(imunologie)

D. Chernoff

AIDS byl poprvé popsán ve Spojených státech koncem 70. a začátkem 80. let. Byl popsán u homosexuálů, kteří trpěli Pneumocystis pneumonií a těžkými recidivujícími opary kůže a sliznic. V roce 1984 objevili američtí a francouzští vědci původce tohoto onemocnění - HIV typu 1. Navzdory skutečnosti, že struktura a vlastnosti HIV byly dostatečně dobře prozkoumány, v současné době neexistují žádné metody pro účinnou léčbu infekce HIV. Za 10 let, kdy byl AIDS poprvé popsán, bylo jen ve Spojených státech hlášeno více než 300 000 případů onemocnění, z nichž 200 000 skončilo smrtí. Podle předpovědí WHO bude v roce 2000 celosvětově více než 40 milionů lidí nakažených virem HIV. Infekce HIV se šíří obzvláště rychle mezi obyvateli rozvojových zemí. Dnes lze jeho šíření omezit pouze sociálními a hygienickými opatřeními zaměřenými na prevenci infekce HIV. Snad se v budoucnu podaří vytvořit vakcínu proti HIV. Vývoj pokročilejších metod pro diagnostiku a léčbu retrovirových a oportunních infekcí prodlouží životy lidí infikovaných HIV.

I. Obecné informace

A. Patogeneze. V krvi pacientů infikovaných HIV postupně klesá počet CD4 lymfocytů a poměr CD4/CD8. V časných stádiích infekce HIV je na každých 1000-10 000 CD4 lymfocytů pouze 1 osoba infikována HIV. S progresí onemocnění se zvyšuje podíl a absolutní počet infikovaných CD4 lymfocytů, což je doprovázeno zvýšením koncentrace virové RNA v plazmě. Bylo zjištěno, že následující přispívá ke snížení počtu CD4 lymfocytů v krvi.

1. Autoimunitní onemocnění CD4 lymfocytů.

2. Přímé poškození lymfocytů HIV.

3. Tvorba syncytia z postižených lymfocytů pod vlivem HIV.

4. Toxický účinek virových proteinů na zralé lymfocyty a kostní dřeň.

5. Apoptóza lymfocytů.

Hladina CD4 lymfocytů v krvi je důležitým laboratorním ukazatelem stavu imunitního systému HIV infikovaných lidí. Čím nižší je počet CD4, tím vyšší je riziko oportunní infekce. Pokud tedy klesne na 200-250 μl –1, měla by být zahájena prevence Pneumocystis pneumonie. Při poklesu počtu CD4 na 50 μl–1 prudce stoupá riziko cytomegalovirové retinitidy a infekce Mycobacterium avium-intracellulare. Kromě CD4 lymfocytů hrají důležitou roli v patogenezi infekce HIV i další buňky. HIV tedy infikuje monocyty, makrofágy, dendritické buňky lymfatických uzlin a méně často B-lymfocyty a buňky centrálního nervového systému. Při vyšetřování lymfatických uzlin HIV-infikovaných lidí jsou identifikovány infikované dendritické buňky, kolem kterých je soustředěno velké množství virů. I v asymptomatické fázi infekce HIV, kdy virus v krvi chybí, dochází k jeho replikaci v lymfatických uzlinách. Funkční aktivita (například chemotaxe a intracelulární destrukce mikroorganismů) infikovaných makrofágů je snížena. Uvolňování cytokinů, včetně tumor nekrotizujícího faktoru alfa, infikovanými monocyty je jednou z příčin kachexie charakteristické pro pozdní stadia infekce HIV.

