Карасан лекарственный препарат. Кораксан - эффективное лечение болезней сердца

Кораксан: инструкция по применению и отзывы

Кораксан – антиангинальный препарат, селективный ингибитор If-каналов синусового узла.

Форма выпуска и состав

Лекарственная форма Кораксана – таблетки, покрытые пленочной оболочкой: оранжево-розового цвета, имеют гравировку, на одной стороне – логотип фирмы, на другой – у таблеток овальной двояковыпуклой формы с насечками с двух боковых сторон – цифра 5, у треугольных таблеток – число 7,5 (по 14 шт. в блистерах, в картонной пачке 1, 2 или 4 блистера).

Действующее вещество – ивабрадина гидрохлорид:

• 1 таблетка овальной формы – 5,39 мг, что эквивалентно 5 мг ивабрадина;
• 1 таблетка треугольной формы – 8,085 мг, что эквивалентно 7,5 мг ивабрадина.

Вспомогательные компоненты: магния стеарат, лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, кремния диоксид коллоидный безводный, мальтодекстрин.

Состав пленочной оболочки: гипромеллоза, глицерол, краситель железа оксид желтый (Е172), макрогол 6000, титана диоксид (Е171), краситель железа оксид красный (Е172), магния стеарат.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Ивабрадин является препаратом, замедляющим сердечный ритм. Его механизм действия состоит в специфическом и избирательном угнетении I f -каналов синусового узла, отвечающих за спонтанную диастолическую деполяризацию в синусовом узле и контролирующих частоту сердечных сокращений (ЧСС).

Воздействие на сердечную деятельность оказывается специфичным для синусового узла и не изменяет время прохождения импульсов по внутрижелудочковым, предсердно-желудочковым и внутрипредсердным проводящим путям, а также не влияет на сократительную способность миокарда. При этом процессы реполяризации желудочков протекают так же, как и в отсутствие введения препарата. Ивабрадин может взаимодействовать с I h -каналами, локализованными в сетчатке глаза и напоминающими I f -каналы сердца, которые участвуют в развитии транзиторных метаморфоз системы зрительного восприятия вследствие изменения реакции сетчатки на световые стимулы высокой яркости. Провоцирующие обстоятельства (к примеру, быстрая смена яркости) приводят к частичному торможению I h -каналов ивабрадином, что в свою очередь становится причиной возникновения так называемого феномена изменения световосприятия (фотопсии). Фотопсия заключается во временном изменении яркости, наблюдающемся в ограниченной области зрительного поля.

К основным клиническим эффектам ивабрадина относится его способность снижать ЧСС, являющаяся дозозависимой. В отдельном исследовании изучалась зависимость величины снижения ЧСС от дозы Кораксана. В ходе него пациенты получали дозу ивабрадина, постепенно увеличивающуюся до 20 мг в день 2 раза в день. Результаты свидетельствовали о достижении эффекта плато (терапевтический эффект прекращал возрастать), что уменьшает риск развития брадикардии тяжелой степени (ЧСС менее 40 ударов в минуту), которая плохо переносится пациентами.

При применении Кораксана в рекомендуемых дозах снижение ЧСС составляет примерно 10 ударов в минуту как при физических нагрузках, так и в состоянии покоя. Вследствие этого снижается функционирование сердца и уменьшается потребность миокарда в поступлении кислорода.

Ивабрадин не изменяет процессы реполяризации желудочков, их сократительную способность (негативный инотропный эффект не обнаружен) и внутрисердечную проводимость. В ходе клинических электрофизиологических исследований ивабрадин не влиял на время прохождения импульсов по внутрижелудочковым либо предсердно-желудочковым проводящим путям, а также на интервалы QT, подвергшиеся коррекции. Специальные исследования, в которых участвовало более 100 больных с дисфункцией левого желудочка (фракция выброса варьировалась от 30 до 45%), показали, что прием Кораксана не затрагивает сократительную способность миокарда.

Четыре двойных слепых рандомизированных исследования (2 сравнительных исследования с применением амлодипина и атенолола и 2 плацебо-контролируемых исследования) подтвердили наличие у Кораксана выраженного антиишемического и антиангинального действия. В эксперименте принимало участие 3222 пациента, страдавших от хронической стабильной стенокардии. Из них 2168 человек принимали ивабрадин. Результаты показали, что ивабрадин, принимаемый в дозировке 5 мг 2 раза в день, благоприятно воздействовал на все параметры нагрузочных проб уже через 3–4 недели после начала лечения. Эффективность препарата была доказана и для дозировки 7,5 мг 2 раза в день. Например, дополнительный эффект при повышении дозы с 5 мг до 7,5 мг при той же кратности приема был выявлен в ходе сравнительного исследования с атенололом: время занятий физическими нагрузками увеличилось приблизительно на 1 минуту уже через 1 месяц лечения Кораксаном, который назначали в дозировке 5 мг 2 раза в день. При этом дополнительный прием ивабрадина в дозировке 7,5 мг 2 раза в день на протяжении 3 месяцев приводил к дальнейшему возрастанию данного показателя на 25 секунд. Результаты данного исследования также подтвердили антиишемическую и антиангинальную эффективность Кораксана и для пациентов преклонного возраста (65 лет и старше). Выраженный терапевтический эффект ивабрадина, применяемого в дозировках 5 мг и 7,5 мг 2 раза в день, отмечался в ходе вышеуказанных исследований в отношении всех параметров нагрузочных проб (время до появления депрессии сегмента ST на 1 мм ниже изолинии, время до начала приступа стенокардии, время до развития лимитирующего приступа стенокардии, общая продолжительность физической нагрузки). При этом частота развития приступов стенокардии снижалась приблизительно на 70%. Режим дозирования, заключающийся в двукратном приеме ивабрадина на протяжении суток, обеспечивал равную эффективность в течение 24 часов.

Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование, в котором участвовало 725 больных, показало отсутствие какой-либо дополнительной эффективности Кораксана при присоединении его к амлодипину, принимаемому в максимальной дозе, на спаде лечебной активности (через 12 часов после перорального приема), в то время как в период пиковой активности (через 3–4 часа после перорального приема) наблюдалась дополнительная эффективность ивабрадина. Эксперименты, в которых изучалась клиническая эффективность Кораксана, подтверждают полную сохранность эффектов ивабрадина в течение курсов лечения, длившихся 3–4 месяца. Во время курса терапии не были обнаружены признаки фармакологической толерантности (уменьшение эффективности), а после прекращения приема ивабрадина синдром отмены отсутствовал. Антиишемическое и антиангинальное действие препарата выражалось в дозозависимом снижении ЧСС, а также в существенном уменьшении рабочего произведения (ЧСС х систолическое артериальное давление), причем как при физических нагрузках, так и в состоянии покоя. Препарат незначительно влиял на резистентность периферической сосудистой системы и показатель артериального давления (изменения не были клинически выраженными).

У пациентов, принимавших ивабрадин на протяжении как минимум 12 месяцев (n = 713), было зарегистрировано устойчивое снижение ЧСС. При этом препарат не воздействовал на метаболизм липидов или глюкозы. У больных с сахарным диабетом (n = 457) ивабрадин оказался эффективным препаратом, как и в других группах больных, сопоставимых по численности.

Исследование, в котором принимали участие пациенты с ишемической болезнью сердца, не сопровождавшейся признаками сердечной недостаточности [фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) превышает 40%], получавшие поддерживающую терапию, показало, что прием ивабрадина в дозах, превышающих рекомендованные [начальная дозировка 7,5 мг 2 раза в день (у пациентов старше 75 лет – 5 мг 2 раза в день), которая впоследствии титровалась до 10 мг 2 раза в день], существенно не влиял на первичную комбинированную конечную точку (диагностирование нефатального инфаркта миокарда или летальный исход вследствие сердечно-сосудистой причины). В группе больных, принимавших Кораксан, частота развития брадикардии составляла 17,9%, 7,1% участников эксперимента дополнительно принимали дилтиазем, верапамил либо мощные ингибиторы изофермента CYP3A4.

У больных с диагностированной стенокардией II класса либо выше в соответствии с классификацией Канадского Кардиологического общества было обнаружено небольшое увеличение числа случаев наступления первичной комбинированной конечной точки при приеме Кораксана, являющееся статистически значимым. Данный эффект отсутствовал в подгруппе всех больных со стенокардией (класс I и выше).

В ходе исследования, в котором принимали участие больные с дисфункцией левого желудочка (ФВЛЖ не превышает 40%) и стабильной стенокардией (86,9% из них также принимали бета-адреноблокаторы), не наблюдались различия между группами больных, принимавших плацебо или ивабрадин на фоне курса стандартной терапии, по таким показателям, как усиление симптоматики протекания хронической сердечной недостаточности (ХСН), суммарная частота летальных исходов, обусловленная сердечно-сосудистыми заболеваниями госпитализация по поводу возникновения новых эпизодов сердечной недостаточности или госпитализация, связанная с острым инфарктом миокарда. У больных с симптоматической стенокардией не были обнаружены существенные различия в помещении в стационар по причине сердечной недостаточности либо развития нефатального инфаркта миокарда или в частоте летальных исходов вследствие сердечно-сосудистого заболевания (частота возникновения составляла 15,5% в группе плацебо и 12% в группе ивабрадина соответственно). Прием ивабрадина больными с ЧСС не менее 70 ударов в минуту приводил к снижению частоты госпитализаций, обусловленных нефатальным и фатальным инфарктом миокарда, на 36% и частоты реваскуляризации на 30%.

У больных со стенокардией напряжения на фоне лечения Кораксаном отмечалось снижение относительного риска возникновения осложнений (помещение в стационар по поводу усиления симптоматики течения ХСН либо возникновения новых эпизодов сердечной недостаточности, помещение в стационар, связанное с острым инфарктом миокарда, частота летальных исходов, обусловленных сердечно-сосудистыми заболеваниями) на 24%. Данное терапевтическое преимущество достигается в основном за счет уменьшения частоты помещения в стационар, связанного с острым инфарктом миокарда, на 42%.

Частота госпитализации, обусловленной нефатальным и фатальным инфарктом миокарда, у больных с ЧСС более 70 ударов в минуту снижается еще более значимо (примерно на 73%). В целом наблюдается относительная безопасность применения препарата у данной категории пациентов и его хорошая переносимость.

На фоне лечения ивабрадином больных c ХСН II‒IV функционального класса в соответствии с классификацией NYHA (ФВЛЖ не превышает 35%) регистрируется клинически и статистически значимое уменьшение относительного риска развития осложнений (снижение количества госпитализаций, связанных с усилением симптоматики протекания ХСН, и частоты летальных исходов, обусловленных сердечно-сосудистыми заболеваниями) на 18%. При этом абсолютное уменьшение риска составляло 4,2%. Выраженный терапевтический эффект отмечался примерно через 3 месяца после начала лечения.

Уменьшение количества госпитализаций, обусловленных усилением симптоматики протекания ХСН, и летальных исходов, являющихся последствием сердечно-сосудистых заболеваний, не зависело от наличия артериальной гипертензии либо сахарного диабета в анамнезе, пола, возраста, ишемической либо неишемической этиологии ХСН, функционального класса ХСН, приема бета-адреноблокаторов.

Больные с ЧСС не менее 70 ударов в минуту и симптоматикой ХСН с синусовым ритмом проходили стандартный курс лечения, включающий прием антагонистов альдостерона (60%), бета-адреноблокаторов (89%), диуретиков (83%), антагонистов рецепторов ангиотензина II и/или ингибиторов АПФ (91%).

Доказано, что применение Кораксана на протяжении 12 месяцев может предотвратить 1 госпитализацию, связанную с сердечно-сосудистым заболеванием, или 1 летальный исход на каждые 26 пациентов, принимающих ивабрадин. На фоне его применения улучшается функциональный класс ХСН в соответствии с классификацией NYHA. У пациентов с ЧСС 80 ударов в минуту отмечалось снижение данного показателя примерно на 15 ударов в минуту.

Фармакокинетика

Ивабрадин быстро высвобождается из таблетированной формы и обладает очень хорошей растворимостью в воде (превышающей 10 мг/мл). Молекула данного вещества является S-энантиомером, у которого отсутствует биоконверсия в соответствии с результатами исследований in vivo. Доказано, что при попадании в организм человека ивабрадин образует основной фармакологически активный метаболит – N-десметилированное производное.

Ивабрадин быстро и практически на 100% всасывается в ЖКТ после перорального приема. Его максимальная концентрация в плазме крови регистрируется через 1,5 часа после перорального приема натощак. Биодоступность достигает приблизительно 40%, что связано с эффектом первого прохождения через печень. Прием Кораксана во время еды увеличивает время абсорбции примерно на 1 час и повышает его концентрацию в плазме крови с 20% до 30%. Чтобы снизить межиндивидуальную вариабельность, Кораксан рекомендуется принимать совместно с приемом пищи.

Ивабрадин связывается с белками плазмы крови приблизительно на 70%. Объем распределения составляет около 100 л. Максимальное содержание действующего вещества в плазме крови после длительного приема препарата в рекомендуемой дозировке 5 мг 2 раза в день равно примерно 22 нг/мл. В среднем равновесная концентрация в плазме крови достигает 10 нг/мл.

Ивабрадин преимущественно метаболизируется в печени и кишечнике посредством окисления с участием изофермента CYP3A4 системы цитохрома Р 450 . Основной метаболит, демонстрирующий фармакологическую активность, представляет собой N-десметилированное производное (S 18982). В него преобразуется около 40% принятой дозы ивабрадина, фармакодинамические и фармакокинетические свойства которого практически тождественны таковым у метаболита. Метаболизм N-десметилированного производного также осуществляется посредством изофермента CYP3A4. Ивабрадин характеризуется низким сродством к данному изоферменту, причем признаки его ингибирования или индукции отсутствуют. По этой причине маловероятно, что ивабрадин влияет на метаболизм или содержание субстратов изофермента CYP3A4 в плазме крови. Однако сочетание ивабрадина с сильными индукторами либо ингибиторами системы цитохрома Р 450 может значительно изменить содержание препарата в плазме крови.

Период полувыведения ивабрадина в среднем составляет около 2 часов (70–75% AUC – площади под кривой «концентрация ‒ время»), а эффективный период полувыведения достигает 11 часов. Общий клиренс равен приблизительно 400 мл/мин, а почечный клиренс – 70 мл/мин. Ивабрадин в неизмененном виде (в незначительных количествах) и его метаболиты выводятся с одинаковой скоростью через ЖКТ и почки. Примерно 4% принятой перорально дозы экскретируется с мочой.

Фармакокинетика препарата носит линейный характер при приеме Кораксана в диапазоне доз 0,5‒24 мг.

При применении у пациентов старше 65 лет, старше 75 лет и представителями общей популяции фармакокинетические показатели ивабрадина практически не изменяются.

У больных с почечной недостаточностью (КК 15‒60 мл/мин) влияние данного заболевания на фармакокинетику препарата остается минимальным.

У больных с печеночной недостаточностью легкой степени (5‒7 баллов согласно шкале Чайлд ‒ Пью) AUC действующего вещества и его метаболита повышается на 20% по сравнению с больными с нормальной функцией печени.

Сведения о применении ивабрадина у пациентов с печеночной недостаточностью умеренной степени (7‒9 баллов в соответствии со шкалой Чайлд ‒ Пью) ограничены. Клинические данные, касающиеся пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (более 9 баллов в соответствии со шкалой Чайлд ‒ Пью), на сегодня отсутствуют.

В результате анализа взаимосвязи между фармакодинамическими и фармакокинетическими свойствами было установлено, что уменьшение ЧСС находится в прямой пропорциональной зависимости от повышения уровня ивабрадина и его фармакологически активного метаболита S 18982 в плазме крови при приеме Кораксана в дозировке вплоть до 15–20 мг 2 раза в день. При более высоких дозах лекарственного средства пропорциональная зависимость замедления сердечного ритма от концентраций ивабрадина в плазме крови отсутствует, а урежение ЧСС демонстрирует тенденцию к достижению эффекта плато. Ивабрадин в высоких концентрациях, которые могут быть достигнуты при сочетании Кораксана с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4, может провоцировать выраженное снижение ЧСС, однако степень риска уменьшается при сочетании с умеренными ингибиторами CYP3A4.

Показания к применению

Согласно инструкции, Кораксан показан при терапии стабильной стенокардии у больных с нормальным синусовым ритмом:

• Наличие противопоказаний к бета-адреноблокаторам или при их непереносимости;
• Неадекватный контроль стабильной стенокардии при оптимальных дозах бета-адреноблокаторов, для комбинации с бета-адреноблокаторами.

Кроме этого, Кораксан назначают при хронической сердечной недостаточности у пациентов с частотой сердечных сокращений (ЧСС) 70 и более ударов в минуту и синусовым ритмом с целью уменьшения частоты развития возможных сердечно-сосудистых осложнений.

Противопоказания

• Синоатриальная блокада;
• Брадикардия, при ЧСС в состоянии покоя менее 60 ударов в минуту;
• Острый инфаркт миокарда;
• Нестабильная стенокардия;
• Кардиогенный шок;
• Тяжелая артериальная гипотензия (систолическое артериальное давление (АД) ниже 90 мм ртутного столба (рт.ст.) и диастолическое АД ниже 50 мм рт.ст.);
• Синдром слабости синусового узла (СССУ);
• Острая или нестабильная сердечная недостаточность;
• Атриовентрикулярная блокада (AV-блокада) III степени;
• Постоянная стимуляция искусственным водителем ритма сердца;
• Одновременный прием сильных ингибиторов изоферментов системы цитохрома P450 3А4, таких как нефазодон, антибиотики группы макролидов (телитромицин, кларитромицин, джозамицин, пероральный эритромицин), противогрибковые препараты группы азолов (итраконазол, кетоконазол), ингибиторы ВИЧ-протеазы (ритонавир, нелфинавир);
• Выраженная печеночная недостаточность (по шкале Чайлд-Пью более 9 баллов);
• Синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы, непереносимость лактозы, дефицит лактазы;
• Период беременности и грудного вскармливания;
• Возраст до 18 лет;
• Повышенная чувствительность к компонентам Кораксана.

Препарат противопоказан женщинам репродуктивного возраста, не применяющим надежные средства контрацепции.

С осторожностью рекомендуется назначать Кораксан больным с артериальной гипотензией, AV-блокадой II степени, хронической сердечной недостаточностью IV класса (классификация NYHA), умеренной формой печеночной недостаточности, выраженной почечной недостаточностью (при клиренсе креатинина (КК) менее 15 мл/мин), врожденным удлинением интервала QT, недавно перенесенным инсультом, пигментной дегенерацией сетчатки.

Под тщательным врачебным контролем необходимо принимать препарат при сочетании с умеренными ингибиторами и индукторами изоферментов CYP3A4, лекарственными средствами, удлиняющими интервал QT, грейпфрутовым соком, блокаторами медленных кальциевых каналов, сокращающих ЧСС (дилтиазем, верапамил), некалийсберегающими диуретиками.

Инструкция по применению Кораксана: способ и дозировка

Таблетки принимают внутрь, во время еды, 2 раза в сутки (утром и вечером).

При стабильной стенокардии начальная суточная доза составляет 10 мг (по 1 таблетке 5 мг утром и вечером). На основании клинических показаний, через 3-4 недели приема суточная доза может быть доведена до 15 мг. В случае снижения ЧСС в покое до менее 50 ударов в минуту или появления симптомов брадикардии (головокружение, сильное снижение АД, повышенная утомляемость), суточную дозу препарата необходимо снизить до 5 мг. При отсутствии терапевтического эффекта после снижения дозы применение Кораксана следует отменить.

