В настоящее время существует множество теорий старения, большая часть которых рассматривает собственно механизмы старения — это, прежде всего теория оксидативных повреждений (Harman, 1987; Sohal, Weindruch, 1996) и теломерная теория — (Словников A.M., 1971, Hayflick,1998). Раскрывая глубинные механизмы старения, эти теории, тем не менее, не устанавливают прямых пределов продолжительности жизни (ПЖ), поскольку не определяют, в каком темпе разворачиваются эти механизмы и тем самым насколько быстро протекают процессы старения. Развитию старения во времени посвящена другая часть теорий, — прежде всего теория темпа жизни (ТТЖ — Pearl, 1928, Sohal, 1986; Lints, 1989) .

В качестве концепции, наиболее адекватно отражающей накопленный запас знаний о механизмах старения, в последние годы все чаще выступает теория оксидативных повреждений (Harman, 1987; Fleming et ai, 1992; Sohal, Weindruch, 1996; Orr, 1996; Жижина и Блюхтерова, 1999). Эта теория утверждает, что причиной старения является производство оксидантов, поражающих структуры организма, причем «продолжительность жизни организмов с одинаковым темпом метаболизма должна коррелировать с уровнем их антиоксидантной защиты» (Fleming et ai, 1992). В настоящее время установлена тесная связь между ТТЖ и теорией оксидативных повреждений: «Теория темпа жизни в старении может быть выражена как теория свободных радикалов, основанная на том, что свободные радикалы возникают как нормальный продукт метаболизма» (Parsons, 1996).

Все современные теории старения в той или иной мере связаны с концепцией гомеостаза организма. В генетических исследованиях выявлены глубинные связи между ПЖ и способностями организма (Tatar, 1999). В теоретической геронтологии концепция гомеостаза рассматривается в более широком контексте, чем в ее классическом понимании (Arking, 1991; Holliday, 1995). В физиологии гомеостаз рассматривается как поддержание постоянства химического состава жидкостей тела (Cannon, 1932; Саркисов, 1981; Новосельцев, 1978). Физиологические механизмы гомеостаза обеспечивает для этого доставку кислорода (кровообращение, дыхание) и питательных веществ (пищеварительная система), а также элиминацию продуктов жизнедеятельности (выделительные системы). Для геронтологии же интерес представляет постоянство клеточных структур — соматический гомеостаз, который поддерживается молекулярно-генетическими и клеточными механизмами (Sohal, Weindruch, 1996; Tatar, 1999).

Физиологические механизмы гомеостаза работают в более быстром масштабе времени, чем соматические, что для теоретической геронтологии является кардинально важным фактом. У человека быстрый масштаб времени охватывают диапазон от нескольких секунд до нескольких часов (например, в этом диапазоне включаются последовательные механизмы в системе кровоообращения — Guyton, 1982). Медленный масштаб времени отражает возрастные изменения соматических механизмов гомеостаза (Комфорт, 1967; Фролькис, Мурадян, 1992).

Важным аспектом гомеостатического подхода к старению является концепция естественной смерти как «смерти от старости». «Медицинская модель болезни … полагает, что смерть всегда является результатом развития болезни; если бы не было болезни, не было бы и смерти» (Fries, 1980; Hyflik, 1998). На самом деле с определенного возраста способность организма поддерживать гомеостаз уменьшается, и в какой-то момент даже слабые возмущения делают его восстановление невозможным. «Неизбежным результатом является естественная смерть, наступающая даже без болезни» (Fries, 1980, с. 131). Впрочем, естественная смерть от старости в результате истощения гомеостатических ресурсов становится заметной причиной смерти только в том случае, когда индивидуумы полностью защищены от воздействий среды. Сегодня это справедливо лишь для экспериментальных популяций животных, в частности — насекомых.

На основе современного варианта теории темпа жизни разработана гомеостатическая модель старения, в которой физиологическое старение связывается с накоплением в организме оксидативных повреждений в рамках общебиологических представлений о гомеостазе организма (Новосельцев с соавт., 1997, Novoseltsev et al, 2000)

В жизненный цикл взрослое насекомое входит с гомеостатическими механизмами (их мощность So определяется генотипом) и механизмом антиоксидантной защиты (подверженность организма действию оксидантов также определяется его генотипом, который и задает возрастной паттерн его «оксидативной уязвимости» B.

Жизненные процессы связаны с потреблением кислорода (темп потребления которого описывается временным паттерном Wz). Пропорционально потреблению кислорода в организме производятся оксиданты и накапливаются оксидативные повреждения, что приводит к возрастному снижению величины S. В результате доставка кислорода в организм постепенно падает, а текущий квазистационарный уровень кислорода, обозначаемый символом Х медленно снижается, в некотором возрасте падая до предельно допустимого уровня XD При достижении этого уровня наступает смерть.

Таким образом, старение представляется как возрастное снижение гомеостатических способностей организма, а скорость старения определяется двумя факторами — темпом потребления кислорода (с побочным результатом в виде производства оксидантов) и эффективностью антиоксидантной защиты.

2 ОСНОВНЫЕ СОВРЕМЕННЫЕ ТЕОРИЙ СТАРЕНИЯ ЖИВОГО ОРГАНИЗМА

Все теории старения можно условно разделить на две большие группы: эволюционные теории и теории, основанные на случайных повреждениях клеток. Первые считают, что старение является не необходимым свойством живых организмов, а запрограммированным процессом. Согласно им, старение развилось в результате эволюции из-за некоторых преимуществ, которые оно даёт целой популяции. В отличие от них, теории повреждения предполагают, что старение является результатом природного процесса накопления повреждений со временем, с которыми организм старается бороться, а различия старения у разных организмов является результатом разной эффективности этой борьбы. Сейчас последний подход считается установленным в биологии старения. Тем не менее, некоторые исследователи всё ещё защищают эволюционный подход, а некоторые другие совсем игнорируют деление на эволюционные теории и теории повреждений. Последнее утверждение является частично результатом смены терминологии: в некоторых работах последнего времени термин «эволюционные теории» ссылается не на теории «запрограммированного старения», которые предлагают эволюционное возникновение старения как полезного явления, а на подход, который описывает почему организмы должны стареть в противоположность вопросу о биохимических и физиологических основах старения. Гормонально-генетический подход состоит в том, что в процессе жизни человека, начиная с рождения, идет повышение порога чувствительности гипоталамуса, что в конечном итоге после 40 лет приводит к гормональному дисбалансу и прогрессирующему нарушению всех видов обмена в том числе гиперхолестеринемии.Поэтому лечение болезней старости необходимо начинать с улучшению чувствительности гипоталамуса.

Теория апоптоза (самоубийства клеток). Академик В.П. Скулачев называет свою теорию теорией клеточного апоптоза. Апоптоз (греч. «листопад») – процесс запрограммированной гибели клетки. Как деревья избавляются от частей, чтобы сохранить целое, так и каждая отдельная клетка, пройдя свой жизненный цикл, должна отмереть и ее место должна занять новая. Если клетка заразится вирусом, или в ней произойдет мутация, ведущая к озлокачествлению, или просто истечет срок ее существования, то, чтобы не подвергать опасности весь организм, она должна умереть. В отличие от некроза – насильственной гибели клеток из-за травмы, ожога, отравления, недостатка кислорода в результате закупоривания кровеносных сосудов и т.д., при апоптозе клетка аккуратно саморазбирается на части, и соседние клетки используют ее фрагменты в качестве строительного материала.
Самоликвидации подвергаются и митохондрии – изучив этот процесс, Скулачев назвал его митоптозом. Митоптоз происходит, если в митохондриях образуется слишком много свободных радикалов. Когда количество погибших митохондрий слишком велико, продукты их распада отравляют клетку и приводят к ее апоптозу. Старение, с точки зрения Скулачева, – результат того, что в организме гибнет больше клеток, чем рождается, а отмирающие функциональные клетки заменяются соединительной тканью. Суть его работы – поиск методов противодействия разрушению клеточных структур свободными радикалами. По мнению ученого, старость – это болезнь, которую можно и нужно лечить, программу старения организма можно вывести из строя и тем самым выключить механизм, сокращающий нашу жизнь.

По мнению Скулачева, главная из активных форм кислорода, приводящих к гибели митохондрий и клеток – перекись водорода. В настоящее время под его руководством проходит испытания препарат SKQ, предназначенный для предотвращения признаков старения.

Теория свободных радикалов. Практически одновременно выдвинутая Д.Харманом (1956) и Н.М.Эмануэлем (1958), свободнорадикальная теория объясняет не только механизм старения, но и широкий круг связанных с ним патологических процессов (сердечно-сосудистых заболеваний, ослабления иммунитета, нарушений функции мозга, катаракты, рака и некоторых других). Согласно этой теории, причиной нарушения функционирования клеток являются необходимые для многих биохимических процессов свободные радикалы – активные формы кислорода, синтезируемые главным образом в митохондриях – энергетических фабриках клеток.

Если очень агрессивный, химически активный свободный радикал случайно покидает то место, где он нужен, он может повредить и ДНК, и РНК, и белки, и липиды. Природа предусмотрела механизм защиты от избытка свободных радикалов: кроме супероксиддисмутазы и некоторых других синтезируемых в митохондриях и клетках ферментов, антиоксидантным действием обладают многие вещества, поступающие в организм с пищей – в т.ч. витамины А, С и Е. Регулярное потребление овощей и фруктов и даже несколько чашек чая или кофе в день обеспечат вам достаточную дозу полифенолов, также являющихся хорошими антиоксидантами. К сожалению, избыток антиоксидантов – например, при передозировке биологически активных добавок – не только не полезен, но может даже усилить окислительные процессы в клетках.

Адаптационно-регуляторная теория. Модель старения, разработанная выдающимся украинским физиологом и геронтологом В.В. Фролькисом в 1960-70-х гг., основана на широко распространенном представлении о том, что старость и смерть генетически запрограммированы. «Изюминка» теории Фролькиса состоит в том, что возрастное развитие и продолжительность жизни определяются балансом двух процессов: наряду с разрушительным процессом старения развертывается процесс «антистарения», для которого Фролькис предложил термин «витаукт» (лат. vita – жизнь, auctum – увеличивать). Этот процесс направлен на поддержание жизнеспособности организма, его адаптацию, увеличение продолжительности жизни. Представления об антистарении (витаукте) получили широкое распространение. Так, в 1995 г. в США состоялся первый международный конгресс по этой проблеме.

