Скрининговый тест. Пренатальный скрининг

Скрининг-тесты выполняются уже у новорожденных. Они позволяют выявлять гипотиреоз, кистозный фиброз и многие метаболические заболевания, раннее выявление которых позволяет избежать осложнений. У взрослых скрининг в первую очередь нацелен на быстрое обнаружение предраковых состояний.

Скрининг-тесты — это диагностические тесты, которые проводятся у здоровых людей, но подвержены риску определенных заболеваний, таких как рак. Они проводятся в разных возрастных группах, что позволяет быстро выявлять и предупреждать развитие определенных заболеваний. Самая молодая группа для скрининговых тестов — новорожденные в первый день жизни.

Что такое скрининговые тесты?

Исследование скрининга направлено на выявление людей, которым требуется более тщательное наблюдение, более широкая диагностика и возможность быстрого вмешательства в людей с повышенным риском. Существует множество примеров скрининговых тестов. Они характеризуются особой специфичностью и чувствительностью. Высокая чувствительность позволяет избежать ложных отрицательных результатов, в то время как специфичность теста предотвращает ложные положительные результаты.

• Цитология может быть скрининговым тестом. Это выполняется у женщин, чтобы раннее выявить патологические изменения в шейке матки.
• Колоноскопия является хорошим скрининговым тестом на колоректальный рак у мужчин старше 40 лет.
• Скрининг-тесты у новорожденных уже выполняются в первые часы жизни. Они помогают предотвратить до 27 заболеваний.

Скрининг-тесты у новорожденных

Скрининг-тесты у новорожденных выполняются из нескольких капель крови, полученных после прокола пятки новорожденного и помещенных на бумагу (ранее подробно описанных персональными данными матери и ребенка). Независимо от того, является ли новорожденный полностью здоровым или нет, независимо от того, обременен ли он семейной историей, скрининг проводится в любом случае. Они позволяют обнаруживать болезнь до того, как она проявится, осуществление лечения предотвращает развитие детской инвалидности.

Скрининг-тесты у новорожденных позволяют выявлять гипотиреоз, кистозный фиброз, фенилкетонурию и многие нарушения обмена веществ. Одним из наиболее распространенных заболеваний среди населения Европы, выявленным при проведении скрининговых тестов у новорожденных, является кистозный фиброз. Скрининг новорожденных включает определение уровня иммунореактивного трипсина в высушенной капле крови. Если его уровень ненормален, выполняется анализ ДНК чтобы найти мутацию в гене CFTR. Окончательный диагноз основан на клинической оценке новорожденных, генетических тестах, а также определении концентрации хлоридов в поту. Бывает, что результат неоднозначен. Такие дети должны находиться под наблюдением врача, а второй осмотр должен проводиться во второй половине года жизни.

Другим скрининговым тестом для новорожденных и новорожденных является логопедия. Он включает в себя оценку анатомии черепно-лицевой области и полости рта. Задача логопеда — проверить, есть ли у младенца какие-либо аномалии, влияющие на дыхательные, питательные и речевые функции, которые препятствуют развитию речи.

Типы скрининговых тестов

Каждый скрининговый тест выполняется по-разному. Часть может быть выполнена во время регулярного сбора крови.

Цитологические тесты для выявления предраковых поражений и рака шейки матки выполняются путем удаления отшелудочного эпителия из шейки матки. В свою очередь, маммография — это исследование груди с использованием рентгеновских лучей. Он проводится для ранней диагностики рака молочной железы у женщин старше 40 лет.

Колоноскопия — это скрининг-тест, который должен выполняться особенно у мужчин старше 40 лет. Он состоит в введении специального эндоскопа через прямую кишку в толстую кишку, для оценки слизистой оболочки кишечника и возможного удаления образцов для гистопатологического исследования. Колоноскопия проводится для раннего выявления рака толстой кишки, который, к сожалению, по-прежнему связан с высокой заболеваемостью и смертностью. Из-за бессимптомного начала и позднего выявления заболевания большое значение имеет скрининг для людей с повышенным риском.

Другие скрининговые тесты — это, например, стандартные анализы крови, такие как морфология, общий холестерин и его отдельные фракции — LDL или HDL, измерение глюкозы натощак. Можно также упомянуть многие другие тесты, которые выполняются практически у каждого здорового человека. Все это позволяет быстро обнаруживать условия, предрасполагающие к атеросклерозу, диабету и гипертонии.

