12 теорий старения. Теории старения
Современная наука знает слишком мало
о процессах старения, чтобы можно было
исключить тезис о том, что смертность
- это результат плохого воспитания.
Умберто Эко
В литературе можно встретить множество определений старения, но смысл у них примерно одинаковый. Старение - неизбежно возникающий, закономерно развивающийся разрушительный процесс адаптационных возможностей организма, увеличения вероятности смерти, сокращения продолжительности жизни, способствующий развитию возрастной патологии.
Для развития старения характерно:
- гетерохронность - неединовременность наступления старения разных клеток и органов;
- гетеротропность - неодинаковость выраженности возрастных изменений в разных органах и даже в разных структурах одного и того же органа;
- гетерокинетичность - развитие возрастных изменений в разных органах и системах организма с разной скоростью;
- гетерокатефтенность - разнонаправленность возрастных изменений: активация одних и подавление других жизненных процессов.
Рис. 1. Возрастные изменения соотношения клеток в головном мозге (А) и функциональных показателей различных органов (Б).
Основными чертами процесса старения являются:
- в морфологическом плане: нарушение воспроизводства внутриклеточных структур и клеток, прогрессирующая убыль функционально значимых клеток, старческая атрофия и склероз органов, заключающийся в развитии в них избытка функционально неактивной соединительной ткани; обезвоживание, потеря тонуса и сморщивание кожи, депигментация и поседение волос;
- в метаболическом плане: нарушение ресинтеза пластических веществ клеток, тканей и органов; снижение окислительных процессов и аккумуляции энергии с накоплением недоокисленных и других балластных и токсических продуктов обмена веществ в клетках;
- в функциональном плане: расстройство нейрогормональной регуляции жизненных процессов, снижение скорости и степени адаптации, снижение амплитуды реактивности и степени резистентности к негативным и болезнетворным влияниям на организм;
- в психологическом плане: снижение интеллектуальных возможностей и умственной работоспособности, особенно способности к запоминанию, изменение психоэмоциональной реактивности от эмоциональной взрывчатости до эмоциональной глухоты, нарушения сна.
Рис. 2. Возрастные изменения различных функциональных показателей у крыс (А) и человека (Б, В).
Старение может быть физиологическим и патологическим. Преждевременное старение может быть обусловлено следующими факторами:
- мутации в определенных генах при прогериях;
- профессиональные вредности;
- экологические факторы;
- вредные привычки.
1.Отсутствие универсального набора тестов для определения биологического возраста, который был бы более надежен, чем хронологический возраст.
2.Большинство измеряемых показателей изменяется с возрастом постепенно, а не скачкообразно.
3.Скачкообразные изменения более свойственны развитию ассоциированной с возрастом патологии.
4.Возрастные изменения:
а) не являющиеся патологией (поседение волос)
б) изменения, которые могут способствовать развитию патологических процессов (накопление оксидативных изменений)
В 1903 году И.И.Мечников предложил термин «геронтология» (от греч. gerontos - старик и logos - учение). Геронтология - это наука о причинах, механизмах и закономерностях старения, об изменениях в стареющем организме, о влиянии этих изменений на жизнедеятельность и продолжительность жизни, о мерах по ее продлению.
Теории старения.
Теории старения должны отвечать на следующие вопросы:
- Почему организмы подвергаются прогрессирующему и необратимому уменьшению физиологических функций в последней части своей жизни?
- Почему ожидаемая продолжительность жизни или скорость старения различаются внутри одного вида и между видами?
- Почему экспериментальные воздействия замедляют начало возрастных физиологических и патологических изменений?
- Влияют ли генетические факторы и факторы окружающей среды на старение и заболевания, связанные с ним, независимо друг от друга?
- Увеличивают ли возрастные изменения в организме подверженность болезням или заболевания развиваются независимо и лишь усугубляют проявления старения?
- Можем ли мы реально повлиять на старение человека?
1) старение - это процесс генетически запрограммированный;
2) старение - это стохастический, случайный процесс, обусловленный "изнашиванием" организма в результате самоотравления продуктами жизнедеятельности и/или повреждения, наносимого постоянно действующими вредными факторами среды.
А.Вейсман (1884) одним из первых обратился к эволюционной аргументации в обосновании величины и механизмов продолжительности жизни и процесса старения. Естественная смерть организма, обеспечивая выгодную для вида смену поколений, появляется как адаптивный признак вследствие отбора, направленного на сокращение длительности жизни особи. Все варианты "генетических" теорий старения проистекают из концепции Вейсмана, который предположил, что максимальная продолжительность жизни детерминирована генетически в виде числа поколений соматических клеток многоклеточного организма.
Казалось бы, современная наука доказала гипотезу Вейсмана об ограничении продолжительности жизни организма за счет заложенных в геноме "часов". Так, фибробласты (клетки соединительной ткани), изъятые из организма и помещенные в полноценную среду, способны лишь к ограниченному числу делений около 50 (число Хейфлика), после чего культура гибнет . Недавно стал известен молекулярный механизм, ограничивающий число делений фибробластов в культуре - снижение в стареющих культурах активности теломеразы - одного из ферментов, обеспечивающих сохранение свойств ДНК в последовательных поколениях клеток.
Многочисленные публикации Хейфлика 60-х и 70-х годов были восприняты многими как научная сенсация, открывающая принципиально новый подход к выяснению механизмов детерминации продолжительности жизни.
В 1978 г российским ученым Л.А.Гавриловым была проведена ревизия концепции Вейсмана-Хейфлика, в результате которой были сделаны следующие основные выводы:
1. Основное содержание феномена Хейфлика in vitro - это накопление в культуре постмитотических клеток, полноценных в метаболическом отношении. К этому же выводу пришли и другие исследователи.
2. Накопление в культуре постмитотических клеток не сопровождается уменьшением абсолютного числа делящихся клеток в расчете на всю образующуюся клеточную популяцию Следовательно, нет никаких оснований говорить об ограниченной способности к делению всех клеток в культуре. Напротив, например, в культуре эмбриональных фибробластов человека имеются клетки, совершающие около 170 делений и обладающие свойствами стволовых клеток с неограниченной способностью к делению.
3. Попытки обосновать существование генетически запрограммированного предела продолжительности жизни ссылками на предел клеточных делений нельзя признать убедительными.
Нетрудно заметить, что с учетом новых фактов феномен Хейфлика уже не столь очевидным образом связан с проблемой ограниченной продолжительности жизни организмов. Действительно, массовая гибель клеток могла бы приводить к гибели организма, в то время как из снижения темпов роста клеточной популяции ограниченность сроков жизни организма прямо не следует. Более того, снижение митотической активности является нормальным физиологическим процессом, связанным с дифференцировкой клеток. Выполнение высокоспециализированной функции оказывается несовместимым с клеточным делением (нервные и мышечные клетки).
Вместе с тем, очевидно, что переход части клеток в постмитотическое состояние создает предпосылки к снижению регенераторных возможностей организма и в конечном итоге к уменьшению числа функционирующих клеток, что действительно наблюдается с возрастом. Поэтому исследование кинетики клеточных популяций на разных этапах жизни организма может иметь важное значение для выяснения механизмов, определяющих продолжительность жизни.
Теломеры являются структурами на концах линейных хромосом, состоящими из гексануклотидных (TTAGGG) повторов. В отсутствие компенсаторного механизма у делящихся клеток происходит постепенное разрушение теломеров до критической степени сокращения, что приводит к хромосомным аномалиям и клеточной смерти или старению. Экспрессия теломеразы - фермента, удлиняющего теломеры, подавляется рано в развитии во всех нормальных человеческих соматических тканях, в то время как активность и экспрессия РНК компонента этого энзима происходит почти во всех случаях злокачественной трансформации и рака поздней стадии.
Теломерная гипотеза старения постулирует, что достаточная потеря теломеров на одной или нескольких хромосомах в нормальных соматических клетках способствует клеточному старению. Поскольку теломеры в большинстве человеческих клеток сокращаются в процессе старения, то длина теломеров может быть биомаркером старения и связанной со старением заболеваемости Клетки долгоживущих видов способны совершить больше делений (А.М.Оловников). Оказалось, что эмбриональные фибробласты мыши способны удвоить свою численность in vitro всего 14-28 раз, цыпленка - 15-35, человека - 40-60, а черепахи - 72-114 раз.
В течение последних лет ведется интенсивный поиск кандидатов на роль генов старения и долголетия у человека. Шахтер и соавт. предложили классификацию таких генов:
- Гены, гомологичные генам, определяющим долгожительство животных других видов;
- Гены, участвующие в поддержании клеточного равновесия и репарации;
- Гены, ответственные за развитие основных заболеваний, связанных со старением.
Внутри гена, ответственного за синдром Вернера (синдром преждевременного старения), были обнаружены особые участки ДНК, называемые Alu-последовательности. Подобные участки раньше считали "балластной" ДНК, служащей чем-то вроде прослойки между генами, несущими информацию о белках. Сегодня стало ясно, что Alu-последовательности играют какую-то особую роль, связанную, возможно, с регуляторными функциями генов. Они чаще, чем другие участки ДНК, подвергаются изменениям, мутациям. Полигенная система главного комплекта гистосовместимости (HLA) может играть важную роль среди генетических факторов долгожительства. У столетних, по сравнению с более молодыми возрастными группами, в 2 раза чаще встречаются некоторые аллели HLA-A, HLA-C и DR.