Существенным компонентом теории Фролькиса является разработанная им генорегуляторная гипотеза, по которой первичными механизмами старения являются нарушения в работе регуляторных генов, управляющих активностью структурных генов и, в результате, интенсивностью синтеза закодированных в них белков. Возрастные нарушения генной регуляции могут привести не только к изменению соотношения синтезируемых белков, но и к экспрессии ранее не работавших генов, появлению ранее не синтезировавшихся белков и, как результат, к старению и гибели клеток.

В.В.Фролькис полагал, что генорегуляторные механизмы старения являются основой развития распространенных видов возрастной патологии – атеросклероза, рака, диабета, болезней Паркинсона и Альцгеймера. В зависимости от активации или подавления функций тех или иных генов и будет развиваться тот или иной синдром старения, та или иная патология. На основе этих представлений была выдвинута идея генорегуляторной терапии, призванной предупреждать сдвиги, лежащие в основе развития возрастной патологии.

Теломерная теория. В 1961 году американский геронтолог Л. Хейфлик установил, что человеческие фибробласты – клетки кожи, способные к делению, – «в пробирке» могут делиться не более 50 раз. В честь первооткрывателя это явление назвали «пределом Хейфлика». Однако Хейфлик не предложил никакого объяснения этому явлению. В 1971 г. научный сотрудник Института биохимической физики РАН А.М. Оловников, используя данные о принципах синтеза ДНК в клетках, предложил гипотезу, по которой «предел Хейфлика» объясняется тем, что при каждом клеточном делении хромосомы немного укорачиваются. У хромосом имеются особые концевые участки – теломеры, которые после каждого удвоения хромосом становятся немного короче, и в какой-то момент укорачиваются настолько, что клетка уже не может делиться. Тогда она постепенно теряет жизнеспособность – именно в этом, согласно теломерной теории, и состоит старение клеток. Открытие в 1985 г. фермента теломеразы, достраивающего укороченные теломеры в половых клетках и клетках опухолей, обеспечивая их бессмертие, стало блестящим подтверждением теории Оловникова. Правда, предел в 50-60 делений справедлив далеко не для всех клеток: раковые и стволовые клетки теоретически могут делиться бесконечно долго, в живом организме стволовые клетки могут делиться не десятки, а тысячи раз, но связь старения клеток с укорочением теломер является общепризнанной. Любопытно, что сам автор недавно решил, что теломерная гипотеза не объясняет причин старения, и выдвинул сначала еще одну, редусомную, а потом и вторую, не менее фантастическую – луногравитационную. Обе они не получили ни экспериментального подтверждения, ни одобрения коллег.

Элевационная (онтогенетическая) теория старения. В начале 1950-х годов известный отечественный геронтолог В.М. Дильман выдвинул и обосновал идею о существовании единого регуляторного механизма, определяющего закономерности возрастных изменений различных гомеостатических (поддерживающих постоянство внутренней среды) систем организма. По гипотезе Дильмана, основным звеном механизмов как развития (лат. elevatio – подъем, в переносном смысле – развитие), так и последующего старения организма является гипоталамус – «дирижер» эндокринной системы. Главная причина старения – это возрастное снижение чувствительности гипоталамуса к регуляторным сигналам, поступающим от нервной системы и желез внутренней секреции. На протяжении 1960-80-х гг. с помощью экспериментальных исследований и клинических наблюдений было установлено, что именно этот процесс приводит к возрастным изменениям функций репродуктивной системы и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, обеспечивающей необходимый уровень вырабатываемых корой надпочечников глюкокортикоидов – «гормонов стресса», суточные колебания их концентрации и повышение секреции при стрессе, и, в конечном итоге, к развитию состояния так называемого «гиперадаптоза».

По концепции Дильмана, старение и связанные с ним болезни – это побочный продукт реализации генетической программы онтогенеза – развития организма. Онтогенетическая модель возрастной патологии открыла новые подходы к профилактике преждевременного старения и болезней, связанных с возрастом и являющихся основными причинами смерти человека: болезней сердца, злокачественных новообразований, инсультов, метаболической иммунодепрессии, атеросклероза, сахарного диабета пожилых и ожирения, психической депрессии, аутоиммунных и некоторых других заболеваний. Из онтогенетической модели следует, что развитие болезней и естественных старческих изменений можно затормозить, если стабилизировать состояние гомеостаза на уровне, достигаемом к окончанию развития организма. Если замедлить скорость старения, то, как полагал В.М. Дильман, можно увеличить видовые пределы жизни человека.

Тео́рия накопле́ния мута́ций (англ. Mutations accumulation theory) - эволюционно-генетическая теория возникновения старения, предложена Питером Медаваром в 1952 году. Эта теория рассматривает старение как побочный продукт естественного отбора (также как, например, эволюционное объяснение развития слепоты у пещерных и подземных животных).

Вероятность размножения индивидуума зависит от его возраста, возрастая от нулевой в момент рождения, и достигая пика у молодых взрослых организмов (сразу после достижения половой зрелости), после чего она уменьшается в связи с увеличением вероятности смерти от внешних (хищники, болезни, несчастные случаи) и внутренних (старение) причин. При этом в природных условиях организмы очень редко доживают до возраста, когда старение становится заметным, то есть смертность почти исключительно зависит от внешних причин, на которые старение не имеет никакого влияния. Против вредных мутаций в аллелях, которые проявляются в молодом возрасте, таким образом действует очень сильное эволюционное давление, так как они имеют сильное влияние на вероятность размножения. С другой стороны, вредные мутации, которые проявляются поздно в жизни, в возрасте, до которого большая часть популяции не доживает, будут испытывать значительно меньшее эволюционное давление, потому что их носители уже передали свои гены следующему поколению и уменьшение числа наследников из-за этих мутаций незначительно.

Мутации могут оказывать влияние на успех организма как непосредственно, так и косвенно. Например, гипотетическая мутация, увеличивающая риск переломов в связи со снижением фиксации кальция, является в меньшей степени вредной, чем мутация, которая поражает яйца в матке. С точки зрения эволюции неважно, почему снижается способность организма к размножению. Важно, что индивидуумы, которые несут вредную мутацию, имеют меньше возможностей для размножения, если вредный эффект этой мутации проявляется раньше в жизни. Например, люди, болеющие прогерией (генетическая болезнь с симптомами преждевременного старения) живут всего лишь 15-20 лет, и практически не могут передать свои мутантные гены следующему поколению (считая мутацию доминантной). В таких условиях прогерия возникает только вследствие новых мутаций, а не от генов родителей. В отличие от них люди с другой генетической болезнью, болезнью Альцгеймера, которая проявляется поздно, успевают оставить потомство до её проявления. Таким образом, болезнь передаётся новым поколениям и является случайной. Другими словами, теория накопления мутаций предусматривает увеличение с возрастом частоты генетических мутаций, которые остаются в генофонде.

Теория накопления мутаций позволяет исследователям сделать несколько проверяемых прогнозов. В частности, эта теория предусматривает, что зависимость максимальной продолжительности жизни популяции потомства от максимальной продолжительности жизни материнского организма не должна быть линейной, как это наблюдается для почти любого другого количественного признака, что демонстрирует наследственность (например, высоты тела). Это значит, что эта зависимость должна иметь необычную нелинейную форму, с увеличением наклона для зависимости диапазона жизни потомства от материнской продолжительности жизни среди более долгоживущих родителей. Этот прогноз следует непосредственно из ключевого утверждения теории, что равновесная частота генов, где возможна вредная мутация, должна увеличиваться с возрастом из-за слабого эволюционного давления против этих мутаций (Равновесная частота генов означает независимую от времени частоту генов, которая определяет баланс между возникновением мутаций и эволюционным давлением против них).

Согласно теории накопления мутаций ожидается рост генетических изменений максимальной продолжительности жизни с возрастом. Таким образом, в гетерогенной популяции, такое же самое изменение в фенотипе отвечает большому числу изменений в генотипе. Предусмотренное увеличение аддитивной генетической вариации может быть выявлено при изучении соотношения генетических изменений при условии аналогичных фенотипических изменений. Это соотношение, так называемая наследственность продолжительности жизни в узком смысле, может быть оценено как удвоенный наклон линии регрессии в зависимости продолжительности жизни потомков от материнской продолжительности жизни. Поэтому, если возраст на момент смерти действительно определяется накоплением вредных мутаций замедленного действия, ожидается, что этот наклон станет круче с увеличением возраста материнского организма на момент смерти. Этот прогноз был проверен анализом генеалогических данных наследственности в европейских королевских и знатных семьях, которые очень хорошо задокументированы. Было обнаружено, что наклон линии регрессии потомков действительно возрастает с максимальным возрастом предков, как и предусматривается теорией накопления мутаций. Аналогичные результаты были получены и с помощью исследований другихмодельных организмов, например, плодовой мушки Drosophila melanogaster

Сегодня, тем не менее, теория накопления мутаций не подтверждена на примере конкретных генов и остаётся гипотезой, которая требует дальнейшего подтверджения.

Теория одноразовой сомы , иногда теория расходуемой сомы (англ. Disposable soma theory) - эволюционно-физиологическая модель, которая пытается пояснить эволюционное происхождение процесса старения. Теория была предложена в 1977 году Томасом Кирквудом, в то время сотрудником Британского Национального института биологических стандартов и контроля, в его обзорной статье. Эта теория задаётся вопросом, как организм должен распорядиться своими ресурсами (в первом варианте теории речь шла только о энергии) между поддержкой и ремонтом сомы и другими функциями, необходимыми для выживания. Необходимость компромисса в использовании этих ресурсов возникает в связи с ограниченностью ресурсов и необходимостью выбора лучшего пути их использования.

Эта теория была предложена в попытке создать эволюционную структуру для понимания существования и вариаций в универсальном для всех живых организмов процессе старения. Она предполагает, что индивидуумы должны инвестировать в поддержку и ремонт своей сомы (периферийных частей тела) в соответствии со своими ожиданиями относительно будущей продолжительности жизни и возможностей для размножения. Однако ожидания индивидуума будущих перспектив жизнеобеспечения и вероятности размножения не постоянны. Для разных видов, а иногда даже для разных индивидуумов в границах вида, таким образом, необходимо поддерживать свою сому на протяжении разных промежутков времени. Теория одноразовой сомы предусматривает, что виды и популяции, которые в среднем имеют небольшое число внешних угроз и низкую скорость размножения, должны инвестировать намного больше в защиту своей сомы, чем виды и популяции, которые ожидают короткую продолжительность жизни и быстрое размножение. Когда организмы попадают в защищённые условия и освобождаются от естественного отбора, различия в ремонте и поддержке сомы проявляются в виде межвидовых и межпопуляционных различий в скорости старения и максимальной продолжительности жизни.

