пожилых, гипертоников и имеющих инфаркт миокарда в анамнезе должен определяться врачом. Если нет иных предписаний, можно ограничиться ежедневной 30-минутной ходьбой (3 раза по 10 мин).

При декомпенсации сахарного диабета физические упражнения малоэффективны. При больших физических нагрузках возможно развитие гипогликемии, поэтому дозы сахароснижающих препаратов (и особенно инсулина) должны быть снижены на 20 %.

Если диетой и физическими упражнениями не удается достичь нормогликемии, если это лечение не нормализует нарушенный обмен веществ, следует прибегнуть к медикаментозному лечению сахарного диабета 2-го типа. В таком случае назначаются таблетированные сахароснижающие средства, сульфаниламиды или бигуаниды, а в случае их неэффективности – комбинация сульфаниламидов с бигуанидами или сахароснижающие препараты с инсулином. Новые группы препаратов – секретагоги (НовоНорм, Старликс) и инсулинсенситайзеры, уменьшающие инсулинрезистентность (производное тиазолидиндионов – пиоглитазон, Актос). При полном истощении остаточной секреции инсулина переходят на монотерапию инсулином.

Медикаментозное лечение сахарного диабета 2 типа

Более 60 % больных сахарным диабетом 2-го типа лечатся пероральными сахароснижающими препаратами. Вот уже более 40 лет основой пероральной сахароснижающей терапии сахарного диабета 2-го типа остается сульфонилмочевина. Основной механизм действия препаратов сульфонилмочевины – стимуляция секреции собственного инсулина.

Любой препарат сульфонилмочевины после приема внутрь связывается со специфическим белком на мембране β-клетки поджелудочной железы и стимулирует секрецию инсулина. Кроме этого, некоторые препараты сульфонилмочевины восстанавливают (повышают) чувствительность β-клеток к глюкозе.

Сульфонилмочевинным препаратам приписывается действие, заключающееся в повышении чувствительности клеток жировой, мышечной, печеночной и некоторых других тканей к действию инсулина, в усилении транспорта глюкозы в скелетных мышцах. Для больных сахарным диабетом 2-го типа с хорошо сохраненной функцией секреции инсулина эффективна комбинация сульфонилмочевинного препарата с бигуанидом.

Сульфаниламиды (препараты сульфонилмочевины) – производные молекулы мочевины, в которой атом азота замещается различными химическими группами, что определяет фармакокинетические и фармакодинамические различия этих препаратов. Но все они стимулируют секрецию инсулина.

Препараты сульфаниламидов быстро всасываются, даже когда принимаются вместе с едой, и поэтому их можно принимать во время еды.

Судьфаниламиды для лечения сахарного диабета 2 типа

Дадим краткую характеристику наиболее распространенным сульфаниламидам.

Толбутамид (Бутамид, Орабет) , таблетки по 0,25 и 0,5 г – наименее активный среди сульфаниламидов, обладает самой короткой продолжительностью действия (6–10 ч), в связи с чем может назначаться 2–3 раза в день. Хотя это один из первых препаратов сульфанилмочевины, он применяется до сих пор, т. к. имеет мало побочных эффектов.

Хлорпропамид (Диабенез) , таблетки по 0,1 и 0,25 г – имеет наибольшую продолжительность действия (более 24 ч), принимается 1 раз в день, утром. Вызывает много побочных эффектов, самый серьезный – длительная и трудно устраняемая гипогликемия. Наблюдались также выраженная гипонатриемия и антабусоподобные реакции. В настоящее время хлорпропамид используется редко.

Глибенкламид (Манинил, Бетаназ, Даонил, Эуглюкон) , таблетки по 5 мг – один из часто используемых в Европе сульфаниламидов. Назначается, как правило, 2 раза в день, утром и вечером. Современная фармацевтическая форма – микронизированный манинил по 1,75 и 3,5 мг, он лучше переносится и более мощно действует.

Глипизид (Диабенез, Минидиаб) , таблетки по 5 мг/табл. Подобно глибенкламиду, этот препарат в 100 раз активнее толбутамида, длительность действия достигает 10 ч, обычно назначается 2 раза в день.

Гликлазид (Диабетон, Предиан, Глидиаб, Глизид) , таблетки по 80 мг – его фармакокинетические параметры находятся где-то между параметрами глибенкламида и глипизида. Обычно назначается 2 раза в день, сейчас имеется диабетон модифицированного высвобождения, его принимают 1 раз в день.

Гликвидон (Глюренорм) , таблетки по 30 и 60 мг. Препарат метаболизируется печенью полностью до неактивной формы, поэтому может применяться при хронической почечной недостаточности. Практически не вызывает тяжелой гипогликемии, поэтому особенно показан пожилым больным.

К современным сульфаниламидам 3-го поколения относится глимепирид (Амарил) , таблетки по 1, 2, 3, 4 мг. Обладает мощным продленным гипогликемизирующим действием, близким к Манинилу. Применяется 1 раз в сутки, максимальная суточная доза 6 мг.

Побочные действия сульфаниламидов

Тяжелые гипогликемии встречаются нечасто при лечении сульфаниламидами, главным образом, у больных, получающих хлорпропамид или глибенкламид. Особенно высок риск развития гипогликемии у пожилых больных с хронической почечной недостаточностью или на фоне острого интеркуррентного заболевания, когда сокращается прием пищи. У пожилых гипогликемия проявляется в основном психическими или неврологическими симптомами, затрудняющими ее распознавание. В связи с этим не рекомендуется назначать длительно действующие сульфаниламиды пожилым людям.

Очень редко в первые недели лечения сульфаниламидами развиваются диспепсия, кожная гиперчувствительность или реакция системы кроветворения.

Поскольку алкоголь подавляет глюконеогенез в печени, то его прием может вызвать гипогликемию у больного, получающего сульфаниламиды.

Резерпин, клонидин и неселективные β-блокаторы также способствуют развитию гипогликемии, подавляя в организме контринсулиновые механизмы регуляции и, кроме того, могут маскировать ранние симптомы гипогликемии.

Снижают действие сульфаниламидов мочегонные, глюкокортикоиды, симпатомиметики и никотиновая кислота.

Бигуаниды (метформин) для лечения сахарного диабета 2 типа

Бигуаниды, производные гуанидина, усиливают поглощение глюкозы скелетными мышцами. Бигуаниды стимулируют продукцию лактата в мышцах и/или органах брюшной полости и поэтому у многих больных, получающих бигуаниды, повышен уровень лактата. Однако молочнокислый ацидоз развивается лишь у больных со сниженной элиминацией бигуанидов и лактата или при повышенной продукции лактата, в частности, у больных с пониженной функцией почек (они противопоказаны при повышенном уровне креатинина сыворотки), с болезнями печени, алкоголизмом и сердечно-легочной недостаточностью. Молочно-кислый ацидоз особенно часто наблюдался на фоне приема фенформина и буформина, из-за чего они сняты с производства.

На сегодня только метформин (Глюкофаг, Сиофор, Диформин, Дианормет) используется в клинической практике для лечения сахарного диабета 2 типа. Поскольку метформин снижает аппетит и не стимулирует гиперинсулинемию, его применение наиболее оправдано при сахарном диабете тучных, облегчая таким больным соблюдение диеты и способствуя снижению массы тел. Метформин также улучшает липидный обмен, снижая уровень липопротеидов низкой плотности.

Интерес к метформину в настоящее время резко возрос. Это связано с особенностями механизма действия этого препарата. Можно сказать, что в основном метформин повышает чувствительность тканей к инсулину, подавляет продукцию глюкозы печенью и, естественно, снижает гликемию натощак, замедляет всасывания глюкозы в ЖКТ. Существуют и дополнительные эффекты этого препарата, положительно влияющие на жировой обмен, свертываемость крови и артериальное давление.

Период полувыведения метформина, который полностью всасывается в кишечнике и метаболизируется в печени, составляет 1,5–3 ч, и потому он назначается 2–3 раза в день во время или после еды. Лечение начинают с минимальных доз (0,25–0,5 г утром), чтобы предотвратить побочные реакции в виде диспепсических явлений, которые наблюдаются у 10 % больных, но у большинства быстро проходят. В дальнейшем, при необходимости, дозу можно увеличить до 0,5–0,75 г на прием, назначая препарат 3 раза в день. Поддерживающая доза – 0,25–0,5 г 3 раза в день.

Лечение бигуанидами необходимо сразу отменить, когда у больного остро развивается заболевание почек, печени или проявляется сердечно-легочная недостаточность.

Поскольку сульфаниламиды в основном стимулируют секрецию инсулина, а метформин улучшает, главным образом, его действие, то они могут дополнять сахароснижающее действие друг друга. Комбинация этих препаратов не повышает риск побочных эффектов, не сопровождается неблагоприятным их взаимодействием и потому они с успехом комбинируются при лечении сахарного диабета 2-го типа.

Комбинации препаратов при лечении сахарного диабета 2 типа

Целесообразность использования препаратов сульфонилмочевины не подлежит сомнению, потому как важнейшее звено патогенеза сахарного диабета 2-го типа – секреторный дефект β-клетки. С другой стороны, инсулинорезистентность – почти постоянный признак сахарного диабета 2-го типа, что обусловливает необходимость применения метформина.

Метформин в комбинации с препаратами сульфонилмочевины – компонент эффективного лечения, интенсивно используется много лет и позволяет добиться снижения дозы препаратов сульфонилмочевины. По мнению исследователей, комбинированная терапия метформином и препаратами сульфонилмочевины так же эффективна, как и комбинированная терапия инсулином и препаратами сульфонилмочевины.

Подтверждение наблюдений того, что комбинированная терапия сульфонилмочевиной и метформином имеет существенные преимущества перед монотерапией, способствовало созданию официнальной формы препарата, содержащего оба компонента (Глибомет).

Для достижения основных целей лечения сахарного диабета необходимо изменить ранее установленный стереотип лечения больных и перейти к более агрессивной тактике терапии: раннему началу комбинированного лечения пероральными сахароснижающими препаратами, у некоторых пациентов – практически с момента постановки диагноза.

Простота, эффективность и относительная дешевизна объясняют тот факт, что секретогены удачно дополняют метформин. Комбинированный препарат Глюкованс, содержащий в одной таблетке метформин и микронизированную форму глибенкламида, наиболее перспективный представитель новой формы антидиабетических препаратов. Оказалось, что создание Глюкованса явно улучшает не только комплаентность пациента, но и снижает общее число и интенсивность побочных эффектов при той же или лучшей эффективности.

Преимущества Глюкованса перед Глибометом (метформин 400 мг + глибенкламид 2,5 мг): Метформин образует растворимый матрикс, в котором равномерно распределены частицы микронизированного глибенкламида. Это позволяет глибенкламиду действовать быстрее немикронизированной формы. Быстрое достижение пика концентрации глибенкламида позволяет принимать Глюкованс во время еды, это, в свою очередь, снижает частоту гастроинтестинальных эффектов, возникающих при приеме Глибомета. Несомненное преимущество Глюкованса – наличие 2 дозировок (метформин 500 + глибенкламид 2,5, метформин 500 + глибенкламид 5), что позволяет быстрее подобрать эффективное лечение.

Добавление базального инсулина (типа Монотард НМ) в средней дозе 0,2 ЕД на 1 кг массы тела к проводимой комбинированной терапии рекомендуют начать в виде однократной инъекции на ночь (22.00), обычно доза повышается на 2 ЕД каждые 3 дня до достижения целевых значений гликемии 3,9–7,2 ммоль/л. В случае высокого исходного уровня гликемии возможно увеличение дозы на 4 ЕД каждые 3 дня.

Вторичная резистентность к сульфаниламидным препаратам.

Несмотря на то, что ведущим механизмом развития сахарного диабета 2-го типа служит инсулинорезистентность тканей, секреция инсулина у этих больных с годами также снижается, и поэтому эффективность лечения сульфаниламидами со временем падает: у 5–10 % больных ежегодно и у большинства – через 12–15 лет терапии. Такая потеря чувствительности называется вторичной резистентностью к сульфаниламидам, в противоположность первичной, когда они оказываются неэффективными с самого начала лечения.

Резистентность к сульфаниламидам проявляется прогрессирующей потерей веса, развитием гипергликемии натощак, посталиментарной гипергликемии, нарастанием глюкозурии и повышением уровня HbA1c.

При вторичной резистентности к сульфаниламидам вначале назначается комбинация инсулина (ИПД) и сульфаниламидов. Вероятность положительного эффекта комбинированной терапии высока в том случае, когда она назначается на самых ранних этапах развития вторичной резистентности, т. е. при уровне тощаковой гликемии между 7,5–9 ммоль/л.

Возможно применение пиоглитазона (Актоса) – препарата, уменьшающего инсулинрезистентность, позволяющего снизить дозу ИПД и в ряде случаев его отменить. Принимают актос по 30 мг 1 раз в сутки. Его можно сочетать как с метформином, так и с препаратами сульфонилмочевины.

Но наиболее распространенная схема комбинированного лечения состоит в том, что ранее назначенное лечение сульфаниламидами дополняется небольшими дозами (8–10 ЕД) препаратов средней продолжительности действия (например, НПХ или готовые «миксты» – смеси препаратов короткого и пролонгированного действия) 1–2 раза в сутки (8.00, 21.00). Доза повышается с шагом 2–4 ЕД каждые 2–4 дня. При этом доза сульфаниламида должна быть максимальной.