Роль специфичных хромосом в старении. Гены, определяющие старение, не распределены случайно по всем хромосомам. В настоящее время проводится интенсивная работа по идентификации таких генов и определению мест их локализации. При кариотипическом анализе бессмертных клонов гибридов нормальных человеческих диплоидных фибробластов установлено, что обе копии 1-й хромосомы утеряны. Введение хотя бы одной копии 1-й хромосомы в клетку методом внутриклеточной инфузии вызывало типичную картину клеточного старения, что не было обнаружено ни для одной другой хромосомы. Мутация гена, расположенного в 9-ой хромосоме, приводит к синдрому ускоренного старения (в нем были обнаружены Alu-последовательности, которые чаще других подвергаются мутациям).
Геронтологи, рассматривающие проблему старения и долгожительства как комплексную, скептично относятся к перспективе решить ее за счет замены "плохих" генов на "хорошие". По их мнению, вклад наследственных факторов в среднюю продолжительность жизни не превышает 25%.
Роль ненаследственных факторов акцентируется в группе теорий старения за счет изнашивания организма. В ходе жизнедеятельности в нем накапливаются токсические продукты обмена веществ, он постоянно подвержен действию вредных внешних факторов [Комфорт А., 1967]. Обезвреживающие механизмы, которые у молодых организмов еще устраняют повреждения, постепенно изнашиваются, и одряхление становится все более явным.
Так, согласно свободно-радикальной теории старения , в результате неких "ошибок метаболизма" в цитоплазме появляются в большом количестве свободные радикалы (атомы или молекулы, имеющие неспаренный электрон на внешней орбитали), в частности, разнообразные "активные формы кислорода" - АФК (супероксид-анион радикал, продукты распада перекиси водорода и реакций с ее участием, окислы азота и т. д.). Пpодуциpуемые главным образом в митохондриях, АФК вызывают повpеждения мембpан, коллагена, ДНК, хpоматина, стpуктуpных белков, а также участвуют в эпигенетической pегуляции экспрессии ядерных и митохондриальных генов, приводя к метилированию ДНК, влияют на внутpиклеточный уpовень кальция, запускают каскад, ведущий к апоптозу и т.д. Утверждается, что с возрастом свободные радикалы обезвреживаются антиоксидантной системой все хуже и все активнее нарушают работу "молекулярных машин" клетки.
На сегодняшний день достаточно убедительно доказано участие активных форм кислорода в механизмах формирования заболеваний, часто встречающихся у лиц пожилого и старческого возраста, таких как атеросклероз и злокачественные новообразования.
С возрастом безусловно повышается содержание в тканях человека и животных продуктов окислительного повреждения макромолекул, в том числе ДНК. Наиболее значимым при старении оказывается усиленное перекисное окисление белков, чему способствует снижение активности СОД как результата снижения общей продукции АФК (АнисимовВ.Н., 1999). Повреждение под действием АФК макромолекул приводит к мутациям, нестабильности генома в целом и развитию ряда возрастных патологий: рак, сердечно-сосудистые заболевания, возрастная иммунодепрессия, дисфункция мозга, катаракта и др.
Американский геронтолог Р.Катлер показал, что продолжительность жизни животных и человека определяется соотношением активности супероксиддисмутазы (одного из основных ферментов-антиоксидантов) к интенсивности обмена веществ (Рис. 5).
Рис. 5.
Старение это процесс, реализующий смертность, то есть временную дискретность организмов, необходимую для смены поколений. Без этого виды не могут сколь-либо длительно приспосабливаться к изменениям окружающей среды. Старение универсально, что обосновывает необходимость поиска общего для всех эукариот механизма действия этого процесса.
Стохастические теории старения:
- Теория соматических мутаций
- Катастрофа ошибок процессов транскрипции и/или трансляции
- Повреждения ДНК и эффективность ее репарации
- Конформационные нарушения белков и перекрестные сшивки важных макромолекул
- Износ - накопление повреждений в повседневной жизни
1. Устойчивость - важнейшая характеристика системы, состоящая в способности автоматически восстанавливать свое состояние после внезапного нарушения последнего каким-нибудь внешним или внутренним фактором. С возрастом организма происходит значительное падение динамической устойчивости по отношению к целому ряду возмущающих факторов, например, уменьшение толерантности к глюкозе.
2. Точность выполнения операций - качество приближения ее практического выполнения к (теоретическому) заданному способу. Отклонение от этого идеального способа характеризует величину ошибки. Имеются данные о снижении точности выполнения операций с возрастом организма. ДНК-полимераза, выделенная из старых организмов, гораздо чаще ошибается, включая в ДНК некомплементарные нуклеотиды . Другим примером является снижение способности Т-лимфоцитов распознавать собственные белки-антигены, что приводит к росту аутоиммунных заболеваний в старости . У старых мышей частота ошибок при прохождении лабиринта достоверно выше, чем у молодых, несмотря на предварительную тренировку и отбор только хорошо обученных особей .
3. Быстродействие - среднестатистическое число операций, выполняемых в единицу времени. С возрастом организма быстродействие многих его систем снижается, например, уменьшается скорость распространения нервного импульса [Стрелер, 1964, Walfbrd, 1983].
4. Нагрузочная характеристика - параметр, характеризующий связь между величиной нагрузки и ответом системы. При старении снижается диапазон изменения ответа системы на стимул. В ответ на действие гормона ткани старого организма начинают реагировать при меньших его концентрациях, но величина максимального ответа при высоких концентрациях гормона у них понижена.
В 1978 г Л.А.Гавриловым была выдвинута гипотеза о том, что старение организмов обусловлено "каскадом зависимых отказов", возникающим в результате случайного отказа одной из систем организма. Выход значений вышеперечисленных параметров за допустимые пределы в теории надежности называют отказом. Различают внезапные отказы, когда происходит скачкообразное изменение одного или нескольких основных параметров устройства (например, гибель клетки), и постепенные отказы, которые соответствуют медленному изменению значений одного или нескольких параметров устройства (например, атрофия клетки). Кроме того, отказы делят на независимые и зависимые Независимые отказы соответствуют отказу элемента устройства, не обусловленного повреждением других элементов (травма). Зависимый отказ - это отказ, возникший в результате повреждения или выхода из строя других элементов. Поскольку в биологических системах существование одних органов полностью зависит от нормального функционирования других, зависимые отказы имеют очень большое значение. Достаточно даже небольшого восстанавливаемого отказа в одной из систем организма (например, образования тромба в коронарном сосуде), чтобы вызвать целый каскад зависимых и невосстанавливаемых отказов всех остальных систем. Поэтому большинство систем организма является избыточным по числу функционирующих элементов. Такое резервирование обеспечивает нормальную работу системы в целом даже при временном отказе большой группы элементов Однако уменьшение числа элементов с возрастом (снижение кратности резервирования) ведет к резкому снижению надежности системы и увеличению вероятности смерти.
В качестве примера можно привести процесс развитие некомпенсированного сахарного диабета: относительная инсулиновая недостаточность? длительная гипергликемия? полное истощению инсулинпродуцирующей способности островкового аппарата поджелудочной железы? переход относительной инсулиновой недостаточности в абсолютную? почечная недостаточность и поражение сердечно-сосудистой системы? развитие нефрогенной гипертензии, которая может закончиться смертью от инсульта.
В.Дильман (1952) считает, что у высших организмов, включая человека, старение непосредственно связано с механизмом развития, а именно те же самые факторы, которые обеспечивают развитие организма, продолжают действовать и после его завершения, являясь одновременно и причиной, приводящей к старению. Естественная смерть - смерть регуляторная.
Если жизнь возможна только при соблюдении стабильности внутренней среды, то развитие и рост не могут осуществляться без нарушения закона стабильности. Фундаментальный закон постоянства внутренней среды может существовать только в диалектическом единстве со своей противоположностью - законом отклонения гомеостаза. Для того чтобы оба противоположных закона могли сосуществовать, обеспечивая стабильность в каждый данный момент и развитие во времени, необходимо, чтобы оба закона выполнялись по аналогичным правилам, что обеспечивается регуляторными системами организма во главе с гипоталамусом.
Развивая и углубляя на протяжении почти 40 лет свою концепцию, В.М. Дильман пришёл к убеждению, что старение (и главные болезни, сцепленные со старением) не запрограммировано, а есть побочный продукт реализации генетической программы развития и поэтому старение возникает с закономерностью, свойственной генетической программе. Из онтогенетической модели возникновения болезней следует, что их развитие можно затормозить, если стабилизировать состояние гомеостаза на уровне, достигаемом к окончанию развития организма.
«Нормальные» болезни старения:
- ожирение,
- сахарный диабет тучных,
- атеросклероз,
- гипертоническая болезнь,
- метаболическая иммунодепрессия,
- аутоиммунные болезни,
- психическая депрессия,
- злокачественные новообразования,
- климакс.
Одной из наиболее частых причин инвалидности и смерти у пожилых людей являются злокачественные новообразования. Есть несколько гипотез, объясняющих связь процессов старения и канцерогенеза:
1. Возрастное увеличение частоты рака является следствием длительного воздействия канцерогенных факторов, а старение ни при чем (Peto J., 2001).
2. Изменения, развивающиеся по мере старения во внутренней среде организма, способствуют инициации новых опухолей и росту уже существующих (стареющие клетки становятся резистентными к апоптозу и продуцируют факторы, приводящие к мутациям) (Анисимов В.Н., 2001).