В поддержку теории свидетельствует результат наблюдения за популяциями диких животных в природе, который показывает, что количество и активность хищников влияют на стратегию выживания популяции. Например, исследования популяций гуппи показали эволюцию продолжительности жизни, что очень быстро проявляется в ответ на изменения в смертности. Представители популяции гуппи, которая растёт в условиях увеличенной смертности, меньше по размеру, растут быстрее, размножаются в более раннем возрасте и выделяют больше ресурсов для размножения, чем гуппи, которые живут в условиях низкой внешней смертности. Кроме того, было сделано предположение, что одной из причин того, что птицы и летучие мыши живут дольше, чем наземные животные аналогичного размера, является то, что благодаря возможности летать они были освобождены от значительной части эволюционного давления со стороны хищников, которую испытывают наземные животные. Ещё одно исследование, которое подтвердило некоторые из основ теории, было проведено на двух популяциях виргинских опоссумов. Одна популяция опоссумов, найденная на острове Сапело (Джорджия) не имеет природных наземных хищников, другая, найденная в материковой части штата, преследуется пумами, лисицами и рыжими рысями. В результате было обнаружено, что островная популяция рожает меньше детёнышей, чем континентальная группа, и в целом выживает до второго сезона размножения, получая вторую возможность для размножения. Представители этой группы меньше по размеру, имеют на 25 % большую среднюю продолжительность жизни и на 50 % большую максимальную продолжительность жизни, чем континентальная группа.

Важно отметить, что, так как теория одноразовой сомы рассматривает только эволюционные аспекты старения, связь между потреблением, размножением и старением рассматривается в терминах конечного результата, а не конкретных механизмов. Если индивидуальное животное имеет возможность размножения, оно не может ожидать биологического бессмертия, поскольку ему необходимо поддерживать свою сому только до такого уровня, чтобы средний индивидуум в пределах популяции мог выжить не протяжении времени, необходимого для получения необходимого количества потомства. Однако отсутствие возможности для размножения может иметь позитивный эффект на старение и продолжительность жизни. Это не означает наличие связи между предчувствием жизнеобеспечения, размножением, поддержкой сомы и долголетием, теория одноразовой сомы предусматривает только компромисс между поддержкой сомы и размножением, посредником в котором является процесс распределения ресурсов. Теория предполагает две причины смены организмов. Во-первых, увеличение в ожидании смертности во взрослом состоянии должно приводить к уменьшению поддержки сомы. Если организм не ожидает жить долго, он имеет меньшую потребность защищать себя. Во-вторых, увеличение в ожидании скорости размножения должно приводить к уменьшению в поддержке сомы, поскольку индивидуумы предусматривают недостачу необходимых для размножения ресурсов.

Теория одноразовой сомы не постулирует никаких специфических механизмов поддержки сомы, и потому совместима с большинством механистических моделей старения, таких как накопление соматических мутаций, изменённых белков, митохондриальная теория, свободно-радикальная теория и т. п.. Кроме того, виды, которые имеют наиболее низкие уровни смертности от внешних причин и низкие темпы размножения, также имеют наилучшую защиту от окислительного стресса и, в результате, мутаций и повреждений белков. Например, репарация (ремонт) ДНК намного хуже у грызунов, чем у приматов, а соматические клетки мышей значительно более чувствительны к окислительному стрессу, вызванному химическими способами, чем клетки долгоживущих млекопитающих. Эпителиальные клетки почек относительно долговечных птиц также более стойкие к химическим и радиационным повреждениям, чем соответствующие клетки мышей.

В целом теория одноразовой сомы обеспечивает полезную эволюционную структуру для понимания процесса старения. Большое число непрямых свидетельств поддерживают эту теорию, но детальные экспериментальные исследования всё же отсутствуют.

Митохондриальная теория. Важность связи между молекулярным стрессом и старением была предположена, основываясь на наблюдениях за эффектом накопления мутаций в митохондриальной ДНК (мтДНК). Эти данные были подкреплены наблюдением увеличения с возрастом числа клеток, которым не хватает цитохром-с-оксидазы (COX), что ассоциировано с мутациями мтДНК. Такие клетки часто имеют нарушения в производстве АТФ и клеточном энергетическом балансе.

Теория соматических мутаций. Многие работы показали увеличение с возрастом числа соматических мутаций и других форм повреждения ДНК, предлагая репарацию (ремонт) ДНК в качестве важного фактора поддержки долголетия клеток. Повреждения ДНК типичны для клеток, и вызываются такими факторами как жёсткая радиация и активные формы кислорода, и потому целостность ДНК может поддерживаться только за счёт механизмов репарации. Действительно, существует зависимость между долголетием и репарацией ДНК, как это было продемонстрировано на примере фермента поли-АДФ-рибоза-полимеразы-1 (PARP-1), важного игрока в клеточном ответе на вызванное стрессом повреждение ДНК. Более высокие уровни PARP-1 ассоциируются с большей продолжительностью жизни.

Закон смертности Гомпертца - Мейкхама (иногда просто Закон Гомпертца, Распределение Гомпертца) - статистическое распределение, которое описывает смертность человека и большинства многоплодных животных. Согласно закону Гомпертца - Мейкхама, смертность является суммой независимого от возраста компонента (члена Мейкхама) и компонента, зависимого от возраста (функция Гомпертца), который экспоненциально возрастает с возрастом и описывает старение организма. В защищённых средах, где внешние причины смерти отсутствуют (в лабораторных условиях, в зоопарках или для людей в развитых странах) независимый от возраста компонент часто становится малым, и формула упрощается до функции Гомпертца. Распределение было получено и опубликовано актуарием и математиком Бенджамином Гомпертцем в 1832 году.

Согласно закону Гомпертца - Мейкхама, вероятность смерти за фиксированный короткий промежуток времени после достижения возраста x составляет:

p = a + bx,

где x - возраст,

p - относительная вероятность смерти за определённый промежуток времени,

a и b - коэффициенты.

Таким образом, размер популяции снижается с возрастом по удвоенной экспоненте:

s(x) = exp[ − m(bx + c)].

Закон смертности Гомпертца - Мейкхама наилучшим образом описывает динамику смертности человека в диапазоне возраста 30-80 лет. В области большего возраста смертность не возрастает так быстро, как предусматривается этим законом смертности.

Исторически смертность человека до 1950-х годов была в большей мере вызвана независимым от времени компонентом закона смертности (членом или параметром Мейкхама), тогда как зависимый от возраста компонент (функция Гомпертца) почти не изменялась. После 1950-х годов картина изменилась, что привело к снижению смертности в позднем возрасте и так называемой «деректангуляризации» (сглаживанию) кривой выживания.

В терминах теории надёжности закон смертности Гомпертца - Мейкхама представляет собой закон неудач, где норма риска - комбинация независимых от возраста неудач и неудач, связанных со старением, с экспоненциальным увеличением в норме этих неудач.

Закон Гомпертца является частным случаем распределения Фишера - Типпетта для негативного возраста.

Эпигенетическая теория старения. Клетки со временем медленно теряют маркеры репрессированного хроматина, что может быть связано с дифференцировкой клеток в организме. Утрата маркеров репрессии рано или поздно должна приводить к дерепрессии дремлющих транспозонов, соответственно, к росту количества вызванных ими повреждений ДНК с последующей активацией клеточных системы репарации ДНК. Последние, помимо участия в восстановлении ДНК, вызывают и несанкционированные рекомбинации в теломерах. Также не исключено, что рекомбиназы транспозонов могут непосредственно инициировать подобные рекомбинации. В результате протяженные участки теломерной ДНК преобразуются в кольца и теряются, а теломеры укорачиваются на длину утраченной кольцевой ДНК. Данный процесс ускоряет утрату теломерной ДНК в десятки раз, а последующий апоптоз большинства клеток и предопределяет старение как биологическое явление. Предложенная теория является альтернативой гипотезе о генетически запрограммированном старении и гипотезе о старении как следствии накопления ошибок и повреждений, объясняет механизм ускорения утраты теломер в случае окислительного стресса и повреждений ДНК, а также взаимосвязь старения и возникновения опухолей.

Эволюционно-генетический подход. Гипотеза, которая легла в основу генетического подхода, была предложена Питером Медаваром в 1952 году и известна сейчас как «теория накопления мутаций» (англ. Mutations accumulation theory). Медавар заметил, что животные в природе очень редко доживают до возраста, когда старение становится заметным. Согласно его идее, аллели, которые проявляются на протяжении поздних периодов жизни и которые возникают в результате мутаций зародышевых клеток, подвергаются довольно слабому эволюционному давлению, даже если в результате их действия страдают такие свойства, как выживание и размножение. Таким образом, эти мутации могут накапливаться в геноме на протяжении многих поколений. Тем не менее, любая особь, которая сумела избежать смерти на протяжении долгого времени, испытывает на себе их действие, что проявляется как старение. То же самое верно и для животных в защищённых условиях.

В дальнейшем, в 1957 году Д. Вильямс предположил существование плейотропных генов, которые имеют разный эффект для выживания организмов на протяжении разных периодов жизни, то есть они полезны в молодом возрасте, когда эффект естественного отбора сильный, но вредны позднее, когда эффект естественного отбора слабый. Эта идея сейчас известна как «антагонистическая плейотропия» (англ. Antagonistic pleiotropy).

Вместе эти две теории составляют основу современных представлений о генетике старения. Тем не менее, идентификация ответственных генов имела лишь ограниченный успех. Свидетельства о накоплении мутаций остаются спорными, тогда как свидетельства наличия плейотропных генов сильнее, но и они недостаточно обоснованы. Примерами плейотропных генов можно назвать ген теломеразы у эукариотов и сигма-фактор-70 у бактерий. Хотя известно много генов, которые влияют на продолжительность жизни разных организмов, других чётких примеров плейотропных генов всё ещё не обнаружено.