Такое лечение может сочетаться с низкокалорийной диетой (1000–1200 ккал/сут) при сахарном диабете у тучных.

При неэффективности режима однократного введения инсулина он вводится 2 раза в сутки, с контролем гликемии в критических точках: натощак и в 17.00.

Обычно необходимая доза ИПД составляет 10–20 ЕД/сут. Когда потребность в инсулине выше, это свидетельствует о полной резистентности к сульфаниламидам, и тогда назначается монотерапия инсулином, т. е. сульфаниламидные препараты полностью отменяются.

Арсенал сахароснижающих препаратов, применяемых при лечении сахарного диабета 2-го типа, достаточно большой и продолжает пополняться. Помимо производных сульфонилмочевины и бигуанидов, сюда входят секретогены, производные аминокислот, сенситайзеры инсулина (тиазолидиндионы), ингибиторы α-глюкозидазы (глюкобай) и инсулины.

Регуляторы гликемии для лечения сахарного диабета 2 типа

Основываясь на важной роли аминокислот в процессе секреции инсулина β-клетками непосредственно в процессе еды, ученые исследовали сахароснижающую активность аналогов фенилаланина, бензоевой кислоты, синтезировали натеглинид и репаглинид (НовоНорм).

Новонорм – пероральный быстродействующий гипогликемический препарат. Быстро снижает уровень глюкозы в крови, стимулируя высвобождение инсулина из функционирующих β-клеток поджелудочной железы. Механизм действия связан со способностью препарата закрывать АТФ-зависимые каналы в мембранах β-клеток за счет воздействия на специфические рецепторы, что приводит к деполяризации клеток и открытию кальциевых каналов. В результате повышенный приток кальция индуцирует секрецию инсулина β-клетками.

После приема препарата инсулинотропный ответ на прием пищи наблюдается в течение 30 мин, что приводит к снижению уровня глюкозы в крови. В периоды между приемами пищи не отмечается повышения концентрации инсулина. У больных с инсулиннезависимым сахарным диабетом 2-го типа при приеме препарата в дозах от 0,5 до 4 мг отмечается дозозависимое снижение уровня глюкозы в крови.

Секреция инсулина, стимулируемая натеглинидом и репаглинидом, близка к физиологической ранней фазе секреции гормона у здоровых лиц после приема пищи, что приводит к эффективному снижению пиков концентрации глюкозы в постпрандиальном периоде. Они обладают быстрым и кратковременным эффектом на секрецию инсулина, благодаря чему предупреждают резкое повышение гликемии после еды. При пропуске приема пищи эти препараты не применяются.

Натеглинид (Старликс) – производное фенилаланина. Препарат восстанавливает раннюю секрецию инсулина, что приводит к уменьшению постпрандиальной концентрации глюкозы в крови и уровня гликозилированного гемоглобина (HbA1c).

Под влиянием натеглинида, принятого до еды, происходит восстановление ранней (или первой) фазы секреции инсулина. Механизм этого явления заключается в быстром и обратимом взаимодействии препарата с K+АТФ-зависимыми каналами β-клеток поджелудочной железы.

Селективность натеглинида в отношении K+АТФ-зависимых каналов β-клеток поджелудочной железы в 300 раз превосходит таковую в отношении каналов сердца и сосудов.

Натеглинид, в отличие от других пероральных гипогликемических средств, вызывает выраженную секрецию инсулина в пределах первых 15 мин после приема пищи, благодаря чему сглаживаются постпрандиальные колебания («пики») концентрации глюкозы в крови. В последующие 3–4 ч уровень инсулина возвращается к исходным значениям. Таким образом удается избежать постпрандиальной гиперинсулинемии, которая может приводить к отсроченной гипогликемии.

Старликс следует принимать перед едой. Промежуток времени между приемом препарата и приемом пищи не должен превышать 30 мин. При применении Старликса в качестве монотерапии рекомендуемая доза составляет 120 мг 3 раза/сут (перед завтраком, обедом и ужином). Если при таком режиме дозирования не удается достичь желаемого эффекта, разовую дозу можно увеличить до 180 мг.

Другим прандиальным регулятором гликемии служит акарбоза (Глюкобай) . Ее действие разворачивается в верхнем отделе тонкого кишечника, где она обратимо блокирует α-глюкозидазы (глюкоамилаза, сахараза, мальтаза) и препятствует ферментативному расщеплению поли- и олигосахаридов. Это предупреждает всасывание моносахаридов (глюкозы) и снижает резкий подъем сахара крови после еды.

Ингибирование α-глюкозидазы акарбозой происходит по принципу конкуренции за активный центр фермента, расположенного на поверхности микроворсинок тонкого кишечника. Предотвращая подъем гликемии после приема пищи, акарбоза достоверно снижает уровень инсулина в крови, что способствует улучшению качества метаболической компенсации. Подтверждает это снижение уровня гликированного гемоглобина (HbA1c).

Применение акарбозы в качестве единственного перорального антидиабетического средства достаточно, чтобы существенно уменьшить метаболические нарушения у больных сахарным диабетом 2-го типа, которые не компенсируются одной диетой. В тех случаях, когда подобная тактика не приводит к желаемым результатам, назначение акарбозы с препаратами сульфонилмочевины (Глюренорм) приводит к существенному улучшению метаболических показателей. Это особенно важно для пожилых больных, не всегда готовых к переходу на инсулинотерапию.

У больных сахарным диабетом 2-го типа, получавших инсулинотерапию и акарбозу, суточная доза инсулина снижалась в среднем на 10 ЕД, в то время как у больных, получавших плацебо, доза инсулина возросла на 0,7 ЕД.

Применение акарбозы значительно снижает дозу препаратов сульфонилмочевины. Преимущество акарбозы и в том, что при монотерапии она не вызывает гипогликемии.

Современные условия диктуют необходимость создания новых препаратов, позволяющих не только устранять метаболические нарушения, но и сохранять функциональную активность клеток поджелудочной железы, стимулируя и активируя физиологические механизмы регуляции секреции инсулина и содержания глюкозы в крови. В последние годы показано, что регуляция уровня глюкозы в организме, помимо инсулина и глюкагона, участвуют также и гормоны инкретины, вырабатываемые в кишечнике в ответ на прием пищи. До 70 % постпрандиальной секреции инсулина у здоровых лиц обусловлено именно эффектом инкретинов.

Инкретины в лечении сахарного диабета 2 типа

Основными представителями инкретинов служат глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП) и глюкагоноподобный пептид-1 (Г ПП-1) .

Поступление пищи в пищеварительный тракт быстро стимулирует выброс ГИП и ГПП-1. Инкретины могут снижать уровень гликемии и за счет неинсулиновых механизмов путем замедления опорожнения желудка и снижения потребления пищи. При сахарном диабете 2-го типа содержание инкретинов и их эффект снижены, а уровень глюкозы в крови повышен.

Способность ГПП-1 вызывать улучшение показателей гликемического контроля представляет интерес в плане лечения сахарного диабета 2-го типа (появление класса инкретиномиметиков). ГПП-1 обладает множественным влиянием на эндокринную часть поджелудочной железы, но его принципиальное действие в потенцировании глюкозозависимой секреции инсулина.

Увеличенные уровни внутриклеточного цАМФ стимулируют рецепторы ГПП-1 (рГПП-1), что приводит к экзоцитозу инсулиновых гранул из β-клеток. Повышение уровня цАМФ, таким образом, служит первичным медиатором ГПП-1 индуцированной секреции инсулина. ГПП-1 усиливает транскрипцию гена инсулина, биосинтез инсулина и способствует β-клеточной пролиферации через активацию рГПП-1. ГПП-1 также потенцирует глюкозозависимую секрецию инсулина при помощи внутриклеточных путей. В исследовании C. Orskov и соавт. было показано in vivo , что ГПП-1 при действии на α-клетки вызывает снижение секреции глюкагона.

Улучшение гликемических показателей после назначения ГПП-1 может быть результатом восстановления нормальной функции β-клеток. Исследование in vitro свидетельствует о том, что β-клетки, резистентные к глюкозе, становятся глюкозокомпетентными после введения ГПП-1.

Термин «глюкозокомпетентность» используется для описания функционального состояния β-клеток, чувствительных к глюкозе и секретирующих инсулин. ГПП-1 обладает дополнительным сахароснижающим эффектом, не связанным с влиянием на поджелудочную железу и желудок. В печени ГПП-1 ингибирует продукцию глюкозы и способствует усвоению глюкозы жировой и мышечной тканью, но эти эффекты вторичны по отношению к регуляции секреции инсулина и глюкагона.

Увеличение массы β-клеток и уменьшение их апоптоза – ценное качество ГПП-1 и представляет особый интерес для лечения сахарного диабета 2-го типа, т. к. основным патофизиологическим механизмом данного заболевания служит именно прогрессирующая β-клеточная дисфункция. К инкретиномиметикам, используемым в лечении сахарного диабета 2-го типа, относятся 2 класса препаратов: агонисты ГПП-1 (эксенатид, лираглутид) и ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), разрушающей ГПП-1 (ситаглиптин, вилдаглиптин) .

Эксенатид (Баета) выделен из слюны гигантской ящерицы Gila monster . Аминокислотная последовательность эксенатида на 50 % совпадает с человеческим ГПП-1. При подкожном введении эксенатида пик его концентрации в плазме наступает через 2–3 ч, а период полужизни равен 2–6 ч. Это позволяет проводить терапию эксенатидом в виде 2 подкожных инъекций в день перед завтраком и ужином. Создан, но пока не зарегистрирован в России эксенатид длительного действия – Эксенатид ЛАР, вводимый 1 раз в неделю.

Лираглутид – новый препарат, аналог человеческого ГПП-1, по структуре на 97 % схож с человеческой. Лираглутид поддерживает стабильную концентрацию ГПП-1 на протяжении 24 ч при введении 1 раз в сутки.

Ингибиторы ДПП-4 для лечения сахарного диабета 2 типа

Разработанные на сегодняшний день препараты ГПП-1 не имеют пероральных форм и требуют обязательного подкожного введения. Этого недостатка лишены препараты из группы ингибиторов ДПП-4. Подавляя действие этого фермента, ингибиторы ДПП-4 увеличивают уровень и продолжительность жизни эндогенных ГИП и ГПП-1, способствуя усилению их физиологического инсулинотропного действия. Препараты выпускаются в таблетированной форме, назначаются, как правило, 1 раз в день, что существенно повышает приверженность пациентов проводимой терапии. ДПП-4 – это мембраносвязывающая сериновая протеаза из группы пролилолигопептидаз, основным субстратом для нее служат короткие пептиды, такие как ГИП и ГПП-1. Ферментативная активность ДПП-4 в отношении инкретинов, особенно ГПП-1, предполагает возможность использования ингибиторов ДПП-4 в лечении пациентов с сахарным диабетом 2-го типа.

Особенность данного подхода к лечению в увеличении длительности действия эндогенных инкретинов (ГПП-1), т. е. мобилизация собственных резервов организма для борьбы с гипергликемией.

К числу ингибиторов ДПП-4 относятся ситаглиптин (Янувия) и вилдаглиптин (Галвус) , рекомендованные FDA (США) и Евросоюзом для лечения сахарного диабета 2-го типа как в виде монотерапии, так и в комбинации с метформином или тиазолидиндионами.

Наиболее перспективной представляется комбинация ингибиторов ДПП-4 и метформина, что позволяет воздействовать на все основные патогенетические механизмы сахарного диабета 2-го типа – инсулинорезистентность, секреторный ответ β-клеток и гиперпродукцию глюкозы печенью.

Создан препарат ГалвусМет (50 мг вилдаглиптина + метформин 500, 850 или 100 мг), который зарегистрирован в 2009 году.

Инсулинотерапия при сахарном диабете 2-го типа.

Несмотря на определение сахарного диабета 2-го типа как «инсулиннезависимого», у большого числа больных с этим типом диабета, в конце концов, развивается абсолютная инсулиновая недостаточность, что требует назначения инсулина (инсулинпотребный сахарный диабет).

Лечение инсулином в виде монотерапии показано, прежде всего, при первичной резистентности к сульфаниламидам, когда лечение диетой и сульфаниламидами не приводит к оптимальным показателям гликемии в течение 4 недель, а также при вторичной резистентности к сульфаниламидам на фоне истощения резервов эндогенного инсулина, когда необходимая для компенсации обмена доза инсулина, назначаемая в комбинации с сульфаниламидами, оказывается высокой (более 20 ЕД/сут). Принципы лечения инсулином инсулинопотребного сахарного дибета и сахарного диабета 1-го типа практически совпадают.

По мнению Американской диабетической ассоциации, через 15 лет большей части больных сахарным диабетом 2-го типа требуется инсулин. Однако прямым показанием к моноинсулинотерапии при сахарном диабете 2-го типа служит прогрессирующее снижение секреции инсулина β-клетками поджелудочной железы. Опыт показывает, что приблизительно 40 % больных сахарным диабетом 2-го типа нуждаются в инсулинотерапии, но на самом деле этот процент значительно ниже, чаще из-за противодействия пациентов. У остальных 60 % больных, которым не показана моноинсулинотерапия, к сожалению, лечение препаратами сульфонилмочевины также не приводит к компенсации сахарного диабета.