Виды скрининга

Термины и понятия характеризующие скрининг

Критерии скрининга

Прохождение нужного медицинского скрининг-теста в нужное время является одним из самых важных дел, которое человек может сделать для своего здоровья. Тестирование позволяет обнаруживать заболевания очень рано, еще до появления специфических симптомов, когда их можно вылечить значительно легче, чем в запущенных случаях. Ранний рак толстой кишки может быть пресечен в зародыше. Раннее обнаружение диабета может помочь предотвратить осложнения, например, потерю зрения и импотенцию.

Нужные для вас скрининг-тесты определяются вашим возрастом и имеющимися у вас факторами риска.

1. Рак простаты

Рак простаты - это самая распространенная после рака кожи разновидность онкологических заболеваний, обнаруживаемых у американских мужчин. Это, как правило, медленно растущая раковая опухоль, но встречаются также агрессивные, быстрорастущие виды рака предстательной железы.Скрининговые тесты позволяют обнаруживать болезнь на ранних стадиях ее развития, иногда до развития симптомов, когда лечение наиболее эффективно.

2. Тесты на рак простаты

Обследование здорового мужчины может включать как ректальное пальцевое исследование (РПИ), так и проведение анализа крови на содержание в ней простатического специфического антигена (ПСА). Американское общество рака советует также мужчинам поговорить с врачом о том, в каких случаях можно ограничиться анализом крови на ПСА, а в каких следует провести боле глубокое обследование организма. Консультации с врачом по этому поводу следует начинать мужчинам, достигшим следующего возраста:

• 50 лет - для мужчин со средним уровнем факторов риска возникновения рака простаты.
• 45 лет - для мужчин с высоким уровнем факторов риска. Сюда входят афро-американцы.
• 40 лет - для мужчин, у которых ближние родственники болели раком простаты.

3. Тест на рак яичка

Эта не совсем обычная разновидность рака может развиваться в яичках мужчины - половых железах, которые производят сперму. В большинстве случаев встречается у мужчин в возрасте от 20 до 54 лет.

Американское общество рака рекомендует проверять на возможность появления рака яичек всех мужчин при встрече с врачами во время прохождения обычного медицинского обследования. Мужчинам с повышенными факторами риска (семейная история онкологических заболеваний или неопущение яичка) следует поговорить с врачом о дополнительном медицинском обследовании.

Некоторые врачи советуют пациентам регулярно проводить самостоятельные обследования яичек путем их ощупывания с целью обнаружения твердых узлов, гладких выступов, изменений размера или формы яичек.

4. Рак толстой кишки

Рак толстой (то есть ободочной и прямой) кишки (колоректальный рак) является второй из наиболее распространенных причин смерти от рака. Мужчины имеют несколько более высокий риск развития рака толстой кишки, чем женщины. В большинстве случаев колоректальный рак медленно развивается из полипов толстой кишки, растущих на внутренней поверхности кишки. Когда рак достигает определенного размера, он может распространиться по всему телу, внедряясь в отдельные органы.

Способ предотвратить рак толстой кишки - найти в ней и удалить полипы до того, как они превратятся в злокачественные образования.

5. Тесты на рак толстой кишки

Исследования толстой кишки с целью обнаружения полипов и колоректального рака у взрослых сосредней степенью риска начинают с возраста 50 лет. Основным методом обнаружения

новообразований является колоноскопия. Врач просматривает всю толстую кишку с использованием гибкой трубки и фотокамеры. Полипы могут быть удалены во время проведения теста. Альтернатива этому методу - ректороманоскопия кишечника, с помощью которой просматривают только нижнюю часть толстой кишки.
Некоторые пациенты выбирают виртуальную колоноскопию - компьютерный томограф, или ирригоскопию с двойным контрастированием с использованием специальных рентгеновских лучей. Однако даже в этих случаях, если будут обнаружены полипы, их удаление производится с помощью обычной колоноскопии.

6. Рак кожи

Фотография меланомы

Наиболее опасной формой рака кожи является меланома (см. фото). Она начинается в определенных клетках, так называемых меланоцитах, которые отвечают за цвет кожи. У пожилых мужчин меланома появляется примерно в два раза чаще, чем у женщин того же возраста.