Эволюционно-физиологический подход. Теория антагонистической плейотропии предсказывает, что должны существовать гены с плейотропным эффектом, естественный отбор которых и приводит к возникновению старения. Несколько генов с плейотропным эффектом на разных стадиях жизни действительно найдены — сигма-70 у E. coli, теломераза у эукариотов, но непосредственной связи со старением показано не было, тем более не было показано, что это типичное явление для всех организмов, ответственное за все эффекты старения. То есть эти гены могут рассматриваться лишь как кандидаты на роль генов, предсказанных теорией. С другой стороны, ряд физиологических эффектов показаны без определения генов, ответственных за них. Часто мы можем говорить о компромиссах, аналогичных предсказанным теорией антагонистической плейотропии, без чёткого определения генов, от которых они зависят. Физиологическая основа таких компромиссов заложена в так называемой «теории одноразовой сомы» (англ. Disposable soma theory). Эта теория задаётся вопросом, как организм должен распорядиться своими ресурсами (в первом варианте теории речь шла только об энергии) между поддержкой и ремонтом сомы и другими функциями, необходимыми для выживания. Необходимость компромисса возникает из-за ограниченности ресурсов или необходимости выбора лучшего пути их использования.

Поддержание тела должно осуществляться только настолько, насколько это необходимо на протяжении обычного времени выживания в природе. Например, поскольку 90 % диких мышей умирает на протяжении первого года жизни, преимущественно от холода, инвестиции ресурсов в выживание на протяжении продолжительного времени будут касаться только 10 % популяции. Таким образом, трёхлетняя продолжительность жизни мышей полностью достаточна для всех потребностей в природе, а с точки зрения эволюции, ресурсы следует тратить, например, на улучшение сохранения тепла или размножения, вместо борьбы со старостью. Таким образом, продолжительность жизни мыши наилучшим образом отвечает экологическим условиям её жизни.

Теория «одноразового тела» делает несколько допущений, которые касаются физиологи процесса старения. Согласно этой теории, старение возникает в результате неидеальных функций ремонта и поддержки соматических клеток, которые адаптированы для удовлетворения экологических потребностей. Повреждения, в свою очередь, являются результатом стохастических процессов, связанных с жизнедеятельностью клеток. Долголетие контролируется за счёт контроля генов, которые отвечают за эти функции, а бессмертие генеративных клеток, в отличие от соматических, является результатом больших затрат ресурсов и, возможно, отсутствия некоторых источников повреждений. ТЕОРИЯ ОПАРИНА-ХЭЙЛДЕНА О ПРОИСХОЖДЕНИИ ЖИЗНИ СИСТЕМНО-СТРУКТУРНАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ И САМООРГАНИЗАЦИЯ В ЖИВОЙ ПРИРОДЕ Углеводы

Введение

1. Теории старения

2.2 Синдром Вернера

2.3 Синдром Ротмунда-Томсона

2.4 Синдром Коккейна

2.5 Синдром Дауна

5. Гены долголетия человека

Заключение

Введение

Продолжительность жизни является комплексным количественным признаком. Выявление генетических механизмов ее формирования - фундаментальная проблема биологии развития, эволюционной генетики и молекулярной геронтологии.

Старение в биологии - процесс постепенного угнетения основных функций организма, в том числе регенерационных и репродуктивных, вследствие чего организм становится менее приспособленным к условиям окружающей среды (теряет способность противостоять стрессам, болезням и травмам), что делает гибель организма неизбежной. Даже в благоприятных лабораторных условиях старение проявляется у подавляющего большинства видов животных.

Старение протекает с разными скоростями у разных видов, что, по всей видимости, указывает на то, что причиной старения является не только механический износ, но и генетическая обусловленность. Старение - комплексный процесс взаимодействия генов и среды, регулируемый стрессом, метаболическими факторами и репродукцией, а также защитными системами на уровне клетки, ткани и организма. Геномная регуляция еще не доказывает того, что старение "запрограммировано". Изменение активности (экспрессии) определенных генов, наблюдаемое при старении, может быть ответом на случайные повреждения (молекулярные ошибки, оксидативный стресс) или отражать побочные плейотропные (множественные) эффекты генов, контролирующих процессы роста, развития и метаболизма.

1. Теории старения

·Молекулярно-генетическая теория (Теория согласно которой, основной причиной старения является старение генетического аппарата клетки. Одна из основных теорий на сегодня)

·Теломерная теория (В Америке 1961 году ученый - геронтолог Л. Хейфлик установил, что человеческие фибробласты - клетки кожи, способные к делению, - "в пробирке" могут делиться не более 50 раз. Теория не получила развития и одобрения коллег.)

·Элевационная (онтогенетическая) теория старения (Главная причина старения - это возрастное снижение чувствительности гипоталамуса к регуляторным сигналам, поступающим от нервной системы и желез внутренней секреции)

·Адаптационно-регуляторная теория (Теория старения, разработанная знаменитым украинским - физиологом и геронтологом В.В. Фролькисом в 1960-70-х гг., основана на широко распространенном представлении о том, что смерть и старость генетически запрограммированы)

·Теория свободных радикалов (Согласно этой теории, причиной нарушения функционирования клеток являются необходимые для многих биохимических процессов свободные радикалы - активные формы кислорода, синтезируемые главным образом в митохондриях - энергетических фабриках клеток.)

·Старение - это ошибка (Основой теории стало то, что радиация вызывает мутацию клеток, что приводит к старению организма в целом)

·Теория апоптоза (самоубийства клеток) (Академик В.П. Скулачев называет свою теорию теорией клеточного апоптоза. Апоптоз - процесс запрограммированной гибели клетки.)

старение долголетие теория ген

2. Наследственное преждевременное старение

2.1 Синдром Хатчинсона-Гилфорда

Крайне редкое заболевание. Его частота составляет 1 на 1 000 000 человек. Фенотип пациентов чрезвычайно характерный: маленький рост, "птичье лицо" с клювообразным профилем, преобладание размеров мозговой части черепа над лицевой, выступающая венозная сеть на коже мозговой части, как правило, обнаженной вследствие аллопеции, часто тотальной, с выпадением бровей и ресниц. Наблюдается резкая гипоплазия ключиц, дефекты формы и числа зубов, сухая истонченная кожа, практически полное отсутствие подкожной жировой клетчатки, отставание в развитии, особенно физическом. Больные бесплодны, хотя в литературе описан случай рождения ребенка у пацентки с синдромом Хатчинсона - Гилфорда. Средняя продолжительность жизни описанных носителей синдрома - 13 лет (как редкое наблюдение описан единственный 45-летний пациент). Причиной смерти, как правило, служит инфаркт миокарда, с выявлением на аутопсии генерализованного атеросклероза и фиброза миокарда, а также отложения жироподобного вещества в тканях мозга и паренхиматозных органов.

Репарация ДНК при синдроме Хатчинсона - Гилфорда нарушена: установлено, что клетки его носителей не способны избавляться от вызываемых химическими агентами сшивок ДНК-белок. Но главная диагностическая особенность клеток больных с данным синдромом состоит в резко сниженном, по сравнению с нормой, количестве делений, которое способны пройти клетки в культуре (так называемый лимит, или число Хейфлика). В 1971 г.А.М. Оловников высказал предположение об укорочении хромосомных теломер в процессе развития клеток. А в 1992 г. было показано, что для клеток пациентов с синдромом Хатчинсона - Гилфорда характерно врожденное укорочение теломер. Анализ взаимосвязи между лимитом Хейфлика, длиной теломер и активностью теломеразы (фермента, способного наращивать конец теломерной ДНК) дает возможность соотнести естественное старение и процесс формирования клинической картины при синдроме Хатчинсона - Гилфорда.

Крайне низкая частота встречаемости данной формы прогерии позволяет лишь высказывать гипотезы о типе наследования. Аутосомно - рецессивный тип предполагается отдельные черты преждевременного старения.

2.2 Синдром Вернера

Причиной данной болезни является неполноценное развитие гипофиза (основная эндокринная железа, расположена в основании головного мозга; регулирует действие гормональной системы) ещё во внутриутробный период в результате перенесённой беременной женщиной инфекции, интоксикации, травмы. Возможна и наследственная предрасположенность к неполноценному развитию гипофиза

Симптомы и признаки:

§проявляется патологией кожи - участками истощения, атрофии, изъязвления или участками утолщения кожи

§преждевременным облысением и поседением волос

§в гипофизе иногда обнаруживаются кисты

§больные бывают низкорослые (карликового роста) с атрофированными половыми органами

§изредка встречается гинекомастия (развитие у мужчины молочных желез по женскому типу при некоторых эндокринных заболеваниях)

§часто бывает пучеглазие и катаракта (помутнение глазного хрусталика)

§жалобы на быструю утомляемость

§при рентгенологическом исследовании часто обнаруживается обызвествление артерий, остеопороз (заболевание, характеризующееся снижением плотности костей, химический состав кости не изменяется, но снижается её плотность, уменьшается прочность и увеличивается вероятность переломов)

§при лабораторной диагностике выявляется повышенный уровень сахара в крови и снижение уровня 17 - кетостероидов в моче (читайте на сайте статью "17-кетостероиды")

Вернера синдром (ВС) (прогерия взрослых) - редкое наследственное аутосомно-рецессивное соединительнотканное заболевание (М1М 272 700). Проявляется преждевременным старением кожи, поражением нервной, эндокринной, костной и других систем организма, а также увеличением риска развития злокачественных новообразований внутренних органов и кожи: сарком, меланомы, немеланотических раков кожи, лимфом кожи и др. Болеют чаще мужчины 20-30 лет. Молекулярная основа ВС связана с мутациями в гене WRN, кодирующего ДНК-хеликазу. У больных ВС отмечено снижение активности натуральных киллеров, что может быть причиной повышения частоты опухолей. Однако связь ВС с другими синдромами преждевременного старения, такими как метагерия, акрогерия и прогерия, не определена.

Обоим синдромам свойственно ускоренное развитие обычных признаков естественного старения, однако в первом случае они начинают развиваться с рождения и больные редко доживают до 20 лет. Во втором случае ускоренное старение начинается с периода полового созревания и продолжительность жизни может достигать 30-40 лет. Отмечают, что смерть наступает при характерных для глубокой старости явлениях угасания функций либо от типичной возрастной патологии, включая рак, сердечную недостаточность, мозговые нарушения и другие заболевания. Недавно ген синдрома Вернера (WRN) был клонирован.

2.3 Синдром Ротмунда-Томсона

редкий наследственный симптомокомплекс, характеризующийся специфическим поражением кожи (пойкилодермия, гиперкератоз), катарактой, фоточувствительностью, дистрофией волос, ногтей, зубов, низким ростом, гипогонадизмом, нарушением оссификации, увеличенным риском развития злокачественных неоплазий. В редких случаях возможна задержка умственного развития. Диапазон и выраженность клинических признаков у больных могут широко варьировать.

