Теории опухолей. А вы знаете современные теории возникновения раковой опухоли? Приобретенные предопухолевые состояния

В настоящее время существуют две основных теории возникновения новообразований - это теория и теория “опухолевого поля”.

Согласно теории моноклонального происхождения , первоначальный канцерогенный агент (фактор вызывающий опухоль) вызывает мутации одиночной клетки , при делении которой затем возникает опухолевый клон, составляющий новообразование. Моноклональное происхождение новообразований было доказано на примере опухолей из B-лимфоцитов (B-клеточные лимфомы и плазмоклеточные миеломы), клетки которых синтезируют иммуноглобулины одного класса, а также на некоторых других типах опухолей. Доказано также, что по мере прогрессирования опухоли из начального клона опухолевых клеток могут развиваться субклоны в результате дополнительных продолжающихся генетических изменений ("многократные толчки"; см. ниже).

Теория “опухолевого поля”: канцерогенный агент, воздействуя на большое количество сходных клеток, может вызывать образование поля потенциально неопластических клеток . Новообразование может затем развиться в результате размножения одной или большого количества клеток внутри этого поля. Во многих случаях в результате возникает несколько обособленных новообразований, каждое из которых происходит от отдельного клонального предшественника. Образование опухолевого поля может быть расценено как первый из двух или более последовательных этапов, которые ведут к развитию опухоли ("многократные толчки"; см. ниже). Эта теория объясняет происхождение некоторых новообразований в коже, эпителии мочевыводящих путей, печени, молочной железе и кишечнике. Признание факта существования опухолевого поля имеет практическое значение, так как наличие одного новообразования в любом из этих органов должно насторожить клинициста в отношении возможности наличия второго подобного новообразования. В молочных железах, например, развитие рака в одной из них является фактором риска возникновения рака в противоположной (по статистике риск повышается приблизительно в 10 раз по сравнению с общей заболевае"ecостью раком молочной железы).

Для объяснения механизмов возникновения как опухолевого моноклона, так и “опухолевого поля” в настоящее время предложен ряд других концепций.

Теория генетических мутаций.Нарушения в геноме, обусловленные наследственностью, спонтанными мутациями или действием внешних агентов, могут вызывать неоплазию, если повреждаются регулирующие рост гены. Опухолевая трансформация происходит в результате активации (или дерепресии) специфических последовательностей ДНК, известных как рост-регулирующие гены, или прото-онкогены. Эти гены кодируют ряд факторов роста и рецепторов для факторов роста. Активация - это функциональные изменения, при которых нарушается нормальный механизм регулирования роста в онкогенезе. Активация может происходить несколькими способами: мутация прото-онкогенов; транслокация в более активную часть генома, где регулирующие влияния активируют прото-онкогены; вставка онкогенного вируса в активную часть генома; амплификация (продуцирования многократных копий прото-онкогенов); вставка вирусных онкогенов; дерепрессия (потеря супрессорного контроля). Возникающий функционально активированный ген назывется "активированный онкоген" (или мутантный онкоген, если он изменяется структурно), или просто как клеточный онкоген (c-onc). Увеличение продукции стимулирующих факторов роста или их рецепторов, или уменьшение ингибирующих (супрессорных) факторов роста, или продукция функционально ненормальных факторов может привести к неуправляемому росту клеток. Таким образом на молекулярном уровне неоплазия представляет собой нарушение функции регулирующих рост генов (прото-онкогенов и супрессорных генов опухолей).

Теория вирусных онкогенов. Некоторые РНК-вирусы содержат последовательности нуклеиновых кислот, которые являются комплементарными к прото-онкогену и могут (при действии обратной транскриптазы) синтезировать вирусную последовательность ДНК, которая является по существу идентичной. Эти последовательности названы вирусными онкогенами (v-onc ). Многие, возможно все, онкогенные РНК-ретровирусы содержат такие последовательности и они найдены в соответствующих новообразованиях. В настоящее время предполагается, что онкогенные РНК-вирусы приобретают v-onc последовательности путем вставки клеточного онкогена из клетки животного или человека с помощью механизма, подобного участвующему в рекомбинации. Онкогенные ДНК-вирусы также содержат последовательности, которые функционируют как онкогены и встраиваются непосредственно в геном клетки.