Мужчины также имеют в 2-3 раза больше шансов получить немеланомный базально-клеточный иплоскоклеточный рак кожи, чем женщины. Риск возникновения этого заболевания увеличивается с ростом (на протяжении всей жизни) продолжительности воздействия солнечных лучей и / или облучения в солярии с накоплением вредного эффекта. При этом полученные телом человека солнечные ожоги увеличивают риск заболевания.

7. Тестирование на рак кожи

Мужчина, осматривающий лицо для выявления рака кожи

Американское онкологическое общество и Американская академия дерматологии рекомендуют населению проводить первичную диагностику рака кожи путем выполнения регулярных самостоятельных обследований кожи тела с целью выявления любых заметных изменений объектов, имеющихся на коже, обращая особое внимание на форму, цвет и размер объектов. Кроме того, осмотр кожи пациента дерматологом или другим врачом является обязательной частью обычного обследования населения на выявление онкологических заболеваний. Следует помнить, что чем раньше обнаружено онкологическое заболевание кожи, тем будет эффективнее лечение, а шрамы после операции будут менее уродливыми.

8. Высокое артериальное давление

Фотография аневризмы аорты

Риск появления высокого артериального давления увеличивается с возрастом, а также зависит от веса и образа жизни человека. Высокое артериальное давление может привести к серьезным осложнениям без каких-либо явных предварительных симптомов. В частности, при высоком давлении большую опасность представляет так называемая аневризма - локальное выпучивание артерии. Если ее вовремя вылечить, можно тем самым существенно снизить риск развития болезней сердца, инсульта и почечной недостаточности. Таким образом, нужно регулярно измерять свое давление и управлять им самому или с помощью врача.

Значение артериального давления состоит из двух чисел. Первое число - систолическое (верхнее) давление в артериях в момент удара сердца (выталкивания крови в артерии). Второе число -диастолическое (нижнее) давление в артериях между ударами сердца. Нормальное артериальное давление - 120/80. Высокое артериальное давление - 140/90, а промежуточные значения характеризуют прегипертонию - важную веху на пути к высоким артериальным давлениям.

Как часто следует измерять артериальное давление? Это зависит как от величины самого давления, так и от наличия у человека других факторов риска.

9. Содержание холестерина в крови

Фотография атеросклеротических бляшек в сосудах

Высокий уровень холестерина липопротеинов низкой плотности в крови приводит к появлению липких атеросклеротических бляшек, накапливающихся на стенках артерий (на фотографии - образования желтого цвета) и увеличивающих риск сердечных заболеваний. В результате этого возникает атеросклероз (сужение и увеличение жесткости артерий), который может развиваться бессимптомно на протяжении многих лет и привести, в конечном итоге, к инфаркту или инсульту.

Изменения в образе жизни и употребление лекарств могут уменьшить содержание «плохого» холестерина низкой плотности и снизить риск сердечно-сосудистых заболеваний.

10. Определение уровня холестерина

Полный анализ липидов крови, взятой у пациента натощак, включает содержание общего холестерина, «плохого» холестерина (липопротеинов низкой плотности), “хорошего” холестерина (липопротеинов высокой плотности) и триглицеридов (жиры в крови).

На основании этих результатов врач может сказать вам, что нужно сделать, чтобы снизить риск сердечных заболеваний, инсульта и диабета. Мужчины 20 лет и старше должны проходить такой анализ не реже одного раза в пять лет. Начиная с возраста 35 лет, мужчины должны проходить полный анализ на холестерин не реже одного раза в год.

11. Тест на сахарный диабет второго типа

Карта скрининг-теста крови для диабета второго типа

При тестировании людей для выявления сахарного диабета чаще всего используется анализ плазмы крови на содержание глюкозы. При этом все больше и больше врачей используют так называемый A1C тест (дает изменение во времени средних значений содержания глюкозы, каждое из которых рассчитывается на основе отдельных текущих измерений в течение 2-3 месяцев), который показывает, насколько хорошо тело человека контролирует уровень сахара в крови с течением времени.

Здоровые взрослые должны проходить такое тестирование один раз в три года, начиная с возраста 45 лет. Если у вас есть высокие факторы риска, в том числе высокие уровни холестерина и артериального давления, то лучше всего начать тестирование раньше и проводить его чаще.