Впервые данный синдром был описан немецким офтальмологом August von Rothmund-младшим в 1868 г., который отметил сочетание двусторонней катаракты со своеобразным поражением кожи (дисхромия, телеангиэктазии) у ребенка из изолированной вырождающейся альпийской деревни.

Значительно позже, в 1923 г., британский дерматолог M. S. Thomson описал "до настоящего времени неописанную наследственную болезнь" и назвал ее "poikiloderma congenita", характеристики клинической картины которой были идентичны кожным проявлениям, отмеченным ранее Ротмундом (по всей видимости, автор не знал о публикации немецкого офтальмолога). При этом Томсон не отмечал у больного поражения глаз, что послужило поводом к выделению самостоятельной нозологии, названной в его честь.

В то же время ряд авторов отрицают существование синдрома Томсона, указывая на возможность формирования так называемого "неполного" синдрома Ротмунда, при котором в клинической картине заболевания отсутствует катаракта. Попытку примирить разнящиеся точки зрения сделал P. Wodniansky, предложив использовать единое обозначение этих симптомов - "врожденная пойкилодермия".

В последние три десятилетия возобладало мнение о тождественности синдромов, что привело к упоминанию фамилий обоих авторов при нозологическом обозначении заболевания - синдром Ротмунда-Томсона. И, наконец, в пользу термина "синдром Ротмунда-Томсона" сделал свой выбор O. Braun-Falco, подчеркнув, что катаракта развивается примерно у 50% больных.

2.4 Синдром Коккейна

Наследуется по аутосомно-рецессивному типу, при этом мужчины и женщины заболевают с одинаковой частотой. В случае развития этой патологии можно заметить атрофические изменения со стороны кожи и подкожной жировой клетчатки, толщина которых заметно уменьшается, возникает повышенная чувствительность к солнечному свету, размеры головы чрезмерно маленькие, по мере роста все более отчетливой становится непропорциональная карликовость, появляются признаки умственной отсталости. При более тщательном обследовании в специализированном стационаре выявляются патологические изменения со стороны органа зрения (дегенеративные изменения сетчатки, атрофия зрительного нерва). Такие люди зачастую страдают снижением слуха вплоть до глухоты. Помимо того, часто отмечаются нарушения со стороны нервной системы (атаксия, периферическая нейропатия).

Дети с этой наследственной патологией рождаются абсолютно нормальными, совершенно ничем не отличаясь от здоровых. Признаки заболевания могут развиться очень рано, в возрасте 6 месяцев, но в большинстве случаев начинают появляться на 2-3-м году жизни. Первым проявлением синдрома Коккейна является повышенная чувствительность к солнечному свету открытых участков тела, что выражается в появлении после инсоляции отечности и покраснения, которые располагаются на лице в виде бабочки. Иногда могут появляться и буллезные высыпания. Кроме того, ребенок начинает заметно отставать в росте от своих сверстников, отстает также и в массе, умственном развитии, отличается эмоциональной нестабильностью, нарушением походки, речи. Больные имеют характерный внешний вид: истощены, имеют низкий рост, маленькую голову, старческий вид, "птичий" нос, запавшие глаза, большие уши, верхняя челюсть чрезмерно выступает вперед, передние зубы сильно наклонены вперед, конечности непропорционально длинные, кисти и стопы больших размеров, синюшное окрашивание кожи кончика носа, ушей, пальцев и губ, суставы деформированы, отмечается искривление позвоночника, грудная клетка узкая. При проведении рентгенологического исследования выявляют утолщение костей черепа, отложения солей кальция в полости черепа и некоторые другие характерные признаки рассматриваемого синдрома. В результате врожденного недоразвития желез снижена интенсивность пото - и слезоотделения, волосы тонкие, редкие, рано седеют. Помимо изменений со стороны сетчатки, можно отметить появление светобоязни, помутнение роговицы, катаракту. Нарушения со стороны нервной системы обычно проявляются заиканием и патологическими движениями глазных яблок. Половое развитие в большинстве случаев нарушено. Прогноз при этом синдроме неблагоприятный, заболевание протекает постоянно прогрессируя, в большинстве случаев заканчивается летальным исходом между 20 и 30 годами от последствий сосудистого атеросклероза.

2.5 Синдром Дауна

Возникает в результате генетической аномалии. Впервые признаки людей с синдромом Дауна описал в 1866 году английский врач Джон Лэнгдон Даун (Down), чье имя и послужило названием для данного синдрома.

Синдром Дауна возникает в результате генетической аномалии. Впервые признаки людей с синдромом Дауна описал в 1866 году английский врач Джон Лэнгдон Даун (Down), чье имя и послужило названием для данного синдрома. Причина же синдрома была обнаружена лишь в 1959 году французским ученым Жеромом Леженом (Lejeune).

Синдром возникает из-за процесса расхождения хромосом при образовании гамет (яйцеклеток и сперматозоидов), в результате чего ребенок получает от матери (в 90% случаев) или от отца (в 10% случаев) лишнюю 21-ю хромосому. У большинства больных синдромом Дауна имеется три 21-х хромосомы вместо положенных двух; в 5 8% случаев аномалия связана с присутствием не целой лишней хромосомы, а ее фрагментов.

Из характерных внешних признаков синдрома отмечают плоское лицо с раскосыми глазами (как у монголоидной расы, поэтому раньше это заболевание называли монголизмом - mongolism), широкими губами, широким плоским языком с глубокой продольной бороздой на нем. Голова круглая, скошенный узкий лоб, ушные раковины уменьшены в вертикальном направлении, с приросшей мочкой, глаза с пятнистой радужной оболочкой (пятна Брушфельда - Brushfield"s spots). Волосы на голове мягкие, редкие, прямые с низкой линией роста на шее. Для людей с синдромом Дауна характерны изменения конечностей - укорочение и расширение кистей и стоп (акромикрия). Мизинец укорочен и искривлен, на нем только две сгибательные борозды. На ладонях только одна поперечная борозда (четырехпалая). Отмечаются неправильный рост зубов, высокое небо, изменения со стороны внутренних органов, особенно пищевого канала и сердца.

3. Гены гибели и долголетия у Drosophila melanogaster

Плодовая мушка Drosophila melanogaster - хорошая модель для изучения генетических компонентов долголетия. Как и в случае с С. elegans, мутанты дрозофилы, имеющие разную продолжительность жизни, были индуцированы с помощью химического мутагенеза. Среди полученных линий некоторые имели мутации в гене супероксиддисмутазы (СОД). Гомозиготные по этому гену мутанты развивались нормально, но продолжительность их взрослой жизни сократилась с 60 до 10 сут . Было показано, что такие мутанты имеют повышенную чувствительность к веществам, продуцирующим свободные радикалы, и их сперма недостаточно активна. Это может указывать на важность СОД в защите ДНК от повреждений в ходе гаметогенеза. С другой стороны, особи с увеличенным числом копий генов СОД и каталазы имели большую среднюю и максимальную продолжительность жизни. Ускоренное старение у D. melanogaster является результатом не только мутаций в специфических генах, но и изменений в экспрессии эпигенетических факторов. Так, у старых мушек было обнаружено резкое снижение экспрессии белка фактора элонгации EF-la, предшествующее общему снижению синтеза белков. Добавление с помощью генетических манипуляций в геном мушек дополнительных копий гена EF-la привело к значительному увеличению продолжительности жизни этих мушек.

Среди линий плодовых мух с инсерцией P-элемента были обнаружены долгоживущие мутанты Indy (I am not dead yet) с двукратно увеличенной средней продолжительностью жизни и увеличенной на 50% максимальной продолжительностью жизни (Rogina et al., 2000). Этот ген кодирует белок, гомологичный переносчику Na-дикарбоксилазы млекопитающих, ответственной за захват и обратный захват таких субстратов в цикле Кребса, как янтарная кислота, цитрат и альфа-кетоглютарат.

Также к увеличению продолжительности жизни дрозофил приводит мутация в рецепторе стероидного гормона экдизона. (Simon et al., 2003). Гетерозиготные мухи с такими мутациями живут на 40-50% дольше мух дикого типа и характеризуются повышенной устойчивостью к стрессу. У них отсутствуют дефекты в овогенезе и сперматогенезе, что позволяет предполагать, что увеличение продолжительности жизни у этих мутантов обусловлено изменениями в репродуктивной системе.

4. Теломерная теория старения

Американским биохимиком и геронтологом Л. Хейфликом (Hayflick L.) в 1961г. были опубликованы исследования по продолжительности жизни фибробластов человека in vitro. Было установлено, что клетки могут делиться (а значит и самообновляться) не более 50 раз. Это явление названо лимитом Хейфлика. Сам ученый не смог предложить достаточно обоснованного объяснения обнаруженному явлению. Позднее, в 1971г. научный сотрудник Института биохимической физики РАН А.М. Оловников, используя данные о принципах синтеза ДНК в клетках, предложил гипотезу, по которой "предел Хейфлика" объясняется тем, что при каждом клеточном делении хромосомы немного укорачиваются. У хромосом имеются особые концевые участки - теломеры, которые после каждого удвоения хромосом становятся немного короче, и в какой-то момент укорачиваются настолько, что клетка уже не может делиться. Тогда она постепенно теряет жизнеспособность - именно в этом, согласно теломерной теории, и состоит старение клеток.

Некоторые же клетки способны делиться постоянно. Например, половые клетки. Известны культуры раковых клеток, продолжающих свое деление на протяжении более сотни лет. Это явление нашло объяснение в 1985г, когда был обнаружен фермент, позволяющий восстанавливать редуцированный участок ДНК - теломераза. Это открытие, в свою очередь, подтвердило теломеразную теорию старения.

Также было установлено, что предел в 50-80 делений человеческие клетки должны исчерпать за приблизительное время в 120 лет, однако в большенстве случаев мы этого не видим, и к концу жизни организма, теломеры укорочены, как если бы клетка делилась именно 60 раз. Это объясняется тем, что теломеры укорачиваются не равномерно. Использовав регрессионный анализ данных о скорости укорочения теломер в клетках человека из 15 различных тканей и органов, (Takubo et al. 2002 ) установили, что они в среднем укорачиваются на 20-60 пар оснований в год. Авторы подчеркивают, что длина теломер не имеет отчетливой корреляции со временем обновления клеток in vivo и скорее является индивидуальной характеристикой. Теломераза - возможно и есть тот ключ к воротам бессмертия. Но существуют клетки, в которых теломеразная активность резко повышена и клетки продолжают делиться - раковые клетки. Дальнейшее изучение механизмов теломеразной активности продолжено.