Эпигенетическая теория.Согласно эпигенетической теории, основное клеточное повреждение происходит не в генетическом аппарате клетки, а в механизме регуляции активности генов, особенно в белках, синтез которых кодируют рост-регулирующие гены. Различные уровни активности генов, которые ответственны за дифференцировку тканей, как предполагается, определяются наследуемыми эпигенетическими механизмами. Основное доказательство роли эпигенетических механизмов в процессах онкогенеза обнаруживается при образовании опухолей под воздействием некоторых химических веществ, которые не оказывают никакого эффекта на генетической аппарат клетки. Действие некоторых из этих веществ состоит в связывании цитоплазматических белков, а изменения в них, как предполагается, способствуют возникновению некоторых новообразований, т.е. эти вещества выступают в роли промоторов.

Теория отказа иммунного надзора. Согласно этой теории неопластические изменения довольно часто происходят в клетках организма. В результате повреждения ДНК неопластические клетки синтезируют новые молекулы (неоантигены, опухолевые антигены; см. рис. 2). Иммунная система организма распознает эти неоантигены как “чужие”, что приводит к активации цитотоксического иммунного ответа, который уничтожает неопластические клетки. Клинически обнаруживаемые новообразования возникают только в том случае, если они не распознаются и не разрушаются иммунной системой. Доказательством этой теории является то, что большая частота возникновения опухолей наблюдается при иммунодефицитах и у пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию после пересадки органов. Объяснением того, что рак в основном является болезнью пожилых, может быть то, что в старости наблюдается прогрессивное снижение иммунной реактивности на фоне увеличения частоты неопластических изменений, возникающих из-за дефектов репарации ДНК, которые наблюдаются при старении. Против данной теории говорят следующие факты: у мышей с недостаточностью Т-клеточного иммунитета частота новообразований не повышается; у людей с иммунодефицитами развиваются главным образом лимфомы, а не полный спектр различных опухолей; у людей с удаленным тимусом частота возникновения опухолей не увеличивается; хотя многие опухоли синтезируют опухолевые антигены и иммунный ответ на них развивается в достаточной мере, но этот ответ часто оказывается неэффективным.

1) Физико-химическая теория сводит возникновение опухолей к воздействию различных физических факторов (температура, ионизирующие излучение) и химических, так называемых канцерогенных веществ (каменноугольная смола, 3, 4 - бензпирен, содержащийся в табачном дыме).

2) Вирусная и вирусно-генетическая теория отводит решающую роль в развитии опухолей онкогенным вирусам.

3) Дисонтогенетическая теория предполагает, что ряд опухолей возникает в результате смещений и порочного развития тканей эмбриональных листков.

4) Политэтиологическая теория объединяет вышеперечисленные причины как возможные в образовании опухолей.

7. Предопухолевые процессы.

Многие патологические процессы при длительном существовании могут перейти в опухоль. К таким предопухолевым заболеваниям относятся эрозии шейки матки, полипы различной локализации, мастопатии, трещины и язвы кожи слизистых, хронические воспалительные процессы. Особенно важное значение при этом имеют дисплазия клеток, которая характеризуются выходом ткани за пределы физиологической регенерации, и метаплазия.

При превращении доброкачественных опухолей и хронических язв злокачественные опухоли говорят об их малигнизации.

Развитие злокачественного опухолевого процесса обычно подразделяется на 4-стадии - I, II, III, IV. При III и IV стадии опухоли считаются запущенными, так как они при этом достигают значительных размеров; кроме того, в IV стадии опухоль обычно прорастает окружающие органы, обнаруживаются отдаленные метастазы (кроме того существует и международная классификация опухолевого процесса при системе TNM, при которой отмечают размер опухоли - T, наличие метастазов в регионарных лимфоузлах - N, наличие отдаленных метастазов - M).

Наименование (номенклатура) опухолей, как правило,осуществляется по следующему принципу: корень (наименование ткани, из которой происходит опухоль) и окончание "ома" (сосудистая опухоль " ангиома", жировая - "липома" и т.п.).

Злокачественные опухоли из эпителия называются "рак", "канцер", "карцинома", а злокачественные опухоли мезенхимального происхождения - "саркома".

8. Классификация опухолей.

Комитетом по номенклатуре опухолей Интернационального противоракового объединения было предложено объединить опухоли в семь групп:

I. Эпителиальные опухоли без специфической локализации (органонеспецифические).

II. Опухоли экзо- и эндокринных желез, а также эпителиальных покровов (органоспецифические).

III. Мезенхимальные опухоли.

IV. Опухоли меланинообразующей ткани.

V. Опухоли нервной системы и оболочек мозга.

VI. Опухоли системы крови.

VII. Тератомы.

9. Наиболее часто встречающиеся опухоли.

