Лекарственный справочник гэотар. Таксотер: инструкция по применению Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Таксотер – препарат с цитостатическим, противоопухолевым действием.

Форма выпуска и состав

Таксотер выпускают в форме концентрата для приготовления раствора для инфузий: прозрачного, от коричневато-желтого до желтого цвета (20 мг/0,5 мл: во флаконах по 0,61 или 2,36 мл с растворителем (13% этанол в воде для инъекций), по 1 флакону в контурных ячейковых упаковках, по 1 упаковке в картонной пачке; 20 мг/мл: во флаконах по 1, 4, 8 мл, по 1 флакону в контурных ячейковых упаковках).

В состав 1 флакона 20 мг/0,5 мл препарата входит:

• Активное вещество: доцетаксел – 20 или 80 мг (в виде доцетаксела тригидрата);
• Вспомогательные компоненты: полисорбат 80.

Прилагаемый растворитель: этанол, вода для инъекций.

В состав 1 флакона 20 мг/1 мл препарата входит:

• Активное вещество: доцетаксел – 20, 80 или 160 мг (в виде доцетаксела тригидрата);
• Вспомогательные компоненты: полисорбат 80, безводный этанол.

Показания к применению

Таксотер назначают при лечении рака молочной железы (РМЖ), включая:

• Операбельный РМЖ (одновременно с циклофосфамидом и доксорубицином, адъювантная химиотерапия): с поражением регионарных лимфоузлов; без поражения регионарных лимфоузлов у больных с показаниями к проведению химиотерапии согласно установленным международным критериям отбора для проведения первичной химиотерапии ранних стадий РМЖ (при наличии одного или более факторов высокого риска развития рецидива: возраст менее 35 лет, отрицательный статус прогестероновых и эстрогеновых рецепторов, размер опухоли больше 2 см, высокая гистологическая/нуклеарная степень злокачественности опухоли (степень 2-3));
• Операбельный РМЖ с опухолевой гиперэкспрессией HER2 (циклофосфамид и доксорубицин с последующим применением Таксотера с трастузумабом по схеме АС ТН);
• Метастатический или местнораспространенный РМЖ (одновременно с доксорубицином, терапия 1-й линии);
• Метастатический РМЖ с опухолевой гиперэкспрессией HER2 (одновременно с трастузумабом, терапия 1-й линии);
• Метастатический или местнораспространенный РМЖ при неэффективности проведения предшествующей химиотерапии с применением алкилирующих средств или антрациклинов (монотерапия);
• Метастатический или местнораспространенный РМЖ при неэффективности проведения предшествующей химиотерапии с применением антрациклинов (одновременно с капецитабином).

Также Таксотер назначают при лечении следующих злокачественных новообразований:

• Немелкоклеточный рак легкого: нерезектабельный метастатический или местнораспространенный немелкоклеточный рак легкого (одновременно с цисплатином; одновременное применение Таксотера с карбоплатином является альтернативным вариантом лечения для основанной на цисплатине терапии, терапия 1-й линии); метастатический или местнораспространенный немелкоклеточный рак легкого при неэффективности предшествующей химиотерапии (монотерапия);
• Рак желудка: метастатический рак желудка, включая рак зоны пищеводно-желудочного перехода (одновременно с фторурацилом и цисплатином, терапия 1-й линии);
• Рак предстательной железы: метастатический андрогеннезависимый (гормонорезистентный) рак предстательной железы (одновременно с преднизолоном или преднизоном);
• Рак яичников: метастатический рак яичников при неэффективности предшествующей терапии 1-й линии (монотерапия, терапия 2-й линии);
• Рак шеи и головы: местнораспространенный плоскоклеточный рак шеи и головы (одновременно с фторурацилом и цисплатином, индукционная терапия).

Противопоказания

• Сходное количество нейтрофилов в периферической крови менее 1500/мкл;
• Выраженные функциональные нарушения печени;
• Беременность и период кормления грудью;
• Возраст до 18 лет;
• Гиперчувствительность к доцетакселу или полисорбату 80.

При одновременном применении Таксотера с другими лекарственными средствами необходимо также учитывать противопоказания к их применению.

Таксотер следует применять с осторожностью одновременно с препаратами, индуцирующими или ингибирующими изоферменты цитохрома Р450 3А, либо метаболизирующимися с помощью изоферментов цитохрома Р450 3А, включая терфенадин, циклоспорин, противогрибковые лекарственные средства из группы имидазолов (итраконазол, кетоконазол), ингибиторы протеазы (ритонавир), тролеандомицин и эритромицин.

Способ применения и дозировка

Таксотер можно применять только в специализированных стационарных условиях под наблюдением врача с опытом проведения противоопухолевой химиотерапии.

Чтобы предупредить реакции повышенной чувствительности, а также для уменьшения задержки жидкости, всем больным, за исключением пациентов с раком предстательной железы, при отсутствии противопоказаний до введения Таксотера следует проводить премедикацию глюкокортикостероидами, например, дексаметазоном, внутрь 2 раза в день по 8 мг. Препарат принимают 3 дня, начиная за один день до введения Таксотера. Больным с раком предстательной железы, получающим сопутствующее лечение преднизолоном или преднизоном, премедикацию проводят дексаметазоном по 8 мг за 12, 3 и 1 час до начала введения Таксотера.

С целью понижения риска возникновений гематологических осложнений рекомендуется профилактическое введение Г-КСФ (гранулоцитарного колониестимулирующего фактора). Таксотер следует вводить внутривенно капельно один раз в 3 недели в течение 1 часа.

Терапию можно проводить при количестве в периферической крови нейтрофилов ≥1500/мкл. При развитии фебрильной нейтропении, снижении числа нейтрофилов менее 500/мкл длительностью более 1 недели, усиливающихся при повторных введениях (кумулятивных) или выраженных кожных реакциях либо выраженной периферической нейропатии во время терапии, доза Таксотера при следующих введениях должна быть уменьшена со 100 до 75 мг/м 2 и/или с 75 до 60 мг/м 2 . При сохранении подобных реакций терапию прекращают.

Побочные действия

При проведении монотерапии в дозах 75 или 100 мг/м 2 возможно развитие следующих побочных действий:

• Иммунная система: очень часто – аллергические реакции, которые обычно развиваются в течение нескольких минут после начала внутривенной инфузии и бывают умеренно или легко выраженными (чувство стеснения в груди, гиперемия кожных покровов, боль в спине, сыпь в сочетании с зудом и без него, одышка, озноб или лекарственная лихорадка); часто – тяжелые аллергические реакции, характеризующиеся понижением артериального давления и/или бронхоспазмом или эритемой/генерализованной сыпью (исчезают после прекращения инфузии и проведения соответствующего лечения);
• Дыхательная система, органы средостения и грудной клетки: очень часто – одышка; часто – тяжелая одышка;
• Нервная система: очень часто – легкие или умеренно выраженные нейромоторные и нейросенсорные (дизестезия, парестезия, боли, включая чувство жжения) реакции, проявляющиеся главным образом мышечной слабостью, нарушение вкусовых ощущений; часто – тяжелые нейромоторные и нейросенсорные реакции; нечасто – тяжелое нарушение вкусовых ощущений. При развитии этих неврологических симптомов нужно провести коррекцию режима дозирования. При упорном сохранении симптомов терапию прерывают;
• Кровь и лимфатическая система: очень часто – обратимая и некумулятивная нейтропения (в 96,6% случаев у больных, не получавших Г-КСФ); часто – тяжелые инфекции, сочетающиеся с уменьшением количества нейтрофилов в периферической крови (менее 500/мкл); тяжелые инфекции, включая пневмонию и сепсис, в т.ч. и со смертельным исходом; тромбоцитопения (меньше 100000/мкл); сочетающиеся с тромбоцитопенией (меньше 50000/мкл) и анемией (гемоглобин меньше 11 г/дл) кровотечения, в т.ч. и с тяжелой анемией (гемоглобин меньше 8 г/дл); нечасто – тяжелая тромбоцитопения;
• Кожа и подкожные ткани: (иногда дополнительное влияние на развитие этих реакций оказывает сочетание нескольких факторов: основное заболевание, сопутствующая терапия и сопутствующие инфекции) очень часто – обратимые кожные реакции, обычно умеренно или слабо выраженные высыпания, локализованные, главным образом, на ногах и руках, а также на грудной клетке и лице, часто сопровождающиеся зудом; высыпания обычно возникают в течение 7 дней после введения инфузии доцетаксела; нарушения ногтей, характеризующиеся гипер- или гипопигментацией, онихолизисом и болью, алопеция; часто – тяжелые кожные реакции (высыпания с последующей десквамацией), включая тяжелый синдром поражения стоп и ладоней, что может стать причиной прерывания или прекращения лечения; нечасто – тяжелая алопеция;
• Желудочно-кишечный тракт: очень часто – анорексия, тошнота, диарея, рвота, стоматит; часто – тяжелые тошнота, рвота, стоматит или диарея, запор, желудочно-кишечные кровотечения, эзофагит, боли в эпигастрии, включая сильные; нечасто – желудочно-кишечные кровотечения, запоры и эзофагит, протекающие в тяжелой форме;
• Печень и желчевыводящие пути: часто – повышение сывороточной активности аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, щелочной фосфатазы и концентрации билирубина в крови, больше чем в 2,5 раза превышающее верхнюю границу нормы;
• Сердце и сосуды: часто – нарушения сердечного ритма, кровотечение, повышение или снижение артериального давления; нечасто – сердечная недостаточность;
• Скелетно-мышечная и соединительная ткани: очень часто – миалгия; часто – артралгия;
• Местные реакции и общие расстройства: очень часто – астения, включая тяжелую астению; локализованный и генерализованный болевой синдром, включая боли в грудной клетке некардиального генеза; задержка жидкости. Обычно периферические отеки начинаются с нижних конечностей и могут переходить в генерализованные с прибавкой массы тела на 3 кг и более. Задержка жидкости не сопровождается острыми эпизодами олигурии или понижением артериального давления и не является кумулятивной; часто – реакции в месте введения Таксотера, обычно слабо выраженные и проявляются как гиперпигментация, воспаление, покраснение или сухость кожи, флебиты, кровоизлияния из пунктированной вены или отека вены, резко выраженный локализованный и генерализованный болевой синдром, включая боли в грудной клетке некардиального генеза, а также задержка жидкости в тяжелых формах.

При применении Таксотера одновременно с другими препаратами в сравнении с монотерапией возможно изменение частоты развития побочных действий:

• Таксотер с доксорубицином: увеличение частоты развития нейтропении, фебрильной нейтропении, анемии, тромбоцитопении, инфекций, рвоты, тошноты, запора, диареи, стоматита, сердечной недостаточности, алопеции; уменьшение частоты развития аллергических и кожных реакций, поражений ногтей, задержки жидкости, анорексии, гипотензии, нейромоторных и нейросенсорных реакций, нарушений ритма, повышения активности печеночных трансаминаз, щелочной фосфатазы, концентрации билирубина в крови, астении, миалгии;
• Таксотер с капецитабином: увеличение частоты развития нарушений желудочно-кишечного тракта, артралгии, анемии и тяжелой тромбоцитопении, гипербилирубинемии, ладонно-подошвенного синдрома; уменьшение частоты развития тяжелой нейтропении, нарушений ногтей, алопеции, астении, миалгии, анорексии и снижения аппетита. Дополнительно наблюдались: сухость во рту, диспепсия, боли в горле, кандидоз полости рта, эритематозная сыпь, дерматит, пирексия, изменение цвета ногтей, боли в конечностях и спине, летаргия, кашель, одышка, парестезии, носовое кровотечение, головная боль, головокружение, дегидратация, периферическая нейропатия, снижение веса и слезотечение;
• Таксотер одновременно с циклофосфамидом и доксорубицином (схема ТАС): увеличение частоты развития тромбоцитопении, нетяжелой анемии, рвоты, тошноты, стоматитов, запора, нарушений вкуса, артралгии, алопеции, астении; уменьшение частоты развития тяжелой анемии, нейтропении, фебрильной нейтропении, аллергических реакций, инфекций, периферических отеков, поражения ногтей, нейромоторных и нейросенсорных реакций, аритмии, диареи. Дополнительно наблюдались: энтероколит, колит, перфорация толстого кишечника без летальных исходов, острая миелоидная лейкемия/миелодиспластический синдром;
• Таксотер с доксорубицином, циклофосфамидом и трастузумабом (схема АС ТН): увеличение частоты развития алопеции, анемии, тромбоцитопении, тошноты, стоматита, рвоты, диареи, запора, анорексии, болей в животе, повышение активности аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы и щелочной фосфатазы, миалгии, поражений ногтей, артралгии, инфекций 3-4 степени тяжести, сердечной недостаточности; уменьшение частоты развития задержки жидкости, нейтропении 3-4 степени тяжести, нейромоторных и нейросенсорных реакций, сыпи и десквамации, аллергических реакций. Дополнительно наблюдались: повышение концентрации креатинина в крови, бессонница;
• Таксотер с трастузумабом: увеличение частоты развития тошноты, диареи, запора, болей в животе, нарушения вкуса, фебрильной нейтропении, артралгии, анорексии, токсических явлений 4-й степени тяжести, случаев развития сердечной недостаточности; уменьшение частоты развития нейтропении 3-4 степени тяжести, слабости, астении, алопеции, кожных высыпаний, поражений ногтей, рвоты, миалгии и стоматита. Дополнительно наблюдались: воспаление слизистых оболочек, конъюнктивит, слезотечение, назофарингит, боли в гортани и глотке, ринорея, носовое кровотечение, гриппоподобные заболевания, пирексия, кашель, озноб, боли в грудной клетке, спине, конечностях, костные боли, летаргия, бессонница, одышка, диспепсия, эритема, головная боль, парестезия, гипестезия;
• Таксотер с преднизолоном или преднизоном: увеличение частоты развития нарушений вкуса, сердечной недостаточности; уменьшение частоты развития анемии, инфекции, нейтропении, фебрильной нейтропении, тромбоцитопении, аллергических реакций, слабости, нейромоторных и нейросенсорных реакций, сыпи, алопеции, десквамации, рвоты, диареи, тошноты, стоматита, анорексии, артралгии, миалгии, задержки жидкости. Дополнительно наблюдались: кашель, носовое кровотечение, слабость, одышка, слезотечение;
• Таксотер с карбоплатином или цисплатином: увеличение частоты развития тромбоцитопении, тошноты, диареи 3-4 степени тяжести, анорексии, реакций в месте введения; уменьшение частоты развития нейтропении, анемии, инфекций, фебрильной нейтропении, аллергических и кожных реакций, поражений ногтей, задержки жидкости, стоматита, нейросенсорной и нейромотороной нейропатии, алопеции, астении и миалгии. Дополнительно наблюдались: лихорадка при отсутствии инфекции, боль;
• Таксотер с фторурацилом и цисплатином: увеличение частоты развития анемии, тромбоцитопении, фебрильной нейтропении, нейтропенических инфекций, тошноты, рвоты, анорексии, стоматита, диареи, эзофагита/дисфагии/болей при глотании; уменьшение частоты развития аллергических реакций, инфекций, задержки жидкости, нейромоторных и нейросенсорных реакций, миалгии, алопеции, сыпи, зуда, поражения ногтей, кожной десквамации, нарушений ритма. Дополнительно наблюдались: лихорадка при отсутствии инфекции, изжога, летаргия, головокружение, изменение слуха, слезливость, сухость кожи, подчеркнутый венозный рисунок, ишемия миокарда, конъюнктивит, раковые боли, снижение массы тела.

Особые указания

Во время терапии нужно проводить тщательное наблюдение за клиническим анализом крови больных. В случаях развития выраженной нейтропении (менее 500/мкл в течение 7 дней) на последующих циклах рекомендуется понизить дозу препарата или применять адекватные симптоматические меры. После восстановления числа нейтрофилов до 1500/мкл можно продолжить терапию.

Для выявления реакций повышенной чувствительности необходимо тщательное наблюдение за состоянием больных, особенно при проведении первой и второй инфузий.

Женщинам и мужчинам в детородном возрасте во время применения Таксотера следует применять надежные методы контрацепции.

При развитии тяжелой сенсорной нейропатии требуется снижение дозы препарата.

У больных, получающих Таксотер в виде монотерапии в дозе 100 мг/м 2 и имеющих повышенную активность сывороточных трансаминаз, больше чем в 1,5 раза превышающую высшую граничную норму, в сочетании с повышением сывороточного уровня щелочной фосфатазы больше чем в 2,5 раза, существует крайне высокий риск возникновения тяжелых побочных эффектов, включая сепсис, фебрильную нейтропению, желудочно-кишечные кровотечения, инфекции, тромбоцитопению, тяжелые токсические поражения кожи вплоть до летального исхода, а также астении и стоматита.

Во время приготовления раствора и введения Таксотера рекомендуется использовать перчатки. При попадании на кожу и слизистые оболочки препарат необходимо немедленно тщательно смыть водой.

Управлять автотранспортом и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности во время терапии не рекомендуется, поскольку Таксотер может вызывать нарушения со стороны некоторых систем организма, что может привести к понижению скорости психомоторных реакции и внимания.

Лекарственное взаимодействие

Одновременное применение Таксотера с другими лекарственными средствами возможно только по назначению врача.

Сроки и условия хранения

Хранить в защищенном от света, недоступном для детей месте при температуре 2-25 °C.

Срок годности – 3 года.

Полученный раствор хранят в обычных условиях освещенности, при комнатной температуре. Инфузию нужно провести не позднее 6 часов после приготовления (включая 1 час на введение Таксотера).

(использованного в виде тригидрата доцетаксела), вспомогательным веществом является полисорбат 80 - в объеме 0,5 мл. Прилагается растворитель: 191,1 мг этанола, а также 1,5 мл воды для инъекций.