5. Гены долголетия человека

В настоящее время принято считать, что только один ген аполипопротеина Е (АпоЕ) имеет существенное значение для долгожительства человека. У столетних выявлено отчетливое преобладание аллеля АпоЕ Е2 над аллелем Е4 (Schachter et al., 1994). Преобладание аллеля Е4, напротив, предрасполагает к гиперхолестеринемии, коронарной болезни сердца и болезни Альцгеймера (но не к раку или диабету). У лиц старше 90 лет риск болезни Альцгеймера, связанный с АпоЕ Е4, достигает плато. Более того, некоторые столетние с полиморфизмом Е4/Е4 полностью сохранны ментально, и неизвестно, определяется ли это защитным эффектом какого-либо гена или просто случайностью (Finch, Ruvkun, 2001). Полагают, что АпоЕ должен рассматриваться скорее как ген "хилости" (frailty), a не ген долголетия (Gerdes et al., 2000). На роль генов, определяющих долголетие (или "хилость"), могут претендовать и гены, определяющие МНС гаплотип, метиленотетрафолат редуктазы и знгиотензин-превращающего фермента.

Ген белка р53 также является чрезвычайно важным как для контроля эволюции раковых клеток, ограничивая их бесконтрольный рост и даже вызывая регрессию опухолей, так и для клеточного старения, выполняя функцию удаления старых, нефункционирующих клеток. Белок р53 ведет себя как антионкоген: его введение в трансформированные клетки подавляет их неконтролируемую пролиферацию. Было установлено, что если нормальный р53 участвует в контроле тканевого роста за счет активации генов, вовлеченных в подавление роста, его мутантные формы могут препятствовать этому процессу и инициировать образование опухолей. Мутации гена р53 являются наиболее распространенными мутациями в клетках опухолей человека и были найдены в опухолях различной локализации (Rodin, Rodin, 1998). Недавно были получены данные, что локус klotho ассоциирован с выживаемостью человека, определяемой как постнатальная ожидаемая продолжительность жизни, и также ассоциирован с долголетием, определяемым как ожидаемая продолжительность жизни после возраста 75 лет (Arking et ai., 2002).

Гены аполипопротеина Е (АпоЕ) и ангиотензин-превращающего фермента (АСЕ) играют важную роль в липидном метаболизме, а поскольку сердечно-сосудистые заболевания являются главной причиной смерти человека, то они непосредственно влияют на продолжительность жизни.

Установлено, что ограничение калорийности питания практически всех биологических объектов сопровождается увеличением продолжительности жизни. Ключевым биологическим параметром при этом является низкий уровень инсулина и IGF-1. Логично предположить, что генетически детерминированные изменения в геноме, приводящие к эффектам ограничения калорийности питания, могут реализоваться увеличением индивидуальной продолжительности жизни.

В целом результаты исследования кандидатных генов долгожительства человека довольно противоречивы. В значительной мере эти противоречия могут быть обусловлены гетерогенностью популяции и проблемами адекватного отбора лиц как для обследуемой группы, так и контроля

Заключение

Данные, полученные в опытах с низшими организмами (дрожжами, нематодой, дрозофилой), свидетельствуют о том, что старение и долголетие в определенной мере зависит от реакции на разнообразные стрессорные факторы (De Benedictis et al., 2001). У позвоночных иммуно-нейроэндокринная саморегулирующаяся система способна длительно эффективно функционировать, несмотря на накапливающиеся с возрастом повреждения. В этой связи заслуживает внимание развиваемая С. Franceschi и соавт. (2000с) точка зрения, что старение млекопитающих является последствием хронического стресса. Способность восстанавливаться после стресса с возрастом снижается. В генетически гетерогенных популяциях человека динамика способности поддерживать адекватно, то есть в сопоставимых с реакцией здоровых лиц пределах, реакцию на стресс, весьма сходна с зависимостью выживаемости от возраста (De Benedictis et al., 2001). Здоровые столетние (Franceschi et al., 2000a), по-видимому, представляют собой самый "хвост" такой кривой, которая формируется наиболее эффективно адаптирующимися индивидуумами, то есть теми, кто обладает способностью постоянно "перенастраивать" себя перед лицом возникающих во времени проблем.

Список использованных источников

1. Фролькис В.В. / Старение и увеличение продолжительности жизни. / Л.: Наука, 1988.

Виленчик М.М. / Биологические основы старения и долголетия. / М.: Медицина, 1986.

Конев В.С. / Энциклопедия долгожительства. / 2003.

Анисимов В.Н. Приоритетные направления фундаментальных исследований в геронтологии: вклад России. Успехи геронтол. 2003; Т.12. С.9-27.

Москалев АА Генетика и эпигенетика старения и долголетия/ Экологическая генетика, 2013. Т.11, N1. С.3-11

Репетиторство

Нужна помощь по изучению какой-либы темы?

Наши специалисты проконсультируют или окажут репетиторские услуги по интересующей вас тематике.
Отправь заявку с указанием темы прямо сейчас, чтобы узнать о возможности получения консультации.

11 Июля 2008

Механизмы старения достаточно сложны и многообразны. Сегодня существует несколько альтернативных теорий, которые отчасти противоречат друг другу, а отчасти – дополняют. Современная биология уделяет проблеме старения очень большое внимание, и с каждым годом появляются новые факты, позволяющие глубже понять механизмы этого процесса.

МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ТЕОРИИ

Гипотеза, согласно которой причиной старения являются изменения генетического аппарата клетки, является одной из наиболее признанных в современной геронтологии.

Молекулярно-генетические теории подразделяются на две большие группы. Одни ученые рассматривают возрастные изменения генома как наследственно запрограммированные. Другие считают, что старение – результат накопления случайных мутаций. Отсюда следует, что процесс старения может являться или закономерным результатом роста и развития организма, или следствием накопления случайных ошибок в системе хранения и передачи генетической информации.

Теломерная теория

В 1961 году американский геронтолог Л. Хейфлик установил, что человеческие фибробласты – клетки кожи, способные к делению, – «в пробирке» могут делиться не более 50 раз. В честь первооткрывателя это явление назвали «пределом Хейфлика». Однако Хейфлик не предложил никакого объяснения этому явлению. В 1971 г. научный сотрудник Института биохимической физики РАН А.М. Оловников, используя данные о принципах синтеза ДНК в клетках, предложил гипотезу, по которой «предел Хейфлика» объясняется тем, что при каждом клеточном делении хромосомы немного укорачиваются. У хромосом имеются особые концевые участки – теломеры, которые после каждого удвоения хромосом становятся немного короче, и в какой-то момент укорачиваются настолько, что клетка уже не может делиться. Тогда она постепенно теряет жизнеспособность – именно в этом, согласно теломерной теории, и состоит старение клеток. Открытие в 1985 г. фермента теломеразы, достраивающего укороченные теломеры в половых клетках и клетках опухолей, обеспечивая их бессмертие, стало блестящим подтверждением теории Оловникова. Правда, предел в 50-60 делений справедлив далеко не для всех клеток: раковые и стволовые клетки теоретически могут делиться бесконечно долго, в живом организме стволовые клетки могут делиться не десятки, а тысячи раз, но связь старения клеток с укорочением теломер является общепризнанной. Любопытно, что сам автор недавно решил, что теломерная гипотеза не объясняет причин старения, и выдвинул сначала еще одну, редусомную, а потом и вторую, не менее фантастическую – луногравитационную. Обе они не получили ни экспериментального подтверждения, ни одобрения коллег.

Элевационная (онтогенетическая) теория старения

В начале 1950-х годов известный отечественный геронтолог В.М. Дильман выдвинул и обосновал идею о существовании единого регуляторного механизма, определяющего закономерности возрастных изменений различных гомеостатических (поддерживающих постоянство внутренней среды) систем организма. По гипотезе Дильмана, основным звеном механизмов как развития (лат. elevatio – подъем, в переносном смысле – развитие), так и последующего старения организма является гипоталамус – «дирижер» эндокринной системы. Главная причина старения – это возрастное снижение чувствительности гипоталамуса к регуляторным сигналам, поступающим от нервной системы и желез внутренней секреции. На протяжении 1960-80-х гг. с помощью экспериментальных исследований и клинических наблюдений было установлено, что именно этот процесс приводит к возрастным изменениям функций репродуктивной системы и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, обеспечивающей необходимый уровень вырабатываемых корой надпочечников глюкокортикоидов – «гормонов стресса», суточные колебания их концентрации и повышение секреции при стрессе, и, в конечном итоге, к развитию состояния так называемого «гиперадаптоза».
По концепции Дильмана, старение и связанные с ним болезни – это побочный продукт реализации генетической программы онтогенеза – развития организма. Онтогенетическая модель возрастной патологии открыла новые подходы к профилактике преждевременного старения и болезней, связанных с возрастом и являющихся основными причинами смерти человека: болезней сердца, злокачественных новообразований, инсультов, метаболической иммунодепрессии, атеросклероза, сахарного диабета пожилых и ожирения, психической депрессии, аутоиммунных и некоторых других заболеваний. Из онтогенетической модели следует, что развитие болезней и естественных старческих изменений можно затормозить, если стабилизировать состояние гомеостаза на уровне, достигаемом к окончанию развития организма. Если замедлить скорость старения, то, как полагал В.М. Дильман, можно увеличить видовые пределы жизни человека.

Адаптационно-регуляторная теория

Модель старения, разработанная выдающимся украинским физиологом и геронтологом В.В. Фролькисом в 1960-70-х гг., основана на широко распространенном представлении о том, что старость и смерть генетически запрограммированы. «Изюминка» теории Фролькиса состоит в том, что возрастное развитие и продолжительность жизни определяются балансом двух процессов: наряду с разрушительным процессом старения развертывается процесс «антистарения», для которого Фролькис предложил термин «витаукт» (лат. vita – жизнь, auctum – увеличивать). Этот процесс направлен на поддержание жизнеспособности организма, его адаптацию, увеличение продолжительности жизни. Представления об антистарении (витаукте) получили широкое распространение. Так, в 1995 г. в США состоялся первый международный конгресс по этой проблеме.