Эпителиальные опухоли без специфической локализации (органоспецифические).

К ним относятся доброкачественные опухоли: папиллома (чаще всего на коже и слизистых) и аденома (из ткани различных желез), и злокачественные: плоскоклеточный рак, аденокарцинома (железистый рак), солидный рак, медуллярный рак (мозговик), слизистый (коллоидный) рак, фиброзный рак (скирр), мелкоклеточный рак.

К опухолям экзо- и эндокринных желез, а также эпителиальных покровов (органоспецифические) относятся доброкачественные и злокачественные опухоли соответствующих локализаций (опухоли половых желез, пищеварительных желез, почек, матки и т.п.).

Мезенхимальные опухоли. К ним относятся доброкачественные опухоли, такие как фиброма (из соединительной ткани), липома (из жировой ткани), миома (из мышечной ткани: леймиома - из гладких мышц, рабдомиома - из поперечно-полосатых), гемангиома (из лимфатических сосудов), хондрома (из хряща), остеома (из костной ткани) и др. Соответсвенно, имеются и злокачественные опухоли мезенхимального происхождения - саркомы (фибросаркома из соединительной ткани, липосаркома - из жировой, лейомиосаркома и рабдомиосаркома - из мышечной, ангиосаркома - из хрящевой, остеосаркома - из костной ткани).

Опухоли меланинообразующей ткани. К доброкачественным опухолям относятся невусы (родимые пятна), к злокачественным - меланома или меланобластома.

К опухолям нервной системы и оболочек мозга относятся опухоли из самых различных отделов нервной системы, главным образом, из вспомогательных элементов нервной ткани (например, ганглионевромы из нервных узлов, астроцитомы - из нейроглии, невриномы - из шванновских клеток нервных стволов, менингиомы - из паутинной мозговой оболочки и т.д.). Эти опухоли могут быть как доброкачественными, так и злокачественными.

Опухоли из кроветворной и лимфатической ткани подразделяются на:

1. системные заболевания, или лейкозы (они подразделяются на миелолейкозы и лимфолейкозы и могут быть острыми и хроническими );

2. регионарные опухолевые процессы с возможной генерализацией (к ним относятся лимфосаркома, лимфогранулематоз и.т.).

Тератомы. Тератомы возникают при нарушении закладки эмбриональных листков, в связи с чем остатки эмбриональных тканей остаются в тех или иных областях организма. Доброкачественные опухоли именуются тератомами, а злокачественные - тератобластомами.

Опухоль, новообразование, бластома (от греч. blasto - росток) - пато­логический процесс, характеризующийся безудержным размножением (ростом) клеток; при этом нарушения роста и дифференцировки клеток обусловлены изменениями их генетического аппарата.

Морфогенез опухолей: теории - скачкообразной и стадийной трансформации.

Теория скачкообразной трансформации: в соответствии с этой теорией опухоль может развиться без предшествующих изменений тканей.

Стадии морфогенеза злокачественных опу­холей:

Стадия предопухоли - гиперплазии и предопухолевой диспла­зии;

- стадия неинвазивной опухоли (рак на месте);

Стадия инвазивного роста опухоли;

Стадия метастазирования.

Существу­ют доброкачественные опухоли, которые могут трансформиро­ваться в злокачественные (аденоматозные полипы, аденомы и папилломы, в которых развиваются фо­кусы малигнизации), и есть доброкачественные опухоли, которые никогда не трансформируются в злока­чественные.

Предопухолевая дисплазия. Развитию опухолей предшествуют предопухолевые процессы. К предопухолевым процессам относят диспластические процессы, которые характеризуют­ся развитием изменений в паренхиматозных и стромальных элементах. Основными морфологическими критериями считают появление признаков клеточно­го атипизма в паренхиме органа при сохранной структуре ткани. При дисплазии эпителия обнаруживаются полиморфные эпителиальные клетки с гиперхромными ядрами и фигурами митозов, утолщается базальная мембрана, появляются лимфоидные инфильтра­ты.

Стадия неинвазивной опухоли. Прогрессирование дисплазии связывают с дополнительными воздействиями, ве­дущими к генетическим перестройкам и злокаче­ственной трансформации. В результате возникает малигнизированная клетка, которая делится, формируя узел (клон) из себе подобных клеток, питаясь за счет диффузии пита­тельных веществ из тканевой жидкости прилежащих нормаль­ных тканей и не прорастая в них. На данной стадии опухолевый узел не имеет еще своих сосудов. В случае рака стадия роста опухоли "самой в себе" без разру­шения базальной мембраны и без образования стромы и сосудов называется стадией рака на месте - cancer in situ, и выделяется в самостоятельную морфогенетическую стадию. Длитель­ность течения данной стадии может достигать 10 лет и более.