3. Предрасполагающий к раку фенотип пожилых людей может отражать комбинированное действие кумулятивной мутационной нагрузки, дисфункции теломер и нарушения гомеостаза (DePinho, 2000).
Более 30 лет назад В.В.Фролькис выдвинули адаптационно-регуляторную теорию возрастного развития. Адаптационной она называется потому, что объясняет главное: почему развивается старение, почему при старении сокращаются приспособительные возможности организма - основа снижения качества жизни, развития болезней, увеличения вероятности смерти. Регуляторной она называется потому, что объясняет наступающие с возрастом изменения нарушениями саморегуляции. В организме все регулируется, однако, в возрастных изменениях особое значение имеют сдвиги на двух уровнях:
а) изменения в регуляции работы генов,
б) изменения в нервной и гормональной регуляции.
Именно на этом пути анализа фундаментальных механизмов старения группе сотрудников Института геронтологии АМН Украины удалось доказать, что наряду с процессом старения существует и процесс антистарения или витаукт (от лат. vita - жизнь, auctum - увеличивать). Антистарение потому и является витауктом, что не только противодействует старению, но и приводит к новым формам функциональной организации, способствующим увеличению адаптационных возможностей организма в эволюции. Проявление процесса антистарения удалось выявить на разных уровнях жизнедеятельности организма. К примеру, система "репарации" генетического аппарата; система обезвреживания свободных радикалов, гипертрофия и многоядерность клеток и др. Одни механизмы антистарения направлены на создание более надежных, менее разрушаемых, менее подверженных старению систем; другие на компенсацию, ликвидацию последствий старения. Баланс процессов старения и антистарения определяет продолжительность жизни, долговечность организма.
|
СТАРЕНИЕ Экзогенные и эндогенные факторы, генетические предпосылки, болезни, стрессы, ксенобиотики, свободные радикалы, гликозилирование, изменение концентрации водородных ионов, кислородное голодание, пептидные остатки, аутоиммунные процессы, апоптоз, некроз, иммуноцитолиз, укорочение теломер, белки старения, ослабление нервного контроля и др. |
АНТИСТАРЕНИЕ Репарация ДНК, антиоксиданты, процессы детоксикации, антигипоксическая система, активация ряда обменных циклов, гиперфункция клеток, пластичность мозга, антистрессовая система, мобилизация добавочных функциональных единиц, появление гигантских митохондрий, активация ряда обратных связей, ослабление обратного захвата медиаторов, активация ряда ферментов, белки антистарения. Механизмы антистарения направлены на создание более надежных, менее разрушаемых, менее подверженных старению систем, а также на компенсацию, ликвидацию последствий старения. |
Старение может быть последствием хронического стресса. Способность восстанавливаться после стресса с возрастом снижается. В генетически гетерогенных популяциях человека динамика способности поддерживать адекватную реакцию на стресс сходна с зависимостью выживаемости от возраста (De Benedictis, 2001).
Литература:
1. Анисимов В.Н. Молекулярные и физиологические механизмы старения. - СПб.: Наука, 2003. - 468 с.
2. Анисимов В.Н. Средства профилактики преждевременного старения (геропротекторы) // Успехи геронтологии. - 2000. - Вып. 4.
3. Анисимов В.Н., Соловьев М.В. Эволюция концепций в геронтологии. - СПб: Эскулап.- 1999.
4. Гаврилов Л.А., Гаврилова Н.С. Биология продолжительности жизни. - М.: Наука, 1991.
5. Вейсман А. О жизни и смерти. //Новые идеи в биологии. Сборник третий: Жизнь и бессмертие I./ Под ред. В.А. Вагнера и Е.А. Шульца. - СПБ: Образование, 1914.
6. Вогралик В.Г. Можно ли продлить жизнь? - Горький: Волго-Вятское книжное издательство, 1984.
7. Воейков В.Л. Био-физико-химические аспекты старения и долголетия // Успехи геронтологии. - 2002. - Вып. 9.
8. Долгожители: Нейрофизиологические аспекты / Н.Б.Маньковский, А.Я.Минц, С.М.Кузнецова, Р.П.Белоног. - Л.: Наука, 1985.
9. Кольтовер В.К. Свободнорадикальная теория старения: исторический очерк // Успехи геронтологии. - 2000. - Вып. 4.
10. Комфорт А. Биология старения. - М.: Мир.- 1967. - 397 с. (Пер. с англ.).
11. Руководство по геронтологии / Под ред. академика РАМН, профессора В.Н.Шабалина. - М.: Цитадель-трейд, 2005. - 798 с.
12. Фролькис В.В. Старение и увеличение продолжительности жизни. - Л.: Наука, 1988. - 238 с.
13. Хавинсон В.Х., Баринов В.А., Арутюнян А.В., Малинин В.В., Свободнорадикальное оксиление и старение. - СПб.: Наука, 2003. - 327 с.
Процесс старения и причины старения волновали и будут волновать умы пока еще смертных и подверженных болезням людей. Поисками бессмертия человечество занимается на протяжении многих веков, пытаясь раскрыть тайные причины старения, обуздать процесс старения и строя заманчивые, но пока еще не совершенные теории старения.
Идеи и труды ученых античного мира, алхимиков из средневековья, философов и естествоиспытателей дожили до наших дней, намного пережив своих создателей.
Несмотря на неудачи, поиски бессмертия не прекратились и сейчас, но теперь за них основательно взялись ученые, имеющие в своих руках новейшие технологии и самые современные знания.
Наука геронтология, возникшая около полувека назад, приняла эстафетную палочку в борьбе со смертью и попытках обмануть процессы старения человеческого организма.
Но для того, чтобы бороться со старостью, для начала необходимо разобраться в ее природе. Но, до сих пор, единого и очевидного взгляда на механизмы и причины старения не существует.
Теория засорения Мечникова
В настоящее время существует несколько десятков теорий старения. Одной из первых теорий – была теория русского биолога Ильи Мечникова, который предположил, что главной причиной старения является засорение организма ядами, образовавшимися в кишечнике. Способы отложить преждевременное старение, основанные на этих взглядах основательно прижились в современной практике сохранения здоровья в виде очистительных клизм, разгрузочных дней, диет, выводящих шлаки и т.д.
И не смотря на то, что теория Мечникова подверглась обоснованной критике, некоторые методы, изначально базирующиеся на ней, действительно работают. Например, те люди, которые питаются умеренно, живут дольше и реже болеют.
Правда это явление в настоящее время имеется и другой взгляд, основанный на идее единства процессов роста и старения, которые запускаются и контролируется так называемым белком TOR. Белок TOR необходим для развития и роста молодого организма, однако, по окончании процесса развития, он становится причиной старения и появления возрастных заболеваний. Внешние действия, замедляющие рост, одновременно замедляют и процессы старения, тем самым увеличивая продолжительность жизни. Например, низкокалорийная диета замедляет рост, но увеличивает продолжительность жизни. В настоящее время изучаются способы подавления активности белка TOR с помощью фармакологических препаратов, а один из таких препаратов (рапамицин) даже применятся в трансплантологии в борьбе с процессами отторжения органов.
Свободно-радикальная теория старения
Наиболее распространенной теорией старения на сегодняшний день является свободно-радикальная теория. Автором, выдвинувшим ее в 1956 году, является Денхан Харман. Он предположил, что механизмы старения обусловлены окислением биополимеров активными формами кислорода. Образование так называемых свободных радикалов постоянно происходят внутри наших клеток (в митохондриях) в процессе жизнедеятельности, а также усиливается при действии токсинов (например при курении или употреблении алкоголя) и радиации. Свободные радикалы – это молекулы, потерявшие один электрон и поэтому ставшие необычайно активными. Для того чтобы вернуть себе устойчивость они отбирают электроны у здоровых молекул, тем самым повреждая их. Под действием свободных радикалов происходит повреждение различных клеточных структур, например клеточных мембран, нуклеиновых кислот, белков и липидов. Повреждение клетки и макромолекул в результате действия активных форм кислорода называется оксидативным стрессом.
Когда свободных радикалов становится слишком много, клетки не успевают нейтрализовать их и восстанавливать свои поврежденные структуры и либо гибнут, либо перерождаются, запуская механизмы роста раковых опухолей и процесс старения.
Роль свободных радикалов в развитии таких заболеваний как болезнь Альцгеймера, катаракта, атеросклероз, дегенеративные заболевания суставов и позвоночника, некоторых видов злокачественных опухолей считается доказанной.
Как и в случае с теорией старения Мечникова, на основе свободно-радикальной теории возникло множество популярных способов сохранить здоровье и предотвратить преждевременное старение. В основе их лежит борьба с процессами окисления и образованием свободных радикалов. По мнению многих специалистов, профилактика старения с точки зрения свободно-радикальной теории заключается в здоровом образе жизни, отказе от алкоголя и курения, в занятиях спортом и здоровом питании, своевременном приёме витаминов и антиоксидантов.
В то же время действие антиоксидантов, входящих в множество БАДов некоторыми учеными ставится под сомнение. Дело в том, что, по их мнению, они действуют на весь организм без разбора и вовсе не там где от них требуется. В результате они разрушают защитные силы организма и нередко вредят. Кроме того, природные легко распознаются организмом и быстро выводятся.
И, тем не менее, идея антиоксидантов продолжает свое развитие.Российский академик Скулачев уже на протяжении нескольких лет проводит разработку и испытания революционного антиоксиданта, который действует избирательно и приостанавливает процесс старения организма.