B. Přirozený průběh infekce HIV. Prvním projevem infekce HIV je obvykle krátkodobá horečka, která bez léčby odezní (akutní febrilní fáze). Následuje dlouhé období, které je charakteristické absencí jakýchkoli klinických projevů a postupným rozvojem imunodeficience (asymptomatická fáze). U většiny lidí infikovaných HIV trvá asymptomatická fáze 5-10 let. Dlouhodobé pozorování lidí infikovaných HIV ukázalo, že v 70 % případů se AIDS rozvine 10 let po infekci. U 30 % pacientů se nemoc rozvíjí pomaleji, příčiny nejsou známy. Podle některých údajů je pomalejší progrese infekce HIV způsobena aktivitou cytotoxických T lymfocytů (CD8) namířených proti infikovaným buňkám. Podle kritérií amerického Centra pro kontrolu nemocí je diagnóza AIDS stanovena, pokud je počet CD4 lymfocytů v krvi nižší než 200 μl -1 (viz. stůl 19.1). Diagnózu AIDS podporují také oportunní infekce (virové, mykotické, protozoální) a malignity, jako je Kaposiho sarkom a B-buněčné lymfomy. Brzy po infekci, během akutní febrilní fáze, je HIV detekován v krvi. Po několika týdnech virémie odezní a počet cytotoxických T lymfocytů (CD8) v krvi se zvýší. Přestože se neutralizační protilátky objevují v krvi poté, co virus z krve zmizí, nevěří se, že by hrály roli při vymizení virémie. Virus opouští krev a usazuje se v lymfoidních orgánech, kde se replikuje. Během asymptomatické fáze se počet CD4 lymfocytů v krvi každoročně snižuje o 50-100 μl -1. U oportunních infekcí je pozorován intenzivnější pokles počtu CD4 lymfocytů. Rychlost progrese onemocnění u různých rizikových skupin (například injekčně narkomani, příjemci krve) je stejná. Na konci asymptomatické fáze virus opouští lymfoidní orgány. Jak onemocnění postupuje, zvyšují se hladiny beta 2 mikroglobulinu, neopterinu, triglyceridů a antigenů HIV (zejména p24) v krvi. Tyto ukazatele nám umožňují posoudit závažnost onemocnění a prognózu. Stádium onemocnění je obvykle určeno absolutním počtem CD4 lymfocytů a hladinou beta 2 mikroglobulinu v krvi. Příznaky, jako je horečka, pocení a úbytek hmotnosti, naznačují těžkou imunosupresi a špatnou prognózu.

B. Cesty přenosu. Nejčastěji se HIV přenáší sexuálně, transfuzí kontaminované krve a přípravků z ní a v perinatálním období od infikované matky. Virus se nachází v různých biologických tekutinách: slinách, mozkomíšním moku, krvi, spermatu, plodové vodě (viz. stůl 19.2). Ve většině případů dochází k infekci HIV pohlavním stykem. V USA a Evropě tvoří asi 70 % pacientů s AIDS homosexuálové. Riziko infekce HIV je zvláště vysoké u pasivních homosexuálů, kteří mají mnoho sexuálních partnerů. V jihovýchodní Asii a střední a jižní Africe se HIV obvykle přenáší heterosexuálním sexem. Pohlavně přenosné choroby, zejména ty, které jsou doprovázeny porušením integrity genitální sliznice: kapavka, syfilis, chancroid, virová onemocnění pohlavních orgánů, zvyšují riziko infekce HIV. Narkomani se obvykle nakazí virem HIV při používání kontaminovaných jehel. V USA a Evropě je většina heterosexuálních lidí infikovaných HIV injekčními uživateli drog. Lidé, kteří užívají heroin a kokain, jsou ohroženi infekcí HIV bez ohledu na způsob užívání drog, protože jsou většinou sexuálně promiskuitní. Riziko nákazy dítěte od matky infikované HIV v perinatálním období (obvykle při porodu, někdy při kojení) je 30 %. Zvláště vysoká je při vysokém obsahu infikovaných lymfocytů a poklesu počtu CD4 lymfocytů v krvi matky během těhotenství. Role neutralizačních protilátek v prevenci perinatální infekce není známa. Infekce HIV je také možná prostřednictvím krevních transfuzí a transplantací orgánů. Před zavedením povinného testování všech krevních složek na HIV v roce 1985 bylo jen ve Spojených státech nakaženo 80 % hemofiliků. Při transplantaci orgánů infikovaných HIV (rohovka, srdce, játra, ledviny) je riziko infekce příjemce téměř 100%.

D. Diagnóza infekce HIV

1. ELISA na pevné fázi a imunoblotování

A. Diagnóza infekce HIV se provádí detekcí protilátek proti HIV pomocí testu ELISA na pevné fázi a imunoblotu (viz. Ch. 20, str. I.E-F). Mezi další metody laboratorní diagnostiky HIV infekce patří izolace viru z krve, identifikace virových antigenů a virové RNA. Známky jako pokles počtu CD4 lymfocytů a změny poměru CD4/CD8 také naznačují infekci HIV, ale nejsou pro ni specifické a jsou pozorovány i u jiných onemocnění. Nejběžnější metodou pro laboratorní diagnostiku infekce HIV je ELISA na pevné fázi. Jeho senzitivita a specificita dosahuje 99 %. Falešně pozitivní výsledky jsou nejčastěji pozorovány u populací s nízkou prevalencí HIV. Mohou za ně očkování, například proti chřipce. Pozitivní výsledek získaný testem ELISA musí být potvrzen výsledky imunoblotu. I když je imunoblotting vysoce citlivou a specifickou metodou pro detekci protilátek proti HIV, nepoužívá se pro hromadné studie kvůli vysoké ceně a délce trvání. Výsledky imunoblotování jsou považovány za pozitivní, pokud jsou detekovány protilátky proti alespoň 3 proteinům, z nichž jeden je kódován geny env, druhý geny gag a třetí geny pol. Pokud jsou detekovány protilátky proti jednomu nebo dvěma proteinům, je výsledek považován za sporný a vyžaduje potvrzení. Ve většině laboratoří je diagnóza HIV infekce stanovena, pokud jsou současně detekovány protilátky proti proteinům p24, p31, gp41 a gp120/gp160.

b. Stanovení antigenu p24. ELISA na pevné fázi dokáže detekovat i několik pikogramů antigenu p24. Tvorba komplexů mezi p24 a endogenními protilátkami snižuje citlivost metody. K odbourání imunitních komplexů se léčí kyselinou. Tato metoda se používá při vyšetřování pacientů v časném stadiu infekce HIV, kdy protilátky proti HIV chybí.