Если даже в течение светового дня удается снизить гликемию, то практически у всех сохраняется утренняя гипергликемия, которая обусловлена ночной продукцией глюкозы печенью. Использование инсулина у этой группы больных приводит к повышению массы тела, что усугубляет инсулинорезистентность и повышает потребность в экзогенном инсулине, кроме того, следует учитывать неудобства, причиняемые больному частым дозированием инсулина и несколькими инъекциями в день. Избыток инсулина в организме также вызывает беспокойство у эндокринологов, потому что с ним связывают развитие и прогрессирование атеросклероза, артериальную гипертензию.

По мнению экспертов ВОЗ, инсулинотерапию при сахарном диабете 2-го типа следует начинать не слишком рано и не слишком поздно. Существует по меньшей мере 2 способа ограничения доз инсулина у больных, не компенсируемых препаратами сульфонилмочевины: комбинация препарата сульфонилмочевины с инсулином продленного действия (особенно на ночь) и комбинация препарата сульфонилмочевины с метформином.

Комбинированное лечение препаратами сульфонилмочевины и инсулина имеет значительные преимущества, и в его основе лежат дополняющие друг друга механизмы действия. Высокий уровень глюкозы в крови обладает токсическим эффектом на β-клетки, в связи с чем снижается секреция инсулина, а назначение инсулина путем снижения гликемии может восстановить ответ поджелудочной железы на сульфонилмочевину. Инсулин подавляет образование глюкозы в печени ночью, что приводит к снижению уровня гликемии натощак, а сульфонилмочевина вызывает повышение секреции инсулина после приема пищи, контролируя уровень гликемии днем.

В ряде исследований проводилось сравнение между 2 группами больных сахарным диабетом 2-го типа, из которых 1 группа получала лишь инсулинотерапию, а другая – комбинированную терапию инсулином на ночь с сульфонилмочевиной. Оказалось, что через 3 и 6 месяцев показатели гликемии, гликированного гемоглобина значительно снизились в обеих группах, но средняя суточная доза инсулина в группе больных, получавших комбинированное лечение, составила 14 ЕД, а в группе моноинсулинотерапии – 57 ЕД в сутки.

Средняя суточная доза продленного инсулина перед сном для подавления ночной продукции глюкозы печенью обычно составляет 0,16 ЕД/кг/сут. На такой комбинации отмечалось улучшение показателей гликемии, значительное снижение суточной дозы инсулина и соответственно снижение инсулинемии. Больные отмечали удобство такого лечения и выражали желание более точно соблюдать предписанный режим.

Монотерапия инсулином при сахарном диабете 2-го типа, т. е. не комбинируемая с сульфаниламидами, обязательно назначается при выраженной декомпенсации обмена, развившейся на фоне лечения сульфаниламидами, а также при болевой форме периферической нейропатии, амиотрофии или диабетической стопе, гангрене (терапия только ИКД или «болюс-базал»).

К достижению хорошей компенсации диабета следует стремиться каждому больному с первых дней заболевания, чему способствует их обучение в «школах больного диабетом». А там, где не организовано такого рода школ, больные должны быть обеспечены, по крайней мере, специальными обучающими материалами и дневниками больного диабетом. Самостоятельное и эффективное лечение также предполагает обеспечение всех больных диабетом портативными средствами экспресс-исследования гликемии, глюкозурии и кетонурии в домашних условиях, а также ампулами с глюкагоном для устранения тяжелой гипогликемии (набор гипокит).

Привычка обильно покушать и уютно расположиться у телевизора привела к резкому увеличению количества больных, у которых диагностируется сахарный диабет 2 типа. От этого заболевания уже страдает 8% населения Земли (по данным Международной Федерации Диабета), количество заболевших неуклонно растет. Если своевременно начать лечение диабета 2 типа, реально можно избежать серьезных осложнений. Инсулиннезависимый диабет можно вылечить. Для этого иногда нужно просто изменить свой образ жизни. Быть слегка голодным и подвижным – шанс надолго сохранить свое здоровье.

К развитию болезни сахарный диабет 2 типа (инсулиннезависимый диабет) приводит переедание и низкая физическая подвижность. Не стоит забывать о генетической предрасположенности – наличие в роду родственников, у которых был выявлен диабет 2 типа, повышает вероятность заболевания.

Болезни подвержены люди среднего и преклонного возраста, у женщин она диагностируется чаще, чем у лиц мужского пола. У детей сахарный диабет 2 типа может проявится, если они страдают повышенной массой тела.

Развитие заболевания связано с недостаточным усвоением жировыми и мышечными тканями глюкозы, циркулирующей в крови. Это вызывается двумя причинами:

1. Относительным дефицитом вырабатываемого инсулина;
2. Понижением чувствительности клеток к инсулину (инсулинорезистентностью).

Возрастные изменения не обходят поджелудочную железу. Нарушается ритмичность выработки инсулина, гормон не синтезируется в достаточном количестве.

Инсулинорезистентность – неспособность мышечных и жировых клеток усваивать глюкозу. Инсулинорезистентность могут вызывать:

прием определенных медикаментов (мочегонные, кортикостероиды, никотиновая кислота, бета – блокаторы, противоопухолевые препараты);

• малоподвижный образ жизни, постельный режим;
• болезни сердечно - сосудистой системы (ССС);
• ожирение.

Восприимчивость тканей к инсулину уменьшается в процентном отношении пропорционально превышению идеального веса. Если вес превышен на 40%, чувствительность к инсулину понижена на 40%.

К группе риска относятся люди:

• С ожирением;
• С избыточным весом;
• После 40 лет;
• С диагнозом гипертония, атеросклероз;
• С располагающей наследственностью (ближайшие родственники болели гипертонией, атеросклерозом и диабетом 2 типа);
• С пристрастием к курению.

Многочисленные исследования, проведенные медиками, показали высокую вероятность развития инсулинорезистентности у курящих.

Чтобы не заниматься сложным вычислением индексов, характеризующих степень ожирения, достаточно регулярно измерять свою талию. Если у мужчин измерения показали превышение отметки 1.02 м, а у женщин 0.88 м, стоит задуматься о принятии незамедлительных мер для борьбы с ожирением.

Классификация

В развитии болезни сахарный диабет 2 типа выделяют 3 стадии:

1. Преддиабет, можно выявить при проведении анализа на гликированный гемоглобин.
2. Скрытый диабет, симптомы не наблюдаются; Диагностируется по результатам глюкозотолерантного теста.
3. Явный диабет, клинические признаки налицо. Диагностируется по всем соответствующим анализам.

Для преддиабета характерно незначительное превышение гликемии. На этой стадии заболевания поджелудочная железа работает на пределе, пытаясь выработать количество инсулина, достаточное, чтобы вызвать нужную реакцию клеток и заставить их усваивать глюкозу. Раннее выявление преддиабета дает шанс человеку предотвратить развитие болезни, если он задумается над коренным изменением своего образа жизни.

Заболевание сахарный диабет 2 типа может протекать в 3 формах:

1. Легкой; симптомы сглажены, сахар в моче отсутствует, гликемия слегка превышает норму.
2. Средней; жажда, частое мочеиспускание, гнойничковые поражения кожи; гликемия >10 Ммоль/л, анализ мочи выявил наличие сахара.
3. Тяжелой; нарушены все обменные процессы; явные признаки сосудистых и неврологических нарушений; высокий уровень сахара в анализах крови и мочи.

Симптомы

Начало заболевания сахарный диабет 2 типа характеризуется отсутствием ярких проявлений симптомов, характерных для диабета:

• Сильной жажды;
• Частого мочеиспускания;
• Постоянного голода.

Должны насторожить такие признаки диабета, как:

• Медленно заживающие ранки;
• Постоянная усталость;
• Онемение/покалывание в руках и ногах;
• Зуд в промежности;
• Сухость кожи;
• Фурункулез;
• “Плавающее” зрение.

При тяжелых формах инсулинорезистентности в складках кожи могут появляться темные огрубевшие пятна, вызванные нарушением обменных процессов в коже. Иногда образуются темные кольца вокруг шеи, видны пятна на локтях и коленях.

При дальнейшем развитии заболевания наблюдаются нарушения в половой сфере:

• Половая дисфункция у мужчин;
• Нежелание интимной близости у женщин.

Если болезнь запущена, она проявится:

• Нарушениями в деятельности ССС (спровоцирует развитие гипертонии, инфаркта, инсульта);
• Язвами (трофическими);
• Синдромом диабетической стопы.

Диагностика

Вялотекущий сахарный диабет 2 типа имеет неприятную особенность: от его возникновения до выявления может пройти около 10 лет. Раннее обнаружение заболевания поможет своевременно начать лечение диабета 2 типа и избежать тяжелых осложнений. Диагностировать заболевание помогают лабораторные исследования:

• Анализ крови на сахар;
• Анализ мочи на сахар и ацетон;
• Глюкозотолерантный тест;
• Анализ на гликогемоглобин.

Анализ крови на сахар рекомендуется делать ежегодно. Забор крови из пальца или вены делают натощак. Этот анализ дает возможность оценить гликемию только на момент исследования. На уровень сахара в крови могут повлиять физические нагрузки, стресс, текущие острые заболевания. Нормальная гликемия <=5,5 Ммоль/л. Дополнительные исследования назначают, если гликемия превышает 6,1 Ммоль/л. При гликемии в 11 Ммоль/л и явных клинических признаках обычно подозревают сахарный диабет 2 типа.

Гликемия – так называют показатель содержания/уровня сахара в крови (в Ммоль/л).

Если анализ мочи показал наличие сахара и/или ацетона, рекомендуется для надежности сделать повторный анализ. Сахар и ацетон в моче свидетельствуют о возможных нарушениях в углеводном обмене. Необходимо пройти дополнительное обследование.

7664 0

Основные принципы лечения сахарного диабета 2-го типа (СД-2):

• обучение и самоконтроль;
• диетотерапия;
• дозированные физические нагрузки;
• таблетированные сахарснижающие препараты (ТСП) ;
• инсулинотерапия (комбинированная или монотерапия).

Медикаментозную терапию СД-2 назначают в тех случаях, когда диетические мероприятия и увеличение физических нагрузок на протяжении 3 месяцев не позволяют достичь цели лечения конкретного больного.

Применение ТСП, как основного вида гипогликемизирующей терапии СД-2, противопоказано при:

• наличии всех острых осложнений сахарного диабета (СД) ;
• тяжелых поражениях печени и почек любой этиологии, протекающих с нарушением их функции;
• беременности;
• родах;
• лактации;
• болезнях крови;
• острых воспалительных заболеваниях;
• органической стадии сосудистых осложнений СД;
• хирургических вмешательствах;
• прогрессирующем снижении массы тела.

Не рекомендуется применение ТСП у лиц с длительно существующим воспалительным процессом в любом органе.

Фармакотерапия сахарного диабета 2-го типа строится исходя из воздействия на основные патогенетические звенья данного заболевания: нарушение секреции инсулина, наличие инсулинорезистентности, повышение продукции глюкозы в печени, глюкозотоксичность. Действие наиболее распространенных таблетированных сахарснижающих препаратов основано на включении механизмов, позволяющих компенсировать негативное влияние указанных патологических факторов (Алгоритм лечения больных СД-2 типа представлен на рис. 9.1).

Рисунок 9.1. Алгоритм лечения больных СД-2

В соответствии с точками приложения действия ТСП делятся на три основные группы:

1) Усиливающие секрецию инсулина: стимуляторы синтеза и/или высвобождения инсулина В-клетками - препараты сульфанилмочевины (ПСМ) , несульфанилмочевинные секретагоги (глиниды).
2) Уменьшающие инсулинорезистентность (повышающие чувствительность к инсулину): подавляющие повышенную продукцию глюкозы печени и усиливающие утилизацию глюкозы периферическими тканями. Сюда относятся бигуаниды и тиазолиндионы (глитазоны).
3) Подавляющие всасывание углеводов в кишечнике: ингибиторы a-глюкозидазы (табл. 9.1.).

Таблица 9.1. Механизм действия пероральных сахарснижающих препаратов

В настоящее время к этим группам лекарственных средств относятся:

1. Препараты сульфанилмочевины 2-й генерации:

• глибенкламид (Манинил 5 мг, Манинил 3,5 мг, Манинил 1,75 мг)
• гликлазид (Диабетон МВ)
• глимепирид (Амарил)
• гликвидон (Глюренорм)
• глипизид (Глибенез-ретард)

2. Несульфанилмочевинные секретагоги или прандиальные регуляторы гликемии (глиниды, меглитиниды):

• репаглинид (Новонорм)
• натеглинид (Старликс)

3. Бигуаниды:

• метформин (Глюкофаж, Сиофор, Формин Плива)

4. Тиазолидиндионы (глитазоны): сенситайзеры, способные повышать чувствительность периферических тканей к действию инсулина:

• розиглитазон (Авандиа)
• пиоглитазон (Актос)

5. Блокаторы a-глюкозидазы:

• акарбоза (Глюкобай)

Препараты сульфанилмочевины

Механизм гипогликемизирующего действия ПСМ заключается в усилении синтеза и секреции инсулина В-клетками поджелудочной железы, снижении неоглюкогенеза в печени, уменьшении выхода глюкозы из печени, повышении чувствительности к инсулину инсулинзависимых тканей в результате воздействия на рецепторы.