12. Сахарный диабет второго типа

Снимок пораженной сетчатки глаза больного диабетом

Одна треть американцев больны диабетом и не знают об этом. Неконтролируемый сахарный диабет второго типа (инсулинонезависимый) может привести к болезни сердца и инсульту, болезни почек, слепоте из-за повреждения кровеносных сосудов сетчатки (см. фото), повреждению нервов и импотенции.

Это не должно случиться, если сахарный диабет обнаружен на ранней стадии, когда он контролируется и осложнений можно избежать с помощью диеты, физических упражнений, уменьшения веса тела и приема лекарств.

13. Вирус иммунодефицита человека

Фотография вируса иммунодефицита человека

Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) - это вирус, который вызывает синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД). Этот вирус находится в крови и других секрециях организма инфицированного человека даже тогда, когда нет никаких симптомов заболевания и сам инфицированный не знает, что он заражен. ВИЧ распространяется от одного человека к другому при условии, что эти секреции (выделения) входят в контакт с такими местами, как влагалище, анальная область, рот, глаза, а также царапины, лопины и другие ранки на коже.

В настоящее время не существует ни лекарств, ни вакцин, способных убить этот вирус. Максимум, на что способны современные методы лечения, это блокирование активности вируса ВИЧ с целью предотвращения проявления СПИДа, но эти лекарства могут иметь серьезные побочные эффекты.

14. Тесты на ВИЧ инфекцию

Отбор крови для анализа

ВИЧ-инфицированные люди могут жить без всяких симптомов заболевания СПИДом в течение многих лет. Единственный способ узнать, что они заразились - провести серию анализов крови на ВИЧ-инфекцию.

Первый тест называется ELISA (иммуноферментный твердофазный анализ) или EIA (ферментативный иммуноанализ). Этот тест проверяет наличие в крови антител к вирусу иммунодефицита человека. Так как существует возможность положительной реакции на тест у незараженного человека, применяют также второй тест, так называемый Вестерн-блоттинг анализ, который делается для подтверждения результатов первого теста.

Если вы недавно были в контакте с ВИЧ инфицированным и получили отрицательный результат при тестировании на ВИЧ инфекцию, настоятельно рекомендуется повторить тестирование. Расспросите своего врача подробнее о тестах на ВИЧ инфекцию.

15. Предотвращение распространения ВИЧ инфекции

У вновь инфицированных людей заражение вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), определяемое с помощью анализа крови, проявляется через разные промежутки времени, у большинства - не более, чем через два месяца. Но у 5% зараженных этот скрытый период затягивается до шести месяцев.

Профилактика ВИЧ инфекции - это прежде всего безопасный секс, то есть воздержание или постоянное использование латексного барьера (презерватива), который позволяет избежать заражения вирусом ВИЧ и другими инфекциями, передающимися половым путем. Если у вас есть ВИЧ инфекция и беременность, поговорите со своим врачом о том, что необходимо сделать, чтобы снизить риск заражения ВИЧ инфекцией вашего будущего ребенка.

Потребители наркотиков не должны пользоваться общими иглами.

16. Тесты на глаукому

Тестирование на глаукому

Развитие глаукомы глаз - это коварное заболевание, постепенно наносящее ущерб зрительному нерву, что, в конечном итоге, может привести к слепоте - серьезной и необратимой потере зрения, которая может произойти еще до того, как человек с глаукомой заметит какие-либо симптомы.

Диагностика глаукомы проведением скрининг тестирования позволяет обнаружить аномально высокое глазное давление и начать лечение этого заболевания до повреждения зрительного нерва.

Планирование проведения тестов на глаукому связано с возрастом и персональными факторами риска человека:

• до 40 лет: каждые 2-4 года
• 40-54 лет: каждые 1-3 года
• 55-64 лет: каждые 1-2 года
• 65 лет и выше: каждые 6-12 месяцев

Проконсультируйтесь у врача, нужно ли вам более часто проходить тестирование на глаукому, если вы находитесь в группе высокого риска, к которой относятся: афроамериканцы, а также люди, имеющие или имевшие больных глаукомой родственников, перенесшие травмы глаз или принимающие (принимавшие) стероидные препараты.