Существенным компонентом теории Фролькиса является разработанная им генорегуляторная гипотеза, по которой первичными механизмами старения являются нарушения в работе регуляторных генов, управляющих активностью структурных генов и, в результате, интенсивностью синтеза закодированных в них белков. Возрастные нарушения генной регуляции могут привести не только к изменению соотношения синтезируемых белков, но и к экспрессии ранее не работавших генов, появлению ранее не синтезировавшихся белков и, как результат, к старению и гибели клеток.

В.В.Фролькис полагал, что генорегуляторные механизмы старения являются основой развития распространенных видов возрастной патологии – атеросклероза, рака, диабета, болезней Паркинсона и Альцгеймера. В зависимости от активации или подавления функций тех или иных генов и будет развиваться тот или иной синдром старения, та или иная патология. На основе этих представлений была выдвинута идея генорегуляторной терапии, призванной предупреждать сдвиги, лежащие в основе развития возрастной патологии.

СТОХАСТИЧЕСКИЕ (ВЕРОЯТНОСТНЫЕ) ТЕОРИИ

Согласно этой группе теорий, старение – результат случайных процессов на молекулярном уровне. Об этом мы говорили выше: многие исследователи считают, что старение – это следствие накопления случайных мутаций в хромосомах в результате изнашивания механизмов репарации ДНК – исправления ошибок при ее копировании во время деления клеток.

Теория свободных радикалов

Практически одновременно выдвинутая Д.Харманом (1956) и Н.М.Эмануэлем (1958), свободнорадикальная теория объясняет не только механизм старения, но и широкий круг связанных с ним патологических процессов (сердечно-сосудистых заболеваний, ослабления иммунитета, нарушений функции мозга, катаракты, рака и некоторых других). Согласно этой теории, причиной нарушения функционирования клеток являются необходимые для многих биохимических процессов свободные радикалы – активные формы кислорода, синтезируемые главным образом в митохондриях – энергетических фабриках клеток.

Если очень агрессивный, химически активный свободный радикал случайно покидает то место, где он нужен, он может повредить и ДНК, и РНК, и белки, и липиды. Природа предусмотрела механизм защиты от избытка свободных радикалов: кроме супероксиддисмутазы и некоторых других синтезируемых в митохондриях и клетках ферментов, антиоксидантным действием обладают многие вещества, поступающие в организм с пищей – в т.ч. витамины А, С и Е. Регулярное потребление овощей и фруктов и даже несколько чашек чая или кофе в день обеспечат вам достаточную дозу полифенолов, также являющихся хорошими антиоксидантами. К сожалению, избыток антиоксидантов – например, при передозировке биологически активных добавок – не только не полезен, но может даже усилить окислительные процессы в клетках.

Старение – это ошибка

Гипотеза «старения по ошибке» была выдвинута в 1954 г. американским физиком М. Сциллардом. Исследуя эффекты воздействия радиации на живые организмы, он показал, что действие ионизирующего излучения существенно сокращает срок жизни людей и животных. Под воздействием радиации происходят многочисленные мутации в молекуле ДНК и инициируются некоторые симптомы старения, такие как седина или раковые опухоли. Из своих наблюдений Сцилард сделал вывод, что мутации являются непосредственной причиной старения живых организмов. Однако он не объяснил факта старения людей и животных, не подвергавшихся облучению.

Его последователь Л. Оргель считал, что мутации в генетическом аппарате клетки могут быть либо спонтанными, либо возникать в ответ на воздействие агрессивных факторов – ионизирующей радиации, ультрафиолета, воздействия вирусов и токсических (мутагенных) веществ и т.д. С течением времени система репарации ДНК изнашивается, в результате чего происходит старение организма.

Теория апоптоза (самоубийства клеток)

Академик В.П. Скулачев называет свою теорию теорией клеточного апоптоза. Апоптоз (греч. «листопад») – процесс запрограммированной гибели клетки. Как деревья избавляются от частей, чтобы сохранить целое, так и каждая отдельная клетка, пройдя свой жизненный цикл, должна отмереть и ее место должна занять новая. Если клетка заразится вирусом, или в ней произойдет мутация, ведущая к озлокачествлению, или просто истечет срок ее существования, то, чтобы не подвергать опасности весь организм, она должна умереть. В отличие от некроза – насильственной гибели клеток из-за травмы, ожога, отравления, недостатка кислорода в результате закупоривания кровеносных сосудов и т.д., при апоптозе клетка аккуратно саморазбирается на части, и соседние клетки используют ее фрагменты в качестве строительного материала.
Самоликвидации подвергаются и митохондрии – изучив этот процесс, Скулачев назвал его митоптозом. Митоптоз происходит, если в митохондриях образуется слишком много свободных радикалов. Когда количество погибших митохондрий слишком велико, продукты их распада отравляют клетку и приводят к ее апоптозу. Старение, с точки зрения Скулачева, – результат того, что в организме гибнет больше клеток, чем рождается, а отмирающие функциональные клетки заменяются соединительной тканью. Суть его работы – поиск методов противодействия разрушению клеточных структур свободными радикалами. По мнению ученого, старость – это болезнь, которую можно и нужно лечить, программу старения организма можно вывести из строя и тем самым выключить механизм, сокращающий нашу жизнь.

По мнению Скулачева, главная из активных форм кислорода, приводящих к гибели митохондрий и клеток – перекись водорода. В настоящее время под его руководством проходит испытания препарат SKQ, предназначенный для предотвращения признаков старения.

Все теории старения можно условно разделить на две большие группы: эволюционные теории и теории, основанные на случайных повреждениях клеток. Первые считают, что старение является не необходимым свойством живых организмов, а запрограммированным процессом. Согласно им, старение развилось в результате эволюции из-за некоторых преимуществ, которые оно даёт целой популяции. В отличие от них, теории повреждения предполагают, что старение является результатом природного процесса накопления повреждений, с которыми организм старается бороться, а различия старения у разных организмов являются результатом разной эффективности этой борьбы. Сейчас последний подход считается установленным в биологии старения. Тем не менее, некоторые исследователи всё ещё защищают эволюционный подход, а некоторые другие совсем игнорируют деление на эволюционные теории и теории повреждений. Последнее утверждение является частично результатом смены терминологии: в некоторых работах последнего времени термин «эволюционные теории» ссылается не на теории «запрограммированного старения», которые предлагают эволюционное возникновение старения как полезного явления, а на подход, который описывает, почему организмы должны стареть, в противоположность вопросу о биохимических и физиологических основах старения. Гормонально-генетический подход состоит в том, что в процессе жизни человека, начиная с рождения, идет повышение порога чувствительности гипоталамуса, что в конечном итоге после 40 лет приводит к гормональному дисбалансу и прогрессирующему нарушению всех видов обмена, в том числе гиперхолестеринемии. Поэтому лечение болезней старости необходимо начинать с улучшения чувствительности гипоталамуса. Также существует масса других теорий, таких как теория накопления мутаций, митохондриальная теория, теория свободных радикалов и проч.

Почему возникает старение? Рассмотрим основные подходы к этому вопросу.

Эволюционно-генетический подход. Гипотеза, которая легла в основу генетического подхода, была предложена Питером Медаваром в 1952 году и известна сейчас как «теория накопления мутаций». Медавар заметил, что животные в природе очень редко доживают до возраста, когда старение становится заметным. Согласно его идее, аллели, которые проявляются на протяжении поздних периодов жизни и которые возникают в результате мутаций зародышевых клеток, подвергаются довольно слабому эволюционному давлению, даже если в результате их действия страдают такие свойства, как выживание и размножение. Таким образом, эти мутации могут накапливаться в геноме на протяжении многих поколений. Тем не менее, любая особь, которая сумела избежать смерти на протяжении долгого времени, испытывает на себе их действие, что проявляется как старение. То же самое верно и для животных в защищённых условиях.

Антагонистическая плейотропия. В дальнейшем, в 1957 году Д. Вильямс предположил существование плейотропных генов, которые имеют разный эффект для выживания организмов на протяжении разных периодов жизни, то есть они полезны в молодом возрасте, когда эффект естественного отбора сильный, но вредны позднее, когда эффект естественного отбора слабый. Вместе эти две теории составляют основу современных представлений о генетике старения. Тем не менее, идентификация ответственных генов имела лишь ограниченный успех. Свидетельства о накоплении мутаций остаются спорными, тогда как свидетельства наличия плейотропных генов сильнее, но и они недостаточно обоснованы. Примерами плейотропных генов можно назвать ген теломеразы у эукариотов и сигма-фактор у70 у бактерий. Хотя известно много генов, которые влияют на продолжительность жизни разных организмов, других чётких примеров плейотропных генов всё ещё не обнаружено.

Эволюционно-физиологический подход.

Теория антагонистической плейотропии предсказывает, что должны существовать гены с плейотропным эффектом, естественный отбор которых и приводит к возникновению старения. Несколько генов с плейотропным эффектом на разных стадиях жизни действительно найдены -- сигма-70 у бактерий, теломераза у эукариотов, но непосредственной связи со старением показано не было, тем более не было показано, что это типичное явление для всех организмов, ответственное за все эффекты старения. То есть эти гены могут рассматриваться лишь как кандидаты на роль генов, предсказанных теорией. С другой стороны, ряд физиологических эффектов показаны без определения генов, ответственных за них. Часто мы можем говорить о компромиссах, аналогичных предсказанным теорией антагонистической плейотропии, без чёткого определения генов, от которых они зависят. Физиологическая основа таких компромиссов заложена в так называемой «теории одноразовой сомы».

Эта теория задаётся вопросом, как организм должен распорядиться своими ресурсами (в первом варианте теории речь шла только о энергии) между поддержкой и ремонтом сомы и другими функциями, необходимыми для выживания. Необходимость компромисса возникает из-за ограниченности ресурсов или необходимости выбора лучшего пути их использования. Поддержание тела должно осуществляться только настолько, насколько это необходимо на протяжении обычного времени выживания в природе. Например, поскольку 90% диких мышей умирает на протяжении первого года жизни, преимущественно от холода, инвестиции ресурсов в выживание на протяжении дольшего времени будут касаться только 10% популяции. Таким образом, трёхлетняя продолжительность жизни мышей полностью достаточна для всех потребностей в природе, а с точки зрения эволюции, ресурсы следует тратить, например, на улучшение сохранения тепла или размножения, вместо борьбы со старостью. Таким образом, продолжительность жизни мыши наилучшим образом отвечает экологическим условиям её жизни. Теория «одноразового тела» делает несколько допущений, которые касаются физиологи процесса старения. Согласно этой теории, старение возникает в результате неидеальных функций ремонта и поддержки соматических клеток, которые адаптированы для удовлетворения экологических потребностей. Повреждения, в свою очередь, являются результатом стохастических процессов, связанных с жизнедеятельностью клеток. Долголетие контролируется за счёт контроля генов, которые отвечают за эти функции, а бессмертие генеративных клеток, в отличие от соматических, является результатом больших затрат ресурсов и, возможно, отсутствия некоторых источников повреждений.