2. Izolace viru z krve- velmi citlivá a specifická metoda pro diagnostiku infekce HIV. Virus může být také detekován v kultuře lymfocytů a monocytů pacienta. Vzhledem k tomu, že tyto metody jsou složité a vyžadují velké materiálové náklady, v současnosti se používají pouze pro vědecké účely.

3. PCR- relativně nová metoda založená na amplifikaci DNA nebo RNA viru. Hlavní výhodou této metody je její citlivost, která umožňuje stanovení minimálních množství nukleových kyselin. Vysoká citlivost však neumožňuje použití této metody ke studiu vzorků kontaminovaných jinými mikroby. V tomto ohledu se PCR provádí pouze ve specializovaných laboratořích s přísným dodržováním podmínek sterility. PCR je kvantitativní metoda pro studium virového genomu, takže ji lze použít k posouzení účinnosti léčby. Další metoda analýzy DNA, tzv. metoda rozvětvené DNA, je založena na použití syntetické DNA, která obsahuje jednu oblast komplementární k fragmentu virové RNA a mnoho oblastí komplementárních k uměle vytvořené oligonukleotidové sondě značené luminiscenčním barvivem. Tato metoda je méně citlivá než PCR, ale je jednodušší a použití chemiluminometru umožňuje rychle vyhodnotit její výsledky. Existují i ​​jiné metody pro analýzu nukleových kyselin HIV (viz stůl 19.3). Diagnostika HIV, založená na studiu virového genomu, se provádí pouze ve specializovaných laboratořích.

D. Léčba infekce HIV. Replikace viru může být zastavena v různých fázích jeho životního cyklu. Existují antivirotika, která blokují připojení viru k buněčné membráně, reverzní transkripci DNA z virové RNA a sestavení virové RNA a proteinů (viz. stůl 19.4). zidovudin- první inhibitor reverzní transkriptázy schválený pro použití při infekci HIV. Nejprve byl tento lék předepisován ve vysokých dávkách (více než 1 g/den perorálně nebo intravenózně), což vedlo k útlumu krvetvorby, rozvoji neutropenie a těžké anémie. V současné době zidovudin se předepisuje v dávce 400-600 mg/den perorálně nebo intravenózně, nesnižuje to jeho terapeutický účinek, ale snižuje riziko nežádoucích účinků (viz. stůl 19.5). Mezi další inhibitory reverzní transkriptázy schválené FDA patří: didanosin , zalcitabin , stavudin , lamivudin A trifluridin.

4. Prevence. Při absenci prevence se pneumonie způsobená Pneumocystis během jednoho roku opakuje u 25–60 % pacientů. Prevence Pneumocystové pneumonie je indikována v následujících případech: 1) s anamnézou Pneumocystové pneumonie; 2) pokud je počet CD4 lymfocytů menší než 200 μl –1 (nebo méně než 20 % z celkového počtu T lymfocytů); 3) s horečkou a orální kandidózou, pokud je počet CD4 lymfocytů nižší než 300-350 μl -1. Lékem volby pro prevenci Pneumocystis pneumonie je TMP/SMK. Pokud je to nesnesitelné, je předepsáno pentamidin v aerosolu, 1krát za měsíc (viz. stůl 19.7). Relapsy pneumonie způsobené Pneumocystis během profylaktického použití pentamidin se do roka objeví u 20 % pacientů (oproti 4–5 % při použití TMP/SMK). Navíc při použití pentamidinčastější je pozorován bronchospasmus, poškození apexu plic, mimoplicní infekce a pneumotorax způsobený subpleurálními ložisky pneumonie. Občas je pozorována hypoglykémie, hyperglykémie a akutní pankreatitida.

B. Infekce způsobená Mycobacterium avium-intracellulare.Častou komplikací AIDS je diseminovaná infekce způsobená Mycobacterium avium-intracellulare. Bylo prokázáno, že tato infekce významně zkracuje délku života pacientů s AIDS a její léčba vede ke zlepšení a zvýšení přežití. Riziko infekce Mycobacterium avium-intracellulare je zvláště vysoké, když je počet buněk CD4 významně snížen. Tato infekční komplikace se objeví do jednoho roku přibližně u 8 % pacientů, jejichž počet CD4 lymfocytů je pod 100 μl -1. Pokud je počet CD4 vyšší než 100 µl –1, je výskyt diseminované infekce tímto patogenem mnohem méně pravděpodobný.