Не редкость. В соответствии с Рекомендациями FIGO (2015) 1 , если вычисленный риск рождения ребенка с хромосомной патологией составляет 1:100 и выше, пациентке обязаны предложить проведение уточняющих тестов. Каждый раз, когда мы получаем «плохие» результаты, мы тревожимся вместе с пациенткой, но стараемся объяснить, что плакать пока рано. Уточняющие тесты чаще всего позволяют достоверно доказать, что малыш здоров.

- Там все девочки плакали, я одна была уверена, что все будет в порядке! - рассказывает мне беременная, гордо демонстрируя бумажку с результатом 46XY. У нас родится отличный здоровый мальчик без хромосомной патологии.

Да, вероятность того, что ребенок совершенно здоров, очень высока. Но если плод все-таки имеет генетические отклонения, об этом необходимо знать заранее. Консультирование в таких случаях проводят специалисты по медицинской генетике, которые могут подробно рассказать о результатах уточняющего тестирования и помочь родителям принять решение о сохранении или прерывании беременности.

По сути, уточняющих тестов всего два - инвазивный и неинвазивный . Инвазивный тест - это вмешательство в окружающий плода мир для получения клеточного материала. Неинвазивный - исследование, которое проводится по крови матери. Безусловно, сдать кровь из вены после 10-й недели беременности - совсем не страшно, но очень дорого и не оплачивается фондом ОМС. Обе методики имеют свои ограничения, поэтому стоит рассмотреть их подробнее.

Инвазивные тесты

Инвазивные тесты выполняются высококвалифицированными специалистами. Задача тестов - получить клетки плода, чтобы изучить его хромосомный набор. В сроке 10–13 недель проводится биопсия ворсин хориона . Через шейку вводится специальный инструмент, позволяющий отщипнуть небольшие фрагменты плаценты.

Если время для биопсии хориона упущено, в сроке 15–20 недель выполняют амниоцентез - под контролем УЗИ тонкой иглой выполняют прокол и собирают небольшое количество околоплодных вод.

Обе процедуры имеют свои риски и 1–2%-ную вероятность выкидыша. Именно поэтому инвазивные тесты рекомендованы только в тех случаях, когда вероятность рождения ребенка с хромосомным заболеванием выше, чем 1–2 %.

Клетки, полученные при инвазивных процедурах, могут исследовать разными способами:

• кариотипирование - исследование выполняют в течение 2 недель, хромосомы плода выстраивают в специальном порядке и убеждаются в том, что в наборе нет лишних или поврежденных;
• FISH-метод - быстрый способ исключить самые распространенные аномалии в 13-й, 18-й, 21-й паре и аномалии половых хромосом X и Y. Если найдены отклонения - обязательно проводится кариотипирование;
• расширенный молекулярно-генетический анализ , который умеет находить микроделеции - небольшие поломки хромосом, приводящие к серьезным заболеваниям;
• специфические ДНК-тесты на конкретные заболевания . Например, если здоровые родители являются носителями гена муковисцидоза, они могут передать ребенку по «больному» гену каждый и ребенок будет страдать тяжелым заболеванием.

НИПТ - неинвазивное пренатальное тестирование

Это совершенно новый метод, который постепенно входит в клиническую практику с 2011 года. Начиная с 9–10-й недели беременности выделяют плацентарные клетки (трофобласты) в крови матери и исследуют их ДНК. Этого оказалось достаточно, чтобы в очень раннем сроке беременности (до стандартного первого скрининга) с высокой точностью диагностировать хромосомную патологию плода.

Новый метод демонстрирует отличную эффективность. По данным исследователей, из 265 женщин с «плохими» результатами стандартного скрининга только у 9 пациенток действительно выявят хромосомную патологию плода 2 . Если патологию выявили с помощью НИПТ, инвазивные методы подтвердят заболевание у 9 из 10 плодов 3 .

НИПТ - достаточно дорогое исследование. Высокоточное определение пола ребенка - совсем небольшой бесплатный бонус метода. Конечно, чем больше параметров предстоит изучить, тем дороже анализ. Стандартная панель НИПТ с точностью 99 % позволяет исключить синдром Дауна, Эдвардса, Патау и аномалии половых хромосом (это большая группа заболеваний, когда вместо двух половых половых хромосом находят одну, три и даже четыре).