Стадия инвазивной опухоли. Характеризу­ется появлением инфильтрирующего роста. В опухоли появля­ются сосудистая сеть (если сосуд менее 3 мм, то опухоль не растет), строма, границы с прилежащей неопухолевой тканью отсутству­ют за счет прорастания в нее опухолевых клеток. Инвазия опухоли протекает в три фазы:

1) Первая фаза инвазии опухоли характеризуется ослаблением контактов между клетками , уменьшение количества межклеточных контактов, снижение концентрации некоторых адге­зивных молекул .

2) Во второй фазе опухолевая клетка секретирует протеолитические ферменты и их активаторы, которые обеспечивают деградацию экстрацеллюлярного матрикса, освобождая тем самым опухоли путь для инвазии . В то же время

3) В третьей фазе ин­вазии опухолевые клетки мигрируют в зону деградации а затем процесс повторяется снова.

Стадия метастазирования. Распространение опухолевых клеток из первичной опухоли в другие органы по лимфатическим, кро­веносным сосудам, периневрально, имплантационно.

ГИСТОГЕНЕЗ ОПУХОЛЕЙ

Процесс развития опухолей под влиянием канцерогенных факторов носит название канце­рогенеза. Этиологические факторы, способные вызвать раз­витие опухолей, называются канцерогенными факто­рами (канцерогенами).

Выделяют 3 основные группы канцерогенных агентов: химические, физические (радиа­ционные) и вирусные . 80-90 % злокачественных опухолей являются результатом неблагоприятного воздействия окружающей среды.

Химический канцерогенез протекает в несколько стадий: инициации, промоции и прогрессии опухоли. В стадию инициации происходит взаимо­действие генотоксического канцерогена с геномом клетки, что вызывает его перестройку. Клетка малигнизируется, начинает бесконтрольно делиться. Вещество, определяющее на­чало стадии промоции, называется промотором (канце­рогены должны воздействовать на ядерную ДНК и вызвать ее повреждения). Об опухолевой прогрессии говорят при наличии безудержного роста опухоли.

Злокачественные опухоли построены из частич­но или вовсе недифференцированных клеток, растут быстро, прорастая окружающие ткани (инфильтрирующий рост) и ткане­вые структуры (инвазивный рост), могут рецидивировать и метастазировать. Злокачественные опухоли из эпителия называются раком, или карциномой, из производных мезенхимной ткани - саркомы.

Основными свойствами опухолей являются автономный рост, наличие атипизма, способность к прогрессии и метастазированию .

Трансформации может подвергаться только пролиферирующая соматическая клетка (поли- или унипотентные клетки).

Опухолевая клетка способна повторять в извращенной фор­ме признаки дифференцировки, заложенные в клетке-предшественнице, из которой она возникла.

3.Дифференцировка опухолевых клеток зависит от уров­ня малигнизации клетки-предшественницы и от уровня бло­ка дифференцировки. Доброкачественные опухоли развиваются при трансформации унипотентных клеток-предшественниц с низким блоком дифференцировки, поэтому они построены из зрелых клеточных элементов. Злокачественные опухоли харак­теризуются меньшим уровнем дифференцировки их клеток, что связывается с их развити­ем из полипотентных клеток-предшественниц и наличием высо­кого блока дифференцировки. Чем выше уровень малигнизации и уровень блока дифференцировки, тем менее дифференцирована возникающая злокачественная опухоль.

В качестве гисто- и цитогенетических маркеров опухолевых клеток могут использоваться "опухоле­вые маркеры "(факторы роста, рецеп­торы, онкобелки, адгезивные молекулы, ферменты, рецепторов и адгезивных молекул).

Дисплазия – это нарушение пролиферации и дифференцировки эпителия с развитием клеточной атипии (различная величина и форма клеток, увеличение размеров ядер, увеличение числа митозов и их атипия) и нару­шением гистоархитектоники (потеря полярности эпителия, его гисто- и органоспецифичности).

Выделяют 3 степени дисплазии: легкую, уме­ренную и тяжелую (характеризуют предраковое состоя­ние). Тяжелую дисплазию трудно отличить от карциномы in situ ("рак на месте") .

Морфологический атипизм (атипизм структуры опухоли) выражается в том, что ткань опухоли не повторяет строение аналогичной зрелой ткани, и клетки опу­холи могут быть не похожи на зрелые клетки того же происхож­дения .