Эксперименты, проводимые Скулачевым на подопытных животных дают положительные результаты. Подопытные животные живут вдвое дольше, не знают инфарктов, инсультов, гипертонии. Они не заболевают катарактой, глаукомой и дистрофией сетчатки.
Однако полностью остановить запрограммированную смерть академику Скулачеву пока не удалось. Прожив долгую жизнь, подопытные животные заболевают раком и умирают. В связи с этим, Скулачев считает, что рак – это тоже программа, предусмотренная природой в качестве механизма самоуничтожения.
И действительно, если живые организмы перестанут умирать, а поколения сменять друг друга, то остановятся процессы эволюции, а значит, не будет происходить и совершенствование человека. Об эволюционной теории старения и других теориях будет рассказано в следующих статьях, а пока можно подвести некоторые итоги.
На основании описанных теорий старения, можно сделать вывод: для того чтобы продлить свою жизнь и сохранить здоровье необходимо выполнять следующее:
- Вести активный образ жизни.
- Правильно и умеренно питаться.
- Избавиться от вредных привычек.
- Избегать контакта с вредными веществами и радиацией на производстве и в быту.
- Принимать и антиоксиданты.
Одним словом, для того, чтобы замедлить процесс старения, необходимо вести здоровый образ жизни.
Видео процесс старения за 40 секунд:
Видео о здоровом образе жизни, здоровом питании и замедлении старения:
Существует огромное количество классификаций теорий старения, исследователи выделяют множество групп- теории программированного старения, стохастические (вероятностные), молекулярно-генетические, нейроэндокринные и многие другие. Разделение это весьма условно, т.к. теории должны охватывать все механизмы, задействованные в процессе старения. Механизмы старения достаточно сложны и многообразны. Сегодня существует несколько альтернативных теорий, которые отчасти противоречат друг другу, а отчасти – дополняют. Сейчас научный мир все больше интересуется проблемой старения, созданы институты по этой проблеме, исследовательские группы и т.д. Накапливается огромный объем данных и, может быть уже очень скоро процесс старения будет разгадан.
Рассмотрим теории старения в порядке, данном в знаменитой монографии Бена Беста "Механизмы старения 2006 года. Больше информации об известном можно найти на его персональном сайте .
Эволюционная теория и видо-специфичное старение
Эта теория зародилась когда Рассел Уоллес(Russell Wallace), знаменитый эволюционист, работавший с Дарвином, выдвинул идею о том, что долголетие, превышающее возраст потомства невыгодно для видов. Дети и родители конкурируют за ресурсы. Это может свидетельствовать в пользу идеи о генетически- программируемом старении
. Дополнительным аргументом является программируемое кортикостероид-опосредованное саморазрушение лосося после нереста. Но как заметил биолог Герман Медавар (Herman Medawar), если бы не было старения, то не было бы необходимости в размножении.
Если старение- продукт действия сил эволюции, то оно должно быть программируемым. Но большая часть животных в природе гибнет от несчастных случаев, конфликтов и болезней, и в этих условиях кажется сомнительным, что старение предопределено эволюцией. С другой стороны- уже на ранних стадиях старения снижается способность животного выжить, таким образом происходит селекция против старых особей.
Представители альтернативной точки зрения сравнивают генетическое программирование с конструированием спутника для сбора информации о планете. Конструирование сконцентрировано на том, чтобы гарантировать, что спутник достигнет места назначения и представит собранные данные когда облетит планету. Аналогия очень образная, под спутником подразумевается репродуктивный период. Одной из целей репродукции является разрушение особи.
Широкий диапазон продолжительности жизни разных видов кажется убедительным доказательством того, что старение генетически предопределено. Слон живет в 10-20 раз дольше, чем мышь, но число сердцебиений у них одинаковое в течение жизни, просто у слона 30 в минуту, а у мыши 300. Оба вида делают 200 млн. дыхательных движений. Оба имеют метаболический потенциал около 200 ккал (он характерен и для других млекопитающих, но у человека он равен приблизительно 800ккал- мозг использует больше энергии, чем любой другой орган). Геронтологи, которые сравнивали продолжительности жизни различных видов, объясняют это противоречие тем, что корреляция продолжительности жизни и веса гораздо лучше, чем корреляция с массой мозга у приматов.
Значимые характеристики вида также влияют на продолжительность жизни у разных видов: большой размер, способность летать, мозг, наличие иголок, раковины или панциря, холоднокровность. Все, кроме последней характеристики, снижает уязвимость для хищников.
Конкуренция особей одного вида за партнеров и ресурсы более важна, чем хищники и другие опасности. Эволюционные силы позволяют развиваться более сильным и устойчивым животным, это подразумевает и оставление как можно большего числа потомков, и каждый потомок должен получать больше заботы и ресурсов. Выживание генов лучше обеспечивается увеличением продолжительности жизни и репродуктивного периода "репродуктивно-успешных" взрослых особей, у которых будет больше потомства, значительное число которых не выживет и не станет репродуктивно-активными особями.
Коротко-живущие организмы растрачивают метаболическую энергию на антиоксиданты и репарацию ДНК вместо того, чтобы использовать ее для роста и репродукции. Когда у животного есть враги, то эволюция вкладывает некоторые ресурсы в быструю репродукцию и репарацию (в том числе и репарацию ДНК), а большее количество генетических ресурсов в удлинение репродуктивного периода (а значит удлиняется и продолжительность жизни). Например, у птиц мембрана митохондрий содержит большое количество ненасыщенных жирных кислот, что делает их менее уязвимыми для перекисного окисления. Белковый комплекс дыхательной цепи митохондрий генерирует у птиц меньше , чем у млекопитающих. Это свидетельствует о том, что животные с хорошо сконструированными клетками могут жить несколько столетий
. Человеческие стволовые клетки теоретически могут жить миллионы лет благодаря усиленной продукции ферментов ДНК- репарации, антиоксидантных ферментов и теломеразы.
Эволюционные биологи проводят эксперименты по искусственной селекции для определения роли эволюции в детерминации продолжительности жизни. Подобные исследования проводит Майкл Роуз (Michael Rose) из Department of Ecology and Evolutionary Biology , University of California. В своих работах он исследовал многие поколения дрозофил и определил, что те особи, которые оставляют потомство в конце жизненного цикла, живут на 30% дольше других. Нагрузка при увеличенной продолжительности жизни определяет повышенный уровень SOD, CAT и ксантиндегидрогиназы, а также белков теплового шока, это увеличивает сопротивляемость стрессу. Например, экспрессия Hsp22 (одного из белков теплового шока) у долгоживущих особей в 2-10 раз выше.
Статьи доктора Роуз:
Отсроченное старение и сопротивляемость обезвоживанию у Drosophila melanogaster.
К сожалению такие разносторонние исследования проводятся на лабораторных моделях, которыми давно стали дрозофилы. Подобные исследования на людях сильно затруднены в силу биологических причин- невозможно в полной мере проследить столько поколений людей.
Если говорить о теории, то мало конкретизирована и представляет обобщение других теорий (хотя появилась раньше, чем другие), например свободнорадикальной теории, теломеразной и др.
Однако, как отмечалось выше, есть и противники этой теории. Среди них Рендольф Хаус (Randolph Howes) и Энтони Линнен (Anthony Linnane), который в свое время был ярым ее сторонником, но потом пересмотрел свои взгляды. Howes в 2006 году выпустил монографию "Свободнорадикальная фантазия: богатство парадоксов" . Исследователи отдают должное роли этой теории в ситории, но отмечают в ней некоторые ошибки. Так, они считают, что оценка уровня свободных радикалов завышена, известны и эффективно работают системы репарации, свободные радикалы участвуют в выработке энергии и регуляции клеточного метаболизма, гомеостаза. Широкое использование антиоксидантов не помогает в борьбе с пандемиями онкологических заболеваний, диабета, сердечно-сосудистых заболеваний и старением.
В любом случае, в свободнорадикальной теории есть рациональное зерно, но остается много неразрешенных вопросов:
1) почему,если теория верна, антиоксиданты неэффективны?
2) как можно защитить клетку и организм вцелом от оксидативного стресса?
3) как активизировать внутренние резервы?
4) как определить тот лимит, после которого возникает рак, диабет, атеросклероз и прочие спутники старения?
Ждем ответов от исследователей.
Подробнее об оксидативном повреждении клетки, антиоксидантной защите и системах репарации можно прочитать .
Митохондриальная теория
Митохондриальная теория представляет собой частный случай свободнорадикальной теории. Митохондрия имеет свой аппарат репарации повреждений ДНК экзогенными и
эндогенными агентами, в роли которых чаще всего выступают , токсины, лекарства. Большое значение при повреждении мтДНК имеют близость к электрон- транспортной цеми и недостаток , защищающих ДНК. Оксидативное повреждение ДНК вызывает изменение оснований, появление AP-сайтов и другие виды повреждения. Наибольший вред наносит 8-оксогуанин, который накапливается в ДНК с возрастом . Повреждение мтДНК гораздо обширнее и сохраняется дольше, чем повреждение ядерной ДНК.
Многие исследования показали возраст- зависимый характер накопления повреждений мтДНК в скелетных мышцах (Lee et al., 1993), сердечной мышце (Marin-Garcia et al., 2002), мозге (Corral-Debrinski et al., 1992) и печени (Hamilton et al., 2001). Основную роль в повреждении играет 8-оксогуанин (de Souza-Pinto et al.,2001 , Hudson et al., 1998).