Во флаконе конц. 80 мг объемом 2 мл содержится 80 мг активного вещества – доцетаксела (использованного в виде тригидрата доцетаксела), вспомогательным веществом является полисорбат 80 — 2 мл. Прилагается растворитель: 764,4 мг этанола, а также 6 мл воды дистиллированной для инъекций.

Во флаконе конц. доцетаксела 160 мг (использован в виде тригидрата доцетаксела), объем флакона 8 мл вспомогательными веществами являются этанол — 3,2 г и полисорбат 80 - 4,3 г.

Форма выпуска

Концентрат для смешивания инфуз. раствора (20 мг на 0,5 мл или 80 мг на 2 мл) представляет собой маслянистого состава раствор, имеющий желтый или коричневато-желтый цвет. Для приготовления используется прозрачный бесцветный растворитель. Выпускается препарат с растворителем во флаконах из бесцветного стекла первого типа, закупоренных резиновыми пробками и обжатых алюминиевыми колпачками с пластмассовыми крышечками flip-off, имеющими зеленый (конц. 20 мг) либо красный цвет (конц. 80 мг).

Концентрат для смешивания инфуз. раствора (20 мг в 1 мл) представляет собой раствор, имеющий желтый или коричнево-желтый цвет. В зависимости от концентрации действующего вещества цвет пластмассовой крышечки flip-off отличается:

• 20 мг во флаконах по 1 мл имеют крышечки зеленого цвета;
• 80 мг во флаконах по 4 мл выделено розовым цветом;
• 160 мг во флаконах по 8 мл – синим.

Флаконы запечатаны в контурные ячейковые упаковки ПВХ, запаяны ПЭ плёнкой и помещены в картонные пачки.

Фармакологическое действие

Обладает цитостатическим и противоопухолевым действием.

Фармакодинамика и фармакокинетика

Данный противоопухолевый препарат имеет растительное происхождение и относится к группе таксоидов . Механизм действия основывается на накоплении тубулина в микротрубочках и препятствованию их распада для нарушения процесса деления клеток опухоли. Активное вещество преимущественно проявляет активность по отношению к клеткам, продуцирующим избыточное количество Р-гликопротеина (сокр. Р-gР), который кодируется геном мультирезистентности к химиотерапевтическим ЛС.

Исследования in vivo показали, что Таксотер обладает широким спектром активности по отношению к опухолям у лабораторных мышей (перевитых человеческих опухолевых клеток). Эффективность была установлена для , рака яичников , желудка , головы и шеи, немелкоклеточного рака легкого , гормонорезистентного рака предстательной железы .

Характеристика фармакокинетики доцетаксела : дозозависимая, трехфазная модель со временем полувыведения α, β, γ фазы - 4 минуты, 36 минут и 11 часов соответственно.

Активное вещество связывается с плазменными белками крови на ≥95%. Тертбутиловая эфирная группа доцетаксела подвергается окислению системой изоферментов Р450. В течение недели происходит выведение: почками с мочой (от 6% дозы), через ЖКТ вместе с калом (75%), 80% введенной дозы в первые двое суток выделяется в виде неактивных метаболитов с каловыми массами.

Проведение комбинированной терапии доцетакселом в комплексе с , не приводит к изменению их фармакокинетических показателей.

Показания к применению

Таксотер применяется при лечении опухолей и прочих новообразований в комбинации с различными препаратами:

• рак молочной железы (операбельный): Таксотер применяется в комплексе с , при адъювантной ) может быть без или с поражением регионарных лимфоузлов;
• РМЖ (операбельный) с гиперэкспрессией HER 2 в комплексе с Доксорубицином и Циклофосфамидом и последующей терапией Таксотера с Трастузумабом );
• РМЖ местнораспространенный либо метастатический в комплексе с Доксорубицином как лечение первой линии, монотерапия, либо с ;
• метастатический РМЖ с гиперэкспрессией HER 2 (в комбинации с Трастузумабом , ЛС 1-й линии).

• местнораспространенный тип либо метастатический немелкоклеточный тип рака легкого в случае неэффективности химиотерапии как препарат монотерапии;
• нерезектабельный местнораспространенный тип либо метастатический немелкоклеточный в комплексе с Цисплатином или с как альтернативное лечение для базирующейся на Цисплатине терапии – в качестве лекарственного средства 1-й линии.

Злокачественные новообразования яичников

• метастатическое злокачественное новообразование яичников: Таксотер применяется в случае неэффективности предыдущей химиотерапии первой линии и применяется как монотерапия либо препарат второй линии.

• гормонорезистентный метастатический (андрогеннезависимый AI) рак предстательной железы в комплексе с либо .

• при метастатическом раке желудка , включая новообразования области перехода пищевода в желудок – в комплексе с Цисплатином , Фторурацилом как лечение первой линии.

Злокачественные новообразования головы, а также шеи

• при местнораспространенном плоскоклеточном раке головы, а также шеи Таксотер используется в комплексе с Цисплатином , Фторурацилом – в качестве индукционной терапии.

Противопоказания

Противопоказания необходимо учитывать применяя Таксотер как в монотерапии, так и в комбинации с прочими ЛС:

• наличие реакций гиперчувствительности к активному доцетакселу либо полисорбату 80 ;
• схожее количество нейтрофилов – в пределах 1500/мкл в периферической крови;
• выраженные функциональные нарушения печени;
• беременные или кормящие грудью пациентки;
• детская возрастная группа до 18 лет.

С осторожностью применяют Таксотер с препаратами, способными индуцировать или ингибировать изоферменты 3А цитохрома Р450, а также метаболизироваться с их помощью. К ним относятся , различные противогрибковые средства из имидазолов (к примеру, ), Тролеандомицин , Ритонавир и ингибиторы ферментов — протеаз.

Побочные действия

Частота развития побочных реакций указаны с использованием классификации НПР ВОЗ:

• очень часто возникали побочные реакции, если ≥10 %;
• часто 1-10% случаев;
• нечасто, когда 0,1 — 1%;
• редко возникали 0,01 — 0,1%;
• очень редко наблюдались – меньше 0,01%.

Монотерапия Таксотером

Могут возникать следующие реакции со стороны различных систем, органов человеческого организма:

• Кровь и лимфатическая система: ≥10 % обратимая или некумулятивная нейтропения , инфекции;1-10 % - развитие тяжелых инфекций на фоне понижения количества нейтрофилов в периферическом объеме крови, сепсис , пневмония , возможен — смертельный исход, тромбоцитопения , анемия , .
• Иммунная система: в ≥10 % случаев возникали легко или умеренно выраженные аллергические реакции в первые минуты в/в инфузий и проявлялись в виде гиперемии кожных покровов, сыпи, зуда, чувства стеснения в груди, боли в спине, одышки, лекарственной лихорадки, озноба; «часто» наблюдались более тяжелые аллергические реакции в виде сниженного АД, бронхоспазма, .
• Кожа и подкожные ткани: «очень часто» наблюдались обратимые реакции кожи слабо и умеренно выраженные в виде локализованных высыпаний с зудом на руках, ногах, лице, груди, а также гипо- либо гиперпигментацией ногтей, боли и онихолизис (потеря ногтя), ; у 1-10 % развивались тяжелые кожные реакции: высыпания с десквамацией , тяжелые проявления синдрома поражения ладоней.
• ЖКТ: «очень часто» побочные реакции возникали в виде тошноты, рвоты, поноса, анорексии , ; часто - эзофагит , боль в эпигастрии, сильные кровотечения желудочно-кишечного тракта.
• Печень и желчевыводящие пути: ≥10 % - увеличение сывороточной активности ферментов АСТ, АЛТ, ЩФ , количества .
• Нервная система: ≥10 % - , дизестезия , чувство жжения, мышечная слабость, нарушение вкуса; 1-10 % - тяжелые проявления нейросенсорных, нейромоторных реакций; 0,1-1% - тяжелые нарушения вкусовых ощущений.
• Сердце: «часто» возникали нарушения сердечного ритма; нечасты случаи возникновения сердечной недостаточности .
• Сосуды: у 1-10 % наблюдалось повышение или снижение АД и кровотечения.
• Дыхательная система: одышка.
• Опорный аппарат: миалгия , артралгия .
• Общее: отеки , увеличение веса тела.

Таксотер в комбинированной терапии

• С : увеличение частоты возникновения анемии , нейтропении , тромбоцитопении , инфекций , в том числе тяжелые формы, возникновение ощущения тошноты, рвота, понос, стоматит , сердечная недостаточность , выпадение волос, при этом снижается частота развития аллергических реакций (со стороны кожи, ногтей, задержки жидкости), развитие анорексии, нейросенсорных и моторных реакций, гипотензии , миалгии , астении .
• С Доксорубицином и Циклофосфамидом (по схеме ТАС ): снижение частоты возникновения нейтропении , анемии , инфекций, аллергических реакций, отеков, побочных реакций нервной системы, диареи, аритмии, но увеличение частоты анемии, тромбоцитопении , стоматита , тошноты, рвоты, запора, нарушений вкуса, артралгии и . Дополнительные побочные реакции: , миелоидная , миелодиспластический синдром . Причем, Г-КСФ способен снизить частоту нейтропении и последующих нейтропенических инфекций на 60%.
• С Капецитабином : более часты побочные эффекты со стороны ЖКТ, артралгии , тяжелые тромбоцитопения и анемия , гипербилирубинемия , ладонно-подошвенный синдром , однако, более редки случаи нейтропении , алопеции , онихолизиса , астении и миалгии , анорексии и сниженного аппетита. Дополнительные побочные реакции: , сухость и полости рта, дерматиты и эритематозные сыпи, пирексия , боли в конечностях, в спине, проявления летаргии (сонливость, оцепенение, заторможенность), одышка и кашель, носовые кровотечение, парестезия , головокружение, периферическая нейропатия, дегидратация.
• С Трастузумабом : чаще возникает тошнота, и прочие вышеописанные нарушения ЖКТ на фоне Таксотера, а также нейтропения , артралгия , развивается анорексия , тяжелые токсические проявления 4-й степени, сердечная недостаточность (в комбинации с предварительной адъювантной терапией с антрациклинами ). Более редки случаи нейтропении 3 и 4 степени, астении, алопеции, поражений ногтей, кожных высыпаний, рвоты, стоматита и миалгии. Дополнительные побочные эффекты: слезотечение, конъюнктивиты и воспаления слизистых оболочек, эритема , назофарингиты , носовые кровотечения, ринорея , гриппоподобные проявления, кашель, повышенная температура, озноб, летаргия либо бессонница , одышка, несварение , парестезия , головные боли.
• Схема АС-ТН ведет к увеличению частоты развития большинства побочных реакций, к примеру, алопеции , анемии , тромбоцитопении , ощущение тошноты, миалгии , артралгии , сердечной недостаточности и прочее. Реже наблюдались: тяжелая и фебрильная нейтропения , задержка жидкости, проявления нейросенсорных, нейромоторных реакций, сыпи с десквамацией, аллергических реакций. Дополнительно: бессонница , повышение количества креатинина в крови.
• С либо Карбоплатином : увеличение частоты возникновения тромбоцитопении , тошноты, диареи, анорексии, местных реакций. Снижение случаев нейтропении , анемии, инфекций, кожных реакций и поражений ногтей, отеков, стоматитов, нейросенсорных и в меньшей степени - нейромотороных реакций, алопеции , астении , миалгии . Дополнительно может возникать , в т.ч. при отсутствии инфекции, а также боли.
• С или Преднизоном : значительное уменьшение частоты побочных проявлений в виде анемии, инфекции, нейтропении , тромбоцитопении , аллергических реакций, миалгии , артралгии , нейросенсорных, нейромоторных реакций, выпадения волос, сыпи с десквамацией, анорексии, задержки жидкости, вышеуказанных реакций ЖКТ на фоне Таксотера, кроме — нарушения вкуса и сердечной недостаточности , случаи которых учащаются. Дополнительно: носовые кровотечения, кашель, слезотечение, одышка.
• С Цисплатином и Фторурацилом чаше наблюдается анемия, тромбоцитопения , фебрильного типа нейтропения и развитие нейтропенических инфекций (в том числе при использовании Г-КСФ ), возможно возникновение тошноты с рвотой, развитие анорексии , стоматита , диареи, эзофагита/дисфагии и болей при глотании. При этом более редкими становятся инфекции и аллергические проявления, отеки, невропатии, миалгия , а также алопеция . Дополнительный список побочных реакций: лихорадка , летаргические проявления, изменение слуха, головокружения, слезливость, изжога, миокарда, конъюнктивит , снижение веса.

Информация об использовании Таксотера после регистрации

Установлено, что на фоне доцетаксела и химиотерапевтических средств и/или облучения «очень редко» возникали острая форма миелоидной лейкемии и миелодиспластический синдром . Кроме того, со стороны отдельных органов, систем были получены следующие данные:

• Кровь и лимфатическая система: зафиксированы случаи угнетения кроветворения в костном мозгу, развития синдрома ДВС (диссеминированного внутри сосудистого свертывания ) чаще всего в сочетании с сепсисом либо поли органной недостаточностью .
• Иммунная система: «редко» , вплоть до летального исхода (вероятность больше при отсутствии премедикации).
• Нервная система: «редко» судороги или преходящие потери сознания, иногда возникающие непосредственно при в/в инфузиях.
• Органы зрения: «редко» слезотечение, конъюнктивит , визуальные расстройства, «очень редко» обструкции слезного канала, вплоть до его разрыва.
• Органы слуха: «редко» случаи ототоксического влияния препарата, нарушение и/или потеря слуха.
• ССС: венозные тромбоэмболические осложнения, .
• Дыхательная система: респираторный острый дистресс синдром , интерстициальная пневмония или болезнь легких, дыхательная недостаточность, легочный фиброз и прочие осложнения, которые могут спровоцировать летальный исход.
• ЖКТ: «редко» перфорация , колит , кишечная непроходимость , обструкция .
• Печень и желчевыводящие пути: гепатит , возможен смертельный исход у больных с заболеваниями печени.
• Эпидермис: , многоформная эритема , синдром Стивенса-Джонсона , токсический некролиз . Лимфангиэктатический отек может привести к подобным склеродермии изменениям.
• Местные реакции: редки случаи феномена возврата местного лучевого эффекта в области ранее облученной, а также развитие отека легких.
• Почки и мочевыводящие пути: ухудшение функционального состояния почек, вплоть до почечной недостаточности в связи с нефротоксическим действием препарата.
• Обмен веществ: гипонатриемия , вызванная дегидратацией, пневмонией и рвотой.

Таксотер, инструкция по применению (Способ и дозировка)

Таксотер необходимо вводить в/в капельно на протяжение 1 ч один раз в три недели.

Премедикация ГКС

Чтобы предупредить реакций гиперчувствительности и уменьшить задержку жидкости при отсутствии противопоказаний, до терапии Таксотером (за 1 день) начинают премедикацию ГКС , к примеру, Дексаметазоном . Его принимают: внутрь 16 мг за два приема в течение суток на протяжении 3 дней.

В целях снижения риска гематологических осложнений профилактически вводят гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (сокр. Г-КСФ) .

Различные типы рака молочной железы (РМЖ)

Использование адьювантной терапии: операбельный РМЖ с и без поражений регионарных лимфоузлов, дозировка составляет 75 мг на м квадр. через 1 ч после введённого Доксорубицина в дозе 50 мг/м квадр. и Циклофосфамида в дозе 500 мг/м квадр. каждые три недели (по схеме ТАС). Рекомендовано проводить 6 циклов. Дозировка для операбельного РМЖ с гиперэкспрессией HER 2:

• Химиотерапия АС-ТН : АС (1–4-й цикл) Доксорубицин 60 мг на м квадр. с последующим введением Циклофосфамида 600 мг на м квадр. повторяя через 21 день;
• ТН (5–8-й цикл): Доцетаксел 100 мг на м квадр. один раз в три недели 4 цикла + Трастузумаб каждую неделю (через 3 недели после АС в 1-й день вводят нагрузочную дозу Трастузумаба — 4 мг на кг, 2-й — 100 мг/м квадр. доцетаксела; 8-й, а также и 15-й - 2 мг на кг Трастузумаба. Циклы 6–8: в 1-й день- 100 мг на м квадр. доцетаксела и 2 мг на кг Трастузумаба, 8-й и 15-й - 2 мг на кг Трастузумаба. После 3 недель с 1-го дня 8-го цикла - 6 мг/кг Трастузумаба вводят каждые 3 недели. Трастузумаб рекомендуется вводить на протяжении года.

Местнораспространенный либо метастатический РМЖ

• Терапия первой линии: вводить доцетаксел 75 мг на м квадр. вводится с Доксорубицином в дозе 50 мг на м квадр.
• Терапия второй линии: доза доцетаксела как препарата монотерапии — 100 мг на м квадр. При комбинировании с Трастузумабом еженедельно Таксотер вводят по 100 мг на м квадр. каждые три недели (начиная после введения 1-й дозы Трастузумаба и продолжают непосредственно после его введения).
• Комбинированная терапия с Капецитабином : стандартная доза доцетаксела 75 мг на м квадр. каждые три недели + 1250 мг на м квадр. Капецитабина принимать внутрь два раза в сутки через 0,5 ч после еды на протяжение 2 недель, затем — недельный период отдыха.

Разновидности немелкоклеточного рака легкого

В случае, если не получалась ранее химиотерапия, то рекомендованная схема лечения включает: 75 мг на м квадр. доцетаксела , затем сразу - введение 75 мг на м квадр. Цисплатина введение за 0,5-1 час либо 6 мг на мл в 1 мин Карбоплатина (AUC) за 0,5-1 час. При неэффективности химиотерапии рекомендуется проводить монотерапию доцетакселом , дозировка: 75 мг на м квадр.