В настоящее время в клинической практике используются ПСМ II генерации, имеющие по сравнению препараты сульфанилмочевины I генерации (хлорпропамид, толбутамид, карбутамид) ряд преимуществ: они обладают более высокой гипогликемизирующей активностью, имеют меньше побочных воздействий, реже взаимодействуют с другими лекарственными средствами, выпускаются в более удобной форме. Показания и противопоказания к их приему представлены в табл. 9.2.

Таблица 9.2. Показания и противопоказания к приему препаратов

Терапию ПСМ начинают с однократного приема перед завтраком (за 30 мин до еды) в наименьшей дозе, при необходимости постепенно увеличивая ее с интервалом в 5-7 дней до получения желаемого снижения гликемии. Препарат с более быстрым всасыванием (микронизированный глибенкламид - манинил 1,75 мг, манинил 3,5 мг) принимают за 15 мин до еды. Лечение ТСП рекомендуется начинать с более мягких средств, таких как гликлазид (диабетон МВ) и лишь в последующем переходить на более мощные препараты (манинил, амарил). ПСМ с короткой продолжительностью действия (глипизид, гликвидон) можно сразу назначать 2-3 раза в сутки (табл.10).

Глибенкламид (манинил, бетаназ, даонил, эуглюкон) является наиболее часто применяемым препаратом сульфанилмочевины. Он полностью метаболизируется в организме с образованием активных и неактивных метаболитов и имеет двойной путь выведения (50% через почки и значительная часть с желчью). При наличии почечной недостаточности снижается его связывание с белками (при гипоальбуминурии) и возрастает риск развития гипогликемии.

Таблица 10. Характеристика доз и приема ПСМ

Глипизид (глибенез, глибенез ретард) метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов, что уменьшает риск развития гипогликемии. Преимуществом глипизида замедленного высвобождения является то, что высвобождение его активной субстанции идет постоянно и не зависит от приема пищи. Увеличение секреции инсулина при его использовании происходит в основном в ответ на прием пищи, что также снижает риск гипогликемии.

Глимепирид (амарил) - новый таблетированный сахарснижающий препарат, который иногда относят к III генерации. Он имеет 100%-ную биодоступность и обусловливает избирательный выбор инсулина из В-клеток только в ответ на прием пищи; не блокирует снижения секреции инсулина при физической нагрузке. Эти особенности действия глимепирида уменьшают вероятность возникновения гипогликемии. Препарат имеет двойной путь выведения: с мочой и желчью.

Гликлазид (диабетон МВ) также характеризуется абсолютной биодоступностью (97%) и метаболизируется в печени без образования активных метаболитов. Пролонгированная форма гликлазида - диабетон МВ (новая форма модифицированного высвобождения) обладает способностью к быстрому обратимому связыванию с рецепторами к ТСП, что позволяет снизить вероятность развития вторичной резистентности и уменьшить риск развития гипогликемии. В терапевтических дозах этот препарат способен снижать выраженность оксидативного стресса. Эти особенности фармакокинетики диабетона МВ позволяют применять его у больных с заболеваниями сердца, почек и лиц пожилого возраста.

Тем не менее, в каждом конкретном случае дозу ПСМ следует подбирать индивидуально, помня о высоком риске гипогликемических состояний у лиц старческого возраста.

Гликвидон выделяется двумя наиболее характерными особенностями: кратковременным действием и минимальным выведением через почки (5%). 95% препарата выводится из организма с желчью. Эффективно снижает уровень гликемии натощак и после еды, а короткая продолжительность его действия позволяет легче управлять показателями гликемии и снизить риск развития гипогликемии. Глюренорм является одним из самых безопасных средств, производных сульфанилмочевины, и препаратом выбора в лечении больных пожилого возраста, пациентов с сопутствующими заболеваниями почек и лиц с преобладанием постпрандиальной гипергликемии.

Учитывая клинические особенности СД-2 в пожилом возрасте, а именно преимущественное повышение постпрандиальной гликемии, приводящей к высокой смертности от сердечно-сосудистых осложнений, в целом, назначение ТСП особенно оправдано у пожилых больных.

На фоне применения препаратов сульфанилмочевины возможно появление побочных эффектов. В первую очередь это касается развития гипогликемии. Кроме того, существует вероятность возникновения желудочно-кишечных расстройств (тошнота, рвота, боль в эпигастрии, реже - появление желтухи, холестаза), аллергической или токсической реакции (кожный зуд, крапивница, отек Квинке, лейко- и тромбоцитопения, агранулоцитоз, гемолитическая анемия, васкулит). Имеются косвенные данные о возможной кардиотоксичности ПСМ.

В ряде случаев при лечении таблетированными сахарснижающими препаратами может наблюдаться резистентность к представителям данной группы. В том случае, когда отсутствие ожидаемого сахарснижающего эффекта наблюдается с первых дней лечения, несмотря на смену препаратов и увеличение суточной дозы до максимально возможной, речь идет о первичной резистентности к ТСП. Как правило, ее возникновение обусловлено снижением остаточной секреции собственного инсулина, что диктует необходимость перевода пациента на инсулинотерапию.

Длительное применение ТСП (более 5 лет) может вызвать снижение к ним чувствительности (вторичная резистентность), которое обусловлено уменьшением связывания этих средств с рецепторами инсулиночувствительных тканей. У части этих пациентов назначение инсулинотерапии на небольшой срок может восстановить чувствительность глюкорецепторов и позволить вновь вернуться к использованию ПСМ.

Вторичная резистентность к таблетированным сахарснижающим препаратам вообще и к препаратам сульфанилмочевины, в частности, может возникать по ряду причин: СД-1 (аутоиммунный) ошибочно диагностируется как сахарный диабет 2-го типа, отсутствует применение нефармакологических средств лечения СД-2 (диетотерапия, дозированные физические нагрузки), используются препараты, обладающие гипергликемическим эффектом (глюкокортикоиды, эстрогены, тиазидовые мочегонные в больших дозах, л-тироксин).

Обострение сопутствующих или присоединение интеркуррентных заболеваний также может привести к снижению чувствительности к ТСП. После купирования этих состояний эффективность ПСМ может восстанавливаться. В ряде случаев при развитии истинной резистентности к ПСМ положительный эффект достигается с помощью проведения комбинированной терапии инсулином и ТСП или комбинацией различных групп таблетированных сахарснижающих препаратовы.

Несульфанилмочевинные секретагоги (глиниды)

Это новая группа ТСП, стимулирующих секрецию эндогенного инсулина, но не относящихся к группе производных сульфанилмочевины. Другое название этих средств - «прандиальные регуляторы», которое они получили вследствие чрезвычайно быстрого начала и короткой продолжительности их действия, что позволяет эффективно регулировать гипергликемию после еды (постпрандиальную гипергликемию). Фармакокинетика этих препаратов обусловливает необходимость их применения сразу перед или во время еды, а кратность их приема равна кратности основных приемов пищи (табл.11).

Таблица 11. Применение секретагогов

Показания к применению секретагогов:

• впервые выявленный СД-2 с признаками недостаточной секреции инсулина (без избыточной массы тела);
• СД-2 с выраженной постпрандиальной гипергликемией;
• СД-2 у лиц пожилого и старческого возраста;
• СД-2 при непереносимости других ТСП.

Наилучшие результаты при использовании этих препаратов получены у больных с небольшим стажем СД-2, то есть с сохраненной секрецией инсулина. Если на фоне использования данных средств происходит улучшение постпрандиальной гликемии, а гликемия натощак остается повышенной, их можно комбинировать с метформином или пролонгированным инсулином перед сном.

Репаглинид выводится из организма преимущественно через желудочно-кишечный тракт (90%) и лишь на 10% - с мочой, поэтому препарат не противопоказан при начальной стадии почечной недостаточности. Натеглинид метаболизируется в печени и выводится с мочой (80%), поэтому нежелательно его применение у лиц с печеночной и почечной недостаточностью.

Спектр побочных эффектов секретагогов аналогичен таковым для препаратов сульфанилмочевины, поскольку и те, и другие стимулируют секрецию эндогенного инсулина.

Бигуаниды

В настоящее время из всех препаратов группы бигуанидов используется лишь метформин (глюкофаж, сиофор, формин плива). Сахарснижающее действие метформина обусловлено несколькими экстрапанкреатическими механизмами (то есть не связанными с секрецией инсулина В-клетками поджелудочной железы). Во-первых, метформин уменьшает повышенную продукцию глюкозы печенью за счет подавления глюконеогенеза, во-вторых, он повышает чувствительность к инсулину периферических тканей (мышечной и в меньшей степени - жировой), в-третьих, метформин обладает слабым анорексигенным эффектом, в-четвертых, - замедляет всасывание углеводов в кишечнике.

У больных СД метформин улучшает показатели липидного обмена за счет умеренного снижения триглицеридов (ТГ) , липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) , общего холестерина и холестерина ЛПНП в плазме. Кроме того, этот препарат обладает фибринолитическим эффектом за счет способности ускорять тромболизис и снижать концентрацию фибриногена в крови.

Основным показанием к применению метформина служит СД-2 с ожирением и/или гиперлипидемией. У этих больных метформин является препаратом выбора благодаря тому, что способствует уменьшению массы тела и не усиливает гиперинсулинемию, характерную для ожирения. Его разовая доза составляет 500-1000 мг, суточная доза 2,5-3 г; эффективная среднесуточная доза для большинства больных не превышает 2-2,25 г.

Лечение обычно начинают с 500-850 мг в сутки, при необходимости увеличивая дозу на 500 мг с интервалом в 1 неделю, принимают 1-3 раза в сутки. Преимуществом метформина является его способность подавлять ночную гиперпродукцию глюкозы печенью. С учетом этого лучше начинать его прием с одного раза в сутки вечером для предотвращения повышения гликемии в ранние утренние часы.

Метформин может применяться как в виде монотерапии с диетой у лиц с сахарным диабеом 2-го типа и ожирением, так и в сочетании с ПСМ или инсулином. Указанная комбинированная терапия назначается в том случае, если желаемый терапевтический эффект на фоне монотерапии не достигается. В настоящее время имеется препарат глибомет, представляющий собой комбинацию глибенкламида (2,5 мг/таб.) и метформина (400 мг/таб.).

Наиболее грозным потенциальным осложнением терапии бигуанидами является молочнокислый ацидоз. Возможное повышение уровня лактата при этом связано во-первых, со стимуляцией его продукции в мышцах, а во-вторых, с тем, что лактат и аланин являются основными субстратами подавляемого при приеме метформина глюконеогенеза. Однако следует исходить из того, что метформин, назначенный по показаниям и с учетом противопоказаний, лактоацидоза не вызывает.

С учетом фармакокинетики метформина его временная отмена необходима при введении рентгеноконтрастных йодсодержащих веществ, перед предстоящей общей анестезией (не менее, чем за 72 часа), в периоперационном периоде (перед операцией и несколько дней после нее), при присоединении острых инфекционных заболеваний и обострении хронических.

В основном отмечается хорошая переносимость метформина. Побочные эффекты, если и развиваются, то в самом начале лечения и быстро исчезают. К ним относятся: метеоризм, тошнота, диарея, неприятные ощущения в эпигастральной области, снижение аппетита и металлический привкус во рту. Диспептическая симптоматика в основном связана с замедлением всасывания глюкозы в кишечнике и усилением процессов брожения.

В редких случаях возникает нарушение кишечной абсорбции витамина В12. Возможно появление аллергической реакции. Благодаря отсутствию стимулирующего действия на секрецию инсулина метформин крайне редко вызывает развитие гипогликемии даже при его передозировке и пропуске приема пищи.

Противопоказаниями к применению метформина являются: гипоксические состояния и ацидоз любой этиологии, сердечная недостаточность, выраженные нарушения функции печени, почек, легких, старческий возраст, злоупотребление алкоголем.

При лечении метформином необходим контроль за рядом показателей: гемоглобина (1 раз в 6 мес), уровнем креатинина и трансаминаз сыворотки крови (1 раз в год), по возможности - за уровнем лактата в крови (1 раз в 6 мес). При появлении мышечных болей необходимо экстренное исследование лактата крови; в норме его уровень составляет 1,3-3 ммоль/л.

Тиазолидиндионы (глитазоны) или сенситайзеры

Тиазолидиндионы относятся к новым таблетированным сахарснижающим препаратам. Механизм их действия заключается в способности устранять инсулинорезистентность, являющуюся одной из основных причин развития СД-2. Дополнительным преимуществом тиазолидиндионов перед всеми другими ТСП является их гиполипидемическое действие. Наибольший гиполипидемический эффект оказывает актос (пиоглитазон), способный устранять гипертриглицеридемию и повышать содержание антиатерогенных липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) .