Уровень 8-оксогуанина в мтДНК (но не в ядерной ДНК) и максимальная
продолжительность жизни млекопитающих обратно пропорциональны.
Мутации в мтДНК игают огромную роль в повреждении таких постмитотичных клеток, как нейроны, и возникновении нейродегенеративных заболеваний. Митохондрии обеспечивают энергию, необходимую для функционирования синапсов, по которым передаются сигналы. Повреждение мтДНК в конечном итоге приводит к нарушению биоэнергетической составляющей нейрона.
Нейродегенеративные заболевания характеризуются прогрессирующей гибелью нейронов (). При нейродегенеративных заболеваниях были обнаружены мутации мтДНК и связанные с ними нарушения биоэнергетики (Kang and Hamasaki, 2005).
Более 50 лет назад было высказано предположение, что нарушения функционирования митохондрий имеют значение в канцерогенезе (Warburg, 1956). Было показано, что мутации в некоторых сайтах на мтДНК способствуют росту опухоли и снижению апоптоза (Shidara et al., 2005).
Из последних исследований на эту тему можно отметить работу Druzhyna NM, Wilson GL и LeDoux SP из Department of Cell Biology and Neuroscience , University of South Alabama , которые обобщили материал по связи митохондрий и старения за последние годы. Накопление повреждений ДНК в процессе оксидативного стресса- это основа свободнорадикальной теории старения Хармана (Harman, 2001) . Один из главных источников активных форм кислорода (АФК) в клетке- окислительное фосфорилирование в митохондриях. Повреждение мтДНК приводит к усилению синтеза АФК, что в свою очередь приводит к еще большему повреждению мтДНК- замыкается порочный круг, что в конце концов приводит к смерти клетки.
Сейчас проводится огромное количество исследований, связанных с митохондриями, окислительным стрессом и старением. Контраргументы для этой теории такие же, как и для свободнорадикальной (см. выше). Митохондриальную теорию выделяют отдельно из-за того, что митохондрия в клетке представляет собой "государство в государстве", т.е. работает автономно, имеет собственный геном и играет ключевую роль в явлении оксидативного стресса.
Теория гликозилирования белков
Белки могут повреждаться сободными радикалами и через гликозилирование (Glycation, Maillard reaction, non-enzymatic glycosylation). Это реакция, в которой восстановленные сахара присоединяются к белку без участия ферментов (к амино-группам лизина и аргинина, которые вовлечены в построение пептидной связи). 
Amadori product-это кетоамин. Гликозилирование и образование Amadori product- обратимые реакции, окисление Amadori product с образованием AGEs- необратимая.
Тут теория гликозилирования белков переплетается со свободнорадикальной теорией: при образовании AGEs в клетке в 50 раз возрастает содержание свободных радикалов. Образование AGEs с поперечными сшивками в коллагене сосудов вовлечено в возникновение атеросклероза и нефропатии при диабете (Allen TJ et al., 1997), катаракты и болезни Альцгеймера.
Образование AGEs- универсальный признак старения в кожи, мышцах, легких, сосудах и др. органах.
Белки имет разную продолжительность жизни, кристаллины в хрусталике глаза существуют длительное время. Кристаллины хрусталика, коллаген и белки базальной мембраны чаще всего подвергаются поперечным сшивкам и формированию AGEs.
В экстрацеллюлярном матриксе стареющей кожи образуется продукт гликозилирования коллагена -глюкосепан (Sell et al, 2005).
Глюкосепан в 2 раза чаще встречается у диабетиков. При условии, что при диабете TGF−ß индуцирует образование внеклеточного матрикса, и этот матрикс постоянно гликозилируется, легко понять почему склеротические процессы усиливаются с возрастом.
Коллаген- самый часто встречающийся белок в организме млекопитающих. Поперечные сшивки в его стуктуре приводят к потере тканью эластичности, атеросклерозу, снижению функции почек, плохому заживлению ран, снижению жизненной емкости легких и катаракте.
Чаще всего в гликозилировании участвуют глюкоза, галактоза (в 5 раз более активна, чем глюкоза), фруктоза (в 8 раз), дезоксиглюкоза (в 25 раз), рибоза (в 100 раз) и дезоксирибоза (в 200 раз). Некоторые альдегиды, образующиеся при перекисном окислении липидов, гораздо активнее, чем сахара.
Сущетсвует специальное общество по изучении этой проблемы- International Maillard Reaction Society . Нынешний президент общества Дженифер Эймс (Jennifer M. Ames). Общество было основано в 2005 году и занимается исследованиями процессов гликозилирования в медицине, сельском хозяйстве и пищевой промышленности. В него входят ученые со всего мира, которые занимаются огранизацией конференций по проблеме активных углеводных соединений и просветительской работой.
В Clinical Sciences Research Institute , University of Warwick проводятся исследования гликозилирования белков, его роли в повреждении клеток и старении. Недавно ученые из этого института- Найла Раббани (Naila Rabbani) и Пол Торнелли (Paul Thornalley) опубликовали статью- " Дикарбоновые сшивки повреждают электростанции: гликозилирование митохондриальных белков и оксидативный стресс" . Защита митохондриальных белков от гликозилирования эндогенными дикарбоновыми соединениями, метилглиоксалом и глиоксалом предотвращает увеличение продукции свободных радикалов и действие оксидативного стресса на протеом в течении жизни и в ходе старения у нематод. Это свидетельствует о том, что повреждение гликозилированием митохондриального протеома приводит к нарушению функционирования митохондрий, что в свою очередь приводит к оксидативному стрессу. В дальнейшем ученые надеются изучить белки, которые становятся мишенями для повреждения.
Теория гликозилирования белков является частным и самым распространенным случаем теории повреждения белков.
Поперечные сшивки нарушают строение белков и мешают им выполнять свои функции, отсюда нарушение функций клеток и органов. Эта теории согласуется со свободнорадикальной теорией. Однако имеет место парадокс "курицы и яйца"- что первично? Гликозилирование или оксидативный стресс? Гликозилирование приводит к оксидативному стрессу, при оксидативном стрессе увеличивается гликозилирование. На этот вопрос еще предстоит ответить, хотя большинство ученых склоняется к мысли, что первично гликозилирование.
Многое в этой теории остается непонятным:
1) Почему гликозилируются те или иные белки (помимо нахождения в составе аргинина и лизина)?
2) Есть ли порог повреждения, после которого клетка не может выполнять свои функции?
3) Как предотвратить патологическое гликозилирование?
4) Как регулируется гликозилирование?
Сейчас ведутся исследования по этим вопросам.
Повреждение ДНК и репарация
В этом разделе можно отметить сразу несколько теорий- теория соматических мутаций (Szillard, 1959), теория накопления повреждений ДНК, теория генных мутаций. Все эти теории сводятся к тому, что старение развивается при нарушении генетических механизмов.
Повреждение ДНК влияет на экспрессию генов, предотвращая транскрипцию ДНК в РНК или в результате появляется аномальный белок, который не может нормально функционировать. Многие мутации не являются летальными и сохраняются у делящихся клеток. Большинство исследователей склоняются к мысли, что повреждение ДНК важнее в процессе старения, чем мутации.
За 1 день в 1 клетке млекопитающего возникает около 200000 повреждений: окисление, гидролиз, алкилирование, повреждения ионизирующим излучением и химическими веществами. Удаление пурина или пиримидина (образование AP-сайта) чаще всего вызвано гидролизом или температурным воздействием:
Если AP-сайты не репарированы, то образуется однонитевой разрыв. также образуются и двунитевые разрывы. Также под действием ультрафиолета образуются тиминовые димеры (поперечные сшивки между соседними тиминами). Агенты, повреждающие ДНК, также повреждают и РНК и свободные нуклеотиды. Пурины и пиримидины в 100-1000 раз более чувствительны к модификации в виде мононуклеозидов и нуклеотидов, чем в составе ДНК и РНК, где они защищены спиральной структурой. Модификация пула нуклеотидов- это один из важных факторов повреждения нуклеиновых кислот. Хотя ДНК- и РНК- полимеразы распознают поврежденные и модифицированные основания, это распознавание недостаточно и они могут встроить поврежденные нуклеотиды в строящуюся нуклеиновую кислоту.
В этом теория повреждения ДНК сочетается со свободнорадикальной теорией.
В соответствии с вышеизложенным в 1963 Л. Оргелем (L.Orgel) была сформулирована теория ошибок
, которую он описал в статье "Поддержание правильного синтеза белка и связь с процессом старения ". Она основывается на предположении, что основной причиной старения является накопление с возрастом генетических повреждений в результате мутаций, которые могут быть как случайными (спонтанными), так и вызванными различными повреждающими факторами (ионизирующая радиация, стрессы, ультрафиолетовые лучи, вирусы, накопление в организме побочных продуктов химических реакций и другие)
. Гены, таким образом, могут просто терять способность правильно регулировать те или иные активности в связи с накоплением повреждений ДНК.
В то же время существует специальная система репарации, обеспечивающая относительную прочность структуры ДНК и надежность в системе передачи наследственной информации. В опытах на нескольких видах животных показана связь между активностью систем репарации ДНК и продолжительностью жизни. Предполагается ее возрастное ослабление при старении. Роль репарации отчетливо выступает во многих случаях преждевременного старения и резкого укорочения длительности жизни. Это относится, прежде всего, к наследственным болезням репарации (прогерии, синдром Тернера, некоторые формы болезни Дауна и другие). В то же время имеются новые данные о многочисленных репарациях ДНК, которые используются как аргумент против гипотез ошибок. В статье под названием «Наука отрицает старость» французский исследователь Р. Россьон (1995) полагает, что в свете этих фактов теория накопления ошибок в нуклеотидных последовательностях. требует пересмотра. Все же репарация, видимо, не приводит к 100% исправлению повреждений.