Метастатические злокачественные новообразования яичников

Проводят терапию второй линии применяя в монотерапии доцетаксел в дозе 100 мг на м квадр.каждые три недели.

Злокачественные новообразования предстательной железы

Предписываемая дозировка Таксотера — 75 мг на м квадр. один раз в три недели. Рекомендовано длительно принимать Преднизон или Преднизолон по 5 мг внутрь за 2 раза в течение суток.

Рак желудка и области пищеводно-желудочного перехода

Рекомендованная доза Таксотера — 75 мг на м квадр. + последующая в/в инфузия (1–3 часа) Цисплатина в дозе 75 мг на м квадр., исключительно в 1-й день последующих циклов химиотерапии. После инфузии Цисплатином следует провести суточную в/в инфузию с Фторурацилом в дозе 750 мг на м квадр. на протяжение 5 суток. Лечение необходимо повторять каждые три недели. Дополнительно рекомендуется премедикация противорвотными препаратами и соответствующая гидратация для терапии Цисплатином .

Злокачественные новообразования головы, шеи

Следует проводить премедикацию, используя противорвотные препараты с соответствующей гидратацией перед и после введения препарата Цисплатин , а также профилактику нейтропенических инфекций (использовать ).

Индукционная химиотерапия и последующая лучевая терапия

Проводить в первый день циклов химиотерапии рекомендуемая доза Таксотера — 75 мг на м квадр. одночасовой в/в инфузии + последующее введение 75 мг на м квадр. Цисплатина 1 час. Затем необходимо непрерывно вводить в/в инфузионно Фторурацил — 750 мг на м квадр. в сутки 5 дней. Повторять схему каждые три недели на протяжении 4 циклов, затем – провести лучевую терапию.

Индукционная химиотерапия и последующая химиолучевая терапия

Проводить в первый день циклов химиотерапии рекомендуемая доза Таксотера — 75 мг на м квадр. в/в инфузии + последующая 0,5–3-часовая в/в инфузия Цисплатином в дозе 100 мг на м квадр. Затем необходимо непрерывно вводить в/в инфузионно Фторурацил — 1000 мг на м квадр. в сутки 4 дня. Повторять схему каждые три недели на протяжении всего 3 циклов, затем – провести химиолучевую терапию.

Инструкция по приготовлению инфузионного раствора Таксотера

Чтобы приготовить предварительно смешанный раствор концентрации доцетаксела в 10 мг на мл следует концентрат для приготовления инф. раствора предварительно развести в растворителе, имеющемся в упаковке. Для этого всё содержимое флакона вместе с растворителем при соблюдении асептических условий наберите иглой в шприц, разместив флакон немного под углом и вводите во флакончик с Таксотером. Далее полученную смесь перемешайте, переворачивая, но не встряхивая флакон, вверх и затем — вниз на протяжение 45 секунд. Оставьте смесь на 5 минут в условиях комнатной температуры и проверьте гомогенность, прозрачность, наличие пены в полученном растворе. Проверьте на наличие осадка: при обнаружении – уничтожить.

Следующий этап использования приготовленного инф. раствора предполагает предварительное смешивание раствора в соответствии с необходимой дозой и дальнейшего введения в инф. мешок или флакон (при условии содержания 250 мл 5-процентного раствора или 0,9-процентного ). Перемешайте инф. мешок или флакон вращательными движениями. Инфузию следует проводить не позже, чем через 4 часа после приготовления (1 ч введения включительно) при соблюдении 25 °C температуры хранения и стандартных условий освещения.

Передозировка

Симптоматика: подавленная функция костного мозга, мукозит , периферическая нейротоксичность.

Способ лечения: доцетаксела неизвестен, потому при передозировке больного госпитализируют, назначают Г-КСФ , проводят симптоматическую терапию с постоянным контролем жизненно важных функций.

Взаимодействие

• ведет к снижению клиренса доцетаксела на 50%.
• Одновременное применение доцетаксела с Карбоплатином приводит к увеличению клиренса Карбоплатина на 50% в сравнении с показателями при монотерапии Карбоплатином.

Условия продажи

Для приобретения противоопухолевого препарата Таксотер необходим рецепт.

Условия хранения

Необходимо, чтобы место было защищено от лучей света, а температура — в пределах 2–25° Цельсия. Рекомендуется ограничить доступ детям.

Если упакованный препарат с растворителем хранился в холодильнике, то перед смешиванием следует их подержать при комнатной температуре около 5 минут.

Срок годности

Не использовать по истечении 36 месяцев от даты, указанной на упаковке.

Особые указания

Лечение Таксотером должно проводиться исключительно в условиях стационара, курироваться опытным врачом, специализирующимся на противоопухолевой химиотерапии. Необходимо тщательное наблюдение за клиническими показателями крови.

Доцетаксел обладает генотоксическим действием и способен нарушать мужскую , потому при лечении доцетакселом и 6 мес. после окончания следует воздержаться от зачатия ребенка. Пациентам рекомендуется до начала лечения совершить консервацию спермы .

Аналоги

Совпадения по коду АТХ 4-го уровня:

• Доцет;
• Доцетакс;
• Доцетаксел;
• Доцетактин;
• Таксолик.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий - 1 фл. доцетаксела тригидрат (в виде доцетаксела) - 20 мг вспомогательные вещества: полисорбат 80 состав прилагаемого растворителя: 13% (весовые проценты) этанола в воде для инъекций во флаконах объемом 7 мл (по 0,61 мл), в комплекте с растворителем во флаконах объемом 7 мл (по 1,98 мл), в контурной ячейковой упаковке 1 флакон; в пачке картонной 1 комплект. Концентрат для приготовления раствора для инфузий - 1 фл. доцетаксел - 80 мг вспомогательные вещества: полисорбат 80 состав прилагаемого растворителя: 13% (весовые проценты) этанола в воде для инъекций во флаконах объемом 15 мл (по 2,36 мл), в комплекте с растворителем во флаконах объемом 15 мл (по 7,33 мл), в контурной ячейковой упаковке 1 флакон; в пачке картонной 1 комплект.

Описание лекарственной формы

Концентрат для приготовления раствора для инфузий: прозрачный, маслянистый раствор от желтого до коричневато-желтого цвета. Растворитель: прозрачный бесцветный раствор.

Характеристика

Доцетаксел - противоопухолевый препарат растительного происхождения из группы таксоидов.

Фармакокинетика

Кинетика доцетаксела является дозозависимой и соответствует трехфазной фармакокинетической модели с T1/2 4 мин, 36 мин и 11,4 ч соответственно. Доцетаксел более чем на 95% связывается с белками плазмы. В течение 7 дней доцетаксел выводится с мочой и калом после окисления терт-бутиловой эфирной группы с участием цитохрома P450; экскреция с мочой и калом составляли 6 и 75% дозы, соответственно. Примерно 80% препарата, выводимого с калом, обнаруживается в течение 48 ч в виде основного неактивного метаболита и 3 менее значимых неактивных метаболитов и, в очень незначительном количестве, - в неизмененном виде. Фармакокинетика доцетаксела не зависит от возраста и пола пациента. У больных с признаками легко выраженного нарушения функции печени (уровни АЛТ и АСТ >=1,5 верхней границы нормы (ВГН) в сочетании с повышением активности ЩФ >=2,5 ВГН), общий клиренс снижается на 27% по сравнению со средним показателем. Клиренс доцетаксела не меняется у больных с легкой или умеренной задержкой жидкости; сведений о клиренсе препарата у больных с выраженной задержкой жидкости нет.

Фармакодинамика

Нарушает фазы митоза и межфазные процессы в опухолевых клетках, способствует накоплению тубулина в микротрубочках. Накапливает тубулин в микротрубочках, препятствует их распаду, что нарушает фазу митоза и межфазные процессы в опухолевых клетках. Доцетаксел долгое время сохраняется в клетках, где концентрация его достигает высоких значений. Кроме того, доцетаксел оказался активным в отношении некоторых, хотя и не всех, клеток, продуцирующих в избыточном количестве P-гликопротеин, который кодируется геном множественной устойчивости. In vivo доцетаксел имеет широкий спектр активности в отношении опухолей мышей и перевиваемых опухолевых клеток человека.

Инструкция

ИНСТРУКЦИЯ по применению ОДОБРЕНО ФК МЗ РФ 24.07.2003, пр. №6П. Состав. 0,5 мл концентрата содержат: действующее вещество - доцетаксел 20 мг в виде доцетаксела тригидрата; вспомогательные вещества - полисорбат 80; состав прилагаемого растворителя - 13% (весовые проценты) этанола в воде для инъекций. Описание. Прозрачный, маслянистый раствор от желтого до коричневато-желтого цвета. Фармакологические свойства. Фармакодинамика. Доцетаксел - противоопухолевый препарат растительного происхождения (из группы таксоидов). Накапливает тубулин в микротрубочках, препятствует их распаду, что нарушает фазу митоза и межфазные процессы в опухолевых клетках. Доцетаксел долгое время сохраняется в клетках, где концентрация его достигает высоких значений. Кроме того, доцетаксел оказался активным в отношении некоторых, хотя и не всех, клеток, продуцирующих в избыточном количестве P-гликопротеин, который кодируется геном множественной устойчивости. In vivo доцетаксел имеет широкий спектр активности в отношении опухолей мышей и перевиваемых опухолевых клеток человека. Фармакокинетика. Кинетика доцетаксела является дозозависимой и соответствует трехфазной фармакокинетической модели с T1/2 4 мин, 36 мин и 11,4 ч соответственно. Доцетаксел более чем на 95% связывается с белками плазмы. В течение 7 дней доцетаксел выводится с мочой и калом после окисления терт-бутиловой эфирной группы с участием цитохром P450; экскреция с мочой и калом составляли соответственно 6 и 75% радиоактивной дозы. Примерно 80% радиоактивного препарата, выводимого с калом, обнаруживается в течение 48 ч в виде основного неактивного метаболита и 3 менее значимых неактивных метаболитов и, в очень незначительном количестве, в неизмененном виде. Фармакокинетика доцетаксела не зависит от возраста и пола пациента. У больных с признаками легко выраженного нарушения функции печени (уровни АЛТ и АСТ >=1,5 норм в сочетании с повышением активности щелочной фосфатазы >=2,5 норм) общий клиренс снижается на 27% по сравнению со средним показателем. Клиренс доцетаксела не меняется у больных с легкой или умеренной задержкой жидкости; сведений о клиренсе препарата у больных с выраженной задержкой жидкости нет. Показания к применению. Местно-распространенный или метастатический рак молочной железы (в комбинации с доксорубицином в качестве первичного химиотерапевтического лечения (1-я линия) или в качестве терапии 2-й линии; в монотерапии, при неэффективности предшествующего лечения, включавшего в себя антрациклины или алкилирующие средства, и в комбинации с капецитабином, если предшествующее лечение включало в себя антрациклины); - неоперабельный местно-распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легких (в комбинации с цисплатином или карбоплатином) в качестве терапии 1-й или 2-й линии при неэффективности химиотерапии, основанной на препаратах платины; - метастатический рак яичников при неэффективности предшествующей терапии 1-й линии (2-я линия терапии); - метастатический плоскоклеточный рак головы и шеи при неэффективности предшествующего лечения (терапия 2-й линии). В ходе международных клинических исследований установлена высокая эффективность Таксотера в лечении гормонорезистентного рака предстательной железы, рака желудка и ранних стадий рака молочной железы. Противопоказания. Выраженные реакции повышенной чувствительности на доцетаксел или другие компоненты препарата в анамнезе; - исходное число нейтрофилов =1500/мкл. При падении числа нейтрофилов 3,5 ВГН) в сочетании с повышением уровня щелочной фосфатазы, более чем в 6 раз превышающей ВГН, применять Таксотер не рекомендуется. В настоящий момент отсутствуют данные относительно применения Таксотера в комбинации с другими препаратами у больных с нарушениями функции печени. Дети. Безопасность и эффективность Таксотера у детей изучена недостаточно. Имеется ограниченный опыт применения Таксотера у детей. Пожилые люди. С учетом анализа фармакокинетических данных какие-либо специальные инструкции по применению Таксотера у пожилых людей отсутствуют. Инструкции по приготовлению раствора. Приготовление раствора для внутривенного введения. Концентрат для приготовления инфузионного раствора для парентерального применения следует разводить. а) Приготовление предварительно смешанного раствора Таксотера (доцетаксел 10 мг/мл). Перед разведением флаконы с препаратом и растворителем необходимо в течение 5 мин подержать при комнатной температуре. Все содержимое флакона с растворителем набирается с помощью иглы в шприц (флакон размещается слегка под углом) и вводится во флакон с Таксотером. Флакон с полученной смесью переворачивается в течение 45 с. (Не встряхивать!) и оставляется на 5 мин при комнатной температуре, после чего раствор проверяется на гомогенность и прозрачность (наличие пены даже через 5 мин является нормой). Предварительно смешанный раствор содержит доцетаксел 10 мг/мл и должен немедленно использоваться для приготовления раствора для инфузий. б) Приготовление раствора для инфузии. Необходимый объем предварительно смешанного раствора в соответствии с требуемой дозой вводится в мешок для инфузий или флакон, содержащий 250 мл 5% раствора глюкозы или 0,9% раствора натрия хлорида. Если требуемая доза доцетаксела превышает 200 мг, то следует использовать больший объем жидкости для инфузии, чтобы концентрация доцетаксела не была выше 0,74 мг/мл. Перемешайте содержимое мешка для инфузий или флакона. Полученный раствор следует использовать в течение 4 ч путем в/в 1-часовой инфузии при комнатной температуре и обычных условиях освещенности. Предварительно смешанный раствор Таксотера и раствор для инфузии, как и любые другие препараты для парентерального применения, необходимо осматривать перед введением; при наличии осадка раствор следует уничтожить. Побочное действие. Со стороны системы кроветворения: наиболее частым побочным эффектом Таксотера является обратимая нейтропения. Число нейтрофилов снижается до минимальных значений в среднем через 7 дней (у пациентов, получавших ранее химиотерапию, этот период может быть короче), средняя длительность выраженной нейтропении (3,5 ВГН) в сочетании с повышением уровня щелочной фосфатазы более, чем в 6 раз превышающей ВГН, Таксотер применять не рекомендуется. В настоящий момент отсутствуют данные относительно применения Таксотера в комбинации с другими препаратами у больных с нарушениями функции печени. В связи с возможностью задержки жидкости необходимо тщательное наблюдение за больными с выпотом в плевральную полость, перикард или имеющих асцит. При появлении отеков – ограничение солевого и питьевого режима и назначение диуретиков. Во время и в течение, по крайней мере, 3 мес после прекращения терапии необходимо предохраняться от беременности. Таксотер является противоопухолевым препаратом; как и в случае других потенциально токсических веществ, необходимо соблюдать осторожность при его применении и приготовлении растворов. Рекомендуется пользоваться перчатками. Если концентрат, предварительно смешанный раствор или раствор для инфузии Таксотера попадает на кожу, то ее следует немедленно тщательно вымыть водой с мылом. При попадании концентрата, предварительно смешанного раствора или раствора для инфузии Таксотера на слизистые оболочки их следует немедленно тщательно промыть водой. Форма выпуска. Таксотер (доцетаксел) 20 мг. Блистерная упаковка с прозрачным стеклянным флаконом объемом 7 мл с зеленой крышечкой, содержащим 20 мг безводного доцетаксела в 0,5 мл полисорбата 80 (реально 24,4 мг/0,61 мл, что позволяет компенсировать потери жидкости при приготовлении предварительно смешанного раствора, обусловленные вспениванием, адгезией к стенкам флакона и наличием «мертвого пространства») и с прилагаемым прозрачным флаконом объемом 7 мл с прозрачной бесцветной крышечкой, содержащим растворитель - 1,98 мл 13% раствора этанола в воде для инъекций. Избыток препарата во флаконе гарантирует, что после разведения его содержимого прилагаемым растворителем минимальный объем набранного предварительно смешанного раствора составит 2 мл, содержащих 10 мг/мл доцетаксела, что соответствует 20 мг (доза, указанная на этикетке флакона). Таксотер (доцетаксел) 80 мг. Блистерная упаковка с прозрачным стеклянным флаконом объемом 15 мл с красной крышечкой, содержащим 80 мг безводного доцетаксела в 2 мл полисорбата 80 (реально 94,4 мг/2,36 мл, что позволяет компенсировать потери жидкости при приготовлении предварительно смешанного раствора, обусловленные вспениванием, адгезией к стенкам флакона и наличием «мертвого пространства») и с прилагаемым прозрачным флаконом объемом 15 мл с прозрачной бесцветной крышечкой, содержащим растворитель - 7,33 мл 13% раствора этанола в воде для инъекций. Избыток препарата во флаконе гарантирует, что после разведения его содержимого прилагаемым растворителем минимальный объем набранного предварительно смешанного раствора составит 8 мл, содержащих 10 мг/мл доцетаксела, что соответствует 80 мг (доза, указанная на этикетке флакона). Условия хранения. При температуре от +2 до +25 °С в защищенном от яркого света и недоступном для детей месте. Предварительно смешанный раствор доцетаксела желательно использовать сразу после приготовления, а раствор для инфузии должен быть использован в течение 4 ч (включая часовую инфузию) при комнатной температуре и обычных условиях освещенности. Список Б. Срок годности. Срок хранения Таксотера 20 мг - 18 мес, Таксотера 80 мг – 24 мес. Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке. Условия отпуска из аптек. По рецепту. Производитель. «Рон-Пуленк Рорер», Великобритания.