При хронической сердечной недостаточности рекомендованная начальная суточная доза – 10 мг. Через 2 недели применения, если ЧСС в покое сохраняет стабильность на уровне более 60 ударов в минуту, доза может быть повышена до 15 мг.

Коррекция суточной дозы Кораксана зависит от стабильности у пациента ЧСС в состоянии покоя:

• 50 ударов в минуту и меньше – 5 мг (на фоне появления симптомов брадикардии);
• От 50 до 60 ударов в минуту – 10 мг;
• Выше 60 ударов в минуту – 15 мг.

Если ЧСС 50 ударов в минуту и меньше или симптомы брадикардии у больного сохраняются, следует рассмотреть вопрос об отмене препарата.

Больным с нарушенной функцией почек (КК более 15 мл/мин) начальную суточную дозу рекомендуется назначать в размере 10 мг, в случае терапевтического эффекта ее увеличение до 15 мг возможно через 3-4 недели приема Кораксана.

Пациентам с легкой степенью печеночной недостаточности (до 7 баллов по шкале Чайлд-Пью) коррекция обычного рекомендованного дозирования не требуется.

При выраженном нарушении функции почек и умеренной степени печеночной недостаточности препарат рекомендуется назначать с осторожностью.

Побочные действия

Применение Кораксана может вызывать побочные эффекты:

• Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто – брадикардия; нечасто – наджелудочковая экстрасистолия, ощущение сердцебиения; очень редко – СССУ, фибрилляция предсердий, AV-блокада II и III степени; частота неизвестна – выраженное снижение АД (может быть связано с брадикардией);
• Со стороны органов чувств: очень часто – изменения световосприятия (фотопсия); часто – нечеткость зрения; нечасто – вертиго; частота неизвестна – нарушение зрения, диплопия;
• Со стороны пищеварительной системы: нечасто – тошнота, диарея или запор;
• Со стороны дыхательной системы: нечасто – одышка;
• Со стороны нервной системы: часто – головная боль (особенно первые 4 недели терапии), головокружение; частота неизвестна – обморок;
• Со стороны костно-мышечной системы: нечасто – спазмы мышц;
• Со стороны кожных покровов и подкожно-жировой клетчатки: частота неизвестна – зуд, кожная сыпь, эритема, крапивница, ангионевротический отек;
• Со стороны лабораторных и инструментальных показателей: нечасто – эозинофилия, гиперурикемия, удлинение интервала QT на электрокардиограмме (ЭКГ), повышение уровня концентрации креатинина в крови;
• Общие расстройства: частота неизвестна – повышенная утомляемость, астения, недомогание.

Наиболее часто нежелательные эффекты от приема ивабрадина носят дозозависимый характер и связаны с механизмом клинического действия Кораксана.

Передозировка

Передозировка Кораксана может сопровождаться тяжелой продолжительной брадикардией, которая плохо переносится больными. В этом случае назначается симптоматическое лечение, которое проводится исключительно в специализированных стационарах. Если брадикардия сочетается с неблагоприятными изменениями гемодинамических показателей, рекомендуется симптоматическая терапия с внутривенным введением бета-адреномиметиков (например, изопреналин). При необходимости допускается возможность временной установки искусственного водителя ритма.

Особые указания

Кораксан не оказывает клиническое действие при лечении или профилактике аритмий, на фоне наджелудочковой или желудочковой тахикардии его эффект падает.

Риску развития фибрилляции предсердий больше подвержены больные с хронической сердечной недостаточностью, принимающие Кораксан, и пациенты с другими заболеваниями – на фоне одновременного применения с амиодароном или антиаритмическими препаратами I класса. Применение Кораксана у больных с нарушениями внутрижелудочковой проводимости (блокада левой или правой ножки пучка Гиса), хронической сердечной недостаточностью и желудочковой диссинхронией должно проходить под пристальным контролем врача.

При брадикардии с ЧСС в состоянии покоя менее 60 ударов в минуту, нестабильной сердечной недостаточности и непосредственно после инсульта назначение препарата противопоказано.

При появлении нарушений зрительных функций, необходимо проконсультироваться с врачом.

При необходимости назначения Кораксана больным с врожденным синдромом удлиненного интервала QT лечение должно проходить под строгим контролем ЭКГ.

У больных с фибрилляцией предсердий не подтвержден риск развития выраженной брадикардии при фармакологической кардиоверсии восстановления синусового ритма. За 24 часа до проведения плановой электрической кардиоверсии следует прекратить прием Кораксана.

Изменение гипотензивной терапии при хронической сердечной недостаточности у принимающих Кораксан больных должно проходить под мониторингом АД.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами

Кораксан не оказывает влияния на способность пациента к управлению транспортными средствами и механизмами, однако, следует учитывать возможное нарушение зрения в виде временного изменения световосприятия и соблюдать осторожность в период резкого изменения интенсивности света, преимущественно в ночное время.

Применение при беременности и лактации

Беременность является противопоказанием к применению Кораксана. На данный момент сведения, касающиеся приема препарата беременными женщинами, считаются недостаточными. Результаты доклинических исследований ивабрадина доказывают наличие тератогенного и эмбриотоксического эффекта.

Назначение Кораксана в период лактации противопоказано. Исследования на животных подтверждают, что ивабрадин проникает в грудное молоко. Пациенткам, нуждающимся в терапии Кораксаном, следует прекратить грудное вскармливание.

Во время лечения препаратом женщины репродуктивного возраста должны использовать надежные методы контрацепции.

Применение в детском возрасте

По причине отсутствия данных об эффективности и безопасности применения Кораксана у детей и подростков в возрасте до 18 лет препарат в педиатрии не применяют.

При нарушениях функции почек

При выраженной почечной недостаточности [клиренс креатинина (КК) ниже 15 мл/мин] препарат назначают с осторожностью. При КК выше 15 мл/мин корректировать режим дозирования Кораксана не требуется.

При нарушениях функции печени

• легкая степень печеночной недостаточности: коррекция режима дозирования не требуется;
• умеренная степень печеночной недостаточности: необходимо соблюдать осторожность при приеме Кораксана;
• тяжелая степень печеночной недостаточности: терапия препаратом противопоказана.

Применение в пожилом возрасте

Пациенты в возрасте 75 лет и старше не должны превышать начальную суточную дозу Кораксана, составляющую 5 мг (по 2,5 мг 2 раза в день). В зависимости от переносимости лекарственного средства и состояния пациента возможно дальнейшее увеличение суточной дозы.

Лекарственное взаимодействие

Противопоказано сочетание Кораксана с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4, поскольку они могут вызывать повышение средних концентраций ивабрадина в плазме крови в 7-8 раз.

Сопутствующее назначение флуконазола и других умеренных ингибиторов изофермента CYP3A4 возможно, если ЧСС в состоянии покоя превышает 60 ударов в минуту. Начальная доза Кораксана рекомендуется в размере 5 мг в сутки, лечение необходимо сопровождать контролем ЧСС.

Дополнительное удлинение интервала QT вызывает сочетание ивабрадина с дизопирамидом, хинидином, бепридилом, ибутилидом, соталолом, амиодароном и другими антиаритмиками; зипразидоном, пимозидом, сертиндолом, цизапридом, галофантрином, пентамидином, мефлохином, эритромицином (при внутривенном введении). Лечение в данной комбинации необходимо проводить под тщательным и регулярным контролем ЭКГ.

Повышению риска развития аритмии может способствовать гипокалиемия, поэтому с осторожностью следует назначать Кораксан при одновременном приеме некалийсберегающих диуретиков (петлевые и тиазидные диуретики).

Совместное применение рифампицина, барбитуратов, фенитоинов, растительных средств, включающих зверобой продырявленный или других индукторов изофермента CYP3A4 может снижать концентрацию и действие ивабрадина.

Отсутствует клинически значимое влияние на фармакокинетику и фармакодинамику Кораксана сочетание с варфарином, дигоксином, ингибиторами протоновой помпы (лансопразол, омепразол), ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (симвастатин), ингибиторами ФДЭ5 (силденафил), блокаторами медленных кальциевых каналов производными дигидропиридинового ряда (лацидипин, амлодипин).

Кораксан не воздействует на фармакокинетику амлодипина, варфарина, дигоксина, симвастатина, лацидипина и на фармакодинамику варфарина, дигоксина, ацетилсалициловой кислоты.

Грейпфрутовый сок повышает концентрацию ивабрадина в плазме крови в 2 раза, поэтому в период лечения рекомендуется избегать его употребления.

Показано применение Кораксана в комбинации с антагонистами рецепторов ангиотензина II, ингибиторами АПФ, бета-адреноблокаторами, антагонистами альдостерона, диуретиками, нитратами пролонгированного и короткого действия, фибратами, ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, ингибиторами протонной помпы, гипогликемическими средствами для приема внутрь, антиагрегантными препаратами.

Аналоги

Аналогами Кораксана являются: Раеном, Вивароксан, Бравадин , Ранекса, Рибоксин , Милдронат , Предуктал, Магнерот и др.

Сроки и условия хранения

Хранить при комнатной температуре. Беречь от детей.

Срок годности – 3 года.

Кораксан (действующее вещество ивабрадин) - антиангинальный препарат, замедляющий сердечный ритм и применяемый в лечении стабильной стенокардии и хронической сердечной недостаточности. Механизм действия кораксана обусловлен его способностью избирательно подавлять If каналы синусового узла, управляющие фазой 4 деполяризации синусового узла (спонтанной диастолической деполяризацией) и регулирующие частоту сердечных сокращений. Препарат селктивно воздействует на синусовый узел, не влияя при этом на время проведения импульсов возбуждения по проводящим путям, способность миокарда к сокращению и желудочковую реполяризацию. Главной особенностью кораксана является его способность дозозависимо уменьшать частоту сердечных сокращений. При применении препарата в терапевтических дозировках степень снижения частоты сердечных сокращений зависит от ее начальной величины и составляет в среднем 10-15 ударов в минуту в состоянии покоя и под физической нагрузкой. В результате снижения работы сердца уменьшается и его потребность в кислороде. В клинических исследованиях эффективности кораксана его фармакологический эффект сохранялся на протяжении 3-х и 4-х месячных медикаментозных курсов. В ходе фармакотерапии признаки развития резистентности к действию препарата (толерантности) практически отсутствовали, а по окончании лечения не отмечалось синдрома отмены.

В ходе длительных (более 1 года) клинических испытаний препарата также было отмечено устойчивое урежение частоты сердечных сокращений, при этом влияния на метаболизм белков и углеводов не наблюдалось. У пациентов, страдающих стенокардией, на фоне приема кораксана снижался риск развития осложнений, включая летальные исходы, на 24%. Частота помещения пациентов в стационар в связи с инфарктом миокарда у пациентов, принимавших кораксан, сократилась на 42%. Вместе с тем препарат малоэффективен для лечения или предупреждения аритмий. Его эффективность падает на фоне развития наджелудочковой или желудочковой тахикардии. Кораксан не рекомендуется принимать лицам с мерцательной аритмией или другими аритмиями, обусловленными недостаточностью функции синусового узла. В ходе медикаментозного курса необходимо наблюдать за пациентом на предмет возникновения пароксизмальной или постоянной фибрилляции предсердий. Риск этого может быть выше, если в анамнезе у больного присутствует . Кораксан противопоказан пациентам с выраженной брадикардией (при частоте сердечных сокращений менее 60 уд./мин). Перед решением вопроса об использовании препарата сердечная недостаточность должна протекать стабильно. Препарат не рекомендован для назначения пациентам, недавно перенесшим инсульт.

Фармакология

Ивабрадин - препарат, замедляющий ритм сердца, механизм действия которого заключается в селективном и специфическом ингибировании If каналов синусового узла, контролирующих спонтанную диастолическую деполяризацию в синусовом узле и регулирующих ЧСС.

Ивабрадин оказывает селективное воздействие на синусовый узел, не влияя на время проведения импульсов по внутрипредсердным, предсердно-желудочковым и внутрижелудочковым проводящим путям, а также на сократительную способность миокарда и реполяризацию желудочков.

Ивабрадин также может взаимодействовать с Ih каналами сетчатки глаза, сходными с If каналами сердца, участвующими в возникновении временного изменения системы зрительного восприятия за счет изменения реакции сетчатки на яркие световые стимулы.

При провоцирующих обстоятельствах (например, быстрая смена яркости в области зрительного поля) частичное ингибирование Ih каналов ивабрадином вызывает феномен изменения световосприятия (фотопсия). Для фотопсии характерно преходящее изменение яркости в ограниченной области зрительного поля (см. раздел "Побочное действие").

Основной фармакологической особенностью ивабрадина является его способность дозозависимого урежения ЧСС. Анализ зависимости величины урежения ЧСС от дозы препарата проводился при постепенном увеличении дозы ивабрадина до 20 мг 2 раза/сут и выявил тенденцию к достижению эффекта плато (отсутствие нарастания терапевтического эффекта при дальнейшем увеличении дозы), что снижает риск развития выраженной брадикардии (ЧСС менее 40 уд./мин) (см. раздел "Побочное действие").

При назначении препарата в рекомендуемых дозах степень урежения ЧСС зависит от ее исходной величины и составляет примерно 10-15 уд./мин в покое и при физической нагрузке. В результате снижается работа сердца и уменьшается потребность миокарда в кислороде.

Ивабрадин не влияет на внутрисердечную проводимость, сократительную способность миокарда (не вызывает отрицательный инотропный эффект) или процесс реполяризации желудочков сердца. В клинических электрофизиологических исследованиях ивабрадин не оказывал влияния на время проведения импульсов по предсердно-желудочковым или внутрижелудочковым проводящим путям, а также на скорректированные интервалы QT.

В исследованиях с участием пациентов с дисфункцией левого желудочка (фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) 30-45%) было показано, что ивабрадин не влияет на сократительную способность миокарда.

Установлено, что ивабрадин в дозе 5 мг 2 раза/сут улучшал показатели нагрузочных проб уже через 3-4 недели терапии. Эффективность была подтверждена и для дозы 7.5 мг 2 раза/сут. В частности, дополнительный эффект при увеличении дозы с 5 мг до 7.5 мг 2 раза/сут был установлен в сравнительном исследовании с атенололом. Время выполнения физической нагрузки увеличилось примерно на 1 мин уже через 1 месяц применения ивабрадина в дозе 5 мг 2 раза/сут, при этом после дополнительного 3-месячного курса приема ивабрадина в дозе 7.5 мг 2 раза/сут внутрь отмечен дальнейший прирост этого показателя на 25 сек. Антиангинальная и антиишемическая активность ивабрадина подтверждалась и для пациентов в возрасте 65 лет и старше. Эффективность ивабрадина при применении в дозах 5 мг и 7.5 мг 2 раза/сут отмечалась в отношении всех показателей нагрузочных проб (общая продолжительность физической нагрузки, время до лимитирующего приступа стенокардии, время до начала приступа стенокардии и время до развития депрессии сегмента ST на 1 мм), а также сопровождалась уменьшением частоты развития приступов стенокардии примерно на 70%. Применение ивабрадина 2 раза/сут обеспечивало постоянную терапевтическую эффективность в течение 24 ч.

У пациентов, принимавших ивабрадин, показана дополнительная эффективность ивабрадина в отношении всех показателей нагрузочных проб при добавлении к максимальной дозе атенолола (50 мг) на спаде терапевтической активности (через 12 ч после приема внутрь).

Не показано улучшение показателей эффективности ивабрадина при добавлении к максимальной дозе амлодипина на спаде терапевтической активности (через 12 ч после приема внутрь), в то время как на максимуме активности (через 3-4 ч после приема внутрь) дополнительная эффективность ивабрадина была доказана.

В исследованиях клинической эффективности препарата эффекты ивабрадина полностью сохранялись на протяжении 3- и 4-месячных периодов лечения. Во время лечения признаки развития толерантности (снижения эффективности) отсутствовали, а после прекращения лечения синдрома "отмены" не отмечалось. Антиангинальные и антиишемические эффекты ивабрадина были связаны с дозозависимым урежением ЧСС, а также со значительным уменьшением рабочего произведения (ЧСС × систолическое АД), причем как в покое, так и при физической нагрузке. Влияние на показатели АД и ОПСС было незначительным и клинически незначимым.

Устойчивое урежение ЧСС было продемонстрировано у пациентов, принимающих ивабрадин как минимум в течение 1 года. Влияния на углеводный обмен и липидный профиль при этом не наблюдалось.

У пациентов с сахарным диабетом показатели эффективности и безопасности ивабрадина были сходными с таковыми в общей популяции пациентов.

В исследовании у пациентов с ИБС без клинических проявлений сердечной недостаточности (ФВЛЖ более 40%) на фоне поддерживающей терапии, терапия ивабрадином в дозах выше рекомендованных (начальная доза 7.5 мг 2 раза/сут (5 мг 2 раза/сут, при возрасте старше 75 лет), которая затем титровалась до 10 мг 2 раза/сут) не оказала существенного влияния на первичную комбинированную конечную точку (смерть вследствие сердечно-сосудистой причины или развитие нефатального инфаркта миокарда). Частота развития брадикардии в группе пациентов, получавших ивабрадин составила 17.9%. 7.1% пациентов в ходе исследования принимали верапамил, дилтиазем или мощные ингибиторы изофермента CYP3A4.

У пациентов со стенокардией класса II или выше по классификации Канадского Кардиологического общества было выявлено небольшое статистически значимое увеличение количества случаев наступления первичной комбинированной конечной точки при применении ивабрадина - чего не наблюдалось в подгруппе всех пациентов со стенокардией (класс I и выше).

Не выявлено различий между группами пациентов, принимавших ивабрадин на фоне стандартной терапии, и у пациентов со стабильной стенокардией и дисфункцией левого желудочка (ФВЛЖ менее 40%), 86.9% которых получали бета-адреноблокаторы, и плацебо, по суммарной частоте летальных исходов от сердечно-сосудистых заболеваний, госпитализации по поводу острого инфаркта миокарда, госпитализации по поводу возникновения новых случаев сердечной недостаточности или усиления симптомов течения хронической сердечной недостаточности. У пациентов с симптоматической стенокардией не было выявлено значительных различий по частоте возникновения смерти вследствие сердечно-сосудистой причины или госпитализации вследствие развития нефатального инфаркта миокарда или сердечной недостаточности (частота возникновения - 12.0% в группе ивабрадина и 15.5% в группе плацебо, соответственно). На фоне применения ивабрадина у пациентов с ЧСС не менее 70 уд./мин показано снижение частоты госпитализаций по поводу фатального и нефатального инфаркта миокарда на 36% и частоты реваскуляризации на 30%.

У пациентов со стенокардией напряжения на фоне приема ивабрадина отмечено снижение относительного риска наступления осложнений (частота летальных исходов от сердечно-сосудистых заболеваний, госпитализации по поводу острого инфаркта миокарда, госпитализации по поводу возникновения новых случаев сердечной недостаточности или усиления симптомов течения хронической сердечной недостаточности) на 24%. Отмеченное терапевтическое преимущество достигается, в первую очередь, за счет снижения частоты госпитализации по поводу острого инфаркта миокарда на 42%.

Снижение частоты госпитализации по поводу фатального и нефатального инфаркта миокарда у пациентов с ЧСС более 70 уд./мин. еще более значимо и достигает 73%. В целом отмечена хорошая переносимость и безопасность препарата.

На фоне применения ивабрадина у пациентов с ХСН II-IV функционального класса по классификации NYHA с ФВЛЖ менее 35% показано клинически и статистически значимое снижение относительного риска наступления осложнений (частоты летальных исходов от сердечно-сосудистых заболеваний и снижение частоты госпитализаций в связи с усилением симптомов течения ХСН) на 18%. Абсолютное снижение риска составило 4.2%. Выраженный терапевтический эффект наблюдался через 3 мес от начала терапии.