1. Epidemiologie. Mycobacterium avium-intracellulare jsou oportunní mikroorganismy, které se běžně vyskytují v půdě a vodě. Nejčastějším zdrojem infekce je kontaminovaná voda.

2. Diagnostika. Infekce Mycobacterium avium-intracellulare je vyloučena u všech pacientů s AIDS s bakteriémií. Detekce patogenu ve stolici a tekutině získané bronchoalveolární laváží neslouží jako absolutní indikace k léčbě, protože může být spíše důsledkem nosičství než infekce. Infekce je obvykle indikována opakovaným průkazem patogenu ve stejném orgánu, například v plicích nebo gastrointestinálním traktu.

3. Prevence a léčba. Obvykle se předepisují chinolony rifampicin , etambutol , klofazimin perorálně nebo aminoglykosidy intravenózně nebo intramuskulárně (viz. stůl 19.8). klofazimin používá se v kombinaci s jinými léky, protože zvyšuje jejich účinek a má velký T1/2. Často předepsané etambutol 15-25 mg/kg/den orálně. isoniazid nepoužívá se, protože Mycobacterium avium-intracellulare je na něj obvykle rezistentní. Bylo prokázáno, že je účinný při prevenci infekce způsobené Mycobacterium avium-intracellulare. rifabutin(derivát rifampicin). Nedávné studie prokázaly, že prevence rifabutin snižuje riziko diseminované infekce způsobené tímto patogenem přibližně o 50 %. Být testován rifabutin k léčbě této infekce. Aktivita ciprofloxacin a dalších chinolonů proti Mycobacterium avium-intracellulare se liší od pacienta k pacientovi. amikacin- nejúčinnější aminoglykosid proti Mycobacterium avium-intracellulare. amikacin předepisuje se v dávce 7,5-15 mg/kg/den IV nebo IM. Lék má ototoxické a nefrotoxické účinky, a proto by měl být používán s opatrností. V poslední době se široce používají pro infekce způsobené Mycobacterium avium-intracellulare. klarithromycin A azithromycin- antibiotika ze skupiny makrolidů. Bylo prokázáno, že u dospělých s HIV klarithromycin v dávce 1-2 g/den orálně snižuje počet mykobakterií v krvi. Nicméně monoterapie klarithromycin vede ke vzniku rezistentních kmenů. azithromycin aktivuje makrofágy a má déletrvající účinek. Kombinace makrolidů a rifabutin pro prevenci infekce způsobené Mycobacterium avium-intracellulare; profylaxe je indikována u všech pacientů, jejichž počet CD4 lymfocytů je nižší než 100 μl–1.

B. Tuberkulóza. Prudký nárůst výskytu tuberkulózy na celém světě je spojen zejména s epidemií HIV. Tuberkulóza je zvláště častá u uživatelů injekčních drog infikovaných HIV.

1. Klinický obraz. Extrapulmonální tuberkulóza je pozorována u pacientů infikovaných HIV častěji než u jiných pacientů. Čím vyšší je počet CD4 lymfocytů, tím typičtější progrese onemocnění. Mezi atypické formy tuberkulózy u lidí infikovaných HIV je třeba poznamenat tuberkulózu lymfatických uzlin a generalizované formy tuberkulózy.

2. Diagnostika. Diagnóza je založena na identifikaci patogenu v kulturách sputa, méně často v krvi, moči a kostní dřeni. Léčba je předepsána po stanovení citlivosti patogenu na antibiotika. Tuberkulinové testy u lidí infikovaných HIV jsou považovány za pozitivní, když je průměr papule 5 mm. Nejsou však příliš informativní, protože jsou často negativní.

3. Prevence a léčba. Pokud jsou tuberkulinové testy pozitivní, je předepsána profylaktická léčba. isoniazid: dospělí - 300 mg/den perorálně nebo intramuskulárně, děti - 10 mg/kg/den (ne více než 300 mg/den) perorálně nebo intramuskulárně po dobu 8-12 měsíců. HIV infikovaní lidé, u kterých existuje riziko onemocnění tuberkulózou: předepisováni jsou také přistěhovalci z rozvojových zemí, osoby, které byly v kontaktu s pacienty s tuberkulózou isoniazid. V současné době se zvýšil počet úmrtí způsobených kmeny Mycobacterium tuberculosis rezistentními na antituberkulotika. Při podezření na tuberkulózu způsobenou rezistentními kmeny se předepisuje současně 5 antituberkulózních léků, např