Показания к применению Таксотер

Местнораспространенный или метастатический рак молочной железы в качестве первичного химиотерапевтического лечения (1-я линия) или при неэффективности предшествующего лечения (2-я линия терапии);местнораспространенный или метастатический немелкоклеточный рак легких в качестве 1-й или 2-й линии терапии;метастатический рак яичников при неэффективности предшествующей терапии 1-й линии (2-я линия терапии).

Противопоказания к применению Таксотер

Гиперчувствительность, нейтропения (

Таксотер Применение при беременности и детям

Противопоказано при беременности. На время лечения следует прекратить грудное вскармливание (неизвестно, проникает ли доцетаксел в грудное молоко). Детский возраст до 16 лет (безопасность и эффективность применения изучена недостаточно, имеется ограниченный опыт применения у детей).

Таксотер Побочные действия

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): нейтропения, тромбоцитопения, анемия;нарушения сердечного ритма,сердечная недостаточность, понижение или повышение АД, случаи венозной тромбоэмболии и инфаркта миокарда.Со стороны органов ЖКТ: тошнота, рвота, диарея/запор,анорексия, стоматит,нарушение вкуса, эзофагит,боль в области желудка,повышение сывороточных уровней АСТ, АЛТ,щелочной фосфатазы, гипербилирубинемия; случаи желудочно-кишечных кровотечений.Со стороны кожных покровов: алопеция; кожная сыпь,часто сопровождающаяся зудом,иногда с последующей десквамацией, приводящие в ряде случаев к прерыванию или прекращению терапии доцетакселом;гипо- или гиперпигментация ногтей и онихолизис.Аллергические реакции: реакции гиперчувствительности легкой или умеренной степени выраженности (приливы крови к лицу,сыпь в сочетании с зудом,стеснение в груди, боль в спине,одышка и лекарственная лихорадка или озноб),тяжелые реакции (сопровождающиеся артериальной гипотензией и/или бронхоспазмом или генерализованной сыпью/эритемой)Прочие: периферическая нейропатия (парестезия, дизестезия или боль,слабость),периферические отеки (первоначально обычно появляются на нижних конечностях), асцит, астения, артралгия и миалгия, реакции в месте введения (гиперпигментация,воспаление, покраснение или сухость кожи, флебит, кровоизлияния или отек вены).

Лекарственное взаимодействие

Исследования in vitro показали, что биотрансформация препарата может измениться при одновременном применении веществ: индуцирующих, ингибирующих или метаболизирующихся системой цитохром Р4503А, таких как циклоспорин, терфенадин, кетоконазол, эритромицин и тролеандомицин. В связи с этим необходимо соблюдать осторожность при одновременном назначении подобных препаратов, учитывая возможность выраженного взаимодействия. In vitro лекарственные средства, прочно связывающиеся с белками, такие как эритромицин, дифенгидрамин, пропранолол, пропафенон, фенитоин, салицилат, сульфаметоксазол и натрия вальпроат, не влияли на связывание доцетаксела с белками. Доцетаксел не влияет на связывание с белком дигитоксина. При использовании доцетаксела в комбинации с доксорубицином клиренс доцетаксела увеличивался при сохранении его эффективности. При этом клиренс доксорубицина и уровень доксорубицинола (метаболита доксорубицина) в плазме не изменялся. Клиренс карбоплатина при комбинированной терапии с доцетакселом увеличивается на 50% по сравнению с таковым при монотерапии карбоплатином. Не выявлено влияния доцетаксела (Таксотера®) на фармакокинетику (Cmax и AUC) главного метаболита капецитабина (5DFUR) и влияния капецитабина на фармакокинетику (Cmax и AUC) доцетаксела.

Дозировка Таксотер

В/в медленно (в течение 1 ч), однократно, каждые 3 нед, в дозе 75–100 мг/м2 (в зависимости от показаний и схемы химиотерапии).

Передозировка

Основные ожидаемые проявления передозировки включают в себя подавление функции костного мозга, периферическую нейропатию и воспаление слизистых оболочек. Лечение: В настоящее время антидот к доцетакселу неизвестен. В случае передозировки - госпитализация в специализированное отделение, проведение тщательного контроля функции жизненно важных органов, скорейшее назначение Г-КСФ. При необходимости - проведение симптоматической терапии.

Меры предосторожности

Лечение проводится только при участии опытного специалиста по противоопухолевой химиотерапии в условиях специализированного стационара. Следует проводить тщательное наблюдение за клиническим анализом крови у больных, получающих терапию Таксотером®. При развитии выраженной нейтропении (3,5 ВГН) в сочетании с повышением уровня щелочной фосфатазы более чем в 6 раз превышающей ВГН, Таксотер® применять не рекомендуется. В настоящий момент отсутствуют данные относительно применения Таксотера® в комбинации с другими препаратами у больных с нарушениями функции печени. В связи с возможностью задержки жидкости необходимо тщательное наблюдение за больными с выпотом в плевральную полость, перикард или имеющих асцит. При появлении отеков – ограничение солевого и питьевого режима и назначение диуретиков. При комбинированной терапии доцетакселом, доксорубицином и циклофосфамидом риск развития острой лейкемии сравним с риском при режимах лечения, содержащих антрациклин/циклофосфамид. Во время и в течение, по крайней мере, 3 мес после прекращения терапии необходимо предохраняться от беременности. Следует соблюдать осторожность при применении и приготовлении растворов препарата. Рекомендуется пользоваться перчатками. При попадании концентрата, предварительно смешанного раствора или раствора для инфузии на кожу, ее следует тщательно промыть водой с мылом; слизистые оболочки промывают водой.

Лекарственная форма:   концентрат для приготовления раствора для инфузий Состав:

Таксотер®, концентрат для приготовления раствора для инфузий 20 мг/1 мл

В 1 флаконе содержится:

активное вещество : доцетаксела тригидрат (эквивалентно безводному доцетакселу) 20 мг;

вспомогательные вещества : полисорбат 80 0,54 г, этанол безводный 0,395 г.

Таксотер®, концентрат для приготовления раствора для инфузий 80 мг/4 мл

В 1 флаконе содержится:

активное вещество: доцетаксела тригидрат (эквивалентно безводному доцетакселу) 80 мг;

вспомогательные вещества : полисорбат 80 2,16 г, этанол безводный 1,58 г.

Таксотер®, концентрат для приготовления раствора для инфузий 160 мг/8 мл

В 1 флаконе содержится:

активное вещество: доцетаксела тригидрат (эквивалентно безводному доцетакселу) 160 мг;

вспомогательные вещества: полисорбат 80 4,32 г, этанол безводный 3,16 г.

Описание: Прозрачный раствор от светло-желтого до коричневато-желтого цвета. Фармакотерапевтическая группа: противоопухолевое средство - алкалоид АТХ:  

L.01.C.D.02 Доцетаксел

Фармакодинамика:

Доцетаксел - противоопухолевый препарат растительного происхождения (из группы таксоидов). Накапливает тубулин в микротрубочках, препятствует их распаду, что нарушает процесс деления опухолевых клеток. долгое время сохраняется в клетках, где концентрация его достигает высоких значений. Кроме того, проявляет активность в отношении некоторых, хотя и не всех, клеток, продуцирующих в избыточном количестве Р-гликопротеин (P-gP), кодируемый геном множественной резистентности к химиотерапевтическим препаратам. In vivo имеет широкий спектр активности в отношении опухолей мышей и перевиваемых опухолевых клеток человека.

Эффективность доцетаксела была доказана при раке молочной железы, немелкоклеточном раке легкого, раке яичников, гормонорезистентном раке предстательной железы, раке желудка, раке головы и шеи.

Фармакокинетика:

Фармакокинетика у взрослых

Фармакокинетика доцетаксела не зависит от дозы и соответствует трехфазной фармакокинетической модели с периодами полувыведения для α, β и γ фаз - 4 мин, 36 мин и 11,1 ч соответственно.

После одночасовой инфузии доцетаксела в дозе 100 мг/м 2 средние значения максимальной концентрации (С m ах ) доцетаксела в плазме крови составляли 3,7 мкг/мл с соответствующей площадью под кривой "концентрация-время" (AUC ) 4,6 мкг . ч/мл. Средние значения для общего клиренса и объема распределения в равновесном состоянии составляли 21 л/ч/м 2 и 113 л соответственно. Значения общего клиренса доцетаксела у разных пациентов различались приблизительно на 50%.

Доцетаксел более чем на 95% связывается с белками плазмы крови. после окисления терт-бутиловой эфирной группы с помощью изоферментов цитохрома Р450 в течение 7 дней выводится через почки с мочой (6% введенной дозы) и через желудочно-кишечный тракт с калом (75% введенной дозы). Около 80% от введенной дозы доцетаксела в течение 48 ч выводится с калом в виде метаболитов (основного неактивного метаболита и трех менее значимых неактивных метаболитов) и в очень незначительном количестве - в неизмененном виде.

Фармакокинетика доцетаксела не зависит от возраста и пола пациента.

При слабо и умеренно выраженных нарушениях функции печени (активность аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT) ≥ 1,5 их верхних границ нормы (ВГН) в сочетании с активностью щелочной фосфатазы ≥ 2,5 ВГН) общий клиренс доцетаксела снижается в среднем на 27%.

При слабой или умеренной задержке жидкости клиренс доцетаксела не меняется; сведений о его клиренсе при выраженной задержке жидкости нет.

При комбинированном применении не влияет на клиренс доксорубицина и концентрацию доксорубицинола (метаболита доксорубицина) в плазме крови. Фармакокинетические показатели доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида не изменялись при их одновременном применении. не влияет на фармакокинетику доцетаксела (C max , AUC), а , в свою очередь, не влияет на фармакокинетику капецитабина и наиболее важного метаболита капецитабина (5’-DFUR). Клиренс доцетаксела при комбинированной терапии с цисплатином не меняется по сравнению с его клиренсом при монотерапии. Фармакокинетический профиль цисплатина, вводимого вскоре после инфузии доцетаксела, не отличался от такового при введении одного цисплатина. не влияет на фармакокинетику доцетаксела, вводимого после стандартной премедикации дексаметазоном. Комбинированная терапия доцетакселом, цисплатином и фторурацилом не изменяет их фармакокинетических показателей.

Фармакокинетика у детей

У детей фармакокинетические показатели при монотерапии доцетакселом и терапии доцетакселом в комбинации с цисплатином и фторурацилом были аналогичными таковым у взрослых.

Показания:

Рак молочной железы (РМЖ)

Адъювантная и неоадъювантная терапия

Адъювантная терапия

Операбельный РМЖ (препарат Таксотер® в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом, адъювантная химиотерапия):

Операбельный РМЖ с поражением регионарных лимфоузлов;

Операбельный РМЖ без поражения регионарных лимфоузлов у пациенток, которым показано проведение химиотерапии согласно установленным международным критериям отбора для первичной химиотерапии ранних стадий РМЖ (при наличии одного или более факторов высокого риска развития рецидива: размер опухоли более 2 см, отрицательный статус эстрогеновых и прогестероновых рецепторов, высокая гистологическая/нуклеарная степень злокачественности опухоли (степень 2-3), возраст менее 35 лет).

Операбельный РМЖ с опухолевой гиперэкспрессией HER 2 ( и с последующим применением препарата Таксотер® в комбинации с трастузумабом (схема АС ТН)).

Неоадъювантная терапия

Операбельный и местнораспространенный РМЖ ( и с последующим применением препарата Таксотер®).

Метастатический и/или местнораспространенный РМЖ

Местно-распространенный или метастатический РМЖ (Таксотер ® в комбинации с доксорубицином, терапия 1-ой линии).

Метастатический РМЖ с опухолевой гиперэкспрессией HER 2 (препарат Таксотер® в комбинации с трастузумабом, терапия 1-ой линии).

Местно-распространенный или метастатический РМЖ при неэффективности предшествующей химиотерапии, включавшей антрациклины или алкилирующие средства (препарат Таксотер ® в монотерапии).

Местно-распространенный или метастатический РМЖ при неэффективности предшествующей химиотерапии, включавшей антрациклины (препарат Таксотер® в комбинации с капецитабином).

Немелкоклеточный рак легкого

Местно-распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого при неэффективности предшествующей химиотерапии (препарат Таксотер® в монотерапии).

Нерезектабельный местнораспространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого (препарат Таксотер® в комбинации с цисплатином, препарат Таксотер® в комбинации с карбоплатином представляет альтернативный вариант лечения для основанной на цисплатине терапии, терапия 1-ой линии).

Рак яичников

Метастатический рак яичников при неэффективности предшествующей терапии 1-ой линии (препарат Таксотер® в монотерапии, терапия 2-ой линии).

Рак предстательной железы

Метастатический гормонорезистентный (андроген-независимый) рак предстательной железы (препарат Таксотер ® в комбинации с преднизоном или преднизолоном).

Рак желудка

Метастатический рак желудка, включая рак зоны пищеводно-желудочного перехода (препарат Таксотер® в комбинации с цисплатином и фторурацилом, терапия 1-ой линии).

Рак головы и шеи

Местно-распространенный плоскоклеточный рак головы и шеи (препарат Таксотер® в комбинации с цисплатином и фторурацилом, индукционная терапия).

Противопоказания:

Выраженные реакции повышенной чувствительности к доцетакселу или полисорбату-80;

И сходное количество нейтрофилов в периферической крови <1500/мкл;

В ыраженные нарушения функции печени;

Беременность и период кормления грудью;

Д етский возраст до 18 лет.

При применении препарата Таксотер® в комбинации с другими препаратами следует также учитывать противопоказания к их применению.

С осторожностью:

CYP 3 A 4 (например, кетоконазолом, итраконазолом, кларитромицином, индинавиром, нефазодоном, нелфинавиром, ритонавиром, саквинавиром, телитромицином, вориконазолом) (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами");

- при одновременном применении препаратов, индуцирующих или ингибирующих изоферменты CYP 3 A , или метаболизирующихся с помощь изоферментов CYP 3 A , таких как , терфенадин, и тролеандомицин (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").

Способ применения и дозы:

Лечение препаратом Таксотер® следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой химиотерапии в условиях специализированного стационара.

Для предупреждения реакций повышенной чувствительности, а также с целью уменьшения задержки жидкости всем пациентам, получающим препарат Таксотер® (кроме пациентов с раком предстательной железы, рекомендации по премедикации у которых см. ниже), в случае отсутствия противопоказаний до его введения проводится премедикация глюкокортикостероидом, например, дексаметазоном внутрь в дозе 16 мг/сутки (по 8 мг два раза в сутки) в течение 3-х дней, начиная за 1 день до введения препарата Таксотер®

У пациентов с раком предстательной железы, получающих сопутствующее лечение преднизоном или преднизолоном, проводится премедикация дексаметазоном в дозе 8 мг за 12, 3 и 1 час до начала введения препарата Таксотер®.

Для снижения риска развития гематологических осложнений рекомендуется профилактическое введение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ).

Препарат Таксотер® вводится внутривенно капельно в течение 1 часа 1 раз в 3 недели.

Рак молочной железы (РМЖ)

Адъювантная терапия

При адъювантной терапии операбельного РМЖ с поражением регионарных лимфоузлов и операбельного РМЖ без поражения регионарных лимфоузлов, рекомендуемая доза препарата Таксотер® составляет 75 мг/м 2 через 1 час после введения доксорубицина (50 мг/м 2) и циклофосфамида (500 мг/м 2) каждые три недели (схема ТАС ). Всего 6 циклов (см. также далее "Коррекция доз при химиотерапии").

При адъювантной терапии пациентов с операбельным раком молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2 рекомендуются указанные ниже дозы препарата Таксотер®:

Химиотерапия по схеме АС ТН

Через три недели после дня 1 цикла 8: 6 мг/кг каждые 3 недели. вводится в общей сложности в течение 1 года.

Неоадъювантная терапия

Для проведения неоадъювантной терапии пациентов с операбельным и местно-распространенным раком молочной железы рекомендуются указанные ниже дозы препарата Таксотер®:

АС (циклы 1-4): (А) 60 мг/м 2 - с последующим введением циклофосфамида (С) 600 мг/м 2 - каждые 3 недели, 4 цикла.

Т (циклы 5-8) : (Т) 100 мг/м 2 1 раз в 3 недели, 4 цикла.

Местно-распространенный или метастатический РМЖ

При местно-распространенном или метастатическом РМЖ в качестве терапии первой линии 75 мг/м 2 - вводится в комбинации с доксорубицином 50 мг/м 2 ; в качестве терапии 2 линии рекомендованная доза доцетаксела в монотерапии составляет 100 мг/м 2 .

Для комбинации препарат Таксотер® плюс рекомендуемая доза препарата Таксотер® составляет 100 мг/м 2 каждые 3 недели с еженедельным введением трастузумаба. Первоначальная внутривенная инфузия доцетаксела проводится на следующий день после введения первой дозы трастузумаба.

Последующие дозы доцетаксела вводятся непосредственно после окончания внутривенной инфузии трастузумаба (при хорошей переносимости предшествующей дозы трастузумаба). Для получения информации о дозах и способе введения трастузумаба см. инструкцию по медицинскому применению трастузумаба.

При комбинации с капецитабином рекомендованная доза доцетаксела составляет 75 мг/м 2 каждые 3 недели, а капецитабина - 1250 мг/м 2 внутрь два раза в сутки (в течение 30 мин после еды) в течение 2-х недель с последующим однонедельным периодом отдыха. Для расчета дозы капецитабина в соответствии с площадью поверхности тела см. инструкцию по применению капецитабина.

Немелкоклеточный рак легкого

У пациентов, не получавших ранее химиотерапию, рекомендуется следующая схема лечения: 75 мг/м 2 , сразу после него у введение цисплатина 75 мг/м 2 в течение 30-60 мин или карбоплатина (AUC 6 мг/мл/мин) в течение 30-60 мин.

Для лечения после неэффективности химиотерапии на основе препаратов платины, рекомендуется монотерапия доцетакселом в дозе 75 мг/м 2 .