Применение тиазолидиндионов у больных СД-2 открывает перспективы профилактики сердечно-сосудистых осложнений, механизм развития которых во многом обусловлен имеющейся инсулинорезистентностью и нарушением обмена липидов. Другими словами, эти препараты повышают чувствительность периферических тканей к физиологическому действию собственного эндогенного инсулина и при этом снижают его концентрацию в крови.

При отсутствии секреции эндогенного инсулина (СД-1) или при снижении его секреции (длительное течение сахарного диабета 2-го типа, сопровождающееся неудовлетворительной компенсацией на максимальной дозе ТСП) эти лекарственные средства не могут оказать сахарснижающее действие.

В настоящее время используются два препарата из этой группы: розиглитазон (авандиа) и пиоглитазон (актос) (табл. 12).

Таблица 12. Применение тиазолидиндионов

80% препаратов этой группы метаболизируются печенью и лишь 20% выводится почками.

Тиазолидиндионы не стимулируют секрецию инсулина поджелудочной железой, поэтому не вызывают гипогликемических состояний и способствуют снижению гипергликемии натощак.

В ходе лечения глитазонами требуется обязательное мониторирование функции печени (трансаминаз сыворотки крови) 1 раз в год. Другими возможными побочными эффектами могут быть появление отеков и прибавка массы тела.

Показаниями для применения глитазонов являются:

• впервые выявленный СД-2 с признаками инсулинорезистентности (при неэффективности только диетотерапии и физических нагрузок);
• СД-2 при неэффективности среднетерапевтических доз ПСМ или бигуанидов;
• СД-2 при непереносимости других сахарснижающих средств.

Противопоказаниями для применения глитазонов служат: повышение уровня трансаминаз сыворотки крови более чем в 2 раза, сердечная недостаточность III-IV степени.

Препараты данного класса могут применяться в сочетании с препаратами сульфанилмочевины, метформином и инсулином.

Ингибиторы a-глюкозидазы

К этой группе препаратов относятся средства, ингибирующие ферменты желудочно-кишечного тракта, участвующие в расщеплении и всасывании углеводов в тонком кишечнике. Неусвоившиеся углеводы поступают в толстый кишечник, где расщепляются кишечной флорой до СО 2 и воды. При этом способность резорбции и поступления глюкозы в печень снижается. Предотвращение быстрого поглощения в кишечнике и улучшение утилизации глюкозы печенью приводит к уменьшению постпрандиальной гипергликемии, снижению нагрузки на В-клетки поджелудочной железы и гиперинсулинемии.

В настоящее время зарегистрирован единственный препарат из этой группы - акарбоза (глюкобай). Его использование эффективно при высоком уровне гликемии после еды и при нормальном - натощак. Основным показанием к применению глюкобая является легкое течение сахарного диабета 2-го типа. Лечение начинают с небольшой дозы (50 мг с ужином), постепенно увеличивая ее до 100 мг 3 раза в сутки (оптимальная доза).

При монотерапии глюкобаем гипогликемические реакции не развиваются. Возможность использования препарата в сочетании с другими таблетированными сахарснижающими препаратами, особенно стимулирующими секрецию инсулина, может спровоцировать развитие гипогликемической реакции.

Побочными эффектами акарбозы являются метеоризм, вздутие живота , диарея; возможна аллергическая реакция. При продолжении лечения и соблюдении диеты (исключение избыточного употребления углеводов) жалобы со стороны желудочно-кишечного тракта исчезают.

Противопоказания к назначению акарбозы:

• заболевания кишечника, сопровождающиеся нарушением всасывания;
• наличие дивертикулов, язв, стенозов, трещин желудочно-кишечного тракта;
• гастрокардиальный синдром;
• повышенная чувствительность к акарбозе.

Т.И. Родионова

Сахарный диабет по праву считают во всем мире «генетическим и метаболическим кошмаром». Трудно найти другую такую болезнь, которая, основываясь на нарушении обмена одного из таких простейших, и абсолютно необходимых для жизнедеятельности любого организма веществ, как глюкоза, производила бы столько нарушений.

Существуют две формы болезни. При диабете первого типа, который выявляется в раннем возрасте и носит наследственный характер (его еще называют инсулинозависимым), человек не виноват в том, что с ним случилось.

Но вот при сахарном диабете второго типа инсулина в клетках островкового аппарата поджелудочной железы вырабатывается достаточно, или даже больше чем нужно. И отчасти, а иногда и полностью, вина за развитие этого заболевания лежит на самом пациенте.

Быстрый переход по странице

Сахарный диабет 2 типа — что это такое?

В основе сахарного диабета 2 типа лежит неспособность тканей усваивать глюкозу. Инсулин является гормоном, он «требует», чтобы глюкоза исчезла из крови и отложилась в клетке, но он становится бессильным — ткани его не «слушаются». В результате возникает хроническое состояние, которое называется гипергликемией.

• Гипергликемия – это повышенная концентрация глюкозы в крови.

У сахарного диабета первого и второго типа общий результат, но к нему приводят две дороги. В случае первого типа в поджелудочной железе вырабатывается слишком мало инсулина, и никто не может «отдать приказ» тканям на усвоение глюкозы из крови. Поэтому нужно постоянно восполнять дефицит эндогенного инсулина его искусственными формами.

В случае сахарного диабета второго типа, как уже становится ясно, «регулировщика» — инсулина много, но стучится он в закрытые двери. По МКБ 10 сахарный диабет 2 типа кодируется, как Е 11, а инсулинозависимый – как Е 10.

Причины возникновения инсулинорезистентности

Вполне можно поставить знак равенства между возникновением инсулинорезистентности, и возникновением сахарного диабета. До конца ее причины еще не изучены. Например, если синтезируется аномальная форма инсулина, который малоактивен — разовьется инсулинорезистентность.

Но в этом случае она оправдана: зачем тканям воспринимать дефектный гормон? Но, к сожалению, чаще всего причиной развития этого состояния является обычное, алиментарное ожирение.

Ожирение при сахарном диабете 2 типа носит характер замкнутого, порочного круга:

• Вначале возникает избыточная масса тела, не связанная с заболеванием. Например, вследствие гиподинамии и переедания. Известно, что при ожирении 1 степени риск возникновения диабета повышается вдвое, а при ожирении 3 степени – уже в 10 раз. Это состояние часто возникает после 40 лет. Именно в этом возрасте на долю сахарного диабета 2 типа приходится 85-90% всех случаев;
• Жировая ткань очень сильно способствует снижению активности инсулина — это вызывает его компенсаторное увеличение. Высокий уровень глюкозы в крови вызывает, в том числе, депрессию, которая «заедается» быстрыми углеводами. Это приводит к росту гипергликемии, а также увеличению ожирения.

Кроме ожирения, у сахарного диабета 2 типа существует множество клинических признаков и симптомов.

Все симптомы сахарного диабета 2 типа вызваны гипергликемией и следствием ее воздействия на организм:

1. Жажда, или полидипсия — это «транзиторная» вода, призванная разбавить концентрацию глюкозы в плазме крови;
2. Сухость во рту, почти постоянная. Может возникнуть сразу после удаления жажды;
3. Полиурия – обильное мочеотделение. Возникает никтурия – пациенты несколько раз за ночь посещают туалет;
4. Слабость общая и мышечная;
5. Кожный зуд. Особенно он мучителен в области промежности и половых органов;
6. Плохо заживают раны и царапины на коже;
7. Сонливость, в том числе дневная.
8. Несмотря на ожирение, у пациентов возникает повышение аппетита.

Лечение сахарного диабета 2 типа, препараты и питание

Сахарный диабет 2 типа относится к тем заболеваниям, лечение которых начинается без лекарств — и это совершенно правильный подход.

К сожалению, многие наши соотечественники, которые привыкли «отдавать всего себя Родине», считают чуть ли не личным оскорблением, когда врач – эндокринолог не начинает лечение с таблеток, а говорит о непонятном «здоровом образе жизни». Его часто слушают равнодушно, поддакивая для приличия. Тем не менее, нужно начинать лечение именно с него, а также с диеты.

Модификация образа жизни

С самых высоких медицинских трибун сказано и доказано, что лечение диабета без лечебной физкультуры и физической нагрузки невозможно. Это нужно по двум причинам:

• Снижение массы тела разрывает «порочный круг», снижает риск развития инфарктов, инсультов, гиперхолестеринемии и значительно тем самым уменьшает вероятность развития осложнений диабета;
• При повышенной работе мышц происходит утилизация глюкозы, что само по себе снижает уровень гипергликемии.

Кроме активизации пациента, необходимо еще до диеты, пересмотреть пищевое поведение и исключить преимущественное употребление пищи на ночь. Не должно быть так, чтобы большая часть суточного объема калорий приходилась на вечернее время.

Третьим «китом» является полный отказ от курения и резкое ограничение приема алкоголя. Оставить можно только небольшие дозы сухого вина. Категорически запрещается пиво и крепкий алкоголь (водка, коньяк, виски).

Диета и гликемический индекс

правильное! питание — залог выздоровления

Диета является, пожалуй, даже более важным делом в лечении сахарного диабета, чем лекарственная терапия.

Рацион питания диабетика не должен быть изощренным. Около 60% должно приходиться на углеводную пищу, четверть – на жиры, остальное – на белки.

При этом калорийность пищи должна быть чуть ниже суточной потребности, которая рассчитывается с учетом роста, веса, возраста и образа жизни по специальным формулам. Это субкалорийное питание. В среднем, это около 1800 ккал в сутки.

Питание следует сделать частым, но дробным – 5 раз в сутки. Обязательно должна присутствовать клетчатка и волокна (отруби, фрукты, овощи). Важно делать подмену легкоусвояемых углеводов специальными сахарозаменителями, а половина получаемого жира должна быть растительного происхождения.

• Многие спрашивают: что можно кушать, а что нельзя при сахарном диабете 2 типа? Для этого существует специальная .

Для диабетиков важно понимание гликемического индекса. Именно он говорит о том, какие углеводные продукты «хорошие», а какие – «плохие». «Плохие» — это те, которые быстро расщепляются на сахара и повышают уровень гипергликемии. Конечно, в первую очередь, это сама глюкоза, которая обладает индексом 100, то есть максимальному значению. Группы распределились так:

1. Картофельное пюре, картофель в мундире, шоколадные конфеты, желе, сладкие муссы, жареная картошка, сдоба, попкорн, сладкие арбузы и дыни. Эти продукты должны быть запрещены;
2. Средним гликемическим индексом обладают такие углеводы, как белый рис и ржаной хлеб.
3. Низким индексом обладают бананы, виноград, апельсины, яблоки, йогурты, фасоль.

Ясно, что предпочтение отдается продуктам с низким гликемическим индексом.

О продуктах — что можно, а что нельзя при СД 2 типа

Запрещаются: консервы (мясные и рыбные), копчености и полуфабрикаты (сардельки, сосиски). Нельзя жирное мясо – свинину, гусятину, утятину. Нельзя кушать при сахарном диабете 2 типа сало, соленое и копченое. Запрещены заготовки: соленья и маринады, соленые сыры. Нельзя, к сожалению, майонез, другие острые соусы.

Запрещены сладкие молочные изделия (творожная масса, сырки в глазури). Нельзя есть манку и все макаронные изделия. Запрещено кушать все сладкие десерты. Запрещены очень сладкие фрукты (инжир, финики, изюм, бананы, дыни, арбузы). Нельзя пить сладкую газировку.

Разрешены и желательны: отварные и запеченные нежирные виды рыбы и мяса: кролик, телятина, говядина, индейка. Из рыб полезна треска. Такие жирные сорта, как палтус, лучше не употреблять. Все морепродукты очень полезны: крабы, креветки, морская капуста, мидии, гребешки.

Можно кушать при СД 2 типа яичные белки, например, в виде белкового омлета. Разрешены нежирные сорта молока и молокопродуктов, кефир. Овощи должны быть с низким гликемическим индексом: тыква, баклажаны, капуста, помидоры, огурцы.

Несладкие фрукты можно есть все, но только в виде фруктов, так как свежевыжатый сок – это «удар» глюкозы по организму. Мы должны затратить работу и переварить фрукт, а не получать его «выжимки».

Из круп приветствуется ячневая, перловая, гречка. Разрешается чай, вода, минеральная вода, некрепкий кофе с молоком низкого процента жирности.

Ограничиваются яичные желтки, не более 1 раза в неделю, хлеба нужно употреблять не более 300 граммов в день, только не белого. Ограничиваются свекла и картошка, морковь – не более 1 раза в 2 дня.

Лекарственные препараты

Средства лечения сахарного диабета 2 типа представлены большим разнообразием. Здесь и бигуаниды (метформин), и препараты, усиливающие секрецию инсулина (Манинил, Глибенкламид), и множество других.

• Опыт показывает, что простое перечисление средств в популярной статье для людей, не имеющих медицинского образования, может быть не только бесполезно, но и вредно. А врачи пользуются специальной периодической и справочной литературой. Поэтому лучше расскажем о современных тенденциях в применении лекарств.

Вначале сахарный диабет второго типа лечится диетой, изменением образа жизни. В том случае, если сахар крови не снижается, то пациенту добавляют акарбозу. Этот препарат уменьшает всасывания глюкозы в кишечнике.