Морфологический атипизм представлен 2 вариантами: тканевым и клеточным .

Тканевый атипизм:-выражается в изменении соотношения между паренхимой и стромой опухоли, чаще с преобладанием паренхимы;

Изменением величины и фор­мы тканевых структур с появлением уродливых тканевых обра­зований различной величины.

Клеточный атипизм:-появляется полиморфизм клеток (по форме и по величине), -укрупнение в клетках ядер, имеющих часто изре­занные контуры, -увеличение ядерно-цитоплазматического соот­ношения в пользу ядра, появление крупных ядрышек. В резуль­тате патологических митозов в опухолевых клетках обнаружива­ются клетки с гиперхромными ядрами, гигантскими ядрами, мно­гоядерные клетки и фигуры патологических митозов.

58 ПОНЯТИЕ ОПУХОЛЕВОЙ ПРОГРЕССИИ. ИММУННЫЙ ОТВЕТ ОРГАНИЗМА НА ОПУХОЛЬ.ЗНАЧЕНИЕ БИОПСИИ В ОНКОЛОГИИ. В 1969 г. Л. Фулдс на основании данных экспериментальной онколо­гии создал теорию прогрессии опухолей. Согласно этой теории, опу­холь рассматривается как образование, непрерывно прогрессирующее через качественно отличные стадии, под которыми подразумеваются наследуемые изменения необратимого характера одного или нескольких отчетливо прояв­ляющихся признаков. Приобретение опухолевых свойств происходит стадий­но, в результате смены одной популяции клеток другой, путем отбора кле­точных клонов или мутации опухолевых клеток. Так создается основа для все большей автономности клеток и максимальной приспособленности их к среде.

На антигены опухолевых клеток (опухолевые антигены) возникают обе формы иммунного ответа: гуморального с появлением антител и клеточного с накоплением Т-лимфоцитов-киллеров, сенсибилизированных против опухо­левых клеток. Противоопухолевые антитела не только защищают организм от опухоли, но и могут содействовать ее прогрессированию, обладая эффек­том усиления (enhancement-феномен). Лимфоциты и макрофаги при кон­такте с опухолевыми клетками могут оказывать на них цитолитическое или цитотоксическое влияние. Кроме того, макрофаги и нейтрофилы способны вызывать цитостатический эффект, в результате которого в опухолевых клет­ках снижается синтез ДНК и митотическая активность. Таким образом, противоопухолевая иммунная защита подобна трансплантационному имму­нитету.

Исторически - концепции:

1. Р.Вирхов - опухоль - избыток, результат избыточного чрезмерного формативного раздражения клетки. По Вирхову 3 вида раздражения клетки: внутритивное (обеспечивающее питание), функциональное, нормативное

2. Конгейм - дисонтогенетическая концепция канцерогенеза: недоиспользованные эмбриональные зачатки дают начало опухоли. Пр-р: Плоскоклеточный рак желудка, миксома кишечника (из ткани, похожей на ткань пуповины).

3. Рибберт - любая ткань, оказавшаяся в необычном окружении может дать начало росту опухоли.

Молекулярно-генетические механизмы опухолевой трансформации клетки.

Мутационная концепция канцерогенеза. Нормальная клетка превращается в опухолевую в результате структурных изменений в генетическом материале, т.е. мутаций. О возможной роли мутационных механизмов в канцерогенезе свидетельствуют следующие факты: Мутагенность подавляющей части (90 %) известных канцерогенов и канцерогенность большинства (у 85-87 % исследованных образцов) мутагенов.

Эпигеномная концепция канцерогенеза. Согласно этой концепции (Ю.М. Оленов, А.Ю. Броновицкий, B.C. Ша-пот), в основе превращения нормальной клетки в злокачественную лежат стойкие нарушения регуляции генной активности, а не изменения структуры генетического материала. Под влиянием химических и физических канцерогенов, а также онкогенных вирусов происходит сдвиг в строго специфичной для каждой ткани регуляции генной активности: дерепрессируются группы генов, которые в данной ткани должны быть зарепрессированы и (или) блокируются активные гены. В результате клетка в значительной мере утрачивает присущую ей специфику, становится нечувствительной или малочувствительной к регуляторным влияниям целостного организма, неуправляемой.