Самый дорогой вариант - расширенное исследование с микроделециями (маленькими поломками хромосом), позволяющее исключить/подтвердить 22q11.2 делецию (синдром Ди Джорджи), 1p36 делецию (синдром Ангельмана, синдром Прадера – Вилли, синдром кошачьего крика).

Например, 22q11.2 делецию плода у молодых мам выявляют чаще, чем синдром Дауна 4 , причем эту патологию могут не сразу заметить даже у новорожденных, а для нее характерны врожденные пороки сердца, аномалии строения нёба, задержка развития, шизофрения в молодом возрасте.

В интернете можно найти огромное количество показаний для проведения этого теста. Это и возраст матери 35+, и привычное невынашивание беременности, и случаи рождения таких деток в семье. На самом деле единственным показанием для проведения НИПТ является желание женщины .

FIGO в 2015 году предложила использовать следующий алгоритм диагностики:

• при риске 1:100 и выше проводить сразу инвазивную диагностику, или сначала НИПТ, затем инвазивную диагностику тем, у кого получен аномальный результат;
• при риске от 1:101 до 1:2500 проведение НИПТ носит рекомендательный характер;
• при риске менее 1:2500 - углубленный пренатальный скрининг не показан.

Гораздо важнее понимать, в каких случаях использование НИПТ невозможно или нецелесообразно:

• переливание крови в анамнезе;
• пересадка костного мозга в анамнезе;
• онкологические заболевания матери;
• многоплодная беременность (три плода и более);
• двойня, в которой один из плодов замер;
• донорская яйцеклетка/Суррогатное материнство;
• наличие УЗ-маркеров хромосомных патологий (в этом случае НИПТ уже не нужен).

В этом случае очень сложно разделить, где чья ДНК (матери, одного, или второго, или третьего плода, донора крови либо тканей), поэтому результаты получаются неинформативными.

Неинвазивные тесты имеют различные фирменные названия (Panorama, Prenetix, Harmony, Veracity) и несколько отличаются по технике выполнения. Каждая компания тщательно лелеет свою «придумку» и считает, что их НИПТ гораздо лучше других.

Что надо учитывать?

Если первый скрининг выявил высокий риск хромосомных аномалий, важно понимать, что риск - это не диагноз. Но если женщина категорически против рождения ребенка с хромосомной аномалией (важно понимать, что на сегодняшнем этапе развития медицины такие болезни неизлечимы), проведение инвазивного теста обязательно. Прервать беременность после 12-й недели можно только по решению врачебной комиссии с серьезными аргументами на руках.

Если женщина принимает решение вынашивать беременность в любом случае, она вправе отказаться от дальнейших диагностических процедур. Вместе с тем более определенная информация поможет родителям подготовиться к рождению «синдромного» ребенка: найти группы поддержки в соцсетях, поговорить с родителями, воспитывающими таких детей, заранее составить план медицинского обслуживания.

Что касается выбора между инвазивными методиками и НИПТ, то важно понимать, что материалы инвазивного теста можно исследовать разными способами - и обнаруживать всевозможные заболевания. А методика НИПТ отвечает только на те вопросы, которые сформулированы врачом. Именно поэтому «последнее слово» все еще остается за инвазивной диагностикой, хотя ложноположительные результаты встречаются у любого вида тестирования.

Также родители имеют право полностью отказаться от проведения скрининга или любых уточняющих тестов. В этом случае достаточно подписать информированный добровольный отказ от вмешательства. Однако если женщина передумает и захочет все-таки выполнить тестирование, некоторые из них (те, которые проводятся строго в определенные сроки беременности) сделать уже не получится.

Оксана Богдашевская

Фото istockphoto.com

1. Best practice in maternal-fetal medicine. Figo Working Group On Best Practice In Maternal-Fetal Medicine // Int. J. Gynaecol. Obstet. 2015. Vol. 128. P. 80–82.
2. Norton M.E., Wapner R.J. Cell-free DNA analysis for noninvasive examination of trisomy // N Engl J Med. 2015. Dec 24; 373 (26): 2582.
3. Dar P., Curnow K.J., Gross S.J. Clinical experience and follow-up with large scale single-nucleotide polymorphism-based noninvasive prenatal aneuploidy testing // Am J Obstet Gynecol. 2014. Nov; 211 (5): 527.
4. Combined prevalence using higher end of published ranges from Gross et al. // Prenatal Diagnosis. 2011; 39, 259-266.