При ожирении могут быть назначены аноректики, или средства, снижающие аппетит. Если цель не достигнута, то назначаются препараты метформина или сульфонилмочевины. В случае неэффективности лечениями всеми группами препаратов показана инсулинотерапия.

Очень важно, что диабет отягчает течение всех заболеваний: ишемической болезни сердца, атеросклероза, сердечной недостаточности. Но, чтобы немного улучшить состояние пациента, нужно обязательно вначале компенсировать сахарный диабет, то есть добиться снижения глюкозы до приемлемых цифр на долгое время.

Только в этом случае можно вести разговор о приемлемой терапии других заболеваний. Иначе разочарование будет бесконечным, а эффект – минимальным.

Несмотря на позднее начало заболевания (после 40 лет), при сахарном диабете 2 типа, могут появиться такие осложнения, как:

• Диабетическая (снижение чувствительности, нарушение походки);
• Ангиопатия (в том числе поражение сосудов почек и сетчатки глаза);
• Диабетическая и развитие ретинопатии, ведущее к слепоте;
• Нефропатия диабетического генеза, при которой сквозь клубочковую мембрану начинает проникать белок, кровь, с последующим развитием нефросклероза, гломерулосклероза и почечной недостаточности;
• Кроме того, развивается диабетическая энцефалопатия.

Часто спрашивают, дают ли инвалидность при сахарном диабете 2 типа. Да, дают. Но даже врач эндокринолог, который наблюдает и лечит пациента, и уверен в этом, не может решать этот вопрос. Он только представляет документы на медико-социальную экспертизу, которая смотрит главным образом на эти документы, и по ним определяет степень стойкой утраты трудоспособности.

В заключение следует сказать, что у людей средних лет с нормальной массой тела, без вредных привычек, риск возникновения инсулинрезистентности и появление сахарного диабета в несколько десятков раз меньше, чем у людей с избыточной массой тела. Все работающие и неработающие люди могут во время проведения диспансеризации определить свой уровень сахара крови, узнать индекс массы тела и сделать соответствующие выводы.

• 

М.И.Балаболкин, В.М.Креминская, Е.М.Клебанова
Кафедра эндокринологии и диабетологии ФППО ММА им И.М.Сеченова, Москва

Сахарный диабет (СД) типа 2 является гетерогенным заболеванием, развитие которого обусловлено наличием инсулинорезистентности и нарушением секреции инсулина b-клетками островков поджелудочной железы. Становится понятным, что и терапия СД типа 2 не может быть такой унифицированной, как это имеет место при СД типа 1.

Целью лечения СД типа 2 является достижение компенсации диабета на протяжении длительного времени, т.е. показателей содержания глюкозы в плазме крови, которые являются практически идентичными, наблюдаемыми у здорового человека на протяжении суток. Однако качественные и количественные показатели компенсации СД неоднократно пересматривались, исходя из проводимых исследований, устанавливающих зависимость развития поздних сосудистых осложнений диабета от состояния углеводного обмена. Динамика количественных показателей компенсации СД представлена в табл. 1.

В настоящее время ни у кого не вызывает сомнений, что строгая и длительная компенсация углеводного обмена уменьшает частоту осложнений СД. Это убедительно показано результатами исследований DCCT (1993) и UKPDS (1998). Поддержание гликемии, близкой к нормальным показателям, за период наблюдения (около 10 лет) позволило осуществить у больных СД типа 1 первичную профилактику ретинопатии на 76%; вторичную профилактику ретинопатии - на 54%; профилактику нейропатии - на 60%; добиться исчезновения микроальбуминурии - на 39% и альбуминурии - на 54%. Такие же эффекты могут быть достигнуты и при СД типа 2, поскольку механизмы, лежащие в основе развития осложнений, вероятно, одни и те же. Так, установлено, что интенсивная сахароснижающая терапия снижает риск развития инфаркта миокарда на 16%. Поэтому, как и прежде, основной задачей лечения СД является достижение его компенсации на протяжении длительного времени, что сопряжено с большими трудностями. Главным образом это связано с тем, что лечение СД обычно назначается не с момента нарушения углеводного обмена, выявляемого только с помощью проведения различных нагрузочных тестов (глюкозотолерантный тест и др.), а лишь при появлении выраженных клинических признаков диабета, свидетельствующих в свою очередь о развитии сосудистых и других изменений в тканях и органах.

Таблица 2.
Критерии компенсации сахарного диабета типа 2

Показатели	Низкий риск	Риск поражения артерий	Риск микроангиопатии
Плазма венозной крови Натощак/перед едой
Глюкоза капиллярной крови (самоконтроль)
Натощак/перед едой
Постпрандиальное содержание глюкозы (пик)

Таблица 3.
Критерии состояния липидного обмена у больных сахарным диабетом типа 2

Так, анализ клинических проявлений СД, выявляемых при его манифестации у взрослых лиц, показывает высокую частоту наличия у них поздних сосудистых осложнений, развитие которых происходит при длительности нарушений углеводного обмена 5-7 лет. Проведенное нами изучение частоты сосудистых осложнений при СД типа 2 показывает, что у 44% больных с впервые диагностированным СД выявляется одно или два (ретинопатия, нефропатия, макроангиопатия и др.) сосудистых осложнения СД.

Основная роль в патогенезе сосудистых осложнений СД принадлежит гипергликемии, а при СД типа 2 и нарушению липидного обмена. Европейское бюро Международной Федерации диабетологов и Европейское бюро ВОЗ в 1998г. предложили критерии компенсации обмена веществ у больных СД типа 2, которые представлены в табл. 2.

При СД типа 2 нарушения углеводного обмена сочетаются с выраженными изменениями липидного обмена. В этой связи при рассмотрении компенсации метаболических процессов следует учитывать и показатели состояния липидного обмена, которые в той или иной степени коррелируют с риском развития сосудистых осложнений диабета (табл. 3).

Адекватность терапии СД остается самым актуальным вопросом, так как установлено, что гипергликемия является пусковым моментом многих патогенетических механизмов, способствующих развитию сосудистых осложнений.

Строгой компенсацией диабета, т.е. поддержанием нормальной (или близко к нормальной) концентрации глюкозы в крови в течение длительного времени, удается задержать или отсрочить время появления поздних осложнений СД.

Лечение СД типа 2

Лечение СД типа 2 комплексное, и его компонентами являются: диета; дозированная физическая нагрузка; обучение больных и самоконтроль диабета; медикаментозная терапия (пероральные сахароснижающие препараты в качестве монотерапии, комбинированной терапии пероральными препаратами - лекарства с различными механизмами действия, комбинированной терапии пероральных сахароснижающих препаратов с инсулином или применение только инсулинотерапии); профилактика и лечение поздних осложнений СД.

Диета при СД типа 2 должна отвечать следующим требованиям: а) быть физиологической по составу продуктов (около 60% общей калорийности пищи должно приходится на углеводы, 24% - на жиры и 16% - на белки); б) энергетическая ценность пищи должна быть субкалорийной (суточная калорийность около 1600-1800 ккал); в) 4-5-кратный прием пищи в течение суток; г) исключить из питания легкоусвояемые углеводы и заменить их подсластителями или сахарозаменителями; д) пища должна содержать достаточное количество клетчатки или волокон (не менее 25-30 г в день); е) из общего количества жиров около 40-50% должны быть жиры растительного происхождения (1/3 от общего количества жира должна приходится на насыщенные жиры; 1/3 - полуненасыщенные и 1/3 - ненасыщенные жиры).

Многократный (4-5-кратный) прием пищи в течение суток позволяет более адекватно смодулировать взаимоотношения между уровнем инсулина и содержанием глюкозы в крови, приближаясь к тем показателями, которые имеют место у здорового человека на протяжении суток.

Физические нагрузки и лечебная физкультура являются обязательным компонентом терапии больных СД типа 2. Объем физической нагрузки должен быть определен с учетом возраста больного, состояния сердечно-сосудистой системы и компенсации углеводного обмена. Они положительно влияют на течение диабета и способствуют поддержанию стойкой компенсации углеводного обмена при заметном снижении избыточной массы тела. Регулярные занятие физкультурой, независимо от ее объема, способствуют нормализации липидного обмена, улучшают микроциркуляцию, активируют фибринолиз, нормализуют повышенную секрецию катехоламинов в ответ на стрессовую ситуацию, что в итоге предотвращает развитие сосудистых осложнений (ангиопатии). У больных диабетом, регулярно занимающихся физкультурой, отмечены стабилизация и даже регресс сосудистых осложнений СД.

Задачей обучения больных СД типа 2 является их мотивация на изменение образа жизни и привычек, которые сопровождали больного на протяжении всей жизни до развития диабета. Это относится в первую очередь к режиму питания (прием почти 50% суточной калорийности пищи приходится на вторую половину дня или ужин), режиму сна и отдыха, к уменьшению гиподинамии за счет регулярных физических нагрузок, к отказу от курения и приема избыточных доз алкоголя и выполнению всех тех мероприятий, которые являются составляющими здорового образа жизни. Самоконтроль СД и достижение его компенсации будет способствовать задержке развития сосудистых осложнений диабета.

Медикаментозная терапия

Медикаментозная терапия больных СД типа 2 включает: а) применение различных лекарственных препаратов, влияющих на снижение абсорбции углеводов в желудочно-кишечном тракте (акарбоза и др.); б) бигуанидов (метформина); в) глитазонов или сенситайзеров инсулина (пиоглитазон); г) применение препаратов, стимулирующих секрецию инсулина: сульфонилмочевинных препаратов II генерации: глибенкламид, глипизид, гликлазид, гликвидон и сульфонилмочевинных препаратов III генерации (глимепирид), а также препаратов, производных аминокислот, -репаглинид и натеглинид, которые являются регуляторами постпрандиальной гипергликемии или стимуляторами секреции инсулина короткого действия. В тех случаях, когда не удается достичь компенсации СД с помощью пероральных сахароснижающих препаратов (у больных СД типа 2 с выраженным дефектом b-клеток островков поджелудочной железы), то рекомендуется применение комбинированной терапии (пероральная сахароснижающая терапия + инсулинотерапия, чаще препаратами средней продолжительности действия на ночь или 2 раза в день).

Сульфонилмочевинные препараты представляют основную группу лекарств, применяемых для лечения СД типа 2. Эти препараты относятся к секретогенам инсулина, и основное их сахароснижающее действие связано со стимуляцией образования и высвобождения инсулина из островков поджелудочной железы. В последние годы полностью расшифрован механизм действия препаратов сульфонилмочевины на стимуляцию секреции инсулина b-клетками поджелудочной железы. Эти препараты связываются с соответствующими рецепторами, локализованными на мембранах b-клеток, изменяют активность К-АТФазы, способствуют закрытию калиевых каналов (КАТФ-зависимые каналы) и повышение отношения уровней АТФ/АДФ в цитоплазме, что приводит к деполяризации мембраны. Это в свою очередь способствует открытию вольтажзависимых Са2+-каналов, повышению уровня цитозольного кальция и стимуляции Са2+-зависимого экзоцитоза секреторных гранул, в результате которого происходит высвобождение содержимого секреторной гранулы в межклеточную жидкость и кровь. Последний этап секреции инсулина находится под контролем кальций/кальмодулинзависимой протеинкиназы II. Таким образом, мишенью действия препаратов сульфонилмочевины являются АТФ-чувствительные калиевые каналы, которые состоят из рецептора к сульфонилмочевине [белок с молекулярной массой 140-кДа (SUR)] и специфического белка - (KIR6.2).

Однако все препараты производные сульфонилмочевины 2-го поколения имеют определенные недостатки большей или меньшей степени выраженности, которые не позволяют во всех случаях добиться стойкой компенсации диабета и нормализации показателей углеводного обмена как на протяжении длительного времени, так и на протяжении суток. Последнее связано с тем, что пик действия любого препарата сульфонилмочевины и повышение постабсорбционной гипергликемии не совпадают по времени. Это приводит, с одной стороны, к недостаточному снижению уровня глюкозы в крови в течение длительного времени, а с другой - к развитию гипогликемии различной степени выраженности в последующие после приема пищи часы, особенно в случае ее недостаточного количества или пропуска приема пищи. Эпизоды гипогликемии чаще встречаются у больных пожилого возраста в результате нарушения схемы применения сахароснижающих препаратов за счет ухудшения памяти. Например, при 2-3-кратном приеме глибенкламида больные часто забывают, принимали ли они препарат утром. Чтобы компенсировать возможное отсутствие приема препарата перед завтраком, пациент принимает перед ужином двойную дозу, что приводит к развитию гипогликемии в ночное время.

Изучение молекулярных механизмов действия сульфонилмочевинных препаратов позволило получить данные, проливающие свет на процессы взаимодействия различных стимуляторов секреции инсулина и показавшие, что секретогены инсулина, несмотря на идентичный окончательный эффект, проявляющийся в усилении секреции и высвобождения инсулина из b-клеток, осуществляют это действие через вовлечение в соответствующий процесс различных белковых и сигнальных молекул.