Метастатический рак яичников

Рак предстательной железы

Для лечения пациентов с раком предстательной железы рекомендованная доза препарата Таксотер® составляет 75 мг/м 2 раз в три недели. или применяют длительно по 5 мг внутрь 2 раза в сутки.

Рак желудка

Для лечения рака желудка рекомендуемая доза препарата Таксотер® составляет 75 мг/м 2 в виде одночасовой внутривенной инфузии с последующей внутривенной инфузией цисплатина 75 мг/м 2 в течение 1-3 ч (оба препарата только в первый день каждого цикла химиотерапии). По завершении введения цисплатина проводят 24- часовую внутривенную инфузию фторурацила 750 мг/м 2 /сутки в течение 5 суток. Лечение повторяется каждые 3 недели. Пациенты должны получать премедикацию противорвотными препаратами и соответствующее дополнительное введение жидкости (гидратацию) для введения цисплатина. Для уменьшения риска гематологической токсичности (см. далее "Коррекция доз при химиотерапии") с профилактической целью показано введение Г-КСФ.

Рак головы и шеи

Пациенты должны получать премедикацию противорвотными средствами, им должна проводиться соответствующая гидратация (до и после введения цисплатина). Следует проводить профилактику развития нейтропенических инфекций. Все пациенты, у которых применялись содержащие препарат Таксотер® схемы лечения, профилактически получали антибиотики.

Индукционная химиотерапия с последующей лучевой терапией

Для индукционной терапии при местно-распространенном неоперабельном плоскоклеточном раке головы и шеи рекомендованная доза препарата Таксотер® составляет 75 мг/м 2 в виде одночасовой внутривенной инфузии с последующим введением цисплатина в дозе 75 мг/м 2 в течение 1 ч (оба препарата вводятся только в первый день каждого цикла химиотерапии). После этого проводится непрерывная внутривенная инфузия фторурацила в дозе 750 мг/м 2 /сутки в течение 5 суток. Эта схема повторяется каждые 3 недели в течение 4-х циклов. После химиотерапии пациентам должна быть проведена лучевая терапия.

Индукционная химиотерапия с последующей химиолучевой терапией

Для индукционной терапии местно-распространенного плоскоклеточного рака головы и шеи (технически нерезектабельного, с низкой вероятностью хирургического излечения или при решении сохранения органа) рекомендованная доза препарата Таксотер® составляет 75 мг/м 2 в виде одночасовой внутривенной инфузии с последующей 0,5-3-х часовой внутривенной инфузией цисплатина 100 мг/м 2 (оба препарата вводятся только в первый день каждого цикла химиотерапии) и с последующей непрерывной внутривенной инфузией фторурацила в дозе 1000 мг/м 2 /сутки с 1 по 4 день. Эта схема лечения повторяется каждые 3 недели, всего 3 цикла. После химиотерапии пациентам должна быть проведена химиолучевая терапия. Для получения сведений о коррекции доз цисплатина и фторурацила, см. инструкции по применению этих препаратов.

Коррекция доз при химиотерапии

Общие принципы

Препарат Таксотер® должен вводиться при количестве нейтрофилов в периферической крови ≥ 1500/мкл. В случае развития фебрильной нейтропении, снижении числа нейтрофилов <500/мкл длительностью более одной недели, выраженных или кумулятивных (усиливающихся при повторных введениях) кожных реакций, или нейропатии на фоне терапии выраженной периферической нейропатии на фоне терапии доцетакселом, его доза при следующих введениях должна быть снижена со 100 мг/м 2 до 75 мг/м 2 и/или с 75 мг/м 2 до 60 мг/м 2 . Если подобные реакции сохраняются и при дозе доцетаксела 60 мг/м 2 , лечение им следует прекратить.

Комбинированная терапия, включающая препарат Таксотер® для лечения РМЖ

Адъювантная терапия рака молочной железы

Пациенткам раком молочной железы, получающим адъювантную терапию препаратом Таксотер® в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом (схема ТАС), с целью первичной профилактики рекомендуется введение Г-КСФ. Пациенткам, которые перенесли фебрильную нейтропению или нейтропеническую инфекцию, во всех последующих циклах необходимо уменьшить дозу препарата Таксотер® до 60 мг/м 2 . У пациенток, у которых развился стоматит 3 или 4 степени тяжести, необходимо снижение дозы доцетаксела до 60 мг/м 2 .

Препарат Таксотер® в химиотерапевтической схеме АСТ

При операбельном и местно-распространенным раке молочной железы после эпизода фебрильной нейтропении или инфекции на фоне неоадъювантной терапии по схеме АСТ необходимо с профилактической целью применять Г-КСФ на всех последующих циклах, а доза препарата Таксотер® в схеме АС Т должна быть снижена со 100 мг/м 2 до 75 мг/м 2 .

Препарат Таксотер® в химиотерапевтической схеме АС ТН

При операбельном раке молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2 после эпизода фебрильной нейтропении или инфекции на фоне адъювантной терапии по схеме АС ТН необходимо с профилактической целью применять Г-КСФ на всех последующих циклах, а доза доцетаксела в схеме АС ТН должна быть снижена со 100 мг/м 2 до 75 мг/м 2 .

Так как в клинической практике наблюдалось развитие нейтропении на первом же цикле химиотерапии, следует учитывать нейтропенический риск и общепринятые в настоящее время рекомендации и при необходимости применять Г-КСФ. В случае развития стоматита 3 или 4 степени тяжести, в зависимости от схемы химиотерапии, дозу доцетаксела в схеме АС ТН следует снизить со 100 мг/м 2 до 75 мг/м 2 .

Для коррекции дозы трастузумаба см. информацию в инструкции по применению трастузумаба.

Препарат Таксотер® в комбинации с капецитабином

Для коррекции дозы капецитабина при его комбинации с препаратом Таксотер® см. инструкцию по медицинскому применению капецитабина.

При применении препарата Таксотер® в комбинации с капецитабином при первом появлении токсичности 2 степени тяжести, которая сохраняется к началу следующего цикла, следующий цикл лечения может быть отложен до снижения токсичности до 0-1 степени тяжести, при этом во время следующего цикла лечения вводится 100% первоначальной дозы.

У пациентов с повторным развитием токсичности 2 степени тяжести или первым развитием токсичности 3 степени тяжести в любое время цикла, лечение откладывается до снижения токсичности до 0-1 степени тяжести, затем лечение препаратом Таксотер® возобновляется в дозе 55 мг/м 2 .

При любом последующем появлении токсичности или появлении любой токсичности 4 степени тяжести введение препарата Таксотер® должно быть прекращено.

Комбинированная терапия, включающая препарат Таксотер®, при немелкоклеточном раке легкого

Препарат Таксотер® в комбинации с цисплатином или карбоплатином

У пациентов, которые первоначально получали в дозе 75 мг/м 2 в комбинации с цисплатином или карбоплатином и у которых количество тромбоцитов в предыдущем цикле снижалось до 25000/мкл, или у пациентов, у которых развилась фебрильная нейтропения, или у пациентов с тяжелой негематологической токсичностью, доза доцетаксела в последующих циклах должна быть снижена до 65 мг/м 2 .

Для коррекции дозы цисплатина см. инструкцию по применению цисплатина.

Препарат Таксотер® в комбинации с цисплатином и фторурацилом при раке желудка или раке головы и шеи

Пациенты, получающие препарат Таксотер® в комбинации с цисплатином и фторурацилом, в соответствии с существующими общепринятыми рекомендациями должны получать противорвотные препараты и достаточную гидратацию. Для уменьшения риска осложненной нейтропении следует применять Г-КСФ.

Если несмотря на применение Г-КСФ, возникает фебрильная нейтропения, длительная нейтропения или нейтропеническая инфекция, дозу препарата Таксотер® следует уменьшить с 75 до 60 мг/м 2 . При последующем развитии эпизодов осложненной нейтропении рекомендовано уменьшить дозу препарата Таксотер® с 60 мг/м 2 до 45 мг/м 2 .

При развитии тромбоцитопении 4 степени тяжести дозу препарата Таксотер® рекомендуется уменьшить с 75 мг/м 2 до 60 мг/м 2 . Последующие циклы с применением доцетаксела возможны при количестве нейтрофилов ≥ 1500/мкл и тромбоцитов > 100000/мкл. При упорном сохранении данных токсических проявлений лечение следует прекратить.

Токсичность	Коррекция режима дозирования
Диарея 3 степени тяжести
Диарея 4 степени тяжести	Первый эпизод: уменьшить дозы препарата Таксотер® и ФУ на 20% Повторный эпизод: прекратить лечение.
Стоматит/мукозит 3 степени тяжести	Первый эпизод: уменьшить дозу ФУ на 20% Повторный эпизод: прекратить только прием ФУ во всех последующих циклах. Третий эпизод: уменьшить дозу препарата Таксотер® на 20%
Стоматит/мукозит 4 степени тяжести	Первый эпизод: прекратить только прием ФУ во всех последующих циклах Повторный эпизод: уменьшить дозу препарата Таксотер® на 20%.

У пациентов с плоскоклеточным раком головы и шеи, у которых развилась осложненная нейтропения (включая пролонгированную нейтропению, фебрильную нейтропению или инфекцию), во всех последующих циклах с профилактической целью рекомендуется применение Г-КСФ (например, с 1 по 15 день цикла).

Особые группы пациентов

Дети

Безопасность и эффективность препарата Таксотер® у детей не изучена. Имеется ограниченный опыт применения препарата Таксотер ® у детей. Пока не установлена эффективность и безопасность применения препарата Таксотер® при раке носоглотки у детей и подростков от 1 мес до 18 лет. Препарат Таксотер® не применялся у детей по показаниям: рак молочной железы, немелкоклеточный рак легкого, рак предстательной железы, рак желудка и рак головы и шеи, за исключением малодифференцированного рака носоглотки (тип I и II).

Пациенты пожилого возраста

Исходя из данных популяционного фармакокинетического анализа, отсутствуют специальные указания по применению препарата Таксотер® у пациентов пожилого возраста.

У пациентов 60 лет и старше при комбинации препарата Таксотер® с капецитабином рекомендуется снижение дозы капецитабина на 25% (см. инструкцию по применению капецитабина).

Пациенты с печеночной недостаточностью

Исходя из фармакокинетических данных, полученных для препарата Таксотер® в монотерапии в дозе 100 мг/м 2 , у пациентов с активностью АЛТ и/или ACT > 1,5 ВГН или активностью щелочной фосфатазы >2,5 ВГН, рекомендованная доза препарата Таксотер® составляет 75 мг/м 2 . У пациентов с повышением концентрации билирубина в крови (> 1 ВГН) и/или с повышением активности АЛТ и ACT (> 3,5 ВГН) в сочетании с повышением активности щелочной фосфатазы (> 6 ВГН), не может быть рекомендовано снижение дозы и не следует без строгих показаний применять . Комбинация препарата Таксотер ® с цисплатином и фторурацилом при лечении рака желудка не применялась у пациентов с повышением активности АЛТ и/или ACT (> 1,5 ВГН) в сочетании с повышением активности щелочной фосфатазы (> 2,5 ВГН) и повышенным концентрации билирубина в крови (> 1 ВГН); у таких пациентов не может быть рекомендовано снижение дозы и не следует без строгих показаний применять .

Пациенты с нарушениями функции почек

Отсутствуют данные по применению доцетаксела у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек.

Приготовление раствора для инфузии

Препарат Таксотер®, концентрат для приготовления инфузионного раствора (20 мг/1 мл) в формах выпуска в одном флаконе НЕЛЬЗЯ применять для одной внутривенной инфузии вместе с формами выпуска препарата Таксотер ® в двух флаконах (концентрат и растворитель). Препарат Таксотер ® , концентрат для приготовления инфузионного раствора (20 мг/1 мл, 80 мг/4 мл и 160 мг/8 мл), в форме выпуска в одном флаконе не нуждается в предварительном разведении растворителем и уже готов для добавления в инфузионный раствор. Каждый флакон предназначен для однократного применения и должен быть сразу же использован.

Если флаконы хранятся в холодильнике, требуемое количество упаковок препарата Таксотер ® с концентратом для приготовления раствора для инфузий следует выдержать при комнатной температуре (не выше 25 °С) в течение 5 мин перед его использованием для приготовления инфузионного раствора. Необходимый объем концентрата для приготовления инфузионного раствора препарата Таксотер®, 20 мг/1 мл, в соответствии с требуемой дозой в асептических условиях извлекается из флаконов с помощью одного градуированного шприца, соединенного с иглой калибра 21 G и вводится в мешок для инфузий или флакон, содержащие 250 мл 5% раствора декстрозы или 0,9% раствора натрия хлорида (введение концентрата проводится путем однократного введения в емкость с инфузионным раствором всей необходимой дозы). Если требуемая доза доцетаксела превышает 200 мг, то ее следует разводить в большем объеме раствора для инфузий, чтобы концентрация доцетаксела не была выше 0,74 мг/мл.

Содержимое мешка для инфузий или флакона следует перемешать путем их медленного переворачивания. Инфузия полученного раствора должна быть проведена не позднее 6 ч после приготовления (включая 1 ч введения) при хранении при комнатной температуре и обычных условиях освещенности. После приготовления инфузионного раствора в асептических условиях была продемонстрирована его физическая и химическая стабильность в течение 48 ч при хранении при температуре 2-8 °С в емкости не из ПВХ.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий препарата Таксотер®, 20 мг/1 мл, 80 мг/4 мл и 160 мг/8 мл, и раствор для инфузии, как и любые другие препараты для парентерального применения, необходимо осматривать перед введением: при наличии осадка их вводить нельзя и следует утилизировать.

Остатки препарата и все материалы, использованные его для разведения и введения, следует утилизировать в соответствии со стандартными предписаниями.

Побочные эффекты:

Для указания частоты развития нежелательных побочных реакций (НПР) используется классификация НПР Всемирной Организации Здравоохранения: очень часто ≥ 10%; часто ≥ 1% и < 10%; нечасто ≥ 0,1% и < 1%; редко ≥ 0,01% и < 0,1%; очень редко < 0,01%; частота неизвестна (определить частоту встречаемости НПР по имеющимся данным не представляется возможным).

Монотерапия препаратом Таксотер® (75 мг/м 2 и 100 мг/м 2)

Очень часто

Обратимая и некумулятивная (не усиливающаяся при повторных введениях) нейтропения, наблюдавшаяся у 96,6% пациентов, не получавших Г-КСФ. Количество нейтрофилов снижается до минимальных значений в среднем через 7 дней (у пациентов с интенсивной предшествующей химиотерапией этот период может быть короче), средняя продолжительность выраженной нейтропении (< 500 клеток/мкл) также составляет 7 дней.

Фебрильная нейтропения, инфекции.

Часто

Тяжелые инфекции, сочетающиеся со снижением количества нейтрофилов в периферической крови < 500/мкл; тяжелые инфекции, включая сепсис и пневмонию, в том числе и со смертельным исходом; тромбоцитопения < 100000/мкл; кровотечения, сочетающиеся с тромбоцитопенией < 50000/мкл и анемией (гемоглобин < 11 г/дл), в том числе и с тяжелой анемией (гемоглобин < 8 г/дл).

Нечасто

Тяжелая тромбоцитопения.

Очень часто

Аллергические реакции, которые обычно возникают в течение нескольких минут после начала внутривенной инфузии препарата Таксотер® и бывают легко или умеренно выраженными ("приливы" крови к кожным покровам; сыпь в сочетании с зудом и без него; чувство стеснения в груди; боль в спине; одышка; лекарственная лихорадка или озноб).

Часто

Тяжелые аллергические реакции, характеризующиеся снижением артериального давления и/или бронхоспазмом или генерализованной сыпью/эритемой, исчезавшие мосле прекращения внутривенной инфузии и проведения соответствующей терапии.

В некоторых случаях дополнительное влияние на возникновение этих реакций оказывало сочетание нескольких факторов, таких как сопутствующие инфекции, сопутствующая терапия и основное заболевание.

Очень часто

Обратимые кожные реакции, обычно слабо или умеренно выраженные: локализованные высыпания, главным образом, на руках и ногах, а также на лице и грудной клетке, которые часто сопровождаются зудом. Высыпания обычно возникали в течение одной недели после внутривенной инфузии доцетаксела.

Нарушения со стороны ногтей характеризуются гипо- и гиперпигментацией, болью и онихолизом (потерей ногтей со стороны свободного края ногтя).

Алопеция.

Часто

Тяжелые кожные реакции, такие как высыпания с последующей десквамацией, включая тяжелый ладонно-подошвенный синдром, которые могут потребовать прерывание или прекращение лечения доцетакселом.

Нечасто

Тяжелая алопеция.

Очень часто

Тошнота, рвота, диарея, анорексия, стоматит.

Часто

Тяжелая тошнота; тяжелая рвота; тяжелая диарея; запор; тяжелый стоматит; эзофагит; боли в животе, включая сильные; желудочно-кишечные кровотечения.

Нечасто

Тяжелые желудочно-кишечные кровотечения, тяжелые запоры, тяжелый эзофагит.

Часто

Повышение активности ACT , АЛТ, щелочной фосфатазы и концентрации билирубина в сыворотке крови, более чем в 2,5 раза превышающее ВГН.

Очень часто

Легкие или умеренно выраженные нейросенсорные реакции (парестезия, дизестезия, боли, включая чувство жжения) и нейромоторные реакции, главным образом, проявляющиеся мышечной слабостью; нарушение вкусовых ощущений.

Часто

Тяжелые нейросенсорные и нейромоторные реакции (3-4 степени тяжести).

Нечасто

Тяжелое нарушение вкусовых ощущений.

При возникновении этих неврологических симптомов следует провести коррекцию режима дозирования.