Теломеры
В 1961 году американский геронтолог Л. Хейфлик установил, что человеческие фибробласты – клетки кожи, способные к делению, – «в пробирке» могут делиться не более 50 раз. В честь первооткрывателя это явление назвали «пределом Хейфлика». Однако Хейфлик не предложил никакого объяснения этому явлению. 
В 1971 г. научный сотрудник Алексей Матвеевич Оловников, используя данные о принципах синтеза ДНК в клетках, предложил гипотезу, по которой «предел Хейфлика» объясняется тем, что при каждом клеточном делении хромосомы немного укорачиваются. У хромосом имеются особые концевые участки – теломеры, которые после каждого удвоения хромосом становятся немного короче, и в какой-то момент укорачиваются настолько, что клетка уже не может делиться. Тогда она постепенно теряет жизнеспособность – именно в этом, согласно теломерной теории, и состоит старение клеток. Открытие в 1985 г. фермента теломеразы, достраивающего укороченные теломеры в половых клетках и клетках опухолей, обеспечивая их бессмертие, стало блестящим подтверждением теории Оловникова. Правда, предел в 50-60 делений справедлив далеко не для всех клеток: раковые и стволовые клетки теоретически могут делиться бесконечно долго, в живом организме стволовые клетки могут делиться не десятки, а тысячи раз, но связь старения клеток с укорочением теломер является общепризнанной. Любопытно, что сам автор недавно решил, что теломерная гипотеза не объясняет причин старения, и выдвинул сначала еще одну, а потом и вторую, не менее фантастическую – луногравитационную . Обе они не получили ни экспериментального подтверждения, ни одобрения коллег.
Рассмотрим подробнее что такое теломера и как она укорачивается. Модель структуры теломер:
Схема двух конформаций теломеры. а
- "Т-петля". В этой конформации одноцепочечный G-хвост теломеры образует гетеродуплекс с ее двухцепочечным гомологичным районом. В результате образуется структура, получившая название Д-петли. б
- линейная конформация. Возможно существует непродолжительное время в процессе репликации ДНК. Предполагается, что в этой конформации теломераза имеет доступ к концу теломеры.
Основные белки, связывающиеся с теломерой:
Приведены только основные белки, которые участвуют в организации теломеры: Ku-гетеродимер. состоящий из субъединиц Ku70 и Ku80, белок Rap1, белки SIR2, SIR3 и SIR4, которые в комплексе взаимодействуют как с Rap1, так и с Ku-гетеродимером. Предполагается, что теломераза связывается с одноцепочечной концевой ДНК с помощью белка Estl.
У дрозофил есть механизм удлинения теломер, он до конца не ясен, но есть несколько моделей:
а
- Существующая модель предполагает удлинение теломер за счет транспозиции мобильных элементов. Снижение концентрации гипотетического белка А вызывает деблокирование белкового комплекса, который взаимодействует с белками, связанными с У концом LINE элемента. В результате происходит активизация транспозиций LINE-элементов. В нашей лаборатории было показано, что одним из белков, блокирующих присоединение элементов LINE, является гетерохроматиновый белок HP1 . б
-Альтернативная модель предполагает механизм генной конверсии/рекомбинации. При снижении концентрации гипотетического белка В происходит деблокирование свободного конца ДНК, что приводит к образованию гетеродуплекса с гомологичными теломерными последовательностями (аналог Д-петли в конформации "Т-петля" млекопитающих) и удлинению теломеры по механизму генной конверсии. В нашей лаборатории выделена мутация в гене, которая приводит к неконтролируемой генной конверсии по концу хромосомы.
Элевационная теория Дильмана
В начале 1950-х годов известный отечественный геронтолог В.М. Дильман выдвинул и обосновал идею о существовании единого регуляторного механизма, определяющего закономерности возрастных изменений различных гомеостатических (поддерживающих постоянство внутренней среды) систем организма. По гипотезе Дильмана, основным звеном механизмов как развития (лат. elevatio – подъем, в переносном смысле – развитие), так и последующего старения организма является гипоталамус – «дирижер» эндокринной системы. Главная причина старения – это возрастное снижение чувствительности гипоталамуса к регуляторным сигналам, поступающим от нервной системы и желез внутренней секреции
. На протяжении 1960-80-х гг. с помощью экспериментальных исследований и клинических наблюдений было установлено, что именно этот процесс приводит к возрастным изменениям функций репродуктивной системы и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, обеспечивающей необходимый уровень вырабатываемых корой надпочечников глюкокортикоидов – «гормонов стресса», суточные колебания их концентрации и повышение секреции при стрессе, и, в конечном итоге, к развитию состояния так называемого «гиперадаптоза». Следствием аналогичных возрастных изменений в системе метаболического гомеостата, регулирующего аппетит и энергетическое обеспечение функций организма, является нарастание с возрастом содержания жира в теле, снижение чувствительности тканей к инсулину (предиабет) и развитие атеросклероза.
Эндокринная регуляция:
Важным этапом в развитии элевационной теории было установление роли возрастных изменений, закономерно возникающих в этих трех основных «супергомеостатах» (репродуктивном, адаптационном и метаболическом), в формировании таких имеющих ключевое значение для продолжительности жизни индивидуума феноменов, как метаболическая иммунодепрессия и канкрофилия, т.е. формирование условий, способствующих возникновению злокачественных новообразований. Развивая и углубляя на протяжении почти 40 лет свою концепцию, В.М. Дильман пришел к убеждению, что старение (и главные болезни, ассоциированные со старением) не
запрограммировано, а является побочным продуктом реализации
генетической программы развития и поэтому старение возникает с
закономерностью, свойственной генетической программе.
По концепции Дильмана, старение и связанные с ним болезни – это побочный продукт реализации генетической программы онтогенеза – развития организма.
Онтогенетическая модель возрастной патологии открыла новые подходы к профилактике преждевременного старения и болезней, связанных с
возрастом и являющихся основными причинами смерти человека: болезней сердца, злокачественных новообразований, инсультов, метаболической иммунодепрессии, атеросклероза, сахарного диабета пожилых и ожирения, психической депрессии, аутоиммунных и некоторых других заболеваний. Из онтогенетической модели следует, что развитие болезней и естественных старческих изменений можно затормозить, если стабилизировать состояние гомеостаза на уровне, достигаемом к окончанию развития организма. Если замедлить скорость старения
, то, как полагал В.М. Дильман, возможно увеличить видовые пределы жизни человека.
Современные представления о механизмах геропротекторного действия ограниченной по калорийности диеты, антидиабетических бигуанидов, пептидов эпифиза и мелатонина, некоторых нейротропных препаратов (в частности, L-ДОФА и ингибитора моноаминоксидазы депренила), янтарной кислоты свидетельствуют о перспективности такого подхода.
К сожалению, статей Дильмана в электронном виде пока нет, но можно прочитать его главный труд "Большие биологические часы" .
Таким образом, теория Дильмана является обобщением группы теорий программируемой гибели. Современный вариант теории Дильмана- нейроэндокринная теория . Одним из главных возраст-ассоциированных нарушений считается нечувствительность клеток к гормональным стимулам.
Иммунологическая теория
Известно, что с возрастом учащаются случаи различных инфекционных заболеваний, аутоиммунных процессов и опухолей. Возможно, это частично обусловлено возрастными дефектами иммунной системы. Связь столь широкого круга связанных с возрастом патологических процессов с дефектами иммунной системы привела к появлению предположения, что старение иммунной системы может ограничивать продолжительность жизни . Однако, несмотря на то, что выполнено множество экспериментальных и клинических исследований, свидетельствующих о возрастном истощении иммунной системы, имеющихся данных все же недостаточно для объяснения всех проявлений старения. Множество клеточных и гуморальных компонентов, вовлекаемых в иммунные реакции, и большое число модулирующих неиммунных факторов, которые также могут изменяться в старости, не позволяют и сегодня нарисовать исчерпывающую картину иммуностарения.
Иммунная и гемопоэтическая системы тесно связаны, поскольку имеют единое происхождение от общих полипотентных стволовых клеток. Обе играют ключевую роль в защите организма, предупреждении развития опухолей и возникновении ответа на инфекционные агенты. Однако оказывается, что с возрастом основной гемопоэз у животных и у человека или не изменяется, или изменяется минимально. Резервные возможности могут сужаться, что приводит к снижению способности реагировать на стрессорное воздействие.
Периферические лимфоидные органы, такие как селезенка и лимфатические узлы, с возрастом не претерпевают закономерных изменений в размерах. Возраст не вызывает каких-либо поражений костного мозга.
Продукция стволовых клеток, как правило, хорошо сохранена в старом
возрасте, хотя и имеются данные о слабых изменениях скорости их
деления. Считается, что инволюция тимуса, начинающаяся при половом созревании, является главным возрастным изменением иммунной системы. Такая инволюция состоит в прогрессивной потере клеточности с истощением лимфоидного пула клеток в зонах коры и кистозными изменениями эпителиальных клеток. Они являются источником различных пептидов, вовлекаемых в дифференцирующиеся лимфоидные клетки (Т-клетки) из более молодых лимфоидных клеток. Выход дифференцированных Т-клеток снижается с увеличением возраста. Прогрессивно снижаются синтез и секреция полипептидных гормонов тимуса, таких как тимозин, тимопоэтин и тимулин.