Вирусо-генетическая концепция канцерогенеза. Данную концепцию предложил Л.А. Зильбер (1948). Опухолевая трансформация клетки происходит в результате привнесения в ее генетический материал новой генетической информации онкогенными вирусами. Главным свойством последних является их способность разрывать цепочку ДНК и объединяться с ее обрывками, т.е. с клеточным геномом. Проникнув в клетку, вирус, освободившись от белковой оболочки, под влиянием содержащихся в нем ферментов встраивает свою ДНК в генетический аппарат клетки. Привнесенная вирусом новая генетическая информация, меняя характер роста и «поведение» клетки, превращает ее в злокачественную.

Современная концепция онкогена. В 70-е годы появились неопровержимые факты участия в канцерогенезе и мутационных , и эпигеномных, и вирусно-генетических механизмов, последовательно включающихся в процесс опухолевой трансформации. Стало аксиомой представление о многоэтапности процесса канцерогенеза, решающей предпосылкой которого является нерегулируемая экспрессия трансформирующего гена - онкогена, предсущест-вующего и геноме. Впервые онкогены были обнаружены с помощью трансфекции («переноса генов») в вирусах, вызывающих опухоли у животных . Затем с помощью данного метода было установлено, что в организме животных и человека содерпотенциальные онкогены – протоонкогены, экспрессия которых и обуславливает трансформацию нормальной клетки в опухолевую . Согласно современной концепции онкогена мишенью для изменений, обусловливающих начаяо опухолевого роста, являются протоонкогены, или потенциальные онкогены, существующие в геноме нормальных клеток и обеспечивающие yсловия для нормальной жизнедеятельности организма. В эмбриональный период они обеспечивают условия для интенсивного размножения клеток и нормального развития организма. В постэмбриональном периоде функциональная их активность в значительной степени снижается - большая часть их оказывается в репрессированном состоянии, а остальные обеспечивают лишь периодическое обновление клеток.

Продукты деятельности онкогенов - онкобелки в следовых количествах синтезируются и в нормальных клетках, функционируя в них как регуляторы чувствительности их рецепторов к факторам роста или как синергисты последних. Многие онкобелки гомологичны или родственны ростовым факторам: тромбоцитарному (ТФР), эпидермальному (ЭФР), инсулинподобному и др. Находясь под контролем регуляторных механизмов целостного организма, фактор роста, действуя прерывисто, обеспечивает процессы регенерации. Выйдя из-под контроля, он «работает» перманентно, вызывая безудержную пролиферацию и подготавливая почву для процесса малигнизации (теория «самозатягивающейся петли»). Так, добавление ТФР в культуру нормальных клеток, имеющих соответствующие рецепторы, может вызывать обратимые фенотипи-ческие изменения, сходные с трансформацией: круглые клетки превращаются в веретенообразные, растут многослоем. Большая часть онкобелков принадлежит к протеинкиназам. Известно, что рецепторы факторов роста на своей внутренней, погруженной в цитоплазму стороне несут каталитическую часть протеин-киназы или гуанилат-циклазы.

Механизмы действия онкогенов и их продуктов - онкобелков.

Онкобелки могут имитировать действие факторов роста, оказывая влияние на синтезирующие их клетки по аутокринному пути (синдром «самозатягивающейся петли».

Онкобелки могут модифицировать рецепторы факторов роста, имитируя ситуацию, характерную для взаимодействия рецептора с соответствующим фактором роста, без его действия.

Антионкогены и их роль в онкогенезе

В геноме клетки имеется и второй класс опухолеродных генов - гены-супрессоры (антионкогены). В отличие от онкогенов, они контролируют синтез не стимуляторов роста, а его ингибиторов (подавляют активность онкогена и соответственно - размножение клеток; стимулируют их дифференцировку). Нарушение баланса процессов синтеза стимуляторов и ингибиторов роста и лежит в основе трансформации клетки в опухолевую.

1. 
   Антибластомная резистентность организма - антиканцерогенные, антимутационные, антицеллюлярные механизмы. Паранеопластический синдром как пример взаимодействия опухоли и организма. Принципы профилактики и лечения опухолей. Механизмы резистентности опухолей к терапевтическим воздействиям.

1. Свойство опухоли

Опухоль (другие названия: новообразование, неоплазма, бластома) - это патологическое образование, самостоятельно развивающееся в органах и тканях, отличающееся автономным ростом, полиморфизмом и атипией клеток.

Опухоль - это патологическое образование, самостоятельно развивающееся в органах и тканях, отличающееся независимым ростом, разнообразием и необычностью клеток.

Опухоль в кишечнике (видны складки) может выглядеть как язва (показана стрелочками).