АТФ-чувствительные калиевые каналы являются первичными структурами, взаимодействующими с различными секретогенами инсулина. АТФ-чувствительные калиевые каналы представляют собой комплекс, включающий рецептор 1 к сульфонилмочевине [белок с молекулярной массой 140 000 (SUR1) и специфический белок - так называемый внутренний очиститель калиевых каналов или ректифицирующая субъединица KIR6.2. Ген, кодирующий рецептор SUR1, локализуется на хромосоме 11р15.1 и относится к семейству АТФ-связывающих кассетных белков (АВС-белки), имеющий 17 трансмембранных доменов (TMД), в которых имеются два нуклеотидсвязывющих участка - NBF-1 и NBF-2, специфически комплексирующиеся с Mg2+ АДФ/АТФ. АТФ-чувствительные каналы представляют собой как бы два белка - SUR1 и KIR6.2, которые коэкспрессируются вместе. Локус KIR6.2 располагается внутри гена SUR1, т.е. на той же 11р15.1 хромосоме.

Таким образом, АТФ-чувствительные калиевые каналы "собираются-конструируются" из двух различных субъединиц: рецептора сульфонилмочевины, который принадлежит к семейству АТФ-связывающих кассет, и субъединиц калиевых каналов (KIR6x), образуя поры и регуляторную субъединицу. Клонированы три изоформы рецептора сульфонилмочевины: SUR1 - высокоаффинный рецептор и SUR2, SUR2В - низкоаффинные рецепторы. Структурно калиевые каналы в различных тканях неодинаковы по составляющим субъединицам. Так, в b-клетках островков поджелудочной железы и глюкозочувствительных нейронах гипоталамуса они состоят из SUR1/KIR6.2; в мышце сердца - из SUR2A/KIR6.2 и в гладкомышечных клетках сосудов - из SUR2B/KIR6.1 (или KIR6.2). Показано, что способность различных препаратов (глибенкламид, глипизид, толбутамид и меглитинид) ингибировать калиевые каналы (SUR1/KIR6.2 и SUR2B/KIR6.2) была в 3-6 раз выше, чем их аффинность к комплексированию с этими рецепторами. Для закрытия калиевого канала необходимо связывание одного из четырех сульфонилмочевинных связывающих мест на "канальном комплексе", который представлен октометрической структурой (SUR/KIR6x)4.

Ключом к пониманию механизма действия различных препаратов сульфонилмочевины явились исследования, в которых было показано, что последние компексируются с определенными участками ТМД. Так, глибенкламид комплексируется с участком 1-5 ТМД, а толбутамид - с 12-17 ТМД, что свидетельствует о модульно структурной и функциональной организации АТФ-чувствительных калиевых каналов. Глибенкламид в результате конформационных изменений нарушает взаимодействие между NBF 1 и 2 SUR1 на участках ТМД 12-17 и особенно ТМД 1-5. Это в свою очередь вызывает перемещение комплекса ТМД2KIR6.2, который находится в непосредственном контакте с ТМД 1-5 SUR1, чтобы вызвать состояние "закрытых калиевых каналов". Такой механизм требует интактности аминотерминального конца KIR6.2. Таким образом, связывание сульфонилмочевины с SUR1 определенно вызывает скрытое уменьшение необходимой прочности связи между SUR1 и KIR6.2, которое требуется для сохранения KIR6.2 хотя бы частично в открытом состоянии.

Открытие и закрытие АТФ-чувствительных калиевых каналов, а следовательно, инициация секреции инсулина и ее ингибирование обеспечивается комплексированием АТФ с различными субъединицами калиевых каналов. Связывание АТФ с карбокситерминальным доменом KIR6.2 стабилизирует диссоциацию SUR1 и KIR6.2, вызванную глибенкламидом, и способствует закрытию калиевых каналов. Комплексирование АТФ с NBF-1 и Mg2+ АДФ с NBF-2 на SUR1 вызывает открытие калиевых каналов.

Несмотря на то что глибенкламид и глимепирид оказывают стимулируюшее влияние на секрецию инсулина посредством закрытия АТФ-чувствительных калиевых каналов, механизм этого влияния имеет определенные отличия. Установлено, что у глимепирида константы скорости ассоциации в 2,2-3 раза, а скорости диссоциации в 8-10 раз выше, чем у глибенкламида. Эти данные свидетельствуют о том, что сродство глимепирида к рецептору сульфонилмочевины в 2-3 раза ниже, чем у глибенкламида. Помимо этого, глибенкламид, комплексируется с полипептидом рецептора, имеющим молекулярную массу 140 кДа, тогда как глимепирид с полипептидом того же рецептора, но имеющего молекулярную массу 65 кДа, который обозначен как SURX. Проведенные дополнительные исследования показали, что глибенкламид, помимо основного комплексирования с полипептидом 140 кДа, также специфически комплексируется с белками с молекулярной массой 40 и 65 кДа, что позволило высказать предположение о том, что глибенкламид также может комплексироваться с белком SURX, хотя аффинность к такому компексированию у него значительно ниже, чем у глимепирида. Все перечисленное позволяет считать, что белки-мишени рецептора к сульфонилмочевине для глибенкламида и глимепирида различны: для глибенкламида - SUR1, для глимепирида - SURX. Оба белка взаимодействуют друг с другом и контролируют через KIR6.2 открытие и закрытие калиевых каналов, а следовательно, процессы синтеза и высвобождения инсулина в b-клетке поджелудочной железы.

Со времени применения препаратов сульфонилмочевины для лечения СД типа 2 не прекращаются дискуссии о внепанкреатическом (периферическом) действии препаратов сульфонилмочевины. В лаборатории, руководимой G.Muller, в течение многих лет проводятся исследования в этом направлении. Изучая in vitro и in vivo влияние глимепирида, глипизида, глибенкламида и гликлазида на максимальное снижение уровня глюкозы крови и минимальное увеличение секреции инсулина в течение 36 ч после приема перечисленных препаратов, было установлено, что глимепирид в дозе 90 мкг/кг вызывал максимальное снижение содержания глюкозы в крови при минимальной секреции инсулина; глипизид в дозе 180 мкг/кг обладал самой низкой сахароснижающей активностью и вызывал максимальное увеличение секреции инсулина; глибенкламид в дозе 90 мкг/кг и гликлазид в дозе 1,8 мг/кг занимали промежуточное положение между двумя экстремальными показателями. Кривые динамики концентрации инсулина и глюкозы в крови при применении указанных препаратов сульфонилмочевины были практически идентичными. Однако при определении коэффициента (среднее увеличение уровня инсулина в плазме к среднему снижению содержания глюкозы в крови) эти показатели оказались неодинаковыми (глимепирид - 0,03; гликлазид - 0,07; глипизид - 0,11 и глибенкламид - 0,16). Это различие было следствием более низкой секреции инсулина: у глимепирида средний уровень инсулина в плазме 0,6 мкЕД/мл, у гликлазида - 1,3; у глипизида - 1,6 и глибенкламида - 3,3 мкЕД/мл (G.Muller, 2000).Наименьшее стимулирующее влияние глимепирида на секрецию инсулина обеспечивает меньший риск развития гипогликемии.

Результаты этих исследований показывают, что препараты сульфонилмочевины имеют в той или иной степени выраженности периферический эффект, но этот эффект более выражен у глимепирида. Периферическое действие глимепирида обусловлено активированием транслокации ГЛЮТ-4 (в меньшей степени ГЛЮТ-2) и увеличением синтеза жира и гликогена в жировой и мышечной тканях соответственно. В плазматической мембране адипоцитов под влиянием глимепирида количество ГЛЮТ-4 в 3-3,5 раза, а инсулина - в 7-8 раз выше. Кроме того, глимепирид вызывает дефосфорилирирование ГЛЮТ-4, что является облигатным условием стимуляции ключевых ферментов липогенеза (глицерин-3-фосфатацилтрансфераза) и гликогенеза (гликогенсинтетаза). Глимепирид, как и глибенкламид, повышает коэффициент активности гликогенсинтетазы до 45-50% от максимального эффекта инсулина. Одновременно активность глицерин-3-фосфатацилтрансферазы увеличивается до 35-40% от максимального влияния инсулина. Глимепирид угнетает активность протеинкиназы А и липолиз посредством активации цАМФ-специфической фосфодиэстеразы.

Наиболее эффективным препаратом из группы сульфонилмочевинных препаратов является глибенкламид, который был внедрен в клиническую практику в 1969 г. Биологический период полураспада составляет 5 ч, а длительность гипогликемического действия - до 24 ч. Метаболизм препарата происходит в основном в печени путем превращения в два неактивных метаболита, один из которых экскретируется с мочой, а второй выделяется через желудочно-кишечный тракт. Суточная доза составляет 1,25-20 мг (максимальная суточная доза - 20-25 мг), которую назначают в 2, реже в 3 приема за 30-60 мин до еды. Глибенкламид обладает наиболее выраженным сахароснижающим действием среди всей группы сульфонилмочевинных препаратов, и в этой связи он по праву считается "золотым стандартом". На отечественном рынке глибенкламид представлен в таблетках по 5; 3,5; и 1,75 мг. Причем две последние лекарственные формы представляют собой микронизированную форму, что позволяет при более низкой дозе препарата поддерживать его терапевтическую концентрацию в крови, т.е. при меньшей дозе препарата удается достичь более высокой эффективности его действия. Если биодоступность глибенкламида в таблетках по 5 мг составляет 29-69%, то его микронизированных форм - 100%. Глибенкламид (5 мг) рекомендуется принимать за 30-40 мин до приема пищи, а его микронизированные формы - за 7-8 мин. Максимум действия микронизированного глибенкламида почти полностью совпадает с постабсорбционной гипергликемией, поэтому у больных, получающих микронизированные формы препарата, значительно реже наблюдаются гипогликемические состояния, а если и развиваются, то протекают в легкой форме.

Глипизид применяется для лечения СД типа 2 с 1971 г. и по силе гипогликемического действия почти соответствует глибенкламиду. Он быстро и полностью абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Биологический период полураспада в плазме составляет 2-4 ч, гипогликемическое действие продолжается 6-12 ч, а его ретардная форма обладает длительностью действия 24 ч.

Вместе с этим получены лекарственные формы известных препаратов (гликлазида и глипизида), обладающие пролонгированным действием. Пролонгирование действия этих препаратов обусловлено использованием технологий, позволяющих замедление всасывания препарата из кишечника.

Гликлазид предложен в качестве сахароснижающего препарата в 1970 г. Гликлазид является также препаратом II поколения, его суточная доза составляет 30–120 мг (выпускается в таблетках по 30 мг). Проведенные нами исследования показали, что при лечении гликлазидом у больных отмечалось достоверное снижение агрегации тромбоцитов, значительное увеличение индекса относительной дезагрегации, увеличение гепариновой и фибринолитической активности, повышение толерантности к гепарину, что позволяло говорить о нормализующем влиянии гликлазида на функциональное состояние кровяных пластинок. Отмечена достоверная тенденция к улучшению агрегационной функции эритроцитов, а также уменьшение вязкости крови при малых напряжениях сдвига. Плазменно-коагуляционные факторы свертывания крови, фибринолиз, показатели белкового и липидного обмена также имели тенденцию к нормализации. Он стабилизирует течение микроангиопатии и даже вызывает в некоторых случаях обратное развитие.

Гликвидон является также производным сульфонилмочевины, и его также относят к препаратам второй генерации. Однако, как и гликлазид, по своим характеристикам он не полностью обладает всеми характеристиками, предъявляемыми к этой группе. Препарат выпускается в таблетках по 30 мг, и суточная доза составляет 30-120 мг. Отличие гликвидона от препаратов этой группы в том, что 95% принятого внутрь лекарства выделяется через желудочно-кишечный тракт и лишь 5% - через почки, тогда как почти 100% хлорпропамида и 50% глибенкламида экскретируется с мочой. Сахароснижающее действие гликвидона слабее по сравнению с перечисленными препаратами.

Помимо этого, к большому удовлетворению эндокринологов во второй половине 90-х годов для лечения СД типа 2 был предложен глимепирид. Это первый препарат сульфонилмочевины, обладающий пролонгированным действием и низкой терапевтической дозой (1-4 мг в сутки) по сравнению с другими препаратами сульфонилмочевины. Эти отличия позволили отнести глимепирид к III поколению препаратов сульфонилмочевины.

Глимепирид – первый препарат сульфонилмочевины, обладающий пролонгированным действием и низкой терапевтической дозой (1–4 мг в сутки) по сравнению с другими препаратами сульфонилмочевины. Эти отличия позволили отнести его к третьему поколению (генерации) препаратов сульфонилмочевины. Период полураспада глимепирида более длительный (более 5 часов), чем у других препаратов этой группы, что и обеспечивает его терапевтическую эффективность в течение суток. Препарат назначается один раз в день в дозе 1–4 мг, максимально рекомендованная доза – 6 мг. Глимепирид полностью метаболизируется в печени до метаболически неактивных продуктов.

В течение многих лет различными фармацевтическими фирмами проводятся исследования по поиску новых пероральных сахароснижающих препаратов. Одной из таких разработок является синтез нового перорального сахароснижающего вещества - репаглинида , являющегося производным бензойной кислоты. Репаглинид структурно относится к меглитиниду, у которого присутствует несульфомочевинная определенная часть молекулы глибенкламида и подобно сульфомочевинным препаратам стимулирует секрецию инсулина механизмом, описанным для сульфонилмочевинных препаратов.