Снижение смертности от сердечно-сосудистых заболеваний и снижение частоты госпитализаций в связи с усилением симптомов течения ХСН наблюдалось независимо от возраста, пола, функционального класса ХСН, применения бета-адреноблокаторов, ишемической или неишемической этиологии ХСН, наличия сахарного диабета или артериальной гипертензии в анамнезе.

Пациенты с симптомами ХСН с синусовым ритмом и с ЧСС не менее 70 уд./мин получали стандартную терапию, включающую применение бета-адреноблокаторов (89%), ингибиторов АПФ и/или антагонистов рецепторов ангиотензина II (91%), диуретиков (83%) и антагонистов альдостерона (60%).

Показано, что применение ивабрадина в течение 1 года может предотвратить один летальный исход или одну госпитализацию в связи с сердечно-сосудистым заболеванием на каждые 26 пациентов, принимающих препарат. На фоне применения ивабрадина показано улучшение функционального класса ХСН по классификации NYHA.

У пациентов с ЧСС 80 уд./мин отмечено снижение ЧСС в среднем на 15 уд./мин.

Фармакокинетика

Ивабрадин представляет собой S-энантиомер с отсутствием биоконверсии по данным исследований in vivo. Основным активным метаболитом препарата является N-десметилированное производное ивабрадина.

Абсорбция и биодоступность

Ивабрадин быстро и практически полностью всасывается в ЖКТ после приема внутрь. C max в плазме крови достигается примерно через 1 ч после приема внутрь натощак. Биодоступность составляет приблизительно 40%, что обусловлено эффектом "первого прохождения" через печень. Прием пищи увеличивает время абсорбции приблизительно на 1 ч и увеличивает концентрацию в плазме крови с 20% до 30%. Для уменьшения вариабельности концентрации препарат рекомендуется принимать одновременно с приемом пищи (см. раздел "Режим дозирования").

Распределение

Связывание с белками плазмы крови составляет примерно 70%. V d в равновесном состоянии - около 100 л. C max в плазме крови после длительного применения в рекомендуемой дозе по 5 мг 2 раза/сут составляет приблизительно 22 нг/мл (коэффициент вариации = 29%). Средняя C ss в плазме крови составляет 10 нг/мл (коэффициент вариации = 38%).

Метаболизм

Ивабрадин в значительной степени метаболизируется в печени и кишечнике путем окисления с участием только цитохрома P450 3А4 (изофермента CYP3A4). Основным активным метаболитом является N-десметилированное производное (S 18982), доля которого составляет 40% дозы концентрации ивабрадина. Метаболизм активного метаболита ивабрадина также происходит в присутствии изофермента CYP3A4. Ивабрадин обладает малым сродством к изоферменту CYP3A4, не индуцирует и не ингибирует его. В связи с этим, маловероятно, что ивабрадин влияет на метаболизм или концентрацию субстратов изофермента CYP3A4 в плазме крови. С другой стороны, одновременное применение мощных ингибиторов или индукторов цитохрома Р450 может значительно влиять на концентрацию ивабрадина в плазме крови (см. разделы "Лекарственное взаимодействие" и "Особые указания").

Выведение

T 1/2 ивабрадина составляет, в среднем, 2 ч (70-75% AUC), эффективный T 1/2 - 11 ч. Общий клиренс - примерно 400 мл/мин, почечный - примерно 70 мл/мин. Выведение метаболитов происходит с одинаковой скоростью через почки и кишечник. Около 4% принятой дозы выводится почками в неизмененном виде.

Линейность и нелинейность

Фармакокинетика ивабрадина является линейной в диапазоне доз от 0.5 до 24 мг.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого и старческого возраста. Фармакокинетические показатели (AUC и C max) существенно не различаются в группах пациентов 65 лет и старше, 75 лет и старше и общей популяции пациентов (см. раздел "Режим дозирования").

Нарушение функции почек. Влияние почечной недостаточности (КК от 15 до 60 мл/мин) на кинетику ивабрадина минимально, т.к. лишь около 20% ивабрадина и его активного метаболита S 18982 выводится почками (см. раздел "Режим дозирования").

Нарушение функции печени. У пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (до 7 баллов по шкале Чайлд-Пью) AUC свободного ивабрадина и его активного метаболита на 20% больше, чем у пациентов с нормальной функцией печени. Данные о применении ивабрадина у пациентов с умеренной (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью ограничены и не позволяют сделать вывод об особенностях фармакокинетики препарата у данной группы пациентов. Данные о применении ивабрадина у больных с тяжелой (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью на данный момент отсутствуют (см. разделы "Противопоказания" и "Режим дозирования").

Взаимосвязь между фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами

Анализ взаимосвязи между фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами позволил установить, что урежение ЧСС находится в прямой пропорциональной зависимости от увеличения концентрации ивабрадина и активного метаболита S 18982 в плазме крови при приеме в дозах до 15-20 мг 2 раза/сут. При более высоких дозах препарата замедление сердечного ритма не имеет пропорциональной зависимости от концентрации ивабрадина в плазме крови и характеризуется тенденцией к достижению плато. Высокие концентрации ивабрадина, которых можно достичь при комбинации препарата с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4, могут приводить к выраженному урежению ЧСС, однако этот риск ниже при комбинации с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (см. разделы "Противопоказания", "Лекарственное взаимодействие", "Особые указания").

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой оранжево-розового цвета, овальные, двояковыпуклые, с насечками с двух боковых сторон, с гравировкой на одной стороне - логотип фирмы, на другой - цифра "5"; таблетка может быть поделена на две равные части.

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат - 63.91 мг, магния стеарат - 0.5 мг, крахмал кукурузный - 20 мг, мальтодекстрин - 10 мг, кремния диоксид коллоидный безводный - 0.2 мг.

Состав пленочной оболочки: глицерол - 0.0874 мг, гипромеллоза - 1.45276 мг, краситель железа оксид желтый (Е172) - 0.01457 мг, краситель железа оксид красный (Е172) - 0.00485 мг, макрогол 6000 - 0.09276 мг, магния стеарат - 0.0874 мг, титана диоксид (Е171) - 0.26026 мг.

14 шт. - блистеры (1) - пачки картонные.
14 шт. - блистеры (2) - пачки картонные.
14 шт. - блистеры (4) - пачки картонные.
26 шт. - блистеры (2) - пачки картонные.

Дозировка

Кораксан ® следует принимать внутрь 2 раза/сут, утром и вечером во время приема пищи (см. раздел "Фармакокинетика").

Симптоматическая терапия стабильной стенокардии

Перед началом терапии или при принятии решения о титрации дозы должно быть выполнено определение ЧСС одним из указанных способов: серийное измерение ЧСС, ЭКГ или 24-часовое амбулаторное наблюдение.

Начальная доза препарата Кораксан ® не должна превышать 5 мг 2 раза/сут у пациентов моложе 75 лет.

Если симптомы сохраняются в течение 3-4 недель и если начальная дозировка хорошо переносилась и ЧСС в состоянии покоя остается более 60 уд./мин, доза может быть увеличена до следующего уровня у пациентов, получавших препарат Кораксан ® в дозе 2.5 мг 2 раза/сут или 5 мг 2 раза/сут. Поддерживающая доза препарата Кораксан ® не должна превышать 7.5 мг 2 раза/сут.

Применение препарата Кораксан ® следует прекратить, если симптомы стенокардии не уменьшаются, если улучшение незначительно или если не наблюдается клинически значимого снижения ЧСС в течение 3 месяцев терапии.

Если на фоне терапии препаратом Кораксан ® ЧСС в покое урежается до значений менее 50 уд./мин, или у больного возникают симптомы, связанные с брадикардией (такие как головокружение, повышенная утомляемость или выраженное снижение АД), необходимо уменьшить дозу препарата Кораксан ® (например, до 2.5 мг (по 1/2 таб. по 5 мг) 2 раза/сут). После снижения дозы необходимо контролировать ЧСС (см. раздел "Особые указания"). Если при снижении дозы препарата Кораксан ® ЧСС остается менее 50 уд./мин или сохраняются симптомы выраженной брадикардии, прием препарата следует прекратить.

Хроническая сердечная недостаточность

Терапия может быть начата только у пациента со стабильным течением хронической сердечной недостаточности.

После двух недель применения суточная доза препарата Кораксан ® может быть увеличена до 15 мг (по 1 таб. 7.5 мг 2 раза/сут), если ЧСС в состоянии покоя стабильно более 60 уд./мин. В случае если ЧСС стабильно не более 50 уд./мин или в случае проявления симптомов брадикардии, таких как головокружение, повышенная утомляемость или артериальная гипотензия, доза может быть уменьшена до 2.5 мг (по 1/2 таб. 5 мг) 2 раза/сут.

Если значение ЧСС находится в диапазоне от 50 до 60 уд./мин, рекомендуется применять препарат Кораксан ® в дозе 5 мг 2 раза/сут.

Если в процессе применения препарата ЧСС в состоянии покоя стабильно менее 50 уд./мин или если у пациента отмечаются симптомы брадикардии, для пациентов, получающих препарат Кораксан ® в дозе 5 мг 2 раза/сут или 7.5 мг 2 раза/сут, доза препарата должна быть снижена.

Если у пациентов, получающих препарат Кораксан ® в дозе 2.5 мг (по 1/2 таб. 5 мг) 2 раза/сут или 5 мг 2 раза/сут, ЧСС в состоянии покоя стабильно более 60 уд./мин, доза препарата может быть увеличена.

Если ЧСС не более 50 уд./мин или у пациента сохраняются симптомы брадикардии, применение препарата следует прекратить (см. раздел "Особые указания").

Применение у пациентов старше 75 лет

Нарушение функции почек

Пациентам с нарушением функции почек при КК более 15 мл/мин рекомендуемая начальная доза препарата Кораксан ® составляет 10 мг/сут (по 1 таб. 5 мг 2 раза/сут) (см. раздел "Фармакокинетика"). В зависимости от терапевтического эффекта, через 3-4 недели применения доза препарата может быть увеличена до 15 мг (по 1 таб. 7.5 мг 2 раза/сут).

Из-за недостатка клинических данных по применению препарата Кораксан ® у пациентов с КК менее 15 мл/мин, препарат следует применять с осторожностью.

Нарушение функции печени

Пациентам с легкой степенью печеночной недостаточности (до 7 баллов по шкале Чайлд-Пью) рекомендуется обычный режим дозирования.

Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью).

Кораксан ® противопоказан пациентам с выраженной печеночной недостаточностью (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью), поскольку применение препарата у таких пациентов не изучалось (можно ожидать существенного увеличения концентрации препарата в плазме крови) (см. разделы "Противопоказания" и "Фармакокинетика").

Передозировка

Симптомы: передозировка препарата может приводить к выраженной и продолжительной брадикардии (см. раздел "Побочное действие").

Лечение: выраженной брадикардии должно быть симптоматическим и проводиться в специализированных отделениях. В случае развития брадикардии в сочетании с нарушениями показателей гемодинамики показано симптоматическое лечение с в/в введением бета-адреномиметиков, таких как изопреналин. При необходимости возможна постановка искусственного водителя ритма.

Взаимодействие

Пациент должен сообщить врачу обо всех принимаемых препаратах.

Нежелательные сочетания лекарственных средств

Лекарственные средства, удлиняющие интервал QT:

Антиаритмические средства, удлиняющие интервал QT (например, хинидин, дизопирамид, бепридил, соталол, ибутилид, амиодарон);

Лекарственные средства, удлиняющие интервал QT, не относящиеся к антиаритмическим средствам (например, пимозид, зипразидон, сертиндол, мефлохин, галофантрин, пентамидин, цизаприд, эритромицин для в/в введения).

Следует избегать одновременного применения ивабрадина и указанных лекарственных средств, поскольку урежение ЧСС может вызвать дополнительное удлинение интервала QT. При необходимости совместного назначения этих препаратов следует тщательно контролировать показатели ЭКГ (см. раздел "Особые указания").

Следует с осторожностью применять Кораксан ® с некалийсберегающими диуретиками (тиазидные и "петлевые" диуретики), т.к. гипокалиемия может повысить риск развития аритмии. Поскольку ивабрадин может вызывать брадикардию, сочетание гипокалиемии и брадикардии является предрасполагающим фактором для развития тяжелой формы аритмии, особенно у пациентов с синдромом удлинения интервала QT, как врожденным, так и вызванным воздействием каких-либо веществ.

Ивабрадин метаболизируется в печени с участием изоферментов системы цитохрома Р450 (изофермент CYP3A4) и является очень слабым ингибитором данного изофермента. Ивабрадин не оказывает существенного влияния на метаболизм и концентрацию в плазме крови других субстратов (мощных, умеренных и слабых ингибиторов) цитохрома CYP3A4. В то же время, ингибиторы и индукторы изофермента CYP3A4 могут вступать во взаимодействие с ивабрадином и оказывать клинически значимое влияние на его метаболизм и фармакокинетические свойства. Было установлено, что ингибиторы изофермента CYP3A4 повышают, а индукторы изофермента CYP3A4 уменьшают плазменные концентрации ивабрадина.

Повышение концентрации ивабрадина в плазме крови может увеличивать риск развития выраженной брадикардии (см. раздел "Особые указания").

Противопоказанные сочетания лекарственных средств

Одновременное применение ивабрадина с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4, такими как противогрибковые средства группы азолов (кетоконазол, итраконазол), антибиотики группы макролидов (кларитромицин, эритромицин для приема внутрь, джозамицин, телитромицин), ингибиторы ВИЧ-протеазы (нелфинавир, ритонавир) и нефазодон, противопоказано (см. раздел "Противопоказания"). Сильные ингибиторы изофермента CYP3A4 - кетоконазол (200 мг 1 раз/сут) или джозамицин (по 1 г 2 раза/сут) повышают средние концентрации ивабрадина в плазме крови в 7-8 раз.

Одновременное применение ивабрадина и умеренных ингибиторов изофермента CYP3A4 дилтиазема или верапамила (средств, урежающих сердечный ритм) у здоровых добровольцев и пациентов сопровождалось увеличением AUC ивабрадина в 2-3 раза и дополнительным урежением ЧСС на 5 уд./мин. Данное применение противопоказано (см. раздел "Противопоказания").

Сочетания лекарственных средств, требующие осторожности

Применение ивабрадина в комбинации с прочими умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, флуконазолом) возможно при условии, что ЧСС в покое составляет более 70 уд./мин. Рекомендуемая начальная доза ивабрадина - по 2.5 мг 2 раза/сут. Необходим контроль ЧСС.

Индукторы изофермента CYP3A4, такие как рифампицин, барбитураты, фенитоин и растительные средства, содержащие зверобой продырявленный, при совместном применении могут привести к снижению концентрации в крови и активности ивабрадина и потребовать подбора более высокой дозы ивабрадина. При совместном применении ивабрадина и препаратов, содержащих зверобой продырявленный, было отмечено двукратное уменьшение AUC ивабрадина. В период терапии препаратом Кораксан ® следует по возможности избегать применения препаратов и продуктов, содержащих зверобой продырявленный.

Комбинированное применение с другими лекарственными средствами

Показано отсутствие клинически значимого влияния на фармакодинамику и фармакокинетику ивабрадина при одновременном применении следующих лекарственных средств: ингибиторов протоновой помпы (омепразол, лансопразол), ингибиторов ФДЭ5 (например, силденафил), ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (например, симвастатин), блокаторов медленных кальциевых каналов - производных дигидропиридинового ряда (например, амлодипин, лацидипин), дигоксина и варфарина. Показано, что ивабрадин не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику симвастатина, амлодипина, лацидипина, фармакокинетику и фармакодинамику дигоксина, варфарина и на фармакодинамику ацетилсалициловой кислоты.

Ивабрадин применялся в комбинации с ингибиторами АПФ, антагонистами рецепторов ангиотензина II, бета-адреноблокаторами, диуретиками, антагонистами альдостерона, нитратами короткого и пролонгированного действия, ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, фибратами, ингибиторами протонной помпы, пероральными гипогликемическими средствами, ацетилсалициловой кислотой и другими антиагрегантными средствами. Применение вышеперечисленных лекарственных средств не сопровождалось изменением профиля безопасности проводимой терапии.

Другие виды взаимодействия, требующие осторожности при совместном применении

На фоне приема грейпфрутового сока отмечалось повышение концентрации ивабрадина в крови в 2 раза. В период терапии препаратом Кораксан ® по возможности следует избегать употребления грейпфрутового сока.

Побочные действия

Применение препарата изучалось в исследованиях с участием почти 45 000 пациентов. Наиболее часто побочные эффекты ивабрадина, изменения световосприятия (фосфены) и брадикардия, носили дозозависимый характер и были связаны с механизмом действия препарата.

Перечень нежелательных реакций

Частота побочных реакций, которые были отмечены в клинических исследованиях, приведена в виде следующей градации: очень часто (>1/10); часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000); неуточненной частоты (частота не может быть подсчитана по доступным данным).

Со стороны органа зрения: очень часто - изменения световосприятия (фотопсия): отмечалась у 14.5% пациентов и описывалась как преходящее изменение яркости в ограниченной зоне зрительного поля. Как правило, подобные явления провоцировались резким изменением интенсивности освещения. Также могут возникать фосфены, которые могут иметь вид ореола, распадания зрительной картинки на отдельные части (стробоскопический и калейдоскопический эффекты), проявляться в виде ярких цветовых вспышек или множественных изображений (персистенция сетчатки). В основном, фотопсия появлялась в первые 2 мес лечения, но в последующим может возникать повторно. Выраженность фотопсии, как правило, была слабой или умеренной. Появление фотопсии прекращалось на фоне продолжения терапии (в 77.5% случаев) или после ее завершения. Менее чем у 1% пациентов появление фотопсии явилось причиной изменения их образа жизни или отказа от лечения; часто - нечеткость зрения; нечасто - вертиго, диплопия, нарушение зрения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - брадикардия (у 3.3% пациентов, особенно в первые 2-3 мес терапии, у 0.5% пациентов развивалась выраженная брадикардия с ЧСС не более 40 уд./мин), AV-блокада I степени (удлинение интервала PQ на ЭКГ), желудочковая экстрасистолия, неконтролируемое изменение АД, фибрилляция предсердий. Фибрилляция предсердий наблюдалась у 5.3% пациентов, получавших ивабрадин, по сравнению с 3.8% пациентов, получавших плацебо. Согласно анализу объединенных данных клинических исследований с периодом наблюдения не менее 3 мес, возникновение фибрилляции предсердий наблюдалось у 4.86% пациентов, принимающих ивабрадин, в сравнении с 4.08% в контрольных группах; нечасто - ощущение сердцебиения, наджелудочковая экстрасистолия, выраженное снижение АД, возможно, связанное с брадикардией; очень редко - AV-блокада II и III степени, СССУ.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - тошнота, запор, диарея, боли в животе.

Со стороны ЦНС: часто - головная боль (особенно в первый месяц терапии), головокружение, возможно, связанное с брадикардией; нечасто - обморок, возможно связанный с брадикардией.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - одышка.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: нечасто - спазмы мышц.

Лабораторные и инструментальные показатели: нечасто – гиперурикемия, эозинофилия, повышение концентрации креатинина в плазме крови, удлинение интервала QT на ЭКГ.

Со стороны кожных покровов и подкожно-жировой клетчатки: нечасто - кожная сыпь, эритема; редко - зуд, ангионевротический отек, крапивница.

Общие расстройства и симптомы: нечасто - астения, повышенная утомляемость, возможно, связанные с брадикардией; редко - недомогание, возможно, связанное с брадикардией.

Показания

Стабильная стенокардия:

Симптоматическая терапия стабильной стенокардии при ИБС у взрослых пациентов с нормальным синусовым ритмом и ЧСС не менее 70 уд./мин:

• при непереносимости или наличии противопоказаний к применению бета-адреноблокаторов;
• в комбинации с бета-адреноблокаторами при неадекватном контроле стабильной стенокардии на фоне оптимальной дозы бета-адреноблокатора.