Свойства опухолей (3):

1. автономность (независимость от организма): опухоль возникает тогда, когда 1 или несколько клеток выходят из-под контроля организма и начинают ускоренно делиться. При этом ни нервная, ни эндокринная (железы внутренней секреции), ни иммунная система (лейкоциты) справиться с ними не могут.

Сам процесс выхода клеток из-под контроля организма называется «опухолевой трансформацией ».

2. полиморфизм (разнообразие) клеток: в структуре опухоли могут быть разнородные по строению клетки.

3. атипия (необычность) клеток: опухолевые клетки отличаются по внешнему виду от клеток ткани, в которой развилась опухоль. Если опухоль растет быстро, она в основном состоит из неспециализированных клеток (иногда при очень быстром росте даже невозможно определить ткань-источник опухолевого роста). Если же медленно, ее клетки становятся похожи на нормальные и могут выполнять часть их функций.

2. Теории возникновения опухолей

Общеизвестно: чем больше теорий придумано, тем меньше ясности в чем-либо. Описанные ниже теории объясняют лишь отдельные этапы формирования опухолей , но не дают целостной схемы их возникновения (онкогенеза). Здесь я привожу самые понятные теории :

· теория раздражения : частая травматизация тканей ускоряет процессы деления клеток (клетки вынуждены делиться, чтобы рана зажила) и может вызвать опухолевый рост. Известно, что родинки, которые часто подвергаются трению одеждой, повреждениям при бритье и т.д., могут со временем превращаться в злокачественные опухоли (по-научному - малигнизироваться ; от англ. malign - злобный, недобрый).

· вирусная теория : вирусы внедряются в клетки, нарушают регуляцию деления клеток, что может закончиться опухолевой трансформацией . Такие вирусы называют онковирусами : вирус T-клеточного лейкоза (приводит к лейкозу), вирус Эпштейна-Барр (вызывает лимфому Беркитта), папилломовирусы и др.

Лимфома Беркитта, вызываемая вирусом Эпштейна-Барр.

Лимфома - это местная опухоль из лимфоидной ткани. Лимфоидная ткань является разновидностью кроветворной ткани. Сравните с лейкозами , которые происходят из любой кроветворной ткани, но не имеют четкой локализации (развиваются в крови).

· мутационная теория : канцерогены (т.е. факторы, вызывающие рак) приводят к мутациям в генетическом аппарате клеток. Клетки начинают делиться беспорядочно. Факторы, которые обусловливают мутации клеток, называются мутагенами.

· иммуннологическая теория : даже в здоровом организме постоянно происходят единичные мутации клеток и их опухолевая трансформация. Но в норме иммунная система быстро уничтожает «неправильные» клетки. Если же иммунная система нарушена, то одна и более опухолевые клетки не уничтожаются и становятся источником развития новообразования.

Есть и другие теории, заслуживающие внимания, но о них я напишу в своем блоге отдельно.

Современные взгляды на возникновение опухолей.

Для возникновения опухолей необходимо наличие :

· внутренних причин:

1. генетической предрасположенности

2. определенного состояния иммунной системы .

· внешних факторов (их называют канцерогенами, от лат. cancer - рак):

1. механические канцерогены : частая травматизация тканей с последующей регенерацией (восстановлением).

2. физические канцерогены : ионизирующее облучение (лейкозы, опухоли костей, щитовидной железы), ультрафиолетовое облучение (рак кожи). Опубликованы данные о том, что каждый солнечный ожог кожи значительно увеличивает риск развития очень злокачественной опухоли - меланомы в будущем.

3. химические канцерогены : воздействие химических веществ на весь организм или только в определенном месте. Онкогенными свойствами обладают бензапирен, бензидин, компоненты табачного дыма и многие другие вещества. Примеры: рак легких при курении, мезотелиомы плевры при работе с асбестом.

4. биологические канцерогены : кроме уже упомянутых вирусов, канцерогенными свойствами обладают бактерии: например, длительное воспаление и изъязвление слизистой желудка из-за инфекции Helicobacter pylori может закончиться малигнизацией .

3. Мутационная теория

В настоящее время общепринятой является концепция о том, что рак является генетической болезнью, в основе которой лежат изменения в геноме клетки . В подавляющем большинстве случаев злокачественные новообразования развиваются из одной опухолевой клетки, то есть имеют моноклональное происхождение. Исходя из мутационной теории, рак возникает вследствие накопления мутаций в специфических участках клеточной ДНК, приводящих к образованию дефектных белков.