Бигуаниды. Ко второй группе пероральных сахароснижающих препаратов относятся бигуаниды, которые представлены фенэтилбигуанидом (фенформин), N,N- диметилбигуанидом (метформин) и L-бутилбигуанидом (буформин).

Различие химического строения названных препаратов мало отражается и на их фармакодинамическом эффекте, обусловливая лишь незначительное отличие в проявлении гипогликемизирующей активности каждого из них. Однако метформин не метаболизируется в организме и экскретируется почками в неизмененном виде, тогда как фенформин только на 50% экскретируется в неизмененном виде, а остальная часть метаболизируется в печени. Эти препараты не изменяют секрецию инсулина и не дают эффекта в его отсутствие. Бигуаниды увеличивают в присутствии инсулина периферическую утилизацию глюкозы, уменьшают глюконеогенез, повышают утилизацию глюкозы кишечником, что проявляется снижением уровня глюкозы в крови, оттекающей от кишечника; а также снижают повышенное содержание инсулина в сыворотке крови у больных, страдающих ожирением и СД типа 2. Длительное их применение положительно влияет на липидный обмен (снижение уровня холестерина, триглицеридов). Бигуаниды увеличивают количество ГЛЮТ-4, что проявляется в улучшении транспорта глюкозы через мембрану клетки. Именно этим эффектом объясняется потенцирующее их влияние на действие инсулина. Местом действия бигуанидов, вероятно, является также митохондриальная мембрана. Угнетая глюконеогенез, бигуаниды способствуют увеличению содержания лактата, пирувата, аланина, т.е. веществ, являющихся предшественниками глюкозы в процессе глюконеогенеза. Ввиду того что при действии бигуанидов количество увеличивающегося лактата превышает образование пирувата, это может являться основой для развития молочно-кислого ацидоза (лактат-ацидоз).

В России, как и во всех странах мира, из группы бигуанидов применяется только метформин. Период полураспада метформина составляет 1,5-3 ч. Препарат выпускается в таблетках по 0,5 и 0,85 г. Терапевтические дозы 1-2 г в сутки (максимум до 2,55-3 г в день).

Сахароснижающее действие метформина обусловлено несколькими механизмами. Снижение уровня глюкозы в крови, оттекающей от печени, свидетельствует об уменьшении как скорости, так и общего количества глюкозы, продуцирующейся печенью, что является следствием ингибирования глюконеогенеза посредством угнетения окисления липидов. Под влиянием метформина повышается утилизация глюкозы на периферии вследствие активирования пострецепторных механизмов действия инсулина и в частности тирозинкиназы и фосфотирозин фосфатазы. Кроме того, периферические эффекты действия метформина опосредуются и его специфическим влиянием на синтез и пул глюкозных транспортеров в клетке. . Повышается утилизация глюкозы слизистой кишечника. Количество глюкозных транспортеров (ГЛЮТ-1, ГЛЮТ-3 и ГЛЮТ-4) увеличивается под воздействием метформина в плазматической мембране как адипоцитов, так и моноцитов. Повышается транспорт глюкозы в эндотелии и гладких мышцах сосудов, а также в мышце сердца. Именно этим влиянием объясняется снижение инсулинорезистентности у больных СД типа 2 под влиянием метформина. Повышение чувствительности к инсулину при этом не сопровождается увеличением его секреции поджелудочной железой. При этом на фоне уменьшения инсулинорезистентности снижается базальный уровень инсулина в сыворотке крови. У больных, находящихся на лечении метформином, наблюдается снижение массы тела, в противоположность тому, что может иметь место при передозировке сульфонилмочевинных препаратов и инсулина. Причем снижение массы тела происходит преимущественно за счет уменьшения жировой ткани. Кроме того, метформин способствует снижению липидов в сыворотке крови. При этом уменьшается концентрация общего холестерина, триглицеридов, липопротеидов низкой и очень низкой плотности и, возможно, повышается уровень липопротеидов высокой плотности, что оказывает положительное влияние на течение макроангиопатии.

В последние годы установлено, что под влиянием метформина повышается фибринолиз, который снижен у больных СД типа 2 и является дополнительным фактором тромбообразования и сосудистых осложнений диабета. Основным механизмом действия метформина на повышение фибринолиза является снижение уровня ингибитора активатора плазминогена-1, что имеет место у больных СД типа 2 вне зависимости от его дозы. Помимо снижения активности ингибитора активатора плазминогена-1, метформин уменьшает также и пролиферацию гладкомышечных клеток в сосудистой стенке in vitro и скорость атерогенеза у животных.

Метформин не снижает содержание глюкозы в крови ниже нормального ее уровня, вот почему при лечении больных СД этим препаратом отсутствуют гипогликемические состояния.

Выше отмечалось, что сульфонилмочевинные препараты стимулируют секрецию инсулина, а метформин способствует утилизации глюкозы периферическими тканями, т.е. препараты, воздействуя на различные механизмы, способствуют лучшей компенсации диабета. Комбинированная терапия сульфонилмочевинными препаратами и метформином применяется давно и с хорошим эффектом. Поэтому некоторые фирмы уже освоили производство препаратов комбинированного действия.

Ингибиторы альфа-глюкозидаз (акарбоза) – это третья группа пероральных сахароснижающих препаратов, которые широко применяются для лечения диабета в последние 8-10 лет с целью снижения всасывания из кишечника углеводов и основное действие которых связано с угнетением активности ферментов, участвующих в переваривании углеводов. Известно, что углеводы пищи, более 60% которых представлены крахмалом, в желудочно-кишечном тракте сначала гидролизуются специфическими ферментами (гликозидазами: бета-глюкуронидаза, бета-глюкозаминидаза, альфа-глюкозидаза и др.) и затем распадаются до моносахаридов. Последние абсорбируются через слизистую оболочку кишечника и поступают в центральное кровообращение. В последнее время показано, что помимо основного действия - ингибирование глюкозидаз, ингибиторы альфа-глюкозидаз улучшают периферическое использование глюкозы посредством увеличения экспрессии гена ГЛЮТ-4. Препарат хорошо переносится больными и может применяться для лечения больных СД типа 2 в том случае, когда не удается достичь компенсации углеводного обмена только на диете и адекватной физической нагрузке.

Обычные дозы акарбозы составляют от 50 мг в день с постепенным повышением до 50 мг 3 раза в день, а затем до 100 мг 3 раза в день. В этом случае удается избежать таких нежелательных явлений, как дискомфорт в желудочно-кишечном тракте, метеоризм, жидкий стул. Препарат необходимо принимать с первым глотком пищи (т.е. во время еды). При монотерапии акарбозой отсутствует гипогликемия.

Потенциаторы (или сенситайзеры) действия инсулина повышают чувствительность периферических тканей к инсулину. К препаратам этой группы относятся глитазоны или тиазолидинедионы – пиоглитазон и розигдитазон.

Алгоритм лечения СД типа 2

Таким образом, современный алгоритм лечения СД типа 2 включает: диетототерапию, изменение образа жизни (регулярная физическая нагрузка, отказ от курения, обучение больного), а при отсутствии эффекта - дополнительное применение акарбозы. При наличии ожирения могут быть рекомендованы аноректики. В случае недостаточного эффекта от приема акарбозы при избыточной массе тела (идеальная масса тела 30 кг/м 2 и более) комбинированное лечение с метформином или с препаратами сульфонилмочевины (при идеальной массе тела до 30 кг/м 2). В этих случаях возможна комбинация метформина с сульфомочевинными препаратами (в случае избыточной массы). Сенситайзеры инсулина (пиоглитазон, обычно по 30 мг 1 раз в день) могут применяться в виде монотерапии или в сочетании с сульфонилмочевинными препаратами и метформином. Все перечисленные пероральные сахароснижающие препараты можно использовать в качестве монотерапии или в их комбинации.

При неудовлетворительном эффекте от проводимого лечения в дальнейшем показана инсулинотерапия. Критериями для назначения инсулинотерапии при СД типа 2 являются: отсутствие компенсации СД при использовании диетотерапии в сочетании с ингибиторами глюкозидаз, бигуанидами, сенситайзерами инсулина или секретогенами инсулина (сульфонилмочевинными и препаратами, производными аминокислот) и так называемая вторичная инсулинорезистентность к пероральным препаратам.

По данным различных авторов, вторичная резистентность к сульфонилмочевинным препаратам встречается у 5-20% больных, страдающих СД, и связана со снижением остаточной секреции инсулина. Вторичная резистентность к пероральным препаратам через 1 год от начала заболевания выявляется у 4,1% больных, а через 3 года - у 11,4%.

Изучение патогенеза вторичной резистентности к пероральным препаратам позволило установить различные ее механизмы. У части больных вторичная резистентность к сахароснижающим пероральным препаратам протекает со сниженной остаточной секрецией инсулина и С- пептида, тогда как антитела к клеточным антигенам островков поджелудочной железы отсутствуют. Исходя из особенностей клинического течения болезни, этих больных можно разделить на 2 группы: 1) больные СД типа 2 с временной инсулинопотребностью; 2) больные с постоянной потребностью в инсулине или даже с инсулинзависимостью (LADA-подтип).

Первую группу составляют больные с диабетом длительностью 10 лет и более и имеющие избыточную массу тела. Для компенсации углеводного обмена рекомендуется в этих случаях две лечебные тактики. Первая - полный перевод больных на инсулинотерапию в течение небольшого времени (2,5-4 мес). Этого времени бывает достаточно для снятия глюкозотоксичности и липотоксичности с восстановлением чувствительности бета-клеток к препаратам сульфонилмочевины и восстановления резервных возможностей островков поджелудочной железы. Обязательным условием для снятия глюкозотоксичности является достижение полной компенсации СД в период проведения инсулинотерапии. В дальнейшем больных вновь переводят на пероральную терапию с хорошими или удовлетворительными результатами компенсации.

Вторая тактика заключается в проведении комбинированной терапии инсулином и пероральными сахароснижающими препаратами. Для лечения больных СД типа 2 со вторичной резистентностью к пероральным препаратам обе тактики лечения нами применяются в течение 10-12 лет. Мы использовали комбинированную терапию инсулином в суточной дозе, как правило, не более 30 ЕД. в сутки (обычно инсулин средней продолжительности действия). Более целесообразно инсулин назначать на ночь, т.е. в 22 или 23 ч. Начало действия такого препарата инсулина приходиться на утренние часа или на тот период, когда имеет место избыточное образование глюкозы печенью. Результатом этого является значительное снижение гликемии натощак. В некоторых случаях необходимо двукратное введение указанных препаратов инсулина (утром и в 22-23 ч). В течение дня для поддержания сахароснижающего эффекта рекомендуется прием сульфонилмочевинных препаратов (глимепирид в дозе 2–3 мг в сутки, глибенкламид в дозе 10-15 мг в сутки или гликлазид в дозе 60-180 мг в сутки). Инсулинотерапию рекомендуется начинать с 10-12 ЕД. и увеличивать по 2-4. через каждые 3-4 дня до тех пор, пока гликемия натощак не снизится до 5-6,8 ммоль/л. Определение гликемии в течение дня необходимо хотя бы 1 раз в неделю в период подбора доз сахароснижающих препаратов (инсулина и пероральных препаратов). Крайне необходимо помимо определения гликемии натощак иметь данные о содержании глюкозы в крови перед обедом и ужином, а также через 1 ч после приема пищи.

В тех случаях, когда больным требуется инсулинотерапия, последнюю можно проводить в режиме многократных инъекций или более часто в режиме двукратных инъекций. В последнем случае хорошие результаты получены нами при использовании препаратов инсулина комбинированного действия. Препараты инсулина комбинированного действия вводят перед завтраком и перед ужином.

Помимо этого режим двукратного введения может быть использован при применении препаратов инсулина короткого и средней продолжительности действия. При этом перед завтраком необходимо применять инсулин короткого и средней продолжительности действия, перед ужином - препарат инсулина короткого действия и перед сном (в 22 или 23 ч) - инсулин средней продолжительности действия. Соотношение препарата инсулина короткого действия к инсулину средней продолжительности действия утром 1:3 (25% и 75%), а вечером – 1:2 или даже 1:1. Режим многократных инъекций инсулина, который необходим для контроля СД типа 1, применялся и для лечения больных СД типа 2. В этих случаях в качестве инсулина базального действия можно использовать как инсулины средней продолжительности действия, так и препараты инсулина длительного действия. Однако преимущества режима многократных инъекций перед режимом двукратного введения инсулина практически нет.

Что касается дозы инсулина, то для компенсации диабета типа 2 требуется суточная доза из расчета 0,6-0,8 ЕД на 1 кг массы тела. В некоторых случаях дозу препарата приходится увеличивать до 0,9-1,0 ЕД на 1 кг и даже больше. Это объясняется инсулинорезистентностью, столь характерной для СД типа 2. При достижении компенсации диабета в таких случаях инсулинопотребность уменьшается и соответственно снижаются дозы инсулина, необходимого для поддержания компенсации диабета.

Достижение компенсации сахарного СД 2 является обязательным условием профилактики сосудистых осложнений, ранней инвалидизации и повышенной летальности при этом заболевании.