Хроническая сердечная недостаточность:

• терапия хронической сердечной недостаточности II-IV класса по классификации NYHA с систолической дисфункцией у пациентов с синусовым ритмом и ЧСС не менее 70 уд./мин в комбинации со стандартной терапией, включающей в себя терапию бета- адреноблокаторами, или при непереносимости или наличии противопоказаний к применению бета-адреноблокаторов.

Противопоказания

• брадикардия (ЧСС в покое менее 70 уд./мин (до начала лечения));
• кардиогенный шок;
• острый инфаркт миокарда;
• тяжелая артериальная гипотензия (систолическое АД ниже 90 мм рт.ст. и диастолическое АД ниже 50 мм рт.ст.);
• тяжелая печеночная недостаточность (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью);
• СССУ;
• синоатриальная блокада;
• нестабильная или острая сердечная недостаточность;
• наличие искусственного водителя ритма, работающего в режиме постоянной стимуляции;
• нестабильная стенокардия;
• атриовентрикулярная (AV) блокада III степени;
• одновременное применение с сильными ингибиторами изоферментов системы цитохрома P450 3А4, такими как противогрибковые средства группы азолов (кетоконазол, итраконазол), антибиотиками группы макролидов (кларитромицин, эритромицин для приема внутрь, джозамицин, телитромицин), ингибиторами ВИЧ-протеазы (нелфинавир, ритонавир) и нефазодон (см. разделы "Фармакокинетика" и "Лекарственное взаимодействие");
• одновременное применение с верапамилом или дилтиаземом, которые являются умеренными ингибиторами CYP3A4, обладающими способностью урежать ЧСС (см. раздел "Лекарственное взаимодействие");
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции;
• беременность;
• период лактации (кормления грудью);
• применение у женщин репродуктивного возраста, не соблюдающих надежные меры контрацепции (см. раздел "Беременность и лактация");
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения препарата в данной возрастной группе не изучалась);
• повышенная чувствительность к ивабрадину или любому из вспомогательных веществ препарата.

С осторожностью следует назначать препарат при умеренно выраженной печеночной недостаточности (менее 9 баллов по шкале Чайлд-Пью); тяжелой почечной недостаточности (КК менее 15 мл/мин); врожденном удлинении интервала QT (см. раздел "Лекарственное взаимодействие"); одновременно с приемом лекарственных средств, удлиняющих интервал QT; одновременно с приемом грейпфрутового сока; недавно перенесенном инсульте; пигментной дегенерации сетчатки (retinitis pigmentosa); артериальной гипотензии; хронической сердечной недостаточности IV функционального класса по классификации NYHA; одновременно с приемом некалийсберегающих диуретиков (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Особенности применения

Применение при беременности и кормлении грудью

Препарат Кораксан ® противопоказан к применению при беременности. В настоящий момент имеется недостаточное количество данных о применении препарата при беременности.

В доклинических исследованиях ивабрадина выявлено эмбриотоксическое и тератогенное действие.

Период грудного вскармливания

Применение препарата Кораксан ® в период грудного вскармливания противопоказано. В исследованиях на животных показано, что ивабрадин выводится с грудным молоком. Женщины, нуждающиеся в лечении препаратами, содержащими ивабрадин, должны прекратить грудное вскармливание.

Женщины репродуктивного возраста

Женщинам репродуктивного возраста следует использовать надежные методы контрацепции в период лечения препаратом Кораксан ® (см. раздел "Противопоказания").

Применение при нарушениях функции печени

Не требуется какого-либо изменения режима дозирования препарата при легкой печеночной недостаточности. Следует соблюдать осторожность при умеренной печеночной недостаточности. При тяжелой печеночной недостаточности прием препарата противопоказан, поскольку у данной группы пациентов исследования не проводились.

Применение при нарушениях функции почек

У пациентов с нарушениями функции почек и КК выше 15 мл/мин рекомендуется обычный режим дозирования.

Из-за недостатка клинических данных при КК ниже 15 мл/мин препарат следует назначать с осторожностью.

Применение у детей

Противопоказан в детском и подростковом возрасте до 18 лет.

Особые указания

Недостаточность положительного эффекта в отношении клинических исходов у пациентов с симптоматической стабильной стенокардией

Ивабрадин показан только в качестве симптоматической терапии стабильной стенокардии, поскольку ивабрадин не оказывает положительного эффекта на частоту возникновения сердечно-сосудистых событий (например, инфаркт миокарда или смерть вследствие сердечно-сосудистых причин) у пациентов с симптоматической стенокардией.

Контроль ЧСС

Учитывая значительную вариабельность ЧСС в течение суток, перед началом терапии препаратом Кораксан ® или при принятии решения о титрации дозы должно быть выполнено определение ЧСС одним из указанных способов: серийное измерение ЧСС, ЭКГ или 24-часовое амбулаторное наблюдение. Такое определение должно быть также проведено пациентам с низкой ЧСС, в частности, если ЧСС опускается ниже 50 уд./мин, или при снижении дозы препарата Кораксан ® (см. раздел "Режим дозирования").

Нарушения сердечного ритма

Кораксан ® неэффективен для лечения или профилактики аритмий. Его эффективность снижается на фоне развития тахиаритмии (например, желудочковой или наджелудочковой тахикардии). Препарат не рекомендуется пациентам с фибрилляцией предсердий (мерцательной аритмией) или другими типами аритмий, связанными с функцией синусового узла.

У пациентов, принимающих ивабрадин, повышен риск развития фибрилляции предсердий (см. раздел "Побочное действие"). Фибрилляция предсердий чаще встречалась среди пациентов, которые одновременно с ивабрадином принимали амиодарон или антиаритмические препараты I класса.

Во время терапии следует проводить клиническое наблюдение за пациентами на предмет выявления фибрилляции предсердий (пароксизмальной или постоянной). При клинических показаниях (например, ухудшение течения стенокардии, появление ощущения сердцебиения, нерегулярность сердечного ритма) в текущий контроль следует включать ЭКГ.

Пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах фибрилляции предсердий, им должно быть рекомендовано обратиться к врачу в случае появления таким симптомов. Если во время терапии возникла фибрилляция предсердий, соотношение ожидаемой пользы к возможному риску при дальнейшем применении ивабрадина должно быть тщательным образом рассмотрено повторно.

Пациенты с хронической сердечной недостаточностью и нарушениями внутрижелудочковой проводимости (блокада левой или правой ножки пучка Гиса) и желудочковой диссинхронией должны находиться под пристальным контролем.

Применение у пациентов с брадикардией

Кораксан ® противопоказан, если до начала терапии ЧСС в покое составляет менее 70 уд./мин (см. раздел "Противопоказания"). Если на фоне терапии ЧСС в покое урежается до значений менее 50 уд./мин, или у пациента возникают симптомы, связанные с брадикардией (такие как головокружение, повышенная утомляемость или артериальная гипотензия), необходимо уменьшить дозу препарата. Если при снижении дозы препарата ЧСС остается менее 50 уд./мин, или сохраняются симптомы, связанные с брадикардией, то прием препарата Кораксан ® следует прекратить (см. раздел "Режим дозирования").

Комбинированное применение в составе антиангинальной терапии

Применение препарата Кораксан ® совместно с блокаторами медленных кальциевых каналов, урежающими ЧСС, такими как верапамил или дилтиазем, не рекомендовано (см. разделы "Противопоказания" и "Лекарственное взаимодействие").

При комбинированном применении ивабрадина с нитратами и блокаторами медленных кальциевых каналов - производными дигидропиридинового ряда, такими как амлодипин, изменения профиля безопасности проводимой терапии отмечено не было. Не установлено, что одновременное применение с блокаторами медленных кальциевых каналов повышает эффективность ивабрадина (см. раздел "Фармакодинамика").

Хроническая сердечная недостаточность

Следует рассматривать вопрос о назначении препарата Кораксан ® только у пациентов со стабильной сердечной недостаточностью. Следует с осторожностью применять препарат Кораксан ® у пациентов с хронической сердечной недостаточностью IV функционального класса по классификации NYHA, из-за ограниченных данных по применению у данной группы пациентов.

Функции зрительного восприятия

Кораксан ® влияет на функцию сетчатки глаза (см. раздел "Фармакодинамика"). В настоящее время не было выявлено токсического воздействия ивабрадина на сетчатку глаза, однако влияние препарата на сетчатку глаза при длительном применении (свыше 1 года) на сегодняшний день неизвестно. При возникновении неожиданных нарушений зрительных функций, не описанных в настоящей инструкции, необходимо рассмотреть вопрос о прекращении приема препарата Кораксан ® . Пациентам с пигментной дегенерацией сетчатки (retinitis pigmentosa) препарат Кораксан ® следует принимать с осторожностью (см. раздел "С осторожностью").

Вспомогательные вещества

В состав препарата входит лактоза, поэтому Кораксан ® не рекомендуется пациентам с дефицитом лактазы, непереносимостью лактозы, синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Артериальная гипотензия

Из-за недостаточного количества клинических данных препарат следует назначать с осторожностью пациентам с артериальной гипотензией.

Кораксан ® противопоказан при выраженной артериальной гипотензии (систолическое АД менее 90 мм рт.ст. и диастолическое АД менее 50 мм рт.ст.) (см. раздел "Противопоказания").

Фибрилляция предсердий (мерцательная аритмия) - сердечные аритмии

Не доказано увеличение риска развития выраженной брадикардии на фоне приема препарата Кораксан ® при восстановлении синусового ритма во время фармакологической кардиоверсии. Тем не менее, из-за отсутствия достаточного количества данных, при возможности отсрочить плановую электрическую кардиоверсию, прием препарата Кораксан ® следует прекратить за 24 ч до ее проведения.

Применение у пациентов с врожденным синдромом удлиненного интервала QT или пациентов, принимающих препараты, удлиняющие интервал QT

Кораксан ® не следует назначать при врожденном синдроме удлиненного интервала QT, a также в комбинации с препаратами, удлиняющими интервал QT (см. раздел "Лекарственное взаимодействие"). При необходимости такой терапии требуется строгий контроль ЭКГ (см. раздел "Особые указания").

Снижение ЧСС вследствие приема препарата Кораксан ® может усугубить удлинение интервала QT, что, в свою очередь, может спровоцировать развитие тяжелой формы аритмии, в частности, полиморфной желудочковой тахикардии типа "пируэт".

Пациенты с артериальной гипертензией, которым требуется изменение гипотензивной терапии

В исследовании SHIFT случаи повышения АД встречались чаще в группе пациентов, принимающих Кораксан ® (7.1%), по сравнению с группой плацебо (6.1%). Эти случаи встречались особенно часто вскоре после изменения гипотензивной терапии; они носили временный характер и не влияли на эффективность препарата Кораксан ® . При изменении гипотензивной терапии у пациентов с хронической сердечной недостаточностью, принимающих Кораксан ® , требуется мониторинг АД через соответствующие интервалы времени (см. раздел "Особые указания").

Умеренная печеночная недостаточность

При умеренно выраженной печеночной недостаточности (менее 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) терапию препаратом Кораксан ® следует проводить с осторожностью (см. раздел "Режим дозирования").

Тяжелая почечная недостаточность

При тяжелой почечной недостаточности (КК менее 15 мл/мин) терапию препаратом Кораксан ® следует проводить с осторожностью.

Антиангинальный препарат

Действующее вещество

Ивабрадин (ivabradine)

Форма выпуска, состав и упаковка

оранжево-розового цвета, овальные, двояковыпуклые, с насечками с двух боковых сторон, с гравировкой на одной стороне - логотип фирмы, на другой - цифра "5"; таблетка может быть поделена на две равные части.

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат - 63.91 мг, магния стеарат - 0.5 мг, крахмал кукурузный - 20 мг, мальтодекстрин - 10 мг, кремния диоксид коллоидный безводный - 0.2 мг.

Состав пленочной оболочки:

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, оранжево-розового цвета, треугольные, с гравировкой на одной стороне - логотип фирмы, на другой - число "7.5".

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат - 61.215 мг, магния стеарат - 0.5 мг, крахмал кукурузный - 20 мг, мальтодекстрин - 10 мг, кремния диоксид коллоидный безводный - 0.2 мг.

Состав пленочной оболочки: глицерол - 0.0874 мг, гипромеллоза - 1.45276 мг, краситель железа оксид желтый (Е172) - 0.01457 мг, краситель железа оксид красный (Е172) - 0.00485 мг, макрогол 6000 - 0.09276 мг, магния стеарат - 0.0874 мг, титана диоксид (Е171) - 0.26026 мг.

14 шт. - блистеры (1) - пачки картонные с контролем первого вскрытия (при необходимости).
14 шт. - блистеры (2) - пачки картонные с контролем первого вскрытия (при необходимости).
14 шт. - блистеры (4) - пачки картонные с контролем первого вскрытия (при необходимости).
26 шт. - блистеры (2) - пачки картонные с контролем первого вскрытия (при необходимости).

Фармакологическое действие

Фармакодинамика

Ивабрадин - препарат, замедляющий ритм сердца, механизм действия которого заключается в селективном и специфическом ингибировании I f -каналов синусового узла, контролирующих спонтанную диастолическую деполяризацию в синусовом узле и регулирующих ЧСС.

Ивабрадин оказывает селективное воздействие на синусовый узел, не влияя на время проведения импульсов по внутрипредсердным, предсердно-желудочковым и внутрижелудочковым проводящим путям, а также на сократительную способность миокарда и реполяризацию желудочков.

Ивабрадин также может взаимодействовать с I h -каналами сетчатки глаза, сходными с I f -каналами сердца, участвующими в возникновении временного изменения системы зрительного восприятия за счет изменения реакции сетчатки на яркие световые стимулы.

При провоцирующих обстоятельствах (например, быстрая смена яркости в области зрительного поля) частичное ингибирование I h -каналов ивабрадином вызывает феномен изменения световосприятия (фотопсия). Для фотопсии характерно преходящее изменение яркости в ограниченной области зрительного поля (см. раздел "Побочное действие").

Основной фармакологической особенностью ивабрадина является его способность дозозависимого урежения ЧСС. Анализ зависимости величины урежения ЧСС от дозы препарата проводился при постепенном увеличении дозы ивабрадина до 20 мг 2 раза/сут и выявил тенденцию к достижению эффекта "плато" (отсутствие нарастания терапевтического эффекта при дальнейшем увеличении дозы), что снижает риск развития выраженной брадикардии (ЧСС менее 40 уд./мин) (см. раздел "Побочное действие").

При назначении препарата в рекомендуемых дозах степень урежения ЧСС зависит от ее исходной величины и составляет примерно 10-15 уд./мин в покое и при физической нагрузке. В результате снижается работа сердца и уменьшается потребность миокарда в кислороде.

Ивабрадин не влияет на внутрисердечную проводимость, сократительную способность миокарда (не вызывает отрицательный инотропный эффект) и процесс реполяризации желудочков сердца. В клинических электрофизиологических исследованиях ивабрадин не оказывал влияния на время проведения импульсов по предсердно-желудочковым или внутрижелудочковым проводящим путям, а также на скорректированные интервалы QT.

В исследованиях с участием пациентов с дисфункцией левого желудочка (фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) 30-45%) было показано, что ивабрадин не влияет на сократительную способность миокарда.

Установлено, что ивабрадин в дозе 5 мг 2 раза/сут улучшал показатели нагрузочных проб уже через 3-4 недели терапии. Эффективность была подтверждена и для дозы 7.5 мг 2 раза/сут. В частности, дополнительный эффект при увеличении дозы с 5 мг до 7.5 мг 2 раза/сут был установлен в сравнительном исследовании с . Время выполнения физической нагрузки увеличилось примерно на 1 мин уже через 1 месяц применения ивабрадина в дозе 5 мг 2 раза/сут, при этом после дополнительного 3-месячного курса приема ивабрадина в дозе 7.5 мг 2 раза/сут внутрь отмечен дальнейший прирост этого показателя на 25 сек. Антиангинальная и антиишемическая активность ивабрадина подтверждалась и для пациентов в возрасте 65 лет и старше. Эффективность ивабрадина при применении в дозах 5 мг и 7.5 мг 2 раза/сут отмечалась в отношении всех показателей нагрузочных проб (общая продолжительность физической нагрузки, время до лимитирующего приступа стенокардии, время до начала развития приступа стенокардии и время до развития депрессии сегмента ST на 1 мм), а также сопровождалась уменьшением частоты развития приступов стенокардии примерно на 70%. Применение ивабрадина 2 раза/сут обеспечивало постоянную терапевтическую эффективность в течение 24 ч.

У пациентов, принимавших ивабрадин, показана дополнительная эффективность ивабрадина в отношении всех показателей нагрузочных проб при добавлении к максимальной дозе атенолола (50 мг) на спаде терапевтической активности (через 12 ч после приема внутрь).

Не показано улучшение показателей эффективности ивабрадина при добавлении к максимальной дозе на спаде терапевтической активности (через 12 ч после приема внутрь), в то время как на максимуме активности (через 3-4 ч после приема внутрь) дополнительная эффективность ивабрадина была доказана.

В исследованиях клинической эффективности препарата эффекты ивабрадина полностью сохранялись на протяжении 3- и 4-месячных периодов лечения. Во время лечения признаки развития толерантности (снижения эффективности) отсутствовали, а после прекращения лечения синдрома "отмены" не отмечалось. Антиангинальные и антиишемические эффекты ивабрадина были связаны с дозозависимым урежением ЧСС, а также со значительным уменьшением рабочего произведения (ЧСС × систолическое АД), причем как в покое, так и при физической нагрузке. Влияние на показатели АД и ОПСС было незначительным и клинически незначимым.

Устойчивое урежение ЧСС было отмечено у пациентов, принимающих ивабрадин как минимум в течение 1 года. Влияния на углеводный обмен и липидный профиль при этом не наблюдалось.

У пациентов с сахарным диабетом показатели эффективности и безопасности ивабрадина были сходными с таковыми в общей популяции пациентов.

В исследовании у пациентов с ИБС без клинических проявлений сердечной недостаточности (ФВЛЖ более 40%) на фоне поддерживающей терапии, терапия ивабрадином в дозах выше рекомендованных (начальная доза 7.5 мг 2 раза/сут (5 мг 2 раза/сут, при возрасте старше 75 лет), которая затем титровалась до 10 мг 2 раза/сут) не оказала существенного влияния на первичную комбинированную конечную точку (смерть вследствие сердечно-сосудистой причины или развитие нефатального инфаркта миокарда). Частота развития брадикардии в группе пациентов, получавших ивабрадин составила 17.9%. 7.1% пациентов в ходе исследования принимали , дилтиазем или мощные ингибиторы изофермента CYP3A4.

У пациентов со стенокардией класса II или выше по классификации Канадского Кардиологического общества было выявлено небольшое статистически значимое увеличение количества случаев наступления первичной комбинированной конечной точки при применении ивабрадина - чего не наблюдалось в подгруппе всех пациентов со стенокардией (класс I и выше).

В исследовании с участием пациентов со стабильной стенокардией и дисфункцией левого желудочка (ФВЛЖ менее 40%), 86.9% которых получали , не выявлено различий между группами пациентов, принимавших ивабрадин на фоне стандартной терапии, и плацебо, по суммарной частоте летальных исходов от сердечно-сосудистых заболеваний, госпитализации по поводу острого инфаркта миокарда, госпитализации по поводу возникновения новых случаев сердечной недостаточности или усиления симптомов течения хронической сердечной недостаточности (ХСН). У пациентов с симптоматической стенокардией не было выявлено значительных различий по частоте возникновения смерти вследствие сердечно-сосудистой причины или госпитализации вследствие развития нефатального инфаркта миокарда или сердечной недостаточности (частота возникновения - 12.0% в группе ивабрадина и 15.5% в группе плацебо соответственно). На фоне применения ивабрадина у пациентов с ЧСС не менее 70 уд./мин показано снижение частоты госпитализаций по поводу фатального и нефатального инфаркта миокарда на 36% и частоты реваскуляризации на 30%.