«Свободно-радикальная теория старения». Существуют свидетельства нескольких важнейших механизмов повреждения макромолекул, которые обычно действуют параллельно один другому или зависят один от другого. Вероятно, любой из этих механизмов может играть доминирующую роль при определённых обстоятельствах. Во многих из этих процессов важную роль играют активные формы кислорода (в частности, свободные радикалы), набор свидетельств об их влиянии был получен достаточно давно.Сегодня, тем не менее, механизмы старения намного более детализированы.

Теория соматических мутаций. Многие работы показали увеличение с возрастом числа соматических мутаций и других форм повреждения ДНК, предлагая репарацию (ремонт) ДНК в качестве важного фактора поддержки долголетия клеток. Повреждения ДНК типичны для клеток, и вызываются такими факторами как жёсткая радиация и активные формы кислорода, и потому целостность ДНК может поддерживаться только за счёт механизмов репарации. Действительно, существует зависимость между долголетием и репарацией ДНК. Более высокие уровни PARP-1 ассоциируются с большей продолжительностью жизни.

Накопление изменённых белков. Также важен для выживания клеток кругооборот белков, для которого критично появление повреждённых и лишних белков. Окисленные белки являются типичным результатом влияния активных форм кислорода, которые образуются в результате многих метаболических процессов клетки и часто мешают корректной работе белка. Тем не менее, механизмы репарации не всегда могут распознать повреждённые белки и становятся менее эффективными с возрастом. В некоторых случаях белки являются частью статических структур, таких как клеточная стенка, которые не могут быть легко разрушены. Кругооборот белков зависит также и от белков-шаперонов, которые помогают белкам получать необходимую конформацию. С возрастом наблюдается снижение репарирующей активности, хотя это снижение может быть результатом перегрузки повреждёнными белками. Существуют свидетельства, что накопление повреждённых белков действительно происходит с возрастом и может отвечать за такие ассоциированные с возрастом болезни как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и катаракта.

Митохондриальная теория. Митохондриальная теория старения впервые была предложена в 1978 году. Суть её заключается в том, что замедление размножения митохондрий в высокодифференцированных клетках вследствие дефицита кодируемых в ядре митохондриальных белков создает условия для возникновения и селективного отбора дефектных делеционных мтДНК, увеличение доли которых постепенно снижает энергетическое обеспечение клеток. В 1980 году была предложена радикальная митохондриальная теория старения. Важность связи между молекулярным стрессом и старением была предположена, основываясь на наблюдениях за эффектом накопления мутаций в митохондриальной ДНК (мтДНК). Эти данные были подкреплены наблюдением увеличения с возрастом числа клеток, которым не хватает цитохром-с-оксидазы (COX), что ассоциировано с мутациями мтДНК. Такие клетки часто имеют нарушения в производстве АТФ и клеточном энергетическом балансе.

Утрата теломер. Во многих клетках человека утрата способности клеток к делению связана с утратой теломер на концах хромосом, которые утрачиваются после определённого количества делений. Это происходит из-за отсутствия фермента теломеразы, который обычно экспрессуется только у зародышевых и стволовых клеток. Недавно было обнаружено, что окислительный стресс (чрезмерное выделение активных форм кислорода) также может иметь влияние на утрату теломер, значительно ускоряя этот процесс в определённых тканях.

старение белок жизнь теломер

Старение представляет собой изменения, которые затрагивают всех уровни организации живой материи, и эти закономерные возрастные изменения в организме называют гомеорезом .

Сегодня существует множество теорий, пытающихся объяснить старение это и адаптационно-регуляторная теория старения и не менее интересная теория апоптоза , но ни одна из них не способна полно объяснить того сложного процесса, который происходит на всех уровнях организма, начиная от молекулы, потом – клетка, ткань и орган. Ведь с каждым годом количество новых знаний об этом процессе увеличивается, что приводит к рождению новых теорий старения.

Теломерная теория старения

В 1960-х гг. геронтологом из США Л. Хейфликом было выяснено, что человеческие клетки кожи могут делиться только ограниченное число раз (от 40 до 60), однако объяснить это явление он не смог. Через 10 лет, А.М. Оловниковым, на тот момент являющимся одним из сотрудников Института биохимической физики РАН, на основании данных Хейфлика, выдвинул предположение, что предел делении клеток объясняется тем, что при каждом делении клетки хромосома немного укорачивается.

Науке известно, что хромосомы имеют концевые участки (теломеры ), которые, вследствие удвоения, постепенно укорачиваются, и со временем клетка уже не может делиться, и тогда она теряет жизнеспособность. Именно это и является причиной старения, согласно теломерной теории. Гипотеза Оловникова была подвержена в середине 1980-х гг., когда был открыт фермент теломеразы , который был способен достраивать укороченные концы хромосомы в клетках опухолей, что позволяло им быть бессмертными. Кстати, предел в 50 делений справедлив не для каждых клеток, например, стволовые или раковые клетки могут делиться бесчисленное количество раз.

Кстати, сам А.М. Оловников впоследствии решил, что данная теория не объясняет причины старения, и им была выдвинута редусомная теория старения . В соответствии с ее постулатами, линейная молекула ДНК редусомы (а редусома – это маленькая ядерная частица, располагающаяся в субтеломерных частях хромосомы), постепенно укорачивается из-за уменьшения ее линейной молекулы ДНК, покрытой белками , что приводит к уменьшению содержащихся в ней различных генов. Именно это укорочение молекул ДНК редусомы служит средством измерения биологического времени и является причиной старения.

Элевационная теория старения (нейроэндокринологическая теория)

В 1950-х гг. советский ученый В.М. Дильман выдвинул идею, что существует единый регуляторный механизм, который определяет закономерности изменений различных систем организма связанных с возрастом. Главным звеном этого механизма выступает . Говоря точнее, основными причинами старения являются уменьшения с течением времени, способности восприятия гипоталамуса уровня в крови, и его чувствительность к сигналам нервной системы.

Вследствие этого, увеличивается количество циркулирующих гормонов, что приводит к различным заболеваниям, свойственных пожилому возрасту ( , , диабет , и другие). Все это ведет к старению и смерти.

Впоследствии, на основании данных исследований и наблюдений было установлено, что именно это приводит к возрастным изменениям в работе репродуктивной системы. Дильман утверждал, что старение – это побочный продукт онтогенеза – развития организма. Именно элевационная теория старения способствовала открытию новых подходов к профилактике преждевременного старения, и связанного с ним болезней.

Адаптационно-регуляторная теория старения

была разработана украинским геронтологом В.В. Фролькисом в 1960-х гг. Она основывается на представлении, что старость генетически запрограммированный процесс, однако В.В. Фролькис предположил, что возрастное развитие определяется балансом процесса старения и процесса «антистарения» (витуакт ), направленного на увеличение продолжительности жизни. Ученый разработал генорегуляторную гипотезу, согласно которой первичным механизмом старения является нарушении работы регуляторных генов. А нарушение генной регуляции приводит к диабету , атеросклерозу , и . Тут же была выдвинута концепция генорегуляторной терапии, для предупреждения развития возрастных патологий.

Теория свободных радикалов

Теория апоптоза (теория самоубийства клеток)

Принадлежит академику В.П. Скулачеву. Согласно постулатам теории, апоптоз – это запрограммированный процесс старения клетки. Каждая клетка, после прохождения своего жизненного цикла или в ней произойдет мутация, должна умереть и уступить место новым, молодым клеткам. Эта гипотеза несет тот же смысл что и теломерная теория старения. При апоптозе клетка «саморазбирается», и ее части могут быть использованы соседними клетками как строительный материал. Так же происходит и с митохондриями, если в них образуется излишки свободных радикалов. Когда погибших митохондрий слишком много, продукты их распада приводят к апоптозу, т.е. самоубийству. А старение появляется когда в организме клеток рождается меньше, чем рождается новых.

Теория «старения по ошибке» (или теория соматических мутаций)

Эта гипотеза была выдвинута физиком М. Сциллардом в 1954 г. в США. Согласно его исследованиям, ионизирующее излучение сокращает срок жизни живых организмов, и происходит в молекулах ДНК, что приводит к старению. Таким образом, причиной старения организма, по Сцилларду, являются мутации . Однако, теория соматических мутаций не объясняет, почему стареют люди, которые не подвергались облучению. Последователь Сцилларда – М. Оргель утверждал, что с возрастом в организме накапливаются генетические повреждения, вызванные мутациями – случайными, и вызванные различными факторами (стремы , вирусы , ультрафиолетовые лучи ), накапливаются повреждения ДНК, что приводит к старению и изнашиванию организма.

Существуют также и другие теории старения, например, теория перекрестных сшивок , она имеет похожий смысл, как и теория свободных радикалов, теория одноразовой (расходуемой) споры и некоторые другие.

Таким образом, механизмы старения сложны. Сегодня существует несколько теорий, которые в чем-то противоречат одна другой, а в чем-то – дополняют. В современной биологии проблемам старения уделяется большое внимание, и, возможно, в будущем, с углублением знаний об этой проблеме, будет найдено средство, чтобы затормозить старение и продлить человеческую жизнь.

Образование: Окончил Витебский государственный медицинский университет по специальности «Хирургия». В университете возглавлял Совет студенческого научного общества. Повышение квалификации в 2010 году ‑ по специальности «Онкология» и в 2011 году ‐ по специальности «Маммология, визуальные формы онкологии».

Опыт работы: Работа в общелечебной сети 3 года хирургом (Витебская больница скорой медицинской помощи, Лиозненская ЦРБ) и по совместительству районным онкологом и травматологом. Работа фарм представителем в течении года в компании «Рубикон».

Представил 3 рационализаторских предложения по теме «Оптимизация антибиотикотерапиии в зависимости от видового состава микрофлоры», 2 работы заняли призовые места в республиканском конкурсе-смотре студенческих научных работ (1 и 3 категории).