Считается установленным, что снижение эндокринной активности тимуса играет ключевую роль в возрастных дисфункциях иммунной системы, поскольку заместительная терапия введением гормонов способна восстановить различные иммунные функции в старости. Обмен цинка, который играет существенную роль в иммунокомпетенции. в старости снижается, тогда как добавки цинка могут восстановить иммунные функции.
Зрелые Т-клетки, В-клетки костного мозга и естественные клетки-киллеры (NК-клетки) могут быть определены в крови и лимфоидных органах с помощью специфических моноклональных антител.
У человека с помощью этого метода не выявлено существенных изменений соотношения различных субпопуляций лимфоцитов. Однако обнаружены серьезные изменения функционирования Т-лимфоцитов. В то время как общее количество Т-клеток в периферической крови в старости заметно не изменяется, наблюдаются четкие различия в относительном количестве подтипов Т-клеток. Количество незрелых лимфоцитов Т-предшественников увеличивается с возрастом, так же как и процент частично активированных Т-лимфоцитов, несущих маркеры незрелого фенотипа тимуса. Имеет место относительное увеличение цитотоксических супрессорных Т-клеток и уменьшение количества хелперов/индукторов Т-клеток. Функциональные дефекты клеточно-опосредованного иммунитета коррелируют с уменьшением популяции хелперов/индукторов. Клетки, полученные от старых людей или лабораторных животных, менее способны к ответу на аллогенные лимфоциты, фитогемагглютинин, конканавалин А и растворимый антиген. Лимфоциты от более старых мышей обладают меньшей
способностью вызывать реакции отторжения, чем те, которые получены от более молодых особей тех же инбредных линий. Половина здоровых людей в возрасте старше 50 лет страдают кожной гиперчувствительностью. Уменьшение количества хелперов/индукторов Т-клеток и функций клеточно-опосредованного иммунитета сопровождается ростом количества антител и аутоиммунных реакций.
Труднее выявить возрастные изменения гуморального иммунитета (функция В-клеток). Исследования влияния возраста на продукцию антител дают противоречивые результаты, возможно, из-за широкой вариабельности этих показателей, характерной для стареющих индивидуумов. Однако твердо установлено, что старение значимо ассоциируется с присутствием различных антител, особенно антител против ядерных антигенов. Получены также доказательства, что старение влияет на скорость продукции антител активированными В-клетками. Схема иммунного ответа в норме:
Что касается функциональных изменений, то их нарушения отмечены на различных уровнях. Во-первых, способность к пролиферации Т-клеток старых индивидуумов, как правило, снижена, вне зависимости от
стимуляции (антигенами, митогенами), и дефект касается как снижения
числа клеток, отвечающих на стимуляцию, так и преждевременного
истощения мощности клона отвечающих клеток. Подавляется ответ на многие интерлейкины, которые физиологически опосредуют модуляцию пролиферативной реакции. Этот феномен был зарегистрирован не только в отношении Т-клеток, но также и для NК-клеток, которые менее чувствительны в старом возрасте к действию интерлейкина-2 или интерферона. В отношении вспомогательных клеток (фагоцитов, макрофагов) известно, что их количество и функция не изменяются с возрастом, а при определенных обстоятельствах оказывается, что их активность усиливается.
Важным достижением в изучении механизмов иммуностарения стало установление роли в его развитии возрастных изменений в нервной и эндокринной системах. Связь между нервной и иммунной системами опосредуется гормонами и нейромедиаторами, которые достигают лимфоидных органов и клеток через кровь или прямые связи с вегетативной нервной системой. Нейроэндокринноиммунные
взаимодействия осуществляются циркуляцией гуморальных факторов
эпифизарно-гипоталамо-гипофизарной системы либо непосредственно
нейропептидами и гормонами либо опосредованно через действие
компонентов этой системы на секрецию гормонов периферических
эндокринных желез, которые также обладают иммуномодулирующей
активностью.
В экспериментах было продемонстрировано, что воздействие на старых
животных гормонами щитовидной железы, гормоном роста и аналогами
гормона, высвобождающего ЛГ, способно индуцировать реактивацию эндокринной функции тимуса восстанавливать различные связанные с возрастом периферические иммунодефициты, такие как функциональная полноценность Т-клеток, цитотоксичность NК-клеток.
По-видимому, нейроэндокринная система действует не только как модулятор иммунной системы, но также как мишень для сигналов, генерируемых в иммунной системе. Примерами подобных взаимодействий являются изменения нейроэндокринного баланса, которые могут быть индуцированы или удалением соответствующих лимфоидных органов (например, тимуса), или нарушением функции иммунной системы в результате реагирования на иммуногенные или толерогенные дозы антигена. Кроме того, зрелые лимфоидные клетки, стимулируемые антигеном, продуцируют гуморальные факторы, сходные (если не идентичные) с классическими гормонами и
нейромедиаторами (такими как АКТГ, ТТГ, гормон роста, пролактин,
гамма-адреналины). Эти реципрокные связи между нейроэндокринной и
иммунной системами имеют место в течение всей жизни, но приобретают особое значение в период старения.
Нейроэндокринная система:
В последние годы было установлено, что некоторые иммуномодуляторы,
в частности, пептидные препараты тимуса могут восстанавливать
компетентность иммунных клеток в старом организме и увеличивать
продолжительность жизни животных.
1. Журавлева Т.П. Основы гериатрии: учеб. пособие для студентов учреждений сред. проф. образования. М.: ФОРУМ: ИНФРА. М., 2003. 271 с.
2. Лобачев А.Н. Биогенез митохондрий при дифференциации и старении клеток. ВИНИТИ 19.09.85, №6756-В85 Деп., 1985, с. 28.
3. https://ru.m.wikipedia.org/wiki/Старение_человека
4. Руководство по геронтологии и гериатрии: Клиническая гериатрия / Под редакцией В.Н. Ярыгина, А.С. Мелентьева. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2003. 523 с.
Сегодня существует несколько альтернативных теорий, которые отчасти противоречат друг другу, а отчасти - дополняют. Современная биология уделяет проблеме старения очень большое внимание, и с каждым годом появляются новые факты, позволяющие глубже понять механизмы этого процесса.
Молекулярно-генетические теории. Гипотеза, согласно которой причиной старения являются изменения генетического аппарата клетки, является одной из наиболее признанных в современной геронтологии. Молекулярно-генетические теории подразделяются на две большие группы. Одни ученые рассматривают возрастные изменения генома как наследственно запрограммированные. Другие считают, что старение - результат накопления случайных мутаций. Отсюда следует, что процесс старения может являться или закономерным результатом роста и развития организма, или следствием накопления случайных ошибок в системе хранения и передачи генетической информации.
Теория свободных радикалов. Практически одновременно выдвинутая Д. Харманом (1956) и Н.М. Эмануэлем (1958), свободнорадикальная теория объясняет не только механизм старения, но и широкий круг связанных с ним патологических процессов (сердечно-сосудистых заболеваний, ослабления иммунитета, нарушений функции мозга, катаракты, рака и некоторых других). Согласно этой теории, причиной нарушения функционирования клеток являются необходимые для многих биохимических процессов свободные радикалы - активные формы кислорода, синтезируемые главным образом в митохондриях - энергетических фабриках клеток. Если очень агрессивный, химически активный свободный радикал случайно покидает то место, где он нужен, он может повредить и ДНК, и РНК, и белки, и липиды. Природа предусмотрела механизм защиты от избытка свободных радикалов: кроме супероксиддисмутазы и некоторых других синтезируемых в митохондриях и клетках ферментов, антиоксидантным действием обладают многие вещества, поступающие в организм с пищей - в том числе витамины А, С и Е. Регулярное потребление овощей и фруктов и даже несколько чашек чая или кофе в день обеспечат вам достаточную дозу полифенолов, также являющихся хорошими антиоксидантами. К сожалению, избыток антиоксидантов - например, при передозировке биологически активных добавок - не только не полезен, но может даже усилить окислительные процессы в клетках.
Старение - это ошибка. Гипотеза «старения по ошибке» была выдвинута в 1954 г. американским физиком М. Сциллардом. Исследуя эффекты воздействия радиации на живые организмы, он показал, что действие ионизирующего излучения существенно сокращает срок жизни людей и животных. Под воздействием радиации происходят многочисленные мутации в молекуле ДНК и инициируются некоторые симптомы старения, такие как седина или раковые опухоли. Из своих наблюдений Сцилард сделал вывод, что мутации являются непосредственной причиной старения живых организмов. Однако он не объяснил факта старения людей и животных, не подвергавшихся облучению. Его последователь Л. Оргель считал, что мутации в генетическом аппарате клетки могут быть либо спонтанными, либо возникать в ответ на воздействие агрессивных факторов - ионизирующей радиации, ультрафиолета, воздействия вирусов и токсических (мутагенных) веществ и т.д. С течением времени система репарации ДНК изнашивается, в результате чего происходит старение организма.