У пациентов со стенокардией напряжения на фоне приема ивабрадина отмечено снижение относительного риска наступления осложнений (частота летальных исходов от сердечно-сосудистых заболеваний, госпитализации по поводу острого инфаркта миокарда, госпитализации по поводу возникновения новых случаев сердечной недостаточности или усиления симптомов течения ХСН) на 24%. Отмеченное терапевтическое преимущество достигается, в первую очередь, за счет снижения частоты госпитализации по поводу острого инфаркта миокарда на 42%.

Снижение частоты госпитализации по поводу фатального и нефатального инфаркта миокарда у пациентов с ЧСС более 70 уд./мин еще более значимо и достигает 73%. В целом отмечена хорошая переносимость и безопасность препарата.

На фоне применения ивабрадина у пациентов с ХСН II-IV ФК по классификации NYHA с ФВЛЖ менее 35% показано клинически и статистически значимое снижение относительного риска наступления осложнений (частоты летальных исходов от сердечно-сосудистых заболеваний и снижение числа госпитализаций в связи с усилением симптомов течения ХСН) на 18%. Абсолютное снижение риска составило 4.2%. Выраженный терапевтический эффект наблюдался через 3 мес от начала терапии.

Снижение смертности от сердечно-сосудистых заболеваний и снижение числа госпитализаций в связи с усилением симптомов течения ХСН наблюдалось независимо от возраста, пола, функционального класса ХСН, применения бета-адреноблокаторов, ишемической или неишемической этиологии ХСН, наличия сахарного диабета или артериальной гипертензии в анамнезе.

Пациенты с симптомами ХСН с синусовым ритмом и с ЧСС не менее 70 уд./мин получали стандартную терапию, включающую применение бета-адреноблокаторов (89%), ингибиторов АПФ и/или антагонистов рецепторов ангиотензина II (91%), диуретиков (83%) и антагонистов альдостерона (60%).

Показано, что применение ивабрадина в течение 1 года может предотвратить один летальный исход или одну госпитализацию в связи с сердечно-сосудистым заболеванием на каждые 26 пациентов, принимающих препарат. На фоне применения ивабрадина показано улучшение функционального класса ХСН по классификации NYHA.

У пациентов с ЧСС 80 уд./мин отмечено снижение ЧСС в среднем на 15 уд./мин.

Фармакокинетика

Ивабрадин представляет собой S-энантиомер с отсутствием биоконверсии по данным исследований in vivo. Основным активным метаболитом препарата является N-десметилированное производное ивабрадина.

Абсорбция и биодоступность

Ивабрадин быстро и практически полностью всасывается в ЖКТ после приема внутрь. C max в крови достигается примерно через 1 ч после приема внутрь натощак. Биодоступность составляет приблизительно 40%, что обусловлено эффектом "первого прохождения" через печень. Прием пищи увеличивает время абсорбции приблизительно на 1 ч и увеличивает концентрацию в плазме крови с 20% до 30%. Для уменьшения вариабельности концентрации препарат рекомендуется принимать одновременно с приемом пищи (см. раздел "Режим дозирования").

Распределение

Связывание с белками плазмы крови составляет примерно 70%. V d в равновесном состоянии - около 100 л. C max в плазме крови после длительного применения в рекомендуемой дозе по 5 мг 2 раза/сут составляет приблизительно 22 нг/мл (коэффициент вариации = 29%). Средняя C ss в плазме крови составляет 10 нг/мл (коэффициент вариации = 38%).

Метаболизм

Ивабрадин в значительной степени метаболизируется в печени и кишечнике путем окисления с участием только цитохрома Р450 3A4 (изофермента CYP3А4). Основным активным метаболитом является N-десметилированное производное (S 18982), доля которого составляет 40% дозы концентрации ивабрадина. Метаболизм активного метаболита ивабрадина также происходит в присутствии изофермента CYP3A4. Ивабрадин обладает малым сродством к изоферменту CYP3A4, не индуцирует и не ингибирует его. В связи с этим, маловероятно, что ивабрадин влияет на метаболизм или концентрацию субстратов изофермента CYP3A4 в плазме крови. С другой стороны, одновременное применение мощных ингибиторов или индукторов цитохрома Р450 может значительно влиять на концентрацию ивабрадина в плазме крови (см. разделы "Лекарственное взаимодействие" и "Особые указания").

Выведение

T 1/2 ивабрадина составляет, в среднем, 2 ч (70-75% AUC), эффективный T 1/2 - 11 ч. Общий клиренс - примерно 400 мл/мин, почечный - примерно 70 мл/мин. Выведение метаболитов происходит с одинаковой скоростью через почки и кишечник. Около 4% принятой дозы выводится почками в неизмененном виде.

Линейность и нелинейность

Фармакокинетика ивабрадина является линейной в диапазоне доз от 0.5 до 24 мг.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого и старческого возраста. Фармакокинетические показатели (AUC и C max) существенно не различаются в группах пациентов 65 лет и старше, 75 лет и старше и общей популяции пациентов (см. раздел "Режим дозирования").

Нарушение функции почек. Влияние почечной недостаточности (КК от 15 до 60 мл/мин) на кинетику ивабрадина минимально, т.к. лишь около 20% ивабрадина и его активного метаболита S 18982 выводится почками (см. раздел "Режим дозирования").

Нарушение функции печени. У пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (до 7 баллов по шкале Чайлд-Пью) AUC свободного ивабрадина и его активного метаболита на 20% больше, чем у пациентов с нормальной функцией печени. Данные о применении ивабрадина у пациентов с умеренной (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью ограничены и не позволяют сделать вывод об особенностях фармакокинетики препарата у данной группы пациентов. Данные о применении ивабрадина у больных с тяжелой (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью на данный момент отсутствуют (см. раздел "Режим дозирования").

Взаимосвязь между фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами

Анализ взаимосвязи между фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами позволил установить, что урежение ЧСС находится в прямой пропорциональной зависимости от увеличения концентрации ивабрадина и активного метаболита S 18982 в плазме крови при приеме в дозах до 15-20 мг 2 раза/сут. При более высоких дозах препарата замедление ритма не имеет пропорциональной зависимости от концентрации ивабрадина в плазме крови и характеризуется тенденцией к достижению "плато". Высокие концентрации ивабрадина, которых можно достичь при комбинации препарата с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4, могут приводить к выраженному урежению ЧСС, однако этот риск ниже при комбинации с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (см. разделы "Противопоказания", "Лекарственное взаимодействие", "Особые указания").

Показания

Симптоматическая терапия стабильной стенокардии при ИБС у взрослых пациентов с нормальным синусовым ритмом и ЧСС не менее 70 уд./мин:

• при непереносимости или наличии противопоказаний к применению бета-адреноблокаторов;
• в комбинации с бета-адреноблокаторами при неадекватном контроле стабильной стенокардии на фоне оптимальной дозы бета-адреноблокатора.

Терапия хронической сердечной недостаточности

• терапия хронической сердечной недостаточности II-IV класса по классификации NYHA с систолической дисфункцией у пациентов с синусовым ритмом и ЧСС не менее 70 уд./мин в комбинации со стандартной терапией, включающей в себя терапию бета-адреноблокаторами, или при непереносимости или наличии противопоказаний к применению бета-адреноблокаторов.

Противопоказания

• повышенная чувствительность к ивабрадину или любому из вспомогательных веществ препарата;
• ЧСС в покое менее 70 уд./мин (до начала лечения);
• кардиогенный шок;
• острый инфаркт миокарда;
• тяжелая артериальная гипотензия (систолическое АД ниже 90 мм рт.ст. и диастолическое АД ниже 50 мм рт.ст.);
• тяжелая печеночная недостаточность (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью);
• СССУ;
• синоатриальная блокада;
• нестабильная или острая сердечная недостаточность;
• наличие искусственного водителя ритма, работающего в режиме постоянной стимуляции;
• нестабильная стенокардия;
• атриовентрикулярная (AV) блокада II и III степени;
• одновременное применение с мощными ингибиторами изоферментов системы цитохрома P450 3А4, такими как противогрибковые средства группы азолов (кетоконазол, итраконазол), антибиотиками группы макролидов (кларитромицин, эритромицин для приема внутрь, джозамицин, телитромицин), ингибиторами ВИЧ-протеазы (нелфинавир, ритонавир) и нефазодон (см. разделы "Фармакокинетика" и "Лекарственное взаимодействие");
• одновременное применение с верапамилом или дилтиаземом, которые являются умеренными ингибиторами CYP3A4, обладающими способностью урежать ЧСС (см. раздел "Лекарственное взаимодействие");
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции;
• беременность, период грудного вскармливания и применение у женщин репродуктивного возраста, не соблюдающих надежные меры контрацепции (см. раздел "Беременность и лактация");
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения препарата в данной возрастной группе не установлено).

С осторожностью следует назначать препарат при умеренно выраженной печеночной недостаточности (менее 9 баллов по шкале Чайлд-Пью); тяжелой почечной недостаточности (КК менее 15 мл/мин); врожденном удлинении интервала QT (см. раздел "Лекарственное взаимодействие"); одновременном приеме лекарственных средств, удлиняющих интервал QT; одновременном приеме грейпфрутового сока; недавно перенесенном инсульте; пигментной дегенерации сетчатки глаза (retinitis pigmentosa); артериальной гипотензии; ХСН IV ФК по классификации NYHA; одновременном применении с калийнесберегающими диуретиками (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Дозировка

Кораксан следует принимать внутрь 2 раза/сут, утром и вечером во время приема пищи (см. раздел "Фармакокинетика").

Симптоматическая терапия стабильной стенокардии

Перед началом терапии или при принятии решения о титрации дозы должно быть выполнено определение ЧСС одним из указанных способов: серийное измерение ЧСС, ЭКГ или 24-часовое амбулаторное наблюдение.

Начальная доза препарата Кораксан не должна превышать 5 мг 2 раза/сут у пациентов моложе 75 лет.

Если симптомы сохраняются в течение 3-4 недель и если начальная дозировка хорошо переносилась и ЧСС в состоянии покоя остается более 60 уд./мин, доза может быть увеличена до следующего уровня у пациентов, получавших препарат Кораксан в дозе 2.5 мг 2 раза/сут или 5 мг 2 раза/сут. Поддерживающая доза препарата Кораксан не должна превышать 7.5 мг 2 раза/сут.

Применение препарата Кораксан следует прекратить, если симптомы стенокардии не уменьшаются, если улучшение незначительно или если не наблюдается клинически значимого снижения ЧСС в течение 3 месяцев терапии.

Если на фоне терапии препаратом Кораксан ЧСС в покое урежается до значений менее 50 уд./мин, или у пациента возникают симптомы, связанные с брадикардией (такие как головокружение, повышенная утомляемость или выраженное снижение АД), необходимо уменьшить дозу препарата Кораксан вплоть до 2.5 мг (по 1/2 таб. по 5 мг) 2 раза/сут. После снижения дозы необходимо контролировать ЧСС (см. раздел "Особые указания"). Если при снижении дозы препарата Кораксан ЧСС остается менее 50 уд./мин или сохраняются симптомы брадикардии, прием препарата следует прекратить.

Терапия может быть начата только у пациента со стабильным течением хронической сердечной недостаточности.

После двух недель применения суточная доза препарата Кораксан может быть увеличена до 15 мг (по 1 таб. 7.5 мг 2 раза/сут), если ЧСС в состоянии покоя стабильно более 60 уд./мин. В случае если ЧСС стабильно ниже 50 уд./мин или в случае проявления симптомов брадикардии, таких как головокружение, повышенная утомляемость или артериальная гипотензия, доза может быть уменьшена до 2.5 мг (по 1/2 таб. 5 мг) 2 раза/сут.

Если значение ЧСС находится в диапазоне от 50 до 60 уд./мин, рекомендуемая поддерживающая доза препарата Кораксан составляет 5 мг 2 раза/сут.

Если в процессе применения препарата Кораксан ЧСС в состоянии покоя стабильно менее 50 уд./мин или если у пациента отмечаются симптомы брадикардии, для пациентов, получающих препарат Кораксан в дозе 5 мг 2 раза/сут или 7.5 мг 2 раза/сут, доза препарата Кораксан должна быть снижена до более низкого уровня.

Если у пациентов, получающих препарат Кораксан в дозе 2.5 мг (по 1/2 таб. 5 мг) 2 раза/сут или 5 мг 2 раза/сут, ЧСС в состоянии покоя стабильно более 60 уд./мин, доза препарата Кораксан может быть увеличена.

Если ЧСС менее 50 уд./мин или у пациента сохраняются симптомы брадикардии, применение препарата Кораксан следует прекратить (см. раздел "Особые указания").

Применение у пациентов старше 75 лет

Для пациентов в возрасте 75 лет и старше рекомендуемая начальная доза препарата Кораксан составляет 2.5 мг (по 1/2 таб. 5 мг) 2 раза/сут. В дальнейшем возможно увеличение дозы препарата Кораксан.

Нарушение функции почек

Пациентам с КК более 15 мл/мин рекомендуемая начальная доза препарата Кораксан составляет 10 мг/сут (по 1 таб. 5 мг 2 раза/сут) (см. раздел "Фармакокинетика"). В зависимости от терапевтического эффекта, через 3-4 недели применения доза препарата Кораксан может быть увеличена до 15 мг (по 1 таб. 7.5 мг 2 раза/сут).

Из-за недостатка клинических данных по применению препарата Кораксан у пациентов с КК менее 15 мл/мин , препарат следует применять с осторожностью.

Нарушение функции печени

Пациентам с легкой степенью печеночной недостаточности рекомендуется обычный режим дозирования.

Следует соблюдать осторожность при применении препарата Кораксан у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) .

Кораксан противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) , поскольку применение препарата Кораксан у таких пациентов не изучалось (можно ожидать существенного увеличения концентрации препарата в плазме крови) (см. разделы "Противопоказания" и "Фармакокинетика").

Побочные действия

Применение препарата изучалось в исследованиях с участием почти 45 000 пациентов. Наиболее часто побочные эффекты ивабрадина, изменения световосприятия (фосфены) и брадикардия, носили дозозависимый характер и были связаны с механизмом действия препарата.

Перечень нежелательных реакций

Частота побочных реакций, которые были отмечены в клинических исследованиях, приведена в виде следующей градации: очень часто (>1/10); часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000); неуточненной частоты (частота не может быть подсчитана по доступным данным).

Со стороны органов чувств: очень часто - изменения световосприятия (фосфены): отмечалось у 14.5% пациентов и описывалось как преходящее изменение яркости в ограниченной зоне зрительного поля. Как правило, подобные явления провоцировались резким изменением интенсивности освещения. Также могут возникать фосфены, которые могут иметь вид ореола, распадания зрительной картинки на отдельные части (стробоскопический и калейдоскопический эффекты), проявляться в виде ярких цветовых вспышек или множественных изображений (персистенция сетчатки). В основном, фотопсия появлялась в первые 2 мес лечения, но в последующем могла возникать повторно. Выраженность фотопсии, как правило, была слабой или умеренной. Появление фотопсии прекращалось на фоне продолжения терапии (в 77.5% случаев) или после ее завершения. Менее чем у 1% пациентов появление фотопсии явилось причиной изменения их образа жизни или отказа от лечения; часто - нечеткость зрения; нечасто - вертиго, диплопия, нарушение зрения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - брадикардия (у 3.3% пациентов, особенно в первые 2-3 мес терапии, у 0.5% пациентов развивалась выраженная брадикардия с ЧСС не более 40 уд./мин), AV-блокада I степени (удлинение интервала PQ на ЭКГ), желудочковая экстрасистолия, неконтролируемое изменение АД, фибрилляция предсердий. Фибрилляция предсердий наблюдалась у 5.3% пациентов, получавших ивабрадин, по сравнению с 3.8% пациентов, получавших плацебо. Согласно анализу объединенных данных клинических исследований с периодом наблюдения не менее 3 мес, возникновение фибрилляции предсердий наблюдалось у 4.86% пациентов, принимающих ивабрадин, в сравнении с 4.08% в контрольных группах; нечасто - ощущение сердцебиения, наджелудочковая экстрасистолия, выраженное снижение АД, возможно, связанное с брадикардией; очень редко - AV-блокада II и III степени, СССУ.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - тошнота, запор, диарея, боли в животе.

Со стороны ЦНС: часто - головная боль (особенно в первый месяц терапии), головокружение, возможно, связанное с брадикардией; нечасто - обморок, возможно связанный с брадикардией.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - одышка.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: нечасто - спазмы мышц.

Лабораторные и инструментальные показатели: нечасто – гиперурикемия, эозинофилия, повышение концентрации креатинина в плазме крови, удлинение интервала QT на ЭКГ.

Со стороны кожных покровов и подкожно-жировой клетчатки: нечасто - кожная сыпь, эритема; редко - кожный зуд, ангионевротический отек, крапивница.

Общие расстройства и симптомы: нечасто - астения, повышенная утомляемость, возможно, связанные с брадикардией; редко - недомогание, возможно, связанное с брадикардией.

Передозировка

Симптомы: передозировка препарата может приводить к выраженной и продолжительной брадикардии (см. раздел "Побочное действие").

Лечение выраженной брадикардии должно быть симптоматическим и проводиться в специализированных отделениях. В случае развития брадикардии в сочетании с нарушениями показателей гемодинамики показано симптоматическое лечение с в/в введением бета-адреномиметиков, таких как изопреналин. При необходимости возможна постановка искусственного водителя ритма.

Лекарственное взаимодействие

Пациент должен сообщить врачу обо всех принимаемых препаратах.

Лекарственные средства, удлиняющие интервал QT:

• антиаритмические средства, удлиняющие интервал QT (например, хинидин, дизопирамид, бепридил, соталол, ибутилид, амиодарон);
• лекарственные средства, удлиняющие интервал QT, не относящиеся к антиаритмическим средствам (например, пимозид, зипразидон, сертиндол, мефлохин, галофантрин, пентамидин, цизаприд, эритромицин для в/в введения).

Следует избегать одновременного применения ивабрадина и указанных лекарственных средств, поскольку урежение ЧСС может вызвать дополнительное удлинение интервала QT. При необходимости совместного назначения этих препаратов следует тщательно контролировать показатели ЭКГ (см. раздел "Особые указания").

Сопутствующее применение с осторожностью

Следует с осторожностью применять Кораксан с калийнесберегающими диуретиками (диуретики группы тиазидов и "петлевые" диуретики), т.к. гипокалиемия может повысить риск развития аритмии. Поскольку ивабрадин может вызывать брадикардию, сочетание гипокалиемии и брадикардии является предрасполагающим фактором для развития тяжелой формы аритмии, особенно у пациентов с синдромом удлинения интервала QT, как врожденным, так и вызванным воздействием каких-либо веществ.

Цитохром Р450 3A4 (изофермент CYP3A4)

Ивабрадин метаболизируется в печени с участием изоферментов системы цитохрома Р450 (изофермент CYP3A4) и является очень слабым ингибитором данного цитохрома. Ивабрадин не оказывает существенного влияния на метаболизм и концентрацию в плазме крови других субстратов (мощных, умеренных и слабых ингибиторов) CYP3A4. В то же время, ингибиторы и индукторы изофермента CYP3A4 могут вступать во взаимодействие с ивабрадином и оказывать клинически значимое влияние на его метаболизм и фармакокинетические свойства. Было установлено, что ингибиторы изофермента CYP3A4 повышают, а индукторы изофермента CYP3A4 уменьшают плазменные концентрации ивабрадина.