Основные вехи в развитии мутационной теории канцерогенеза:

· 1914 г. - немецкий биолог Теодор Бовери высказал предположение, что нарушения в хромосомах могут приводить к возникновению рака.

· 1927 г. - Герман Мюллер обнаружил, что ионизирующее излучение вызывает мутации .

· 1951 г. - Мюллер предложил теорию, согласно которой за злокачественную трансформацию клеток отвечают мутации.

· 1971 г. - Альфред Кнудсон объяснил различия в частоте встречаемости наследственной и ненаследственной форм рака сетчатки (ретинобластомы ) тем, что для мутации в гене RB должны быть затронуты оба его аллеля , причем одна из мутаций должна быть наследуемой.

· в начале 1980-х был показан перенос трансформированного фенотипа при помощи ДНК от злокачественных клеток (спонтанно и химически трансформированных) и опухолей в нормальные. Фактически появилось первое прямое доказательство того, что признаки трансформации закодированы в ДНК.

· 1986 г. - Роберт Уэйнберг впервые идентифицировал ген-онкосупрессор.

· 1990 г. - Берт Фогельштейн и Эрик Фэрон опубликовали карту последовательных мутаций, ассоциированных с раком прямой кишки . Одним из достижений молекулярной медицины 90-х гг. явилось доказательство того факта, что рак является генетическим мультифакторным заболеванием.

· 2003 г. - Число идентифицированных генов, ассоциированных с раком, превысило 100 и продолжает быстро расти.

4. Протоонкогены и онко- супрессоры

Прямым доказательством мутационной природы рака можно считать открытие протоонкогенов и генов-супрессоров, изменение структуры и экспрессии которых за счёт различных мутационных событий, в том числе и точковых мутаций , приводит к злокачественной трансформации.

Открытие клеточных протоонкогенов впервые было осуществлено с помощью высокоонкогенных РНК-содержащих вирусов (ретровирусов ), несущих в составе своего генома трансформирующие гены . Молекулярно-биологическими методами было установлено, что ДНК нормальных клеток различных видов эукариот содержит последовательности, гомологичные вирусным онкогенам, которые получили название протоонкогенов. Превращение клеточных протоонкогенов в онкогены может происходить в результате мутаций кодирующей последовательности протоонкогена, что приведет к образованию изменённого белкового продукта, или в результате повышения уровня экспрессии протоонкогена, вследствие чего в клетке увеличивается количество белка. Протоонкогены, являясь нормальными клеточными генами, обладают высокой эволюционной консервативностью, что указывает на их участие в жизненно важных клеточных функциях.

Точковые мутации, приводящие к превращению протоонкогенов в онкогены, изучены в основном на примере активации протоокогенов семейства ras . Эти гены, впервые клонированные из опухолевых клеток человека при раке мочевого пузыря , играют важную роль в регуляции пролиферации клеток как в норме, так и при патологии. Гены семейства ras представляют собой группу протоонкогенов, наиболее часто активирующихся при опухолевом перерождении клеток. Мутации одного из генов HRAS, KRAS2 или NRAS обнаруживают примерно в 15 % случаев злокачественных новообразований у человека. У 30 % клеток аденокарцином лёгкого и у 80 % клеток опухолей поджелудочной железы обнаруживается мутация в онкогене ras , что ассоциируется с плохим прогнозом протекания заболевания.

Одной из двух горячих точек, мутации в которых приводят к онкогенной активации, является 12-й кодон . В экспериментах по направленному мутагенезу было показано, что замена в 12-м кодоне глицина на любую аминокислоту , за исключением пролина , приводит к появлению у гена трансформирующей способности. Вторая критическая область локализуется вокруг 61-го кодона. Замена глутамина в положении 61 на любую аминокислоту, кроме пролина и глутаминовой кислоты , также приводит к онкогенной активации.

Антионкогены, или гены-супрессоры опухолей, - это гены, наличие продукта которых подавляют образование опухоли. В 80-90-х годах XX века обнаружены клеточные гены, осуществляющие негативный контроль клеточной пролиферации, то есть препятствующие вступлению клеток в деление и выходу из дифференцированного состояния. Утрата функции этих антионкогенов вызывает неконтролируемую клеточную пролиферацию. Благодаря своему противоположному по отношению к онкогенам функциональному назначению они были названы антионкогенами или генами-супрессорами злокачественности. В отличие от онкогенов, мутантные аллели генов-супрессоров рецессивны. Отсутствие одного из них, при условии, что второй нормален, не приводит к снятию ингибирования образования опухоли.