Теория апоптоза. Академик В.П. Скулачев называет свою теорию теорией клеточного апоптоза. Апоптоз - процесс запрограммированной гибели клетки. Как деревья избавляются от частей, чтобы сохранить целое, так и каждая отдельная клетка, пройдя свой жизненный цикл, должна отмереть и ее место должна занять новая. Если клетка заразится вирусом, или в ней произойдет мутация, ведущая к озлокачествлению, или просто истечет срок ее существования, то, чтобы не подвергать опасности весь организм, она должна умереть. В отличие от некроза - насильственной гибели клеток из-за травмы, ожога, отравления, недостатка кислорода в результате закупоривания кровеносных сосудов и т.д., при апоптозе клетка аккуратно саморазбирается на части, и соседние клетки используют ее фрагменты в качестве строительного материала. Самоликвидации подвергаются и митохондрии - изучив этот процесс, Скулачев назвал его митоптозом. Митоптоз происходит, если в митохондриях образуется слишком много свободных радикалов. Когда количество погибших митохондрий слишком велико, продукты их распада отравляют клетку и приводят к ее апоптозу. Старение, с точки зрения Скулачева, - результат того, что в организме гибнет больше клеток, чем рождается, а отмирающие функциональные клетки заменяются соединительной тканью. Суть его работы - поиск методов противодействия разрушению клеточных структур свободными радикалами. По мнению ученого, старость - это болезнь, которую можно и нужно лечить, программу старения организма можно вывести из строя и тем самым выключить механизм, сокращающий нашу жизнь. По мнению Скулачева, главная из активных форм кислорода, приводящих к гибели митохондрий и клеток - перекись водорода. В настоящее время под его руководством проходит испытания препарат SKQ, предназначенный для предотвращения признаков старения.
Теория соматических мутаций. Многие работы показали увеличение с возрастом числа соматических мутаций и других форм повреждения ДНК, предлагая репарацию (ремонт) ДНК в качестве важного фактора поддержки долголетия клеток. Повреждения ДНК типичны для клеток, и вызываются такими факторами как жёсткая радиация и активные формы кислорода, и потому целостность ДНК может поддерживаться только за счёт механизмов репарации. Действительно, существует зависимость между долголетием и репарацией ДНК, как это было продемонстрировано на примере фермента поли-АДФ-рибоза-полимеразы-1 (PARP-1), важного игрока в клеточном ответе на вызванное стрессом повреждение ДНК. Более высокие уровни PARP-1 ассоциируются с большей продолжительностью жизни.
Теория бактериальной интоксикации организма. Оригинальную гипотезу выдвинул выдающийся русский биолог И.И. Мечников (1845-1916), который считал старение результатом интоксикации организма продуктами обмена бактерий, обитающих в кишечном тракте, и продуктами азотистого обмена веществ самого организма (мочевая кислота). Образуются ядовитые вещества, в том числе - скатол, индол, фенол (карболовая кислота), крезол, кадаверин (трупный яд), тирамин и другие токсины.
Теломерная теория Оловникова. Во многих клетках человека утрата способности их к делению связана с утратой теломер на концах хромосом, после определённого количества делений. Это происходит из-за отсутствия фермента теломеразы, который обычно экспрессуется только у зародышевых и стволовых клеток. Недавно было обнаружено, что окислительный стресс также может иметь влияние на утрату теломер, значительно ускоряя этот процесс в определённых тканях.
В настоящее время нет основной теории старения, они все занимают важное место в науке.
Библиографическая ссылка
Мелихова Л.В., Чентиева Л.А., Лущик М.В. ОСНОВНЫЕ ТЕОРИИ СТАРЕНИЯ // Международный студенческий научный вестник. – 2016. – № 4-2.;URL: http://eduherald.ru/ru/article/view?id=16084 (дата обращения: 25.12.2019). Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
На сегодняшний день существует множество теорий, объясняющих старение: биологическая, митохондриальная, социально-психологическая, теория старения Мечникова.
Однако ни одна из них в полной мере не объясняет этого сложного процесса, происходящего на всех уровнях человеческого организма (орган-ткань-клетка-молекула). С каждым годом появляются новые научные данные, позволяющие лучше понять механизмы этого процесса. Предлагаем вашему вниманию основные теории старения.
Теломерная теория
В 60-х годах американским геронтологом Л. Хейфликом было установлено, что человеческие клетки имеют предел деления, а в дальнейшем научным сотрудником Института биохимической физики РАН А.М. Оловниковым, была сделана гипотеза которой объяснялся предел деления. Он показал, что при каждом клеточном делении хромосомы немного укорачиваются, а их концевые участки - теломеры, становятся короче, и после ряда делений клетка уже не может делиться и теряет жизнеспособность. Этот процесс был положен в основу теломерной теории.
Элевационная (онтогенетическая) теория старения
Основоположником данной теории стал отечественный геронтолог В.М. Дильман от (лат. elevatio - подъем, в переносном смысле - развитие). В основе теории лежит доказанное учёным существование единого регуляторного механизма, который определяет закономерности возрастных изменений различных гомеостатических систем организма. По гипотезе Дильмана, в основе как развития так старения играет роль основной нейроэндокринный орган - гипоталамус. Происходящее с возрастом снижение чувствительности гипоталамуса к регуляторным сигналам, лежит в основе старения организма. Было установлено, что именно этот процесс приводит к возрастным изменениям функций репродуктивной системы. Показано, что у пожилых мужчин гипоталамус вырабатывает меньше гонадотропин-рилизинг гормона, а семенники меньше отвечают на действие гонадотропинов гипофиза. Результатом таких нарушений являются гормональные нарушения. По предположению Дильмана изменения происходят и в гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системе, что, в конечном счёте, приводит к «гиперадаптозу». По концепции Дильмана, «старение- это побочный продукт реализации генетической программы онтогенеза - развития организма». Такая модель возрастной патологии открыла новые подходы к профилактике преждевременного старения и болезней, связанных с возрастом. В.М. Дильман полагал, что если замедлить скорость старения, можно увеличить видовые пределы жизни человека.
Адаптационно-регуляторная теория
Основоположником модели является украинский геронтолог В.В. Фролькис. Основана теория на том, что старость и смерть генетически запрограммированы, а возрастное развитие и продолжительность жизни определяются балансом двух процессов - наряду со старением в организме проходит процесс «антистарения» или «витаукт» (лат. vita - жизнь, auctum - увеличивать). Этот процесс противоположен старению и направлен на увеличение продолжительности жизни. Предположительно первичными механизмами старения являются нарушения в работе регуляторных генов, управляющих активностью структурных генов и, в результате, интенсивностью синтеза закодированных в них белков. С возрастом происходящие нарушения генной регуляции могут привести не только к изменению соотношения синтезируемых белков, но и к экспрессии ранее не работавших генов, появлению ранее не синтезировавшихся белков и, как результат, к старению и гибели клеток. Автор модели полагал, что генорегуляторные механизмы старения являются основой развития распространенных видов возрастной патологии - атеросклероза , рака, диабета, болезней Паркинсона и Альцгеймера. В зависимости от активации или подавления функций тех или иных генов и будет развиваться тот или иной синдром старения, та или иная патология. На основе этих представлений была выдвинута идея генорегуляторной терапии, призванной предупреждать сдвиги, лежащие в основе развития возрастной патологии.
Теория свободных радикалов
Объясняет не только механизм старения, но и широкий круг связанных с ним патологических процессов (сердечно-сосудистых заболеваний, ослабления иммунитета, нарушений функции мозга, катаракты , рака и некоторых других). В основе теории причиной нарушения функционирования клеток являются необходимые для многих биохимических процессов свободные радикалы - активные формы кислорода, синтезируемые главным образом в митохондриях - энергетических фабриках клеток. Свободный радикал является крайне агрессивным и может повредить и ДНК, и РНК, и белки, и липиды. Антиоксидантным действием обладают многие вещества, поступающие в организм с пищей - в т.ч. витамины А, С и Е. Регулярное потребление овощей и фруктов и даже несколько чашек чая или кофе в день обеспечат достаточную дозу полифенолов, также являющихся хорошими антиоксидантами.
Старение - это ошибка
В основе гипотезы «старения по ошибке» лежит воздействие радиации на живые организмы. Действие ионизирующего излучения существенно сокращает срок жизни людей и животных. Под воздействием радиации происходят многочисленные мутации в молекуле ДНК и развиваются некоторые симптомы старения, такие как седина или раковые опухоли. Мутации являются непосредственной причиной старения живых организмов. Последователи этой гипотезы считают, что мутации в генетическом аппарате клетки могут быть либо спонтанными, либо возникать в ответ на воздействие агрессивных факторов - ионизирующей радиации, ультрафиолета, воздействия вирусов и токсических (мутагенных) веществ и т.д. С течением времени система репарации ДНК изнашивается, в результате чего происходит старение организма.
Теория апоптоза (самоубийства клеток)
В основе теории лежит процесс запрограммированной гибели клетки. Каждая отдельная клетка, пройдя свой жизненный цикл, должна отмереть и ее место должна занять новая. Чтобы не подвергать опасности весь организм, она должна умереть. В отличие от некроза - насильственной гибели клеток из-за травмы, ожога, отравления, недостатка кислорода в результате закупоривания кровеносных сосудов и т.д., при апоптозе клетка аккуратно саморазбирается на части, и соседние клетки используют ее фрагменты в качестве строительного материала. Самоликвидации подвергаются и митохондрии - митоптоз. Этот процесс происходит, если в митохондриях образуется слишком много свободных радикалов. Когда количество погибших митохондрий слишком велико, продукты их распада отравляют клетку и приводят к ее апоптозу. Старение, согласно этой теории - результат того, что в организме гибнет больше клеток, чем рождается, а отмирающие функциональные клетки заменяются соединительной тканью. Суть его работы - поиск методов противодействия разрушению клеточных структур свободными радикалами