Повышение концентрации ивабрадина в плазме крови может увеличивать риск развития выраженной брадикардии (см. раздел "Особые указания").

Противопоказанные сочетания лекарственных средств

Одновременное применение ивабрадина с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4, такими как противогрибковые средства группы азолов (кетоконазол, итраконазол), антибиотики группы макролидов (кларитромицин, эритромицин для приема внутрь, джозамицин, телитромицин), ингибиторы ВИЧ-протеазы (нелфинавир, ритонавир) и нефазодон, противопоказано (см. раздел "Противопоказания"). Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 - кетоконазол (200 мг 1 раз/сут) или джозамицин (по 1 г 2 раза/сут) повышают средние концентрации ивабрадина в плазме крови в 7-8 раз.

Одновременное применение ивабрадина и умеренных ингибиторов изофермента CYP3A4 дилтиазема или верапамила (средств, урежающих сердечный ритм) у здоровых добровольцев и пациентов сопровождалось увеличением AUC ивабрадина в 2-3 раза и дополнительным урежением ЧСС на 5 уд./мин. Данное применение противопоказано (см. раздел "Противопоказания").

Нежелательные сочетания лекарственных средств

На фоне приема грейпфрутового сока отмечалось повышение экспозиции ивабрадина в 2 раза. В период терапии препаратом Кораксан по возможности следует избегать употребления грейпфрутового сока.

Сочетания лекарственных средств, требующие осторожности

Применение ивабрадина в комбинации с прочими умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, флуконазолом) возможно при условии, что ЧСС в покое составляет более 70 уд./мин. Рекомендуемая начальная доза ивабрадина - по 2.5 мг 2 раза/сут. Необходим контроль ЧСС.

Индукторы изофермента CYP3A4 , такие как рифампицин, барбитураты, фенитоин и растительные средства, содержащие зверобой продырявленный, при совместном применении могут привести к снижению концентрации в крови и активности ивабрадина и потребовать подбора более высокой дозы ивабрадина. При совместном применении ивабрадина и препаратов, содержащих зверобой продырявленный, было отмечено двукратное уменьшение AUC ивабрадина. В период терапии препаратом Кораксан следует по возможности избегать применения препаратов и продуктов, содержащих зверобой продырявленный.

Комбинированное применение с другими лекарственными средствами

Показано отсутствие клинически значимого влияния на фармакодинамику и фармакокинетику ивабрадина при одновременном применении следующих лекарственных средств: ингибиторов протонной помпы (омепразол, лансопразол), ингибиторов ФДЭ5 (например, силденафил), ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (например, симвастатин), БМКК - производных дигидропиридинового ряда (например, амлодипин, лацидипин), дигоксина и варфарина. Показано, что ивабрадин не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику симвастатина, амлодипина, лацидипина, фармакокинетику и фармакодинамику дигоксина, варфарина и на фармакодинамику .

Ивабрадин применялся в комбинации с ингибиторами АПФ, антагонистами рецепторов ангиотензина II, бета-адреноблокаторами, диуретиками, антагонистами альдостерона, нитратами короткого и пролонгированного действия, ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, фибратами, ингибиторами протонной помпы, гипогликемическими средствами для приема внутрь, ацетилсалициловой кислотой и другими антиагрегантными средствами. Применение вышеперечисленных лекарственных средств не сопровождалось изменением профиля безопасности проводимой терапии.

Особые указания

Недостаточность положительного эффекта в отношении клинических исходов у пациентов с симптоматической стабильной стенокардией

Ивабрадин показан только в качестве симптоматической терапии стабильной стенокардии, поскольку ивабрадин не оказывает положительного эффекта на частоту возникновения сердечно-сосудистых событий (например, инфаркт миокарда или смерть вследствие сердечно-сосудистых причин) у пациентов с симптоматической стенокардией.

Контроль ЧСС

Учитывая значительную вариабельность ЧСС в течение суток, перед началом терапии препаратом Кораксан или при принятии решения о титрации дозы должно быть выполнено определение ЧСС одним из указанных способов: серийное измерение ЧСС, ЭКГ или 24-часовое амбулаторное наблюдение. Такое определение должно быть также проведено пациентам с низкой ЧСС, в частности, если ЧСС опускается ниже 50 уд./мин, или при снижении дозы препарата Кораксан (см. раздел "Режим дозирования").

Нарушения сердечного ритма

Кораксан неэффективен для лечения или профилактики аритмий. Его эффективность снижается на фоне развития тахиаритмии (например, желудочковой или наджелудочковой тахикардии). Препарат Кораксан не рекомендуется пациентам с фибрилляцией предсердий (мерцательной аритмией) или другими типами аритмий, связанными с функцией синусового узла.

У пациентов, принимающих ивабрадин, повышен риск развития фибрилляции предсердий (см. раздел "Побочное действие"). Фибрилляция предсердий чаще встречалась среди пациентов, которые одновременно с ивабрадином принимали амиодарон или антиаритмические препараты I класса.

Во время терапии препаратом Кораксан следует проводить клиническое наблюдение за пациентами на предмет выявления фибрилляции предсердий (пароксизмальной или постоянной). При клинических показаниях (например, ухудшение течения стенокардии, появление ощущения сердцебиения, нерегулярность сердечного ритма) в текущий контроль следует включать ЭКГ. Пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах фибрилляции предсердий, им должно быть рекомендовано обратиться к врачу в случае появления таких симптомов. Если во время терапии возникла фибрилляция предсердий, соотношение ожидаемой пользы к возможному риску при дальнейшем применении ивабрадина должно быть тщательным образом рассмотрено повторно.

Пациенты с хронической сердечной недостаточностью и нарушениями внутрижелудочковой проводимости (блокада левой или правой ножки пучка Гиса) и желудочковой диссинхронией должны находиться под пристальным контролем.

Применение у пациентов с брадикардией

Кораксан противопоказан, если до начала терапии ЧСС в покое составляет менее 70 уд./мин (см. раздел "Противопоказания"). Если на фоне терапии ЧСС в покое урежается до значений менее 50 уд./мин, или у пациента возникают симптомы, связанные с брадикардией (такие как головокружение, повышенная утомляемость или артериальная гипотензия), необходимо уменьшить дозу препарата Кораксан. Если при снижении дозы препарата ЧСС остается менее 50 уд./мин, или сохраняются симптомы, связанные с брадикардией, то прием препарата Кораксан следует прекратить (см. раздел "Режим дозирования").

Комбинированное применение в составе антиангинальной терапии

Применение препарата Кораксан совместно с блокаторами медленных кальциевых каналов (БМКК), урежающими ЧСС, такими как верапамил или дилтиазем, противопоказано (см. раздел "Противопоказания" и "Лекарственное взаимодействие") . При комбинированном применении ивабрадина с нитратами и БМКК - производными дигидропиридинового ряда, такими как амлодипин, изменения профиля безопасности проводимой терапии отмечено не было. Не установлено, что одновременное применение с БМКК повышает эффективность ивабрадина (см. раздел "Фармакологическое действие").

Хроническая сердечная недостаточность

Следует рассматривать вопрос о назначении препарата Кораксан только у пациентов со стабильной сердечной недостаточностью. Следует с осторожностью применять препарат Кораксан у пациентов с хронической сердечной недостаточностью IV ФК по классификации NYHA, из-за ограниченных данных по применению у данной группы пациентов.

Функции зрительного восприятия

Кораксан влияет на функцию сетчатки глаза (см. раздел "Фармакологическое действие"). В настоящее время не было выявлено токсического воздействия ивабрадина на сетчатку глаза, однако влияние препарата на сетчатку глаза при длительном применении (свыше 1 года) на сегодняшний день неизвестно. При возникновении неожиданных нарушений зрительных функций, необходимо рассмотреть вопрос о прекращении приема препарата Кораксан. Пациентам с пигментной дегенерацией сетчатки (retinitis pigmentosa) препарат Кораксан следует принимать с осторожностью (см. раздел "С осторожностью").

Вспомогательные вещества

В состав препарата входит лактоза, поэтому Кораксан не рекомендуется пациентам с дефицитом лактазы, непереносимостью лактозы, синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Артериальная гипотензия

Из-за недостаточного количества клинических данных препарат Кораксан следует назначать с осторожностью пациентам с легкой и умеренной артериальной гипотензией.

Кораксан противопоказан при тяжелой артериальной гипотензии (систолическое АД менее 90 мм рт.ст. и диастолическое АД менее 50 мм рт.ст.)(см. раздел "Противопоказания").

Фибрилляция предсердий (мерцательная аритмия) - сердечные аритмии

Не доказано увеличение риска развития выраженной брадикардии на фоне приема препарата Кораксан при восстановлении синусового ритма во время фармакологической кардиоверсии. Тем не менее, из-за отсутствия достаточного количества данных, при возможности отсрочить плановую электрическую кардиоверсию, прием препарата Кораксан следует прекратить за 24 ч до ее проведения.

Применение у пациентов с врожденным синдромом удлиненного интервала QT или пациентов, принимающих препараты, удлиняющие интервал QT

Кораксан не следует назначать при врожденном синдроме удлиненного интервала QT, a также в комбинации с препаратами, удлиняющими интервал QT (см. раздел "Лекарственное взаимодействие"). При необходимости такой терапии требуется строгий контроль ЭКГ (см. раздел "Особые указания").

Снижение ЧСС, в т.ч. вследствие приема препарата Кораксан, может усугубить удлинение интервала QT, что, в свою очередь, может спровоцировать развитие тяжелой формы аритмии, в частности, полиморфной желудочковой тахикардии типа "пируэт".

Пациенты с артериальной гипертензией, которым требуется изменение гипотензивной терапии

В исследовании SHIFT случаи повышения АД встречались чаще в группе пациентов, принимавших Кораксан (7.1%), по сравнению с группой плацебо (6.1%). Эти случаи встречались особенно часто вскоре после изменения гипотензивной терапии; они носили временный характер и не влияли на эффективность препарата Кораксан. При изменении гипотензивной терапии у пациентов с хронической сердечной недостаточностью, принимающих Кораксан, требуется мониторинг АД через соответствующие интервалы времени (см. раздел "Побочное действие").

Умеренная печеночная недостаточность

При умеренно выраженной печеночной недостаточности (менее 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) терапию препаратом Кораксан следует проводить с осторожностью (см. раздел "Режим дозирования").

Тяжелая почечная недостаточность

При тяжелой почечной недостаточности (КК менее 15 мл/мин) терапию препаратом Кораксан следует проводить с осторожностью.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Специальное исследование по оценке влияния препарата Кораксан на способность управлять автомобилем было проведено с участием здоровых добровольцев. По его результатам способность управлять автомобилем не изменялась. Однако в пострегистрационном периоде встречались случаи ухудшения способности управлять автотранспортом из-за симптомов, связанных с нарушением зрения. Кораксан может вызывать временное изменение световосприятия преимущественно в виде фотопсии (см. раздел "Побочное действие"). Возможное возникновение подобного изменения световосприятия должно приниматься во внимание при управлении автотранспортом или другими механизмами при резком изменении интенсивности света, особенно в ночное время.

Беременность и лактация

Препарат Кораксан противопоказан для применения при беременности. В настоящий момент имеется недостаточное количество данных о применении препарата при беременности.

В доклинических исследованиях ивабрадина выявлено эмбриотоксическое и тератогенное действие.

Период грудного вскармливания

Применение препарата Кораксан в период грудного вскармливания противопоказано. В исследованиях на животных показано, что ивабрадин выводится с грудным молоком. Женщины, нуждающиеся в лечении препаратами, содержащими ивабрадин, должны прекратить грудное вскармливание.

Женщины репродуктивного возраста

Женщинам репродуктивного возраста следует соблюдать надежные меры контрацепции в период лечения препаратом Кораксан (см. раздел "Противопоказания").

При тяжелой печеночной недостаточности прием препарата противопоказан, поскольку у данной группы пациентов исследования не проводились.

Применение в пожилом возрасте

Условия отпуска из аптек

Препарат отпускается по рецепту.

Условия и сроки хранения

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте. Специальных условий хранения не требуется. Срок годности - 3 года. Не применять после окончания срока годности, указанного на упаковке.

Количество вспомогательных веществ практически не отличается в разных формах выпуска препарата, то есть дозировка вспомогательных веществ соответствует таблеткам и с 5, и с 7.5 мг :

• моногидрат лактозы – 62 мг;
• кукурузный крахмал – 20 мг;
• мальтодекстрин – 10 мг;
• стеарат магния – 0.5 мг;
• безводный, коллоидный диоксид кремния – 0.2 мг.

Оболочка каждой таблетки Кораксана состоит из:

• гипромеллозы – 1.5 мг;
• диоксида титана (Е 171) – 0.26 мг;
• макрогола 6000 – 0.09 мг;
• стеарата магния – 0.087 мг;
• желтого красителя оксида железа (Е 172) – 0.015 мг;
• красного красителя оксида железа (Е 172) – 0.00485 мг.

Форма выпуска

Найти препарат можно в двух вариациях:

• Овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые оранжево-розовой пленкой с пометками на двух сторонах (на одной «-», а на другой цифра «5»). Дозировка активного вещества – 5 мг.
• Треугольные таблетки с оранжево-розовой пленкой и гравировкой по разным сторонам: на одной «–» на другой «7.5», что означает 7.5 мг основного действующего компонента.

Фармакологические действие

Лекарство Кораксан – это антиангинальное средство, то есть фармакологический препарат, который предотвращает развитие (заболевание на латыни звучит, как «angina pectoralis », отсюда и наименование фармацевтической группы).

Механизм действия напрямую зависит от биологически активного компонента – ивабрадина . Вещество является специфическим избирательным блокатором If-каналов синоатриального узла (инициирующее возбуждение звено проводящей системы сердца). Таким образом ивабрадин способствует стабилизации спонтанной деполяризации в период диастолы и нормализует частоту сердечных сокращений.

Благодаря клиническим исследованиям было отмечено главное фармакологическое преимущество Кораксана по сравнению с другими антиангинальными препаратами. Уменьшение частоты сердечных сокращений является дозозависимым фактором при консервативной терапии данным лекарственным средством. То есть при постоянном увеличении суточной дозы до 40 мг/день , терапевтическая эффективность принимает вид плато, что в значительной мере уменьшает возможность снижения ритма до 40 ударов в минуту (патологическая брадикардия).

Положительной чертой препарата является отсутствие воздействия на сократимость миокарда (отрицательный инотропный эффект не потенцируется). Также Кораксан не влияет на:

• процессы реполяризации желудочков;
• внутрисердечную проводимость миокарда;
• атриовентрикулярную паузу возбуждения;
• скорректированные интервалы QT на электрокардиограмме.

В человеческом организме существует каналы, которые по химической структуре являются подобными If. Данные образования находятся в конъюнктиве глаза и называются Ih-каналы . Они принимают участие в изменении зрительного восприятия сетчатки в ответ на яркие световые стимулы. Находясь в системном кровотоке ивабрадин может добраться до глаз и воздействовать на данные образования. В таком случае, будет наблюдаться феномен фотопсии (транзиторные искажения световосприятия человеческим глазом в ограниченном поле зрения) в ответ на триггерные факторы, например, при быстрой смене яркости окружающего света.

Фармакодинамика и фармакокинетика

Препарат рекомендуется принимать одновременно с употреблениемпродуктов питания , так как пища увеличивает концентрацию в плазме системного кровотока с 20 до 30 процентов, что проявляется в виде более полного действия лекарственного средства. То есть благодаря более продолжительной абсорбции (пища увеличивает временной промежуток на 1 час), эффективность препарат возрастает в значительной мере.

Попадая в системный кровоток, 70 процентов ивабрадина связывается с белками плазмы, которыми и доставляются до синоартериального узла проводящей системы сердца. Метаболизируется препарат преимущественно в печени и кишечнике под действием цитохромов .

Эвакуируется из организма лекарственное вещество почками . Период полувыведения препарата составляет 2 часа, однако эффективный период полувыведения (временной промежуток, когда эффективность действия биологически активного компонента равна половине первоначального) – 11 часов. Почечный клиренс ивабрадина – 70 мл/мин, при этом общий клиренс сохраняется на уровне 400 мл/мин.

Линейность фармакокинетической активности Кораксана наблюдается в диапазоне концентрации действующего вещества от 0.5 до 24 мг.

Показания к применению

• Стабильная (при непереносимости или абсолютным противопоказаниям к фармакологическим препаратам группы бета-адреноблокаторов);
• хроническая сердечная недостаточность (если ритм синусовый, а частота сердечных сокращений сохраняется на уровне 70 ударов в минуту);
• симптоматическая терапия стенокардии (санационные меры по уменьшению потребностей сердечной мышцы в кислороде);
• (в комплексной терапии и курсах профилактики для нормализации ритма и частоты сокращений миокарда).

Противопоказания

• индивидуальная повышенная чувствительность или непереносимость действующих компонентов препарата;
• брадикардия ниже 60 ударов в минуту;
• острый ;
• кардиогенный шок ;
• почечная или печеночная недостаточность;
• артериальная гипотензия (систолическое АД ниже 90 мм рт ст, а диастолическое – ниже 50 мм рт ст);
• полная блокада синоатриального узла ;
• искусственный водитель ритма неадаптивного характера (с постоянной импульсацией);
• детский возраст до 18 лет (клиницисты не располагают информации о применении препарата в данный временной промежуток индивидуального развития человека).

Также существует ряд ситуаций, когда принимать Кораксан следует в терапевтических отделениях под строгим контролем медицинского персонала, во избежание развития неблагоприятных последствия и неожиданных реакций:

• врожденный синдром удлинения QT ;
• недавно перенесенный ишемический инсульт головного мозга ;
• пигментная дегенерация сетчатки глаза;
• второй степени;
• одновременное использование препаратов, которые блокируют медленные калиевые насосы, удлиняющие интервал QT, ингибируют или угнетает действие цитохромов желудочно-кишечного тракта.

Побочные действия

Клинические исследования подтверждают, что нежелательные реакции человеческого организма на фармакологический препарат – это дозозависимое явление . Так при повышенных концентрациях действующего препарата в центральном и периферическом кровотоке могут наблюдаться:

• фотопсия – изменение световосприятия в ограниченном поле зрения, которая запускается быстрой сменой яркости освещения;
• субъективное ощущение сердцебиения;
• І-ІІІ степеней;
• синдром приобретенной слабости синусового узла;
• сильная головная боль, особенно в первый месяц консервативной терапии препаратом;
• ( , эритема , , );
• повышенная утомляемость, недомогание, постоянная сонливость.

Инструкция по применению Кораксана (Способ и дозировка)

Лекарство следует использовать во время приема пищи, так коэффициент эффективности действующего компонента возрастает в несколько раз. Суточную дозу принято разделять на два раза: в утренние часы за завтраком и вечерние – за ужином. Среднее количество препарата составляет по 2 таблетки (с концентрацией ивабрадина – 5 мг) в день, однако в зависимости от терапевтического эффекта дозировка может повышаться. В таком случае, через 3-4 недели консервативного курса лечения схема приема меняется на 2 таблетки с концентрацией биологически активного компонента – 7.5 мг.

Инструкция по применению Кораксана также учитывает побочные эффекты и противопоказания к приему лекарственного вещества. Прежде всего, если после развития признаков брадикардии (постоянная усталость, головокружение, снижение артериального давления до патологических цифр) более низкая дозировка не способствует развитию терапевтического эффекта, курс лечения данным фармацевтическим препаратом немедленно останавливают.