Если симптомы нейропатии упорно сохраняются, то лечение следует прекратить. Среднее время до спонтанного разрешения нейротоксических реакций составляло 81 день от их начала (от 0 до 741 дня).

Нарушения со стороны сердца

Часто

Нарушения сердечного ритма.

Нечасто

Сердечная недостаточность.

Нарушения со стороны сосудов

Часто

Повышение или понижение артериального давления, кровотечение.

Нарушения со стороны дыхательной системы , органов грудной клетки и средостения

Очень часто

Одышка.

Часто

Тяжелая одышка.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Очень часто

Миалгия.

Часто

Артралгия.

Очень часто

Астения, включая тяжелую астению; генерализованный и локализованный болевой синдром, включая боли в грудной клетке некардиального генеза.

Задержка жидкости: сообщалось о развитии периферических отеков и увеличении массы тела и менее часто о появлении выпота в плевральную и перикардиальную полость, асцита и увеличении массы тела.

Периферические отеки обычно начинались с нижних конечностей и могли переходить в генерализованные с увеличением массы тела на 3 кг и более. Задержка жидкости является кумулятивной (увеличивается при повторных введениях препарата). Задержка жидкости не сопровождалась острыми эпизодами олигурии или снижения артериального давления.

Часто

Реакции в месте введения препарата, обычно слабо выраженные, и проявляются в виде гиперпигментации, воспаления, покраснения или сухости кожи, флебитов, кровоизлияний из пунктированной вены или отека вены.

Резко выраженный генерализованный и локализованный болевой синдром; включая боли в грудной клетке некардиального генеза.

Тяжелые формы задержки жидкости. У пациентов, получавших лечение доцетакселом в монотерапии в дозе 100 мг/м 2 , медиана суммарной дозы до окончания лечения по причине задержки жидкости составляла более 1000 мг/м 2 , а медиана времени до обратного развития задержки жидкости - 16,4 недели (от 0 до 42 недель). У пациентов, которым проводилась премедикация, наблюдалась отсрочка начала умеренной или выраженной задержки жидкости (средние суммарные дозы доцетаксела, при которых наблюдалась задержка жидкости, составляли при проведении премедикации 818,9 мг/м 2 и без проведения премедикации - 489,7 мг/м 2), однако в некоторых случаях задержка жидкости развивалась уже во время первых курсов терапии.

Препарат Таксотер® в комбинации с другими препаратами

Препарат Таксотера® комбинации с доксорубицином

При применении препарата Таксотер® в комбинации с доксорубицином по сравнению с монотерапией препаратом Таксотер ® наблюдалась большая частота нейтропении, включая тяжелую нейтропению; фебрильной нейтропении; тромбоцитопении, включая тяжелую тромбоцитопению; анемии; инфекций, включая тяжелые инфекции; тошноты; рвоты; диареи, включая тяжелую диарею; запора; стоматита, включая тяжелый стоматит; сердечной недостаточности; алопеции; но меньшая частота аллергических реакций; кожных реакций, в том числе и тяжелых; поражения ногтей, в том числе и тяжелого; задержки жидкости, в том числе и тяжелой; анорексии; нейросенсорных и нейромоторных реакций, включая тяжелые формы; гипотензии; нарушений ритма; повышения активности "печеночных" трансаминаз, щелочной фосфатазы, повышение концентрации билирубина в крови; миалгии; астении.

Препарат Таксотер ® в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом (схема ТАС)

При применении этой химиотерапевтической схемы по сравнению с монотерапией препаратом Таксотер® наблюдалась меньшая частота развития нейтропении, тяжелой анемии, фебрильной нейтропении, инфекций, аллергических реакций, периферических отеков, нейросенсорных и нейромоторных реакций, поражения ногтей, диареи, аритмии, но наблюдалась большая частота развития нетяжелой анемии, тромбоцитопении, тошноты, рвоты, стоматита, нарушений вкуса, запора, астении, артралгии, алопеции. Дополнительно наблюдались: колит, энтероколит, перфорация толстого кишечника без летальных исходов (у 2-х из 4-х пациентов потребовалось прекращение лечения), острый миелоидный лейкоз/миелодиспластический синдром.

При долгосрочном периоде наблюдения (10 лет и 5 месяцев) были отмечены: 3 случая развития застойной сердечной недостаточности; 1 случай дилатационной кардиомиопатии с летальным исходом; алопеция, аменорея, астения, которые сохранялись до конца периода наблюдения.

Профилактическое применение Г- КСФ уменьшало частоту возникновения нейтропении (на 60%) и нейтропенических инфекций 2-4 степени тяжести.

Препарат Таксотер ® в комбинации с капецитабином

При применении препарата Таксотер® в комбинации с капецитабином наблюдалось более частое развитие нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта (стоматит, диарея, рвота, запор, боли в животе, нарушения вкусового восприятия); артралгии; тяжелой тромбоцитопении и анемии; гипербилирубинемии; ладонно-подошвенного синдрома (гиперемия кожи конечностей (ладоней и стоп) с последующим отеком и десквамацией); но более редкое развитие тяжелой нейтропении; алопеции; нарушений со стороны ногтей, включая онихолиз; астении; миалгии; снижения аппетита и анорексии.

Дополнительно наблюдались: диспепсия, сухость во рту, боли в горле, кандидоз полости рта, дерматит, эритематозная сыпь, изменение цвета ногтей, пирексия, боли в конечностях, боли, боли в спине, летаргия (сонливость, заторможенность, оцепенение), одышка, кашель, носовое кровотечение, парестезия, головокружение, головная боль, периферическая нейропатия, дегидратация, слезотечение, снижение массы тела.

По сравнению с пациентами более молодого возраста у пациентов 60 лет и старше, получавших комбинацию препарата Таксотер® с капецитабином, чаще отмечалось развитие токсичности 3-4 степени тяжести.

Препарат Таксотер ® в комбинации с трастузумабом

У пациентов, получавших комбинацию препарата Таксотер ® с трастузумабом (по сравнению с монотерапией препаратом Таксотер®), чаще выявлялись тошнота, диарея, запор, боли в животе, нарушения вкуса, фебрильная нейтропения, артралгия, анорексия, токсические явления 4 степени тяжести, случаи развития сердечной недостаточности, особенно у пациентов, предварительно получавших антрациклины в качестве адъювантной терапии, однако реже наблюдались нейтропения 3-4 степени тяжести, астения, слабость, алопеция, поражение ногтей, кожные высыпания, рвота, стоматит и миалгия.

Дополнительно наблюдались: слезотечение, конъюнктивит, воспаление слизистых оболочек, назофарингит, боли в глотке и гортани, носовое кровотечение, ринорея, гриппоподобные заболевания, кашель, пирексия, озноб, боли, боли в грудной клетке, боли в конечностях, боли в спине, боль в костях, летаргия (сонливость, заторможенность, оцепенение), бессонница, одышка, эритема, диспепсия, парестезия, головная боль, гипестезия.

По сравнению с монотерапией доцетакселом наблюдалось увеличение частоты возникновения тяжелых побочных реакций.

Препарат Таксатер® в схеме АС-ТН (см. раздел "Способ применения и дозы")

Применение этих схем по сравнению с монотерапией препаратом Таксотер® сопровождалось увеличением частоты возникновения многих побочных эффектов: чаще наблюдались алопеция, анемия, включая анемию 3-4 степени тяжести, тромбоцитопения, включая тромбоцитопению 3-4 степени тяжести, тошнота, включая тошноту 3-4 степени тяжести, стоматит, рвота, диарея, запор, анорексия, боли в животе, повышение активности ACT , АЛТ и щелочной фосфатазы, миалгия, поражение ногтей, артралгия, инфекции 3-4 степени тяжести, сердечная недостаточность. Не наблюдалось увеличения фебрильной нейтропении. Реже отмечались нейтропения 3-4 степени тяжести, задержка жидкости, нейросенсорные и нейромоторные реакции, сыпь и десквамация, аллергические реакции.

Дополнительно наблюдались: бессонница, повышение концентрации креатинина в крови.

Комбинация препарата Таксотер® с цисплатином или карбоплатином

При применении этой схемы химиотерапии по сравнению с монотерапией препаратом Таксотер чаще возникали тромбоцитопения, включая тромбоцитопению 3-4 степени тяжести (в большей степени при применении карбоплатина); анемия, включая анемию 3-4 степени тяжести; тошнота, включая тошноту 3-4 степени тяжести; диарея 3-4 степени тяжести; анорексия (в большей степени при применении цисплатина), включая анорексию 3-4 степени тяжести; реакции в месте введения. Однако реже наблюдались нейтропения, включая нейтропению 3-4 степени тяжести; анемия, включая анемию 3-4 степени тяжести, инфекции; фебрильная нейтропения; аллергические реакции; кожные реакции; поражение ногтей; задержка жидкости; включая задержку жидкости 3-4 степени тяжести (в большей степени при применении карбоплатина); стоматит, нейросенсорная и, в меньшей степени, нейромоторная нейропатии; алопеция; астения и миалгия.

Дополнительно наблюдались: лихорадка при отсутствии инфекции, в том числе 3-4 степени тяжести; боль.

Комбинация препарата Таксотер® с преднизолоном или преднизоном

При применении препарата Таксотер® в комбинации с преднизолоном или преднизоном по сравнению с монотерапией препаратом Таксотер® значительно уменьшалась частота возникновения побочных эффектов, таких как: анемия, в том числе 3-4 степени тяжести; инфекции; нейтропения, в том числе 3-4 степени тяжести; тромбоцитопения; фебрильная нейтропения; слабость; аллергические реакции; нейросенсорные и нейромоторные реакции; алопеция; сыпь; десквамация; тошнота; диарея; стоматит; рвота; анорексия; миалгия; артралгия; задержка жидкости; но чаще наблюдались нарушения вкуса и сердечная недостаточность. Дополнительно наблюдались: носовое кровотечение, кашель, одышка, слабость, слезотечение.

Комбинация препарата Таксотер ® с цисплатином и фторурацилом

При применении этой комбинации по сравнению с монотерапией препаратом Таксотер® чаще наблюдались анемия, в том числе 3-4 степени тяжести; тромбоцитопения, в том числе 3-4 степени тяжести; фебрильная нейтропения; нейтропенические инфекции (даже при применении Г-КСФ); тошнота; рвота; анорексия; стоматит; диарея; эзофагит/дисфагия/боли при глотании; но реже наблюдались инфекции; аллергические реакции; задержка жидкости; нейросенсорные и нейромоторные реакции; миалгия; алопеция; сыпь; зуд; поражение ногтей; кожная десквамация; нарушения ритма сердца.

Дополнительно наблюдались: лихорадка при отсутствии инфекции; летаргия (сонливость, заторможенность, оцепенение); изменения слуха; головокружение; слезотечение; сухость кожи; изжога; ишемия миокарда; венозные нарушения; боли, обусловленные опухолью; конъюнктивит; снижение массы тела.

Профилактическое применение Г-КСФ снижает частоту развития фебрильной нейтропении и/или нейтропенических инфекционных осложнений.

Данные, полученные при применении препарата после его регистрации

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)

Очень редко

Острый миелоидный лейкоз и миелодиспластический синдром, связанные с доцетакселом, при его применении в сочетании с другими химиотерапевтическим и средствам и и/или облучением.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Сообщалось об угнетении костномозгового кроветворения и других гематологических побочных реакциях.

Сообщалось о развитии синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдрома), часто в сочетании с сепсисом или мультиорганной недостаточностью.

Нарушения со стороны иммунной системы

Редко

Анафилактический шок, иногда со смертельным исходом, У пациентов, получавших премедикацию, эти случаи заканчивались летальным исходом очень редко.

Нарушения со стороны нервной системы

Редко

Судороги или преходящие потери сознания, иногда развившиеся во время внутривенного инфузионного введения препарата.

Редко

Слезотечение в сочетании с конъюнктивитом или без него и очень редко - случаи обструкции слезного канала, приводящие к чрезмерному слезотечению. Преходящие визуальные расстройства (вспышки света в глазах, появление скотом), обычно возникающие во время внутривенного инфузионного введения препарата и сочетающиеся с развитием реакций гиперчувствительности, которые обычно исчезали после прекращения внутривенной инфузии.

У пациентов, получавших лечение доцетакселом, а также другими таксанами, сообщалось о случаях развития кистозного отека макулы.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Редко

Ототоксическое действие препарата, нарушения слуха и/или потеря слуха, включая случаи, ассоциирующиеся с другими ототоксическими препаратами.

Нарушения со стороны сердца и сосудов

Редко

Случаи венозных тромбоэмболических осложнений и инфаркта миокарда.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Редко

Острый респираторный дистресс-синдром, интерстициальная пневмония/пневмонит, интерстициальная болезнь легких, легочный фиброз, дыхательная недостаточность, которые могли приводить к летальному исходу.

При одновременном проведении облучения редкие случаи радиационного пневмонита.

Нарушения со стороны желудочно- кишечного тракта

Редко

Дегидратация как следствие развития реакций со стороны желудочно- кишечного тракта; перфорация желудка или кишечника; колит, включая ишемический; нейтропенический энтероколит; случаи илеуса (кишечной непроходимости) и кишечной обструкции.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Редко

Случаи гепатита, иногда со смертельным исходом, преимущественно у пациентов с сопутствующими заболеваниями печени.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Очень редко

Случаи кожной красной волчанки, буллезной сыпи, такой как многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Сообщалось о развитии изменений, подобных склеродермии, которым обычно предшествовал периферический лимфангиэктатический отёк. В некоторых случаях в развитие этих состояний вносили свой вклад несколько факторов, такие как сопутствующие инфекции, одновременно принимаемые другие лекарственные средства и сопутствующие заболевания.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Редко

Феномен возврата местной лучевой реакции в ранее облученной области, дегидратация, отек легких.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Сообщалось об ухудшении функции почек и развитии почечной недостаточности, в большинстве случаев ассоциирующихся с одновременным применением нефротоксических препаратов.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Сообщалось о развитии случаев гипонатриемии, главным образом, в сочетании с дегидратацией, рвотой и пневмонией.

Передозировка:

Симптомы

Имеется незначительное количество сообщений о передозировке. Основными проявлениями передозировки являлись подавление функции костного мозга, периферическая нейротоксичность и мукозит (воспаление слизистых оболочек).

Лечение

В настоящее время антидот к доцетакселу не известен. В случае передозировки больного следует госпитализировать в специализированное отделение и тщательно контролировать функцию жизненно важных органов. Больным следует, как можно быстрее, назначить Г-КСФ. При необходимости - симптоматическая терапия.

Взаимодействие:

Исследования in vitro показали, что биотрансформация препарата может изменяться при одновременном применении веществ, индуцирующих или ингибирующих изоферменты цитохрома CYP 3 A , или метаболизирующихся (конкурентное ингибирование) с помощью изоферментов цитохрома CYP 3 A , таких как , терфенадин, и тролеандомицин. В связи с этим необходимо соблюдать осторожность при одновременном назначении подобных препаратов, учитывая возможность выраженного взаимодействия (см. раздел "С осторожностью").

При одновременном применении с сильными ингибиторами изофермента CYP 3 A 4 частота развития побочных эффектов препарата Таксотер ® может увеличиваться вследствие снижения его метаболизма. В фармакокинетическом исследовании с участием 7 пациентов, совместное применение доцетаксела и сильного ингибитора изофермента CYP3A4 кетоконазола приводило к значительному уменьшению (на 49%) клиренса доцетаксела. Если невозможно избежать совместного применения сильных ингибиторов изофермента CYP3A4 (таких как , нефазодон, телитромицин и ), то данную комбинацию следует назначать с осторожностью (см. раздел "С осторожностью"); при этом требуется тщательное клиническое наблюдение и возможность коррекции дозы препарата Таксотер®. Фармакокинетика доцетаксела в присутствии преднизолона была изучена у больных метастатическим раком предстательной железы. применении комбинации карбоплатина и доцетаксела клиренс карбоплатина увеличивается на 50% по сравнению с монотерапией карбоплатином.

Особые указания:

Нейтропения

Следует проводить частый контроль клинического анализа крови у пациентов, получающих терапию препаратом Таксотер®. Максимальное снижение нейтрофилов наступает к 7 дню, но у пациентов, ранее проходивших интенсивный курс химиотерапии, этот интервал может быть короче. При развитии выраженной нейтропении (< 500/мкл в течение 7 дней) во время курса терапии препаратом Таксотер® рекомендуется снизить дозу препарата на последующих циклах или применять адекватные симптоматические меры. Продолжать лечение препаратом Таксотер® возможно после восстановления числа нейтрофилов > 1500/мкл.

В случае введения Г-КСФ пациентам, получающим препарат Таксотер® в комбинации с цисплатином и фторурацилом, фебрильная нейтропения и/или нейтропенические инфекции развиваются реже. Поэтому при применении этой комбинации необходимо е профилактической целью введение Г-КСФ для уменьшения риска развития осложненной нейтропении (фебрильной нейтропении, длительной нейтропении, нейтропенической инфекции).

Следует тщательно следить за состоянием и лабораторными показателями пациентов, получающих эту химиотерапевтическую схему.

Если пациенты получают первичную профилактику Г-КСФ (с первого цикла) при применении препарата Таксотер® в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом (режим химиотерапии ТАС) фебрильная нейтропения и/или нейтропеническая инфекция развиваются реже.

Поэтому при адъювантной химиотерапии рака молочной железы по схеме ТАС для уменьшения риска развития осложненной нейтропении (фебрильной нейтропении, длительной нейтропении, нейтропенической инфекции) следует рассматривать вопрос о профилактическом введении Г-КСФ с первого цикла. Следует тщательно следить за состоянием пациентов, получающих химиотерапевтическую схему ТАС.