Следует быть крайне осторожным в санации пожилых пациентов. Лечение возрастной категории старше 75 лет проводят особым образом – стартовая дозировка составляет половину таблетки (в пересчете на массовый остаток – около 2.5 мг Ивабрадина) и увеличивает суточное количество препарата до 5 мг лишь при признаках стабильной и доброкачественной консервативной терапии.

Передозировка

В случае передозировки фармакологическим препаратом наблюдается стойкая, не купируемая обычными способами брадикардия . Для устранения состояния повышенной концентрации лекарственного средства в системно кровотоке следует применить эффекторные антагонисты Кораксана – бета-адреномиметики . Используются, прежде всего, селективные препараты, взаимодействующие только с сердечной мышцей, однако в ургентных состояниях можно применить и неселективные вещества. При острой необходимости передозировку можно лечить хирургическим путем – вставить временный искусственный водитель ритма сердечных сокращений.

Взаимодействие

Во время консервативного курса лечения Кораксаном следует избегать включение в схему приема лекарственных средств, которые удлиняют сегмент QT на электрокардиограмме, так как Ивабрадин, основной действующий компонент таблеток, может вызвать дополнительное увеличение сегмента и урежение частоты сердечных сокращений. При абсолютных показателях применения таких препаратов, как Хинидин , Амиодарон , Соталол , , Пимозид , стоит проводить круглосуточное мониторирование показателей электрокардиограммы в специальных терапевтических отделениях.

С осторожностью можно применять некалийсберегающие диуретики (группа состоит из тиазидов и «петлевых» мочегонных средств), так как гипокалиемия (результат совместного действия Кораксана и фармакологических препаратов увеличивающих диурез) может привести к тяжелым аритмиям , что в комплексе с брадикардией или синдромом удлиненного QT напрямую грозит нежелательным побочными эффектами лечения пациента и даже летальным исходом. Потому форсировать мочепродукцию или мочевыделение рекомендуется под тщательным присмотром квалифицированного медицинского персонала.

Однозначно противопоказано одновременное употребление Кораксана и следующего списка лекарственных средств:

• фармакологические препараты, которые воздействуют на печеночный цитохром ;
• противогрибковые средства из группы азолов (например, или );
• антибиотики, относящиеся к макролидам ( , , телитромицин ) или группы ;
• ингибиторы протеазы вируса иммунодефицита человека;
• сильные антидепрессанты (особенно нефазодон );
• седативные нормотимики (зверобой продырявленный);
• некоторые лекарственные средства для наркоза (в частности барбитураты ).

Интересной особенностью основного действующего вещества, ивабрадина , является повышение концентрации в системном кровотоке в зависимости от выпитого грейпфрутового сока . Данный природный напиток способен увеличивать относительное количество активного компонента в два раза, что однозначно требует рациональной коррекции рациона во время терапевтического курса приема препарата.

Условия продажи

Кораксан в аптечный киосках отпускается только по рецепторному бланку.

Условия хранения

Сберегать лекарство Кораксан следует в теплом, сухом месте, недоступном для детей младшего возраста.

Срок годности

Особые указания

Кораксан применяется для стабилизации синусового ритма и профилактики стенокардии, однако активность фармакологического препарата стремится к нулю, если использовать его на фоне тахикардии , фибрилляции предсердий или трепетании желудочков . В перечисленных ситуациях ивабрадин , как основное биологически активный компонент препарата, не окажет терапевтического эффекта, даже наоборот, вещество может ухудшить состояние пациента при сердечной недостаточности такого генеза.

Включение Кораксана в курс консервативного лечения не рекомендуется, если существует необходимость комплексной фармакологической терапии, так как может корригироваться профиль безопасности (риск побочных эффектов или нежелательных реакций возрастает) вследствие непрямого взаимодействия компонентов. Препарат не стоит применять совместно с блокаторами кальциевых каналов или производными дигидропиридинового ряда, которые урежают частоту сердечных сокращений. В частности, , или Амлодипин изменяют профиль безопасности проводимого лечения в значительной мере, потому следует избегать их одновременного приема с Кораксаном.

Аналоги Кораксана

Аналоги Кораксана представлены лишь действующим веществом в чистом виде, то есть замесить препарат в консервативном лечении можно только Ивабрадином или гидрохлоридом активного компонента. Потому цена аналогов не сильно отличается от рыночной стоимости Кораксана и составляет около 900-1000 рублей на территории Российской Федерации. В Украине распространение Ивабрадина не набрало широкой популярности, потому его не сыскать в аптечных киосках.

При беременности и лактации

В настоящее время имеется существенный недостаток информации о применении лекарственного средства во время беременности и/или лактации, однако на доклинических стадиях исследования было обнаружено эмбриотоксическое и тератогенной действие. Потому ныне препарат является запрещённым для приема в столь критически периоды жизни женщины.

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые оболочкой 5 мг и 7,5 мг

Состав

Одна таблетка содержит

активное вещество – ивабрадин 5 мг или 7,5 мг (эквивалентно 5,390 мг или 8,085 мг ивабрадина гидрохлорида соответственно),

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, магния стеарат, крахмал кукурузный, мальтодекстрин, кремния диоксид безводный,

пленочная оболочка: глицерин, гипромеллоза, железа оксид желтый Е172, железа оксид красный Е172, макрогол 6000, магния стеарат, титана диоксид Е171

Описание

Таблетки, покрытые оболочкой оранжевато - розового цвета, удлиненной формы, с меткой для деления на боку (на ребрах), с гравировкой “5” на одной стороне и знаком на другой стороне (для дозировки 5 мг)

Таблетки, покрытые оболочкой оранжевато - розового цвета, треугольной формы, с гравировкой “7.5” на одной стороне и знаком на другой стороне (для дозировки 7.5 мг)

Фармакотерапевтическая группа

Препараты для лечения заболеваний сердца. Прочие препараты для лечения заболеваний сердца.

Прочие кардиотонические препараты. Ивабрадин

Код АТХ С01ЕВ17

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

При попадании в организм ивабрадин быстро высвобождается из таблетки и хорошо растворяется в воде (>10 мг/мл). Ивабрадин является S-энантиомером, который in vivo непоказал склонности к биологическому преобразованию. Было установлено, что N-деметилированный метаболит ивабрадина является основным активным метаболитом у человека.

Aбсорбция и биодоступность

Ивабрадин быстро и почти полностью абсорбируется при пероральном приеме, пиковое значение его содержания в плазме достигается приблизительно через 1 час при приеме натощак. Абсолютная биодоступность таблеток ивабрадина с пленочным покрытием составляет около 40% вследствие эффекта первого прохождения через кишечник и печень. Прием пищи замедляет абсорбцию приблизительно на 1 час и увеличивает экспозицию в плазме на 20-30%. Рекомендуется принимать таблетку во время еды, чтобы снизить интраиндивидуальные колебания экспозици.

Распределение

Ивабрадин приблизительно на 70% связывается с белками плазмы и объем распределения у пациентов в стационарном состоянии близок к 100 л. Максимальная концентрация в плазме при постоянном приеме в рекомендованной дозировке 5 мг два раза в день составляет 20 нг/мл (CV=29%). Средняя концентрация в плазме в стационарном состоянии составляет 10 нг/мл (CV=38%).

Биотрансформация

Ивабрадин в значительной степени метаболизируется в печени и кишечнике путем окисления исключительно цитохромом P450 3A4 (CYP3A4). Основным активным метаболитом является N-деметилированный метаболит (S 18982), его экспозиция составляет приблизительно 40% от исходного соединения. В метаболизме этого активного метаболита также участвует CYP3A4.

Ивабрадин обладает низким аффинитетом в отношении CYP3A4, он не оказывает клинически релевантной индукции или ингибиции на CYP3A4 и, таким образом, маловероятно, чтобы он был способен изменить метаболизм субстрата CYP3A4 или его концентрацию в плазме. И наоборот, мощные ингибиторы и индукторы могут в значительной степени влиять на концентрацию ивабрадина в плазме.

Выведение

Основной период полувыведения ивабрадина из плазмы составляет 2 часа (70-75%от площади AUC), а окончательный период полувыведения - 11 часов. Общий клиренс составляет приблизительно 400 мл/мин, почечный клиренс – около 70 мл/мин. Экскреция метаболитов происходит в одинаковой степени с мочой и с калом. Около 4% от пероральной дозы выделяется с мочой в виде неизмененного продукта.

Линейность/ нелинейность

Кинетика ивабрадина для всех дозировок от 0,5 до 24 мг является линейной.

Пожилая популяция: фармакокинетических различий (AUC и Cmax) между пациентами пожилого (≥ 65 лет) или очень пожилого возраста (≥ 75 лет) и популяцией в целом не наблюдалось.

Почечная недостаточность: влияние почечной недостаточности (клиренс креатинина от 15 до 60 мл/мин) на фармакокинетику ивабрадина очень ограничено, это связано с низким участием почечного клиренса (около 20 %) в общем выведении ивабрадина и его основного метаболита S 18982.

Печеночная недостаточность: у пациентов с легкой печеночной недостаточностью (до 7 баллов по шкале Чайлд-Пью) несвязанная АUC ивабрадина и основного активного метаболита была приблизительно на 20% выше, чем у лиц с функцией печени в норме.

Данных недостаточно для того, чтобы сделать выводы о пациентах с умеренной печеночной недостаточностью. Данных о пациентах с тяжелой печеночной недостаточностью нет.

Фармакодинамика

КораксанÒ – брадикардический препарат, избирательно и специфически ингибирующий канал If водителя сердечного ритма, который играет основную роль при спонтанной диастолической деполяризации клеток синусно-предсердного узла и регулирует частоту сердечных сокращений. Воздействие на сердце заключается в специфическом действии на синусный узел. Препарат не влияет на время внутрипредсердного, атриовентрикулярного или внутрижелудочкового проведения, на сократительную активность миокарда (без отрицательного инотропного действия) и на желудочковую реполяризацию.

Основным фармакодинамическим свойством ивабрадина у человека является специфическое, дозозависимое снижение частоты сердечных сокращений. Анализ снижения ЧСС при дозах, превышающих 20 мг два раза в день, указывает на тенденцию к наступлению эффекта плато, что сокращает риск наступления тяжелой брадикардии (менее 40 уд/мин).

При обычно рекомендуемой дозировке, уменьшение ЧСС в состоянии покоя и при физической нагрузке составляет приблизительно 10 уд/мин. Это ведет к снижению нагрузки на сердце и потреблению кислорода миокардом. Ивабрадин не влияет ни на внутрисердечную проводимость, ни на сократительную способность (без отрицательного инотропного действия), ни на реполяризацию желудочков:

Клинические электрофизиологические исследования показали, что ивабрадин не влияет ни на время антриовентрикулярного и внутрипредсердного проведения, ни на интервалы QT;

У пациентов с дисфункцией левого желудочка (фракция выброса левого желудочка, LVEF, от 30 до 45%) ивабрадин не оказывал негативного воздействия на LVEF.

Кораксан может также взаимодействовать с каналом Ih сетчатки, который во многом сходен с каналом If. Он участвует во временной разрешающей способности зрительной системы, так как сокращает реакцию сетчатки на стимулирование ярким светом. В определенных обстоятельствах (например, быстрые изменения освещенности) КораксанÒ частично ингибирует электрический импульс Ih, что иногда у некоторых пациентов приводит к возникновению световых ощущений (фосфенов), которые описываются как кратковременное ощущение повышенной яркости в ограниченной части поля зрения

Клиническая эффективность и безопасность

Антиангинальное и противоишемическое действие Кораксана изучалось в ходе 5 двойных слепых рандомизированных исследований (3 плацебо-контролируемых исследования и 2 сравнительных исследования с атенололом и амлодипином). Всего в этих исследованиях принимали участие 4 111 пациентов со стабильной стенокардией, 2617 из них получали ивабрадин.

Установлено, что ивабрадин в дозе 5 мг 2 раза/сут оказывал благоприятное влияние на все показатели нагрузочных проб уже через 3-4 недели терапии. Эффективность была подтверждена и для дозы 7.5 мг 2 раза/сут. В частности, дополнительный эффект при увеличении дозы с 5 мг до 7.5 мг 2 раза/сут был установлен в сравнительном исследовании с атенололом. Время выполнения физической нагрузки увеличилось примерно на 1 мин уже через 1 месяц применения ивабрадина в дозе 5 мг 2 раза/сут, при этом после дополнительного 3-месячного приема ивабрадина в дозе 7.5 мг 2 раза/сут отмечен дальнейший прирост этого показателя на 25 сек. В данном исследовании антиангинальная и противоишемическая эффективность ивабрадина подтверждалась и для пациентов в возрасте 65 лет и старше.

Эффективность Кораксана при применении в дозах 5 мг и 7.5 мг 2 раза/сут наблюдалась в течение указанных исследований по параметрам тестирования с физической нагрузкой (общая продолжительность физической нагрузки, время до лимитирующего приступа стенокардии, время до начала приступа стенокардии и время до развития депрессии сегмента ST на 1 мм), а также сопровождалась уменьшением частоты развития приступов стенокардии примерно на 70%. При приеме ивабрадина 2 раза/сут обеспечивается равномерная эффективность действия в течение 24 ч. В ходе рандомизированного плацебо-контролируемого исследования с участием 889 пациентов, при приеме ивабрадина в комбинации с атенололом 50 мг 1 раз/сут, был показан его дополнительный эффект на параметры теста переносимости физической нагрузки при минимальной активности препарата (через 12 ч после перорального приема). В ходе рандомизированного плацебо-контролируемого исследования с участием 725 пациентов не было выявлено дополнительной эффективности ивабрадина по сравнению с амлодипином при самой низкой активности препарата (12 ч после перорального приема дозы), при этом дополнительная эффективность была показана при пиковой активности препарата (через 3-4 ч после перорального приема дозы).

В исследованиях клинической эффективности препарата эффекты ивабрадина полностью сохранялись на протяжении 3- и 4-месячных периодов лечения. Во время лечения признаки развития фармакологической толерантности отсутствовали, а после внезапного прекращения лечения синдрома отмены не отмечалось. Антиангинальные и противоишемические эффекты ивабрадина были связаны с дозозависимым снижением ЧСС, а также со значительным уменьшением рабочего произведения (ЧСС × систолическое АД), причем как в покое, так и при физической нагрузке. Влияние на величину АД и ОПСС было ничтожно малым и клинически незначимым. Устойчивое снижение ЧСС было продемонстрировано у пациентов, которые получали ивабрадин как минимум в течение 1 года (n=713). Никакого влияния на метаболизм глюкозы или липидов при этом не наблюдалось. Антиангинальная и противоишемическая эффективность ивабрадина сохранялась у пациентов с сахарным диабетом (n=457), профиль безопасности при этом был аналогичен профилю безопасности всей популяции.

Было проведено крупное исследование BEAUTIFUL с участием 10917 пациентов с коронарной болезнью сердца и дисфункцией левого желудочка (ФВЛЖ<40%), получавших оптимальную исходную терапию, включавшую бета-адреноблокаторы у 86.9% пациентов. Основным критерием эффективности было сочетание сердечно-сосудистой смертности, госпитализации по поводу острого инфаркта миокарда, госпитализации по поводу нового случая или ухудшения сердечной недостаточности. Исследование не показало разницы в достижении первичного композитного критерия в группе ивабрадина и в группе плацебо (относительный риск ивабрадин/плацебо 1 при p=0.945) и в исходно выделенной подгруппе пациентов с ЧСС > 70 уд./мин (относительный риск 1 при р=0.17). В этой подгруппе ивабрадин снижал частоту госпитализаций по поводу фатального и нефатального инфаркта миокарда на 36% (р=0.001) и частоту коронарной реваскуляризации на 30% (р=0.016). При апостериорном анализе подгруппы пациентов с симптомами стенокардии при рандомизации (n=1507) было отмечено снижение относительного риска наступления первичной конечной точки на 24% у пациентов, леченных ивабрадином (р=0.05). Основной вклад в это вносило значительное снижение уровня госпитализации по поводу острого инфаркта миокарда на 42% (р=0.021). Данное снижение риска госпитализации по поводу острого фатального и нефатального инфаркта миокарда было еще больше (73%, р=0.002) у пациентов со стенокардией напряжения и ЧСС >70 уд./мин.

Показания к применению

Стабильная стенокардия:

Симптоматическая терапия стабильной стенокардии при ИБС у взрослых пациентов с нормальным синусовым ритмом и ЧСС не менее 70 уд./мин:

При непереносимости или наличии противопоказаний к применению бета-адреноблокаторов;

В комбинации с бета-адреноблокаторами при неадекватном контроле стабильной стенокардии на фоне оптимальной дозы бета-адреноблокатора.

Хроническая сердечная недостаточность:

Терапия хронической сердечной недостаточности II-IV класса по классификации NYHA с систолической дисфункцией у пациентов с синусовым ритмом и ЧСС не менее 70 уд./мин в комбинации со стандартной терапией, включающей в себя терапию бета- адреноблокаторами, или при непереносимости или наличии противопоказаний к применению бета-адреноблокаторов.

Способ применения и дозы

Таблетки с пленочным покрытием имеются в различных дозировках, с содержанием 5 мг или 7,5 мг ивабрадина.

Симптоматическое лечение хронической стабильной стенокардии

Начальная рекомендуемая доза ивабрадина не должна превышать 5 мг два раза в день у пациентов младше 75 лет. После 3-4 недель лечения, если у пациента до сих пор симптомов, если начальная доза хорошо переносится и ЧСС в покое остается выше 60 уд/мин, пациентам, получающим 2,5 мг два раза в сутки или 5 мг два раза в сутки, дозу можно увеличить до следующей отметки. Поддерживающая доза не должна превышать 7,5 мг два раза в сутки.

Если симптомы стенокардии не улучшаются в течение 3 месяцев после начала лечения, приём ивабрадина следует отменить.

Кроме того, о прекращении лечения следует подумать, если имеется лишь ограниченный симптоматический ответ или когда в состоянии покоя клинически значимое снижение ЧСС не наступает в течение трех месяцев.

Если во время лечения частота сердечных сокращений не превышает 50 ударов в минуту (уд/мин) в состоянии покоя или если у пациента наблюдаются симптомы, связанные с брадикардией, такие как головокружение, усталость или гипотензия, доза должна быть титрована в сторону уменьшения, при необходимости, вплоть до минимальной дозы 2,5 мг два раза в день (половина таблетки 5 мг два раза в день). После снижения дозы следует наблюдать за частотой сердечных сокращений. Cледует прекратить лечение, если частота сердечных сокращений остается ниже 50 уд/мин или симптомы брадикардии не проходят несмотря на снижение дозы.

Лечение хронической сердечной недостаточности

Обычная начальная рекомендуемая доза ивабрадина составляет 5 мг два раза в день. После двух недель лечения доза может быть увеличена до 7,5 мг два раза в неделю, если ЧСС в состоянии покоя упорно не снижается ниже 60 уд/мин.; доза может быть снижена до 2,5 мг два раза в день (половинка таблетки 5 мг два раза в день), если ЧСС в состоянии покоя упорно не поднимается выше 50 об/мин. или при наличии сопутствующих симптомов брадикардии, таких как головокружение, усталость или гипотензия. Если ЧСС составляет от 50 до 60 уд/мин., то доза 5 мг два раза в день остается без изменений.

Если во время лечения ЧСС в состоянии покоя упорно не поднимается выше 50 уд/мин. Или если у пациента наблюдаются симптомы, связанные с брадикардией, то у пациентов, принимающих 7,5 мг два раза в день или 5 мг два раза в день, доза должна титроваться на один шаг в сторону уменьшения. Если ЧСС в состоянии покоя держится на уровне более 60 уд/мин., то у пациентов, принимающих 2,5 мг два раза в день или 5 мг два раза в день, доза может титроваться на один шаг в сторону увеличения.

Лечение следует прекратить, если ЧСС остается ниже 50 уд/мин. или симптомы брадикардии не проходят.

Пожилые пациенты

Пациентам в возрасте 75 лет и старше следует назначать более низкую дозировку (2,5 мг два раза в день, т.е. по одной половинке таблетки 5 мг два раза в день), при необходимости, дозу можно титровать в сторону увеличения.

Почечная недостаточность

Для пациентов с почечной недостаточностью и клиренсом креатинина более 15 мл/мин корректировки дозы не требуется.

Данные о пациентах с клиренсом креатинина ниже 15 мл/мин отсутствуют, поэтому при назначении ивабрадина пациентам этой группы следует соблюдать осторожность.

Печеночная недостаточность

Для пациентов с легкой печеночной недостаточностью корректировки дозы не требуется. При назначении ивабрадина пациентам с умеренной печеночной недостаточностью следует соблюдать осторожность. Назначение ивабрадина противопоказано пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью, так как исследований с участием этой популяции не проводилось и его прием может вызвать резкое увеличение системной экспозиции.

Педиатрическая популяция

Безопасность и эффективность у ивабрадина детей в возрасте до 18 лет до конца не изучена.

Других данных нет.

Способ приема

Таблетки следует принимать перорально два раза в день, т.е. по одной таблетке утром и вечером во время еды.

Побочные действия" type="checkbox">

Побочные действия

Применение препарата изучалось в исследованиях с участием почти 45 000 пациентов. Наиболее часто побочные эффекты ивабрадина, изменения световосприятия (фосфены) и брадикардия, носили дозозависимый характер и были связаны с механизмом действия препарата.

Перечень нежелательных реакций

Частота побочных реакций, которые были отмечены в клинических исследованиях, приведена в виде следующей градации: очень часто (>1/10); часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000); неуточненной частоты (частота не может быть подсчитана по доступным данным).

Со стороны органа зрения: очень часто - изменения световосприятия (фосфены): отмечалась у 14.5% пациентов и описывалась как преходящее изменение яркости в ограниченной зоне зрительного поля. Как правило, подобные явления провоцировались резким изменением интенсивности освещения. Также могут возникать фосфены, которые могут иметь вид ореола, распадания зрительной картинки на отдельные части (стробоскопический и калейдоскопический эффекты), проявляться в виде ярких цветовых вспышек или множественных изображений (персистенция сетчатки). В основном, фотопсия появлялась в первые 2 мес лечения, но в последующим может возникать повторно. Выраженность фотопсии, как правило, была слабой или умеренной. Появление фотопсии прекращалось на фоне продолжения терапии (в 77.5% случаев) или после ее завершения. Менее чем у 1% пациентов появление фотопсии явилось причиной изменения их образа жизни или отказа от лечения; часто - нечеткость зрения; нечасто - вертиго, диплопия, нарушение зрения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - брадикардия (у 3.3% пациентов, особенно в первые 2-3 мес терапии, у 0.5% пациентов развивалась выраженная брадикардия с ЧСС не более 40 уд./мин), AV-блокада I степени (удлинение интервала PQ на ЭКГ), желудочковая экстрасистолия, неконтролируемое изменение АД, фибрилляция предсердий. Фибрилляция предсердий наблюдалась у 5.3% пациентов, получавших ивабрадин, по сравнению с 3.8% пациентов, получавших плацебо. Согласно анализу объединенных данных клинических исследований с периодом наблюдения не менее 3 мес, возникновение фибрилляции предсердий наблюдалось у 4.86% пациентов, принимающих ивабрадин, в сравнении с 4.08% в контрольных группах; нечасто - ощущение сердцебиения, наджелудочковая экстрасистолия, выраженное снижение АД, возможно, связанное с брадикардией; очень редко - AV-блокада II и III степени, СССУ.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - тошнота, запор, диарея, боли в животе.

Со стороны ЦНС: часто - головная боль (особенно в первый месяц терапии), головокружение, возможно, связанное с брадикардией; нечасто - обморок, возможно связанный с брадикардией.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - одышка.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: нечасто - спазмы мышц.

Лабораторные и инструментальные показатели: нечасто – гиперурикемия, эозинофилия, повышение концентрации креатинина в плазме крови, удлинение интервала QT на ЭКГ.

Со стороны кожных покровов и подкожно-жировой клетчатки: нечасто - кожная сыпь, эритема; редко - зуд, ангионевротический отек, крапивница.

Общие расстройства и симптомы: нечасто - астения, повышенная утомляемость, возможно, связанные с брадикардией; редко - недомогание, возможно, связанное с брадикардией.

Сообщения о предполагаемых побочных реакциях

Предоставление данных о предполагаемых побочных реакциях препарата является очень важным моментом, позволяющим осуществлять непрерывный мониторинг соотношения риск/польза лекарственного средства. Медицинским работникам следует предоставлять информацию о любых предполагаемых неблагоприятных реакциях по указанным в конце инструкции контактам, а также через национальную систему сбора информации.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к активному веществу или одному из вспомогательных веществ.

Частота сердечных сокращений в состоянии покоя ниже 70 ударов в минуту до начала лечения.

Кардиогенный шок

Острый инфаркт миокарда

Тяжелая гипотензия (< 90/50 мм. рт. ст.)

Тяжелая печеночная недостаточность

Синдром слабости синусового узла

Синоатриальная блокада

Нестабильная или острая сердечная недостаточность

Зависимость от электрокардиостимулятора (сердечный ритм задается исключительно электрокардиостимулятором)

Нестабильная стенокардия

Антриовентрикулярная блокада III степени

Комбинированная терапия с сильными ингибиторами цитохрома P450 3A4, такими как азольные противогрибковые препараты (кетоконазол, интраконазол), макролидные антибиотики (кларитромицин, эритромицин перорально, джозамицин, телитромицин), ингибиторами ВИЧ-протеазы (нелфинавир, ритонавир) и нефазодоном.

Комбинация с верапамилом или дилтиаземом, которые являются умеренными ингибиторами CYP3A4, снижающими ЧСС.

Беременность, кормление грудью и женщины детородного возраста, не применяющие эффективные средства контрацепции.

Лекарственные взаимодействия

С препаратами, удлиняющими интервал QT, такими как:

Сердечно-сосудистые препараты, удлиняющие интервал QT (например, хинидин, дизопирамид, бепридил, соталол, ибутилид, амиодарон).

Препараты, не предназначенные для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, удлиняющие интервал QT (например, пимозид, зипразидон, сертиндол, мефлокин, галофантрин, пентамидин, сизаприд, вводимый внутривенно эритромицин).

При приеме ивабрадина следует избегать одновременного приема сердечно-сосудистых препаратов и препаратов, не предназначенных для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, удлиняющих интервал QT, так как удлинение интервала QT может привести к осложнениям при чрезмерном сокращении частоты сердечных сокращений. Если такая комбинация необходима, то следует проводить тщательный мониторинг работы сердца.

Осторожность при сочетанном применении препаратов

Калий-несберегающие диуретики (тиазидные и петлевые диуретики): гипокалиемия может повысить риск возникновения аритмии. Так как ивабрадин может вызвать брадикардию, то возникающее при этом сочетание гипокалиемии и брадикардии является предрасполагающим фактором к началу тяжелой аритмии, особенно у пациентов с синдромом удлинения интервала QT, как врожденным, так и вызванным химическими веществами.

Фармакокинетические виды взаимодействия

Цитохром P450 3A4 (CYP3A4)

Метаболизм ивабрадина происходит только с участием цитохрома CYP3A4, при этом ивабрадин является очень слабым ингибитором этого цитохрома. Было показано, что ивабрадин не влияет ни на метаболизм, ни на концентрацию в плазме других субстратов CYP3A4 (слабых, умеренных и сильных ингибиторов). Допускается, что ингибиторы и индукторы CYP3A4 взаимодействуют с ивабрадином и влияют на его метаболизм и фармакокинетику в значительной, с клинической точки зрения, мере. В ходе исследований взаимодействия различных медицинских препаратов было установлено, что ингибиторы CYP3A4 увеличивают концентрацию ивабрадина в плазме, а индукторы – приводят к ее снижению. Повышенные уровни концентрации ивабрадина в плазме могут сопровождаться риском наступления чрезмерной брадикардии.

Противопоказания к комбинированному приему

Противопоказан комбинированный прием с сильными ингибиторами CYP3A4, такими как азольные противогрибковые препараты (кетоконазол, интраконазол), макролидные антибиотики (кларитромицин, эритромицин перорально, джозамицин, телитромицин), ингибиторами ВИЧ-протеазы (нелфинавир, ритонавир) и нефазодоном. Такие мощные ингибиторы CYP3A4 как кетоконазол (200 мг один раз в день ежедневно) и джозамицин (1 г два раза в день) приводили к увеличению средней экспозиции ивабрадина в плазме в 7-8 раз.

С умеренными ингибиторами CYP3A4: специальные исследования взаимодействия, проводившиеся с участием здоровых добровольцев и пациентов, показали, что одновременное применение ивабрадина с веществами, снижающими ЧСС, дилтиаземом или верапамилом, приводило к увеличению экспозиции ивабрадина (увеличение AUC в 2 – 3 раза), а также к дополнительному снижению ЧСС на 5 уд/мин. Прием агомелатина одновременно с этими лекарственными препаратами противопоказан.

Сок грейпфрута: при одновременном приёме с соком грейпфрута экспозиция ивабрадина увеличивалась вдвое. Таким образом, не следует принимать сок грейпфрута.

Предостережения при комбинированном приеме

С умеренными ингибиторами CYP3A4: комбинированный прием ивабрадина с другими умеренными ингибиторами CYP3A4 (например, с флуконазолом) возможен при начальной дозе 2,5 мг два раза в день и при условии, что частота сердечных сокращений в состоянии покоя составляет более 70 уд/мин., с проведением мониторинга ЧСС.

С индукторами CYP3A4: индукторы CYP3A4 (например, рифампицин, барбитураты, фенитоин, Hypericum perforatum [зверобой продырявленный]) могут привести к снижению экспозиции и активности ивабрадина. Одновременный прием медицинских препаратов, являющихся индукторами CYP3A4, может привести к необходимости коррекции дозы ивабрадина. Было показано, что прием ивабрадина 10 мг два раза в день в комбинации со зверобоем продырявленным приводит к сокращению AUC ивабрадина в 2 раза. Необходимо сократить потребление зверобоя продырявленного во время лечения ивабрадином.

Другие виды комбинированного применения

По результатам специальных исследований фармакологического взаимодействия следующие медицинские препараты не оказывают клинически значимого эффекта на фармакокинетику и фармакодинамику ивабрадина: ингибиторы протонного насоса (омепразол, ланзопразол), силденафил, ингибиторы гидроксиметилглутарил-кофермент A-редуктазы (симвастатин), блокаторы кальциевых каналов группы гидропиридинов (амлодипин, лацидипин), дигоксин и варфарин. Кроме того, было выявлено, что ивабрадин не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетику симвастатина, амлодипина, лацидипина, на фармакокинетику и фармакодинамику дигоксина, варфарина и на фармакодинамику аспирина.

В опорных клинических испытаниях III фазы следующие медицинские препараты комбинировались с ивабрадином в обычном порядке и не приводили к возникновению обеспокоенности в отношении безопасности приема: ингибиторы ангиотензин- преобразующего фермента, антагонисты рецепторов ангиотензина II, бета-блокаторы, диуретики, антиальдостероновые вещества, нитраты короткого и пролонгированного действия, ингибиторы гидроксиметилглутарил-кофермент A-редуктазы, фибраты, ингибиторы протонного насоса, пероральные противодиабетические препараты, аспирин и другие антитромбоцитарные лекарственные препараты.

Педиатрическая популяция

Исследования взаимодействия проводились только со взрослыми.

Особые указания

Отсутствие положительного воздействия на клинические результаты у пациентов с симптоматической, хронической, стабильной стенокардией

Ивабрадин назначается лишь для симптоматического лечения хронической, стабильной стенокардии, так как ивабрадин не оказывает положительное воздействие на сердечно-сосудистые результаты (например, инфаркт миокарда или сердечно-сосудистая смерть).

Измерение частоты сердечных сокращений

Исходя из того, что частота сердечных сокращений может существенно изменяться с течением времени, до начала терапии ивабрадином, при определении ЧСС в покое должны учитываться результаты серийных измерений ЧСС, ЭКГ или амбулаторного 24-часового мониторинга, а также в случае пациентов, которым нужно провести титрацию дозы. Это касается и пациентов с низкой частотой сердечных сокращений, особенно, когда ЧСС ниже 50 уд/мин или после снижения дозы.

Сердечная аритмия

Ивабрадин неэффективен для лечения или профилактики сердечных аритмий, высока вероятность того, что он теряет свою эффективность в случае наступления тахиаритмии (например, наджелудочковой или желудочковой пароксизмальной тахикардии). Поэтому назначение ивабрадина не рекомендуется пациентам с фибрилляцией предсердий или другими видами сердечных аритмий, которые приводят к снижению функции синусного узла.

У пациентов, получающих лечение ивабрадином, риск развития фибрилляции предсердий увеличен. Фибрилляция предсердий чаще отмечается у пациентов,

принимающих одновременно амиодарон или мощные антиаритмические препараты I класса. Рекомендуется проводить регулярный клинический мониторинг пациентов, проходящих лечение ивабрадином, на предмет обнаружения фибрилляции предсердий (постоянной или пароксизмальной), при наличии клинических показаний мониторинг должен включать мониторинг ЭКГ (например, в случае усиленной стенокардии, учащенного сердцебиения, нерегулярного пульса). Следует предупредить пациентов о признаках и симптомах фибрилляции предсердий и посоветовать обращаться к врачу в случае их возникновения. Если фибрилляция предсердий наступит во время лечения, следует тщательно взвесить соотношение пользы и риска продолжения лечения ивабрадином.

Пациенты с хронической сердечной недостаточностью с дефектами внутрижелудочковой проводимости (блокада левой ножки пучка Гиса, блокада правой ножки пучка Гиса) и желудочковой диссинхронией должны находиться под пристальным наблюдением.

Применение у пациентов с антриовентрикулярной блокадой II степени

Назначение ивабрадина пациентам с антриовентрикулярной блокадой II степени не рекомендуется.

Применение у пациентов с низкой частотой сердечных сокращений

Не следует назначать терапию ивабрадином пациентам, у которых перед началом лечения частота сердечных сокращений в состоянии покоя составляет менее 70 ударов в минуту.

Если во время лечения частота сердечных сокращений в состоянии покоя постепенно снижается до уровня ниже 50 уд/мин и сохраняется на этом уровне или если у пациента наблюдаются симптомы, связанные с брадикардией, такие как головокружение, усталость или гипотензия, то дозу следует титровать на снижение или прекратить лечение, если сохраняются симптомы брадикардии или ЧСС на уровне ниже 50 уд/мин.

Комбинированная терапия с блокаторами кальциевых каналов

Одновременный прием ивабрадина с блокаторами кальциевых каналов, замедляющими ЧСС, такими как верапамил или дилтиазем, противопоказан. При комбинированном приеме ивабрадина с нитратами и дигидропиридиновыми блокаторами кальциевых каналов, такими как амлодипин, проблем, связанных с безопасностью приема, отмечено не было. Дополнительной эффективности ивабрадина при комбинированном приеме с дигидропиридиновыми блокаторами кальциевых каналов установлено не было.

Хроническая сердечная недостаточность

Перед назначением ивабрадина следует убедиться в стабильности сердечной недостаточности. Следует с осторожностью назначать ивабрадин пациентам с сердечной недостаточностью IV класса по функциональной классификации NYHA, поскольку имеется мало данных по этой популяции.

Ивабрадин влияет на функцию сетчатки. На сегодняшний день нет свидетельств того, что ивабрадин оказывает токсическое воздействие на сетчатку, но его эффект при длительном приеме (более одного года) пока не известен. В случае обнаружения неожиданных нарушений зрительной функции следует рассмотреть вопрос об отмене лечения. При назначении ивабрадина пациентам с пигментным ретинитом (retinitis pigmentosa) следует соблюдать осторожность. Предосторожности при приеме

Пациенты с гипотензией

Данных о пациентах с легкой или умеренной гипотензией мало, поэтому при назначении ивабрадина пациентам этой группы следует соблюдать осторожность. Назначение ивабрадина противопоказано пациентам с тяжелой гипотензией (артериальное давление < 90/50 мм. рт. ст.).

Фибрилляция предсердий – Cердечные аритмии

При фармакологической кардиоверсии у пациентов, проходящих терапию ивабрадином, не было выявлено риска наступления (чрезмерной) брадикардии при восстановлении синусного ритма. Однако, по причине неимения достаточного количества данных, следует рассмотреть в течение 24 часов после приема последней дозы ивабрадина возможность проведения в несрочном порядке кардиоверсии прямым током.

Применение у пациентов с врожденным синдромом QT или пациентов, принимающих препараты, удлиняющие интервал QT

Пациентам с врожденным синдромом QT или пациентам, принимающим препараты, удлиняющие интервал QT, следует избегать назначения ивабрадина. Если такая комбинация необходима, следует проводить тщательный мониторинг работы сердца. Снижение частоты сердечных сокращений, вызванное ивабрадином, может усилить удлинение интервала QT, что может вызвать тяжелую аритмию, в частности двунаправленную тахикардию.

Пациенты с гипертензией, которым необходимо изменить лечение артериального давления.

В исследовании SHIFT эпизоды повышенного артериального давления чаще наступали у пациентов, принимавших ивабрадин (7,1%), чем у пациентов, принимавших плацебо (6,1%). Чаще всего эти эпизоды наступали вскоре после изменения в лечении артериального давления. Они были проходящими и не влияли на лечебный эффект ивабрадина. При изменениях в лечении пациентов с хронической сердечной недостаточностью, получающих ивабрадин, следует регулярно наблюдать за артериальным давлением.

Вспомогательные вещества

Препарат содержит лактозу, в связи с чем его приема следует избегать пациентам с наследственной непереносимостью лактозы, дефицитом лактазы Лаппа или нарушением всасывания глюкозы и галактозы.

Применение в педиатрии

Назначение препарата в детском и подростковом возрасте до 18 лет не рекомендуется.

Женщины, которые могут забеременеть

Во время лечения женщины, которые могут забеременеть, должны пользоваться эффективными средствами контрацепции.

Беременность

данные о приеме ивабрадина женщинами во время беременности отсутствуют или ограничены. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность, эмбриотоксический и тератогенный эффект ивабрадина. Потенциальный риск при применении человеком неизвестен. Поэтому, прием ивабрадина во время беременности противопоказан.

Кормление грудью

Опыты на животных показывают, что ивабрадин выделяется в молоко. Поэтому, прием ивабрадина противопоказан в период кормления грудью. Женщины, которым требуется лечение ивабрадином, должны прекратить кормление грудью и перейти на другой способ кормления ребенка.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять автотранспортом и потенциально опасными механизмами

Было проведено специальное исследование с участием здоровых добровольцев. Его целью было оценить возможное влияние ивабрадина на способность вождения автотранспорта. Доказательств того, что ивабрадин влияет на качество вождения автотранспорта, получено не было. Однако, в период пострегистрационного применения были выявлены случаи влияния на способность вождения из-за симптомов нарушения зрения. Ивабрадин может вызватьпроявление временных световых ощущений, в основном, в виде фосфенов. Возможность наступления таких световых ощущений следует учитывать при вождении автотранспорта или управлении механизмами в ситуациях, когда могут произойти внезапные изменения освещенности, особенно при вождении в ночное время. Ивабрадин не влияет на способность работы с механизмами.

Производитель

Les Laboratoires Servier Industrie (Ле Лаборатуар Сервье Индастри), Франция