Реакции гиперчувствительности

С целью выявления реакций повышенной чувствительности пациентов следует тщательно наблюдать, особенно во время первой и второй инфузий. Развитие реакций гиперчувствительности возможно на самых первых минутах инфузии препарата Таксотер®, поэтому при его введении необходимо иметь лекарственные средства и оборудование для лечения артериальной гипотонии и бронхоспазма. Легкие проявления гиперчувствительности (покраснение лица или локализованные кожные реакции) не требуют прерывания введения препарата. Несмотря на премедикацию, у пациентов наблюдались тяжелые реакции гиперчувствительности, такие как выраженное снижение артериального давления, бронхоспазм или генерализованная сыпь/эритема и очень редко летальные анафилактические реакции.

Появление реакций гиперчувствительности требует немедленного прекращения введения препарата Таксотер® и проведения соответствующей терапии.

Пациентам, перенесшим тяжелые реакции гиперчувствительности, не следует возобновлять лечение препаратом Таксотер®.

Кожные реакции

При применении доцетаксела наблюдалась локализованная эритема конечностей (ладоней и ступней) с отеком и последующим шелушением (ладонно-подошвенный синдром) (см. раздел "Побочное действие").

Пациенты с печеночной недостаточностью

У пациентов, получающих монотерапию доцетакселом в дозе 100 мг/м 2 и имеющих повышенную активность "печеночных" трансаминаз (АЛТ и/или ACT ), более чем в 1,5 раза превышающую ВГН, в сочетании с повышением активности щелочной фосфатазы, более чем в 2,5 раза выше ВГН, крайне высок риск развития тяжелых побочных эффектов, таких как сепсис, желудочно-кишечные кровотечения, фебрильная нейтропения, инфекции, тромбоцитопения, тяжелые токсические поражения кожи вплоть до летального исхода, а также стоматита и астении. В связи с этим у таких пациентов с повышенными показателями функциональных проб печени рекомендуемая доза препарата Taкcoтep® составляет 75 мг/м 2 .

Функциональные пробы печени должны проводиться до начала лечения и перед каждым последующим циклом терапии препаратом Таксотер®. У пациентов с повышенными концентрациями билирубина и/или повышенной активностью АЛТ и ACT (> 3,5 ВГН) в сочетании с повышением активности щелочной фосфатазы > 6 ВГН, препарат Таксотер ® применять не рекомендуется.

В настоящий момент отсутствуют данные относительно применения препарата Таксотер® в комбинации с другими препаратами у пациентов с нарушениями функции печени.

Задержка жидкости

Необходимо тщательное наблюдение за пациентами с выраженной задержкой жидкости: с выпотом в плевральную полость, перикард или с асцитом. При появлении отеков показано ограничение солевого и питьевого режима и применение диуретиков.

Лейкоз

При применении комбинации препарата Таксотер® с доксорубицином и циклофосфамидом по поводу операбельного РМЖ в связи с риском развития отсроченных миелодисплазии и/или миелоидного лейкоза требуется гематологический контроль.

Сердечная н едостаточность

У пациентов, получавших препарат Таксотер® в комбинации с трастузумабом по поводу метастатического РМЖ с опухолевой гиперэкспрессией Н ER 2, особенно после химиотерапии, содержащей антрациклины ( или ), возможно развитие сердечной недостаточности, которая может быть средней тяжести или тяжелой и приводить к смерти. Когда пациентке показано лечение препаратом Таксотер® в комбинации с трастузумабом, она должна пройти кардиологическое обследование до начала терапии. Каждые три месяца следует контролировать сердечную функцию, что позволяет выявить пациенток, у которых может развиться сердечная недостаточность. Более подробно см. Инструкцию по применению трастузумаба.

Нарушения со стороны органа зрения

У пациентов, получавших лечение доцетакселом, а также другими таксанами, сообщалось о развитии кистозного отека макулы. Пациенты, у которых возникают нарушения зрения, срочно должны пройти полное офтальмологическое обследование.

В случае диагностирования кистозного отека макулы лечение доцетакселом следует прекратить, и пациенту должно быть начато соответствующее лечение (см. раздел "Побочное действие").

Пациенты пожилого возраста

По сравнению с пациентами моложе 60 лет у пациентов в возрасте 60 лет и старше, получающих комбинированную химиотерапию Таксотер®+ , наблюдалось увеличение частоты связанных с лечением неблагоприятных явлений 3 и 4 степени тяжести, связанных с лечением серьезных НПР и ранней отмены лечения вследствие развития НПР.

Имеются ограниченные данные о применении комбинации доцетаксела с доксорубицином и циклофосфамидом у пациенток старше 70 лет.

У пациентов 65 лет и старше, получавших лечение препаратом Таксотер® каждые 3 недели по поводу рака предстательной железы, частота изменений ногтей, развития анемии, инфекций, анорексии, снижения массы тела была на ≥ 10% больше, чем у пациентов более молодого возраста, а у пациентов 75 лет и старше частота лихорадки, диареи, анорексии и периферических отеков была на ≥ 10% больше, чем у пациентов более молодого возраста. Однако различий по эффективности терапии при сравнении пожилых и более молодых пациентов выявлено не было.

При применении комбинации доцетаксела с цисплатином и фторурацилом следующие побочные реакции (всех степеней тяжести): летаргия (сонливость, заторможенность, оцепенение), стоматит, фебрильная нейтропения/нейтропеническая инфекция, диарея у пациентов старше 65 лет отмечались на ≥ 10 % чаще, чем у пациентов более молодого возраста. Поэтому пациенты старше 65 лет, получающие эту комбинацию, нуждаются в тщательном наблюдении.

Необходимость контрацепции

Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения препаратом Таксотер® необходимо применять надежные методы контрацепции. Так как в доклинических исследованиях было показано, что имеет генотоксическое действие и может нарушить мужскую фертильность (способность к зачатию), мужчинам, получающим лечение доцетакселом, рекомендуется воздерживаться от зачатия ребенка во время лечения доцетакселом и в течение не менее 6 месяцев после окончания химиотерапии и посоветовать до лечения произвести консервацию спермы.

Женщинам в случае наступления у них беременности во время лечения следует срочно сообщить об этом своему лечащему врачу.

Нейротоксичность

Развитие тяжелой сенсорной нейропатии требует снижения дозы препарата Таксотер®.

Содержание этанола

В препарате Таксотер ® содержится в концентрации 50 объемных процентов (то есть до 0,385 г (0,5 мл) безводного этанола во флаконе 20 мг/1 мл, до 1,58 г (2 мл) безводного этанола во флаконе 80 мг/4 мл и до 3,16 г (4 мл) безводного этанола во флаконе 160 мг/8 мл). Это следует принимать во внимание при применении препарата у пациентов с алкоголизмом и пациентов из группы риска (пациентов с заболеваниями печени, печеночной недостаточностью и эпилепсией). Также следует принимать во внимание возможное влияние этанола на центральную нервную систему.

Этанол, содержащийся в данной лекарственной форме, может изменять действие других лекарственных средств.

Обращение и меры предосторожности при обращении с препаратом Таксотер®

Препарат Таксотер® является противоопухолевым препаратом; как и в случае других потенциально токсических веществ, необходимо соблюдать осторожность при его применении и приготовлении растворов. Рекомендуется пользоваться перчатками. Если раствор препарата Таксотер® или инфузионный раствор препарата Таксотер® попадает на кожу, то ее следует немедленно тщательно вымыть водой с мылом. При попадании концентрата или инфузионного раствора препарата Таксотер® на слизистые оболочки их следует немедленно тщательно промыть водой,

Неоадъювантная химиотерапия рака молочной железы

При достижении полного или частичного морфологического регресса опухоли на неоадъювантной химиотерапии, проводится хирургическое удаление опухоли и при возможности подмышечная лимфодиссекция. Проведение дополнительной адъювантной химиотерапии после достижении полного или частичного морфологического регресса не улучшает выживаемость пациентов. Поэтому проведение адъювантной химиотерапии не обосновано для больных достигших полного или частичного морфологического регресса опухоли после неоадъювантной химиотерапии.

Если ответ является минимальным после нескольких циклов неоадъювантной химиотерапии, или болезнь прогрессирует в любой момент, необходимо рассмотреть альтернативный режим химиотерапии и/или предоперационной лучевой терапии с последующим хирургическим вмешательством, в виде мастэктомии с подмышечной лимфодиссекцией. Послеоперационная адъювантная терапия для этих пациентов состоит из завершения запланированной химиотерапии, если она не была завершена до хирургического вмешательства, с последующей гормональной терапией у женщин с положительным статусом эстрогеновых и/или прогестероновых рецепторов. Больным раком молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER 2 назначается до одного года.

Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:

Специальных исследований не проводилось. Однако развитие побочных реакций со стороны нервной системы, органа зрения, желудочно-кишечного тракта и др., а также наличие в составе препарата этанола могут привести к снижению скорости психомоторных реакции и внимания. В связи с этим не рекомендуется во время лечения препаратом Таксотер® управлять автомобилем и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности.

Форма выпуска/дозировка:

Концентрат для приготовления раствора для инфузий, 20 мг/мл.

Упаковка:

20 мг/1 мл: по 1 мл препарата во флакон бесцветного стекла (тип I), укупоренный резиновой пробкой и обжатый алюминиевым колпачком с пластмассовой крышечкой типа "flip -off " зеленого цвета.

80 мг/4 мл: по 4 мл препарата во флакон бесцветного стекла (тип I), укупоренный резиновой пробкой и обжатый алюминиевым колпачком с пластмассовой крышечкой типа "flip -off " розового цвета.

160 мг/8 мл: по 8 мл препарата во флакон бесцветного стекла (тип I), укупоренный резиновой пробкой и обжатый алюминиевым колпачком с пластмассовой крышечкой типа "flip -off " синего цвета.

Флакон с препаратом помещают в контурную ячейковую упаковку из ПВХ, запаянную полиэтиленовой пленкой. Контурную ячейковую упаковку вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

Условия хранения:

При температуре от 2 °С до 25 °С, в защищенном от света месте.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

20 мг/1 мл: 2 года.

80 мг/4 мл и 160 мг /8 мл: 3 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек: По рецепту Регистрационный номер: ×

Инструкция по медицинскому применению препарата

Описание фармакологического действия

Накапливает тубулин в микротрубочках, препятствует их распаду, что нарушает фазу митоза и межфазные процессы в опухолевых клетках. Доцетаксел долгое время сохраняется в клетках, где концентрация его достигает высоких значений.

Кроме того, доцетаксел оказался активным в отношении некоторых, хотя и не всех, клеток, продуцирующих в избыточном количестве P-гликопротеин, который кодируется геном множественной устойчивости. In vivo доцетаксел имеет широкий спектр активности в отношении опухолей мышей и перевиваемых опухолевых клеток человека.

Показания к применению

Адъювантная терапия при операбельном раке молочной железы с поражением регионарных лимфоузлов в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом;

Местно-распространенный или метастатический рак молочной железы - в комбинации с доксорубицином в качестве первичного химиотерапевтического лечения (1-я линия) или в качестве терапии 2-й линии: в монотерапии, при неэффективности предшествующего лечения, включавшего в себя антрациклины или алкилирующие средства, и в комбинации с капецитабином, если предшествующее лечение включало в себя антрациклины;

Метастатический рак молочной железы с опухолевой экспрессией HER2 в комбинации с трастузумабом, в случае отсутствия предшествующей химиотерапии;

Неоперабельный местно-распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого (в комбинации с цисплатином или карбоплатином) в качестве терапии 1-й линии или в монотерапии в качестве терапии 2-й линии при неэффективности химиотерапии, основанной на препаратах платины;

Метастатический рак яичников при неэффективности предшествующей терапии 1-й линии (2-я линия терапии);

Неоперабельный местно-распространенный плоскоклеточный рак головы и шеи (в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом) в качестве терапии 1-й линии;

Метастатический плоскоклеточный рак головы и шеи при неэффективности предшествующего лечения (терапия 2-й линии);

Метастатический гормонорезистентный рак предстательной железы (в комбинации с преднизоном или преднизолоном);

Метастатический рак желудка, включая кардиальный отдел (в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом), в качестве терапии 1-й линии.

Форма выпуска

концентрат для приготовления раствора для инфузий 20 мг; флакон (флакончик) 0.61 мл с растворителем: этанол 13% в воде для инъекций (флаконы) 1,98 мл, упаковка контурная пластиковая (поддоны) 1, пачка картонная 1;

Концентрат для приготовления раствора для инфузий 20 мг; флакон (флакончик) 0.61 мл с растворителем: этанол 13% в воде для инъекций (флаконы) 1,98 мл, упаковка контурная пластиковая (поддоны) 1, пачка картонная 1;

Концентрат для приготовления раствора для инфузий 80 мг; флакон (флакончик) 2.36 мл с растворителем: этанол 13% в воде для инъекций (флаконы) 7,33 мл, упаковка контурная пластиковая (поддоны) 1, пачка картонная 1;

Концентрат для приготовления раствора для инфузий 20 мг; флакон (флакончик) 1 мл, пачка картонная 1;

Концентрат для приготовления раствора для инфузий 20 мг; флакон (флакончик) 4 мл, пачка картонная 1;

Фармакокинетика

Кинетика доцетаксела является дозозависимой и соответствует трехфазной фармакокинетической модели с T1/2 4 мин, 36 мин и 11,4 ч соответственно. Доцетаксел более чем на 95% связывается с белками плазмы.

В течение 7 дней доцетаксел выводится с мочой и калом после окисления терт-бутиловой эфирной группы с участием цитохрома P450; экскреция с мочой и калом составляли 6 и 75% дозы, соответственно. Примерно 80% препарата, выводимого с калом, обнаруживается в течение 48 ч в виде основного неактивного метаболита и 3 менее значимых неактивных метаболитов и, в очень незначительном количестве, - в неизмененном виде. Фармакокинетика доцетаксела не зависит от возраста и пола пациента. У больных с признаками легко выраженного нарушения функции печени (уровни АЛТ и АСТ ≥1,5 верхней границы нормы (ВГН) в сочетании с повышением активности ЩФ ≥2,5 ВГН), общий клиренс снижается на 27% по сравнению со средним показателем. Клиренс доцетаксела не меняется у больных с легкой или умеренной задержкой жидкости; сведений о клиренсе препарата у больных с выраженной задержкой жидкости нет.

Использование во время беременности

Противопоказано.

Противопоказания к применению

Гиперчувствительность к доцетакселу и другим компонентам препарата;
- нейтропения (исходное число нейтрофилов - - выраженные нарушения функции печени;
- беременность и период кормления грудью.

Побочные действия

Со стороны органов кроветворения: наиболее частым побочным эффектом Таксотера® является обратимая нейтропения (у пациентов, не получивших Г-КСФ), в ряде случаев сопровождающаяся лихорадкой, присоединением инфекции, а иногда - развитием сепсиса и пневмонии. Число нейтрофилов снижается до минимальных значений в среднем через 7 дней (у пациентов, получавших ранее химиотерапию, этот период может быть короче), средняя длительность выраженной нейтропении (
Аллергические реакции: обычно возникают в течение нескольких минут после начала инфузии Таксотера® и бывают легко или умеренно выраженными (приливы крови к лицу, сыпь в сочетании с зудом, стеснение в груди, боль в спине, одышка и лекарственная лихорадка или озноб). Тяжелые реакции, характеризующиеся снижением АД и/или бронхоспазмом или генерализованной сыпью/эритемой, исчезали после прекращения инфузии и назначения адекватной терапии.

Со стороны кожи и кожных придатков: алопеция, легкие или умеренно выраженные кожные реакции. Реже встречались выраженные реакции, такие как сыпь, сопровождающаяся зудом, или ограниченная эритема кожи ладоней и стоп с отеком и последующей десквамацией, а также рук, лица и груди. Гипо- или гиперпигментация ногтей, тяжелые поражения ногтей (онихолизис) встречаются редко. Также крайне редко развивается буллезная сыпь (синдром Лайелла или синдром Стивенса-Джонсона).

Задержка жидкости: описаны случаи периферических отеков и реже - плеврального и перикардиального выпота, асцита и увеличения массы тела. Периферические отеки первоначально обычно появляются на нижних конечностях, а затем могут стать генерализованными, приводя к увеличению массы тела на 3 кг и более. Частота и выраженность задержки жидкости увеличиваются при повторном введении препарата; средние суммарные дозы Таксотера®, при которых наблюдалась задержка жидкости, составляли при проведении премедикации 818,9 мг/м2, и без проведения премедикации - 489,7 мг/м2; в некоторых случаях она возникала во время первых курсов терапии. Задержка жидкости не сопровождалась острыми эпизодами олигурии или снижения АД. В редких случаях сообщалось о развитии дегидратации и отека легких.

Со стороны ЖКТ: тошнота, рвота, диарея, анорексия, запор, стоматит, нарушение вкуса, эзофагит, боли в области желудка, колит, включая ишемический колит, перфорация желудка или кишечника, редко - желудочно-кишечные кровотечения. Крайне редко - кишечная непроходимость.

Со стороны нервной системы: периферическая нейропатия в виде легко или умеренно выраженных парестезии, гиперестезии, дизестезии или боли, включая жжение. Двигательные нарушения характеризовались слабостью. В случае возникновения этих симптомов необходима коррекция дозы. Если симптомы сохраняются, то лечение следует прекратить. Очень редко отмечается развитие судорог и преходящей потери сознания.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нарушения сердечного ритма (синусовая тахикардия, мерцательная аритмия), сердечная недостаточность, повышение или понижение АД. Редко отмечались случаи венозной тромбоэмболии и инфаркта миокарда.

Со стороны гепатобилиарной системы: у больных, получающих монотерапию Таксотером® в дозе 100 мг/м2, повышение сывороточной активности АСТ, АЛТ, ЩФ и концентрации билирубина в сыворотке крови более чем в 2,5 раза превышающее ВГН, отмечается менее чем в 5% случаев. Крайне редко отмечались случаи развития гепатита (летальный исход наблюдался у пациентов с заболеванием печени в анамнезе).

Со стороны органов дыхания: очень редко - острый респираторный дистресс-синдром и интерстициальная пневмония, легочный фиброз и усиление реакции на облучение.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, миалгия, мышечная слабость.

Со стороны органов зрения: в редких случаях возможно развитие слезотечения в сочетании с конъюнктивитом (или без него), преходящие визуальные расстройства (вспышки света в глазах, появление скотом), обычно возникающие во время введения препарата и сочетающиеся с развитием реакций гиперчувствительности, которые обычно исчезают после прекращения инфузии; очень редко, главным образом у пациентов, получающих одновременно другие противоопухолевые препараты, возможно развитие окклюзии слезного канала, приводящей к чрезмерному слезотечению.

Реакции в месте введения: умеренно-выражены и проявляются в виде гиперпигментации, воспаления, покраснения или сухости кожи, флебитов, кровоизлияний или отека вены.

Прочие: астения, одышка, генерализованные или локальные боли, включая боли в грудной клетке, не связанные с заболеваниями сердца и легких.

При применении доцетаксела (Таксотера®) в комбинации с капецитабином наблюдается более частое развитие нежелательных явлений со стороны ЖКТ, ладонно-стопного синдрома (гиперемия кожи ладоней и стоп с последующим отеком и десквамацией), дегидратации, слезотечения, артралгии, тяжелых тромбоцитопении и анемии, гипербилирубинемии, но более редкое развитие тяжелой нейтропении, алопеции, нарушений со стороны ногтей, астении, миалгии, отеков нижних конечностей.

У пациентов 60 лет и старше, получавших комбинированную терапию Таксотером® и капецитабином, по сравнению с пациентами более молодого возраста отмечается более частое развитие токсичности 3–4 степени.

У больных, получавших комбинированное лечение Таксотером® и трастузумабом, была выявлена бóльшая частота побочных явлений и более частое развитие токсичности 4 степени, по сравнению с монотерапией Таксотером®. Были выявлены случаи развития сердечной недостаточности, особенно при дополнении к терапии антрациклинов (доксорубицина или эпирубицина).

При применении доцетаксела (Таксотер®) в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом, фебрильная нейтропения и/или нейтропенические инфекционные осложнения возникают в меньшем проценте случаев при профилактическом назначении Г-КСФ.

Способ применения и дозы

В/в, путем медленной (в течение 1 ч) инфузии каждые 3 нед.

Для предупреждения реакций повышенной чувствительности, а также с целью уменьшения задержки жидкости всем больным до введения препарата Таксотер® проводится премедикация ГКС, например дексаметазон в дозе 16 мг/сут (по 8 мг 2 раза в день) внутрь, в течение 3 дней, начиная за 1 день до введения Таксотера®.

У больных раком предстательной железы, получающих сопутствующее лечение преднизоном или преднизолоном, проводится премедикация дексаметазоном в дозе 8 мг за 12, 3 и 1 ч до начала введения Таксотера®.

Для снижения риска развития гематологических осложнений рекомендуется профилактическое введение колониестимулирующего фактора (Г-КСФ).

Рак молочной железы. При адъювантной терапии больных с операбельной формой рака молочной железы рекомендуемая доза Таксотера® составляет 75 мг/м2 через 1 ч после введения доксорубицина (50 мг/м2) и циклофосфамида (500 мг/м2), каждые 3 нед. Всего - 6 циклов.

При монотерапии Таксотер® вводится в дозе 100 мг/м2 каждые 3 нед. При комбинации с доксорубицином (50 мг/м2) или капецитабином (1250 мг/м2 внутрь 2 раза в сутки в течение 2 нед с последующим недельным перерывом) Таксотер® вводится в дозе 75 мг/м2 каждые 3 нед.

Немелкоклеточный рак легкого. Таксотер® вводится в дозе 75 мг/м2 при монотерапии и 75 мг/м2 в комбинации с препаратами платины каждые 3 нед. При неэффективности сочетанной терапии с препаратами платины следует назначать монотерапию Таксотером®.

Метастатический рак яичников. Таксотер® вводится в дозе 100 мг/м2 каждые 3 нед.

Местно-распространенный плоскоклеточный рак головы и шеи. Tаксотер® вводится в дозе 75 мг/м2. После инфузии Таксотера® в тот же день проводится инфузия цисплатина в дозе 75 мг/м2 в течение 1 ч, с последующей инфузией 5-фторурацила в дозе 750 мг/м2/сут в виде 24-часовой инфузии в течение 5 дней. Этот режим назначается один раз в три недели и повторяется до 4-х циклов. После курсового лечения химиотерапией назначается лучевая терапия.

Метастатический плоскоклеточный рак головы и шеи. Таксотер® вводится в дозе 100 мг/м2 каждые 3 нед.

Метастатический гормонорезистентный рак предстательной железы. Таксотер® вводится в дозе 75 мг/м2 каждые 3 нед. Преднизон или преднизолон назначаются внутрь в дозе 5 мг 2 раза в день, длительно (на весь период курсового лечения).

Метастатический рак желудка, включая кардиальный отдел. Таксотер® вводится в дозе 75 мг/м2 1 раз в 3 нед. После инфузии Таксотера® в тот же день проводится инфузия цисплатина в дозе 75 мг/м2 в течение 1–3 ч, с последующей инфузией 5-фторурацила в дозе 750 мг/м2/сут в виде 24-часовой инфузии в течение 5 дней, начиная с момента окончания инфузии цисплатина.

Коррекция дозы. Таксотер® вводится при количестве нейтрофилов ≥1500/мкл. При падении числа нейтрофилов до
При комбинированной терапии рака молочной железы. Пациенты с операбельной формой рака молочной железы, получающие адъювантную терапию, при развитии фебрильной нейтропении должны получать Г-КСФ на всех последующих циклах. При сохранении фебрильной нейтропении необходимо уменьшить дозу Таксотера® до 60 мг/м2 и продолжить прием Г-КСФ. Если Г-КСФ не используется, то доза Таксотера® должна быть снижена с 75 до 60 мг/м2. Пациентам со стоматитом 3 или 4 степени необходимо снижение дозы до 60 мг/м2.

При комбинации Таксотера® с капецитабином. При первом проявлении токсичности 2 степени, которая сохраняется до времени проведения следующего цикла лечения Таксотером®/капецитабином, следующий цикл лечения может быть отложен до снижения токсичности до 0–1 степени, при этом во время следующего цикла лечения Таксотер® вводится в первоначальной дозе.

У пациентов с повторным развитием токсичности 2 степени или первым развитием токсичности 3 степени в любое время лечебного цикла, лечение откладывается до снижения токсичности до 0–1 степени, затем лечение Таксотером® возобновляется в дозе 55 мг/м2.

При любых последующих проявлениях токсичности или появлении любых видов токсичности 4 степени, введение Таксотера® должно быть прекращено. При необходимости коррекция дозы капецитабина при его сочетанном применении с Таксотером® - осуществляется в соответствии с инструкцией по применению капецитабина.

При комбинированной терапии немелкоклеточного рака легкого. Для пациентов, которые первоначально получают Таксотер® в дозе 75 мг/м2 в комбинации с цисплатином или карбоплатином, у которых количество тромбоцитов в предыдущем цикле лечения снижалось до
Особые группы больных

Больные с нарушенной функцией печени. У больных с уровнем трансаминаз в плазме крови (АСТ и/или АЛТ), превышающим более чем в 1,5 раза верхнюю границу нормы (ВГН), или ЩФ, превышающей более чем в 2,5 раза ВГН, рекомендуемая доза Таксотера® составляет 75 мг/м2. У больных с повышенным уровнем билирубина и/или повышенной активностью АЛТ и АСТ (>3,5 ВГН) в сочетании с повышением уровня ЩФ, более чем в 6 раз превышающей ВГН, применять Таксотер® не рекомендуется. В настоящее время отсутствуют данные относительно сочетанного применения Таксотера® с другими препаратами у больных этой категории.

Дети. Безопасность и эффективность применения Таксотера® у детей изучена недостаточно. Имеется ограниченный опыт применения Таксотера® у детей.

Пожилые люди. С учетом анализа фармакокинетических данных какие-либо специальные инструкции по применению Таксотера® у пожилых людей отсутствуют.

При комбинации с капецитабином у пациентов старше 60 лет, рекомендуется снижение стартовой дозы капецитабина в соответствии с инструкцией на препарат.

Инструкции по приготовлению раствора

Концентрат для приготовления раствора для инфузий по 20 мг/0,5 мл: реальное содержание во флаконе 24,4 мг/0,61 мл, что позволяет компенсировать потери жидкости при приготовлении предварительно смешанного раствора, обусловленные вспениванием, адгезией к стенкам флакона и наличием «мертвого пространства». Таким образом, избыток препарата во флаконе гарантирует, что после разведения его содержимого прилагаемым растворителем минимальный объем набранного предварительно смешанного раствора составит 2 мл, содержащих 10 мг/мл доцетаксела, что соответствует 20 мг (доза, указанная на этикетке флакона).

Концентрат для приготовления раствора для инфузий по 80 мг/2 мл: реальное содержание во флаконе 94,4 мг/2,36 мл, что позволяет компенсировать потери жидкости при приготовлении предварительно смешанного раствора, обусловленные вспениванием, адгезией к стенкам флакона и наличием «мертвого пространства». Таким образом, избыток препарата во флаконе гарантирует, что после разведения его содержимого прилагаемым растворителем минимальный объем набранного предварительно смешанного раствора составит 8 мл, содержащих 10 мг/мл доцетаксела, что соответствует 80 мг (доза, указанная на этикетке флакона).

Инструкция по приготовлению раствора для в/в введения

Концентрат для приготовления инъекционного раствора необходимо предварительно развести в прилагаемом растворителе.

1. Приготовление предварительно смешанного раствора Таксотера® (доцетаксел 10 мг/мл)

Перед разведением флаконы с препаратом и растворителем необходимо выдержать в течение 5 мин при комнатной температуре.

Все содержимое флакона с растворителем набирается с помощью иглы (флакон размещается слегка под углом) и вводится во флакон с Таксотером®.

Флакон с полученной смесью следует, не встряхивая, переворачивать в течение 45 с, затем оставить на 5 мин при комнатной температуре, после чего проверить на гомогенность и прозрачность (наличие пены даже через 5 мин является нормой).

Предварительно смешанный раствор рекомендуется использовать для приготовления инфузий непосредственно после его приготовления. Предварительно смешанный раствор Таксотера® может храниться в холодильнике (при температуре 2–8 °C) или при комнатной температуре в течение 8 ч.

2. Приготовление раствора для инфузий

Необходимый объем предварительно приготовленного раствора вводят в мешок для инфузий или флакон, содержащий 250 мл 5% раствора декстрозы или 0,9% раствора натрия хлорида. Если требуемая доза доцетаксела превышает 200 мг, то следует использовать бóльший объем жидкости, чтобы концентрация доцетаксела не была выше 0,74 мг/мл.

Содержимое мешка для инфузий или флакона следует перемешать. Полученный раствор для инфузий должен быть использован в течение 4 ч (включая часовую инфузию) при комнатной температуре и обычных условиях освещенности.

Предварительно смешанный раствор доцетаксела и приготовленный раствор для инфузий следует осмотреть перед введением, при наличии осадка раствор следует уничтожить.

Передозировка

Основные ожидаемые проявления передозировки включают в себя подавление функции костного мозга, периферическую нейропатию и воспаление слизистых оболочек.

Лечение: В настоящее время антидот к доцетакселу неизвестен. В случае передозировки - госпитализация в специализированное отделение, проведение тщательного контроля функции жизненно важных органов, скорейшее назначение Г-КСФ. При необходимости - проведение симптоматической терапии.

Взаимодействия с другими препаратами

Исследования in vitro показали, что биотрансформация препарата может измениться при одновременном применении веществ: индуцирующих, ингибирующих или метаболизирующихся системой цитохром Р4503А, таких как циклоспорин, терфенадин, кетоконазол, эритромицин и тролеандомицин. В связи с этим необходимо соблюдать осторожность при одновременном назначении подобных препаратов, учитывая возможность выраженного взаимодействия.

In vitro лекарственные средства, прочно связывающиеся с белками, такие как эритромицин, дифенгидрамин, пропранолол, пропафенон, фенитоин, салицилат, сульфаметоксазол и натрия вальпроат, не влияли на связывание доцетаксела с белками.

Дексаметазон не влияет на степень связывания с белками плазмы. Доцетаксел не влияет на связывание с белком дигитоксина.

При использовании доцетаксела в комбинации с доксорубицином клиренс доцетаксела увеличивался при сохранении его эффективности. При этом клиренс доксорубицина и уровень доксорубицинола (метаболита доксорубицина) в плазме не изменялся.

Клиренс карбоплатина при комбинированной терапии с доцетакселом увеличивается на 50% по сравнению с таковым при монотерапии карбоплатином.

Не выявлено влияния доцетаксела (Таксотера®) на фармакокинетику (Cmax и AUC) главного метаболита капецитабина (5DFUR) и влияния капецитабина на фармакокинетику (Cmax и AUC) доцетаксела.

Особые указания при приеме

Лечение проводится только при участии опытного специалиста по противоопухолевой химиотерапии в условиях специализированного стационара.

Следует проводить тщательное наблюдение за клиническим анализом крови у больных, получающих терапию Таксотером®. При развитии выраженной нейтропении (
C целью выявления реакций повышенной чувствительности больных следует тщательно наблюдать, особенно во время первой и второй инфузий. Развитие реакций гиперчувствительности возможно на самых первых минутах инфузии Таксотера®. Легкие проявления гиперчувствительности (покраснение лица или локализованные кожные реакции) не требуют прерывания введения препарата. Тяжелые реакции гиперчувствительности (снижение АД, бронхоспазм или генерализованная сыпь/эритема), требуют немедленной отмены введения препарата и принятия соответствующих лечебных мероприятий по купированию данных осложнений. Повторное использование Таксотера® у таких пациентов не разрешается.

У больных, получающих монотерапию доцетакселом в дозе 100 мг/м2 и имеющих высокую активность сывороточных трансаминаз (АЛТ и/или АСТ), более чем в 1,5 раза превышающую ВГН, в сочетании с повышением сывороточного уровня щелочной фосфатазы более чем в 2,5 раза выше ВГН, крайне высок риск развития тяжелых побочных эффектов: сепсис, желудочно-кишечные кровотечения, фебрильная нейтропения, инфекции, тромбоцитопения, стоматит и астения. В связи с этим у таких больных с повышенными показателями функции печени рекомендуемая доза Таксотера® составляет 75 мг/м2; функциональные пробы печени должны определяться до начала проведения терапии и перед каждым последующим циклом терапии Таксотером®. У больных с повышенным уровнем билирубина и/или повышенной активностью АЛТ и АСТ (>3,5 ВГН) в сочетании с повышением уровня щелочной фосфатазы более чем в 6 раз превышающей ВГН, Таксотер® применять не рекомендуется. В настоящий момент отсутствуют данные относительно применения Таксотера® в комбинации с другими препаратами у больных с нарушениями функции печени.

В связи с возможностью задержки жидкости необходимо тщательное наблюдение за больными с выпотом в плевральную полость, перикард или имеющих асцит. При появлении отеков - ограничение солевого и питьевого режима и назначение диуретиков.

При комбинированной терапии доцетакселом, доксорубицином и циклофосфамидом риск развития острой лейкемии сравним с риском при режимах лечения, содержащих антрациклин/циклофосфамид.

Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения Таксотером® и в течение, по крайней мере, 3 мес после прекращения терапии необходимо использовать надежные методы контрацепции.

Следует соблюдать осторожность при применении и приготовлении растворов препарата. Рекомендуется пользоваться перчатками. При попадании концентрата, предварительно смешанного раствора или раствора для инфузии на кожу, ее следует тщательно промыть водой с мылом; слизистые оболочки промывают водой.

Условия хранения

Список Б.: В защищенном от света месте, при температуре 2–25 °C.

Срок годности

Принадлежность к ATX-классификации:

** Справочник лекарств предназначен исключительно для ознакомительных целей. Для получения более полной информации просим Вас обращаться к аннотации производителя. Не занимайтесь самолечением; перед началом применения препарата Таксотер Вы должны обратиться к врачу. EUROLAB не несет ответственности за последствия, вызванные использованием размещенной на портале информации. Любая информация на сайте не заменяет консультации врача и не может служить гарантией положительного эффекта лекарственного средства.

Вас интересует препарат Таксотер? Вы хотите узнать более детальную информацию или же Вам необходим осмотр врача? Или же Вам необходим осмотр? Вы можете записаться на прием к доктору – клиника Euro lab всегда к Вашим услугам! Лучшие врачи осмотрят Вас, проконсультируют, окажут необходимую помощь и поставят диагноз. Вы также можете вызвать врача на дом . Клиника Euro lab открыта для Вас круглосуточно.

** Внимание! Информация, представленная в данном справочнике лекарств, предназначена для медицинских специалистов и не должна являться основанием для самолечения. Описание препарата Таксотер приведено для ознакомления и не предназначено для назначения лечения без участия врача. Пациентам необходима консультация специалиста!

Если Вас интересуют еще какие-нибудь лекарственные средства и медикаменты, их описания и инструкции по применению, информация о составе и форме выпуска, показания к применению и побочные эффекты, способы применения, цены и отзывы о лекарственных препаратах или же у Вас есть какие-либо другие вопросы и предложения – напишите нам , мы обязательно постараемся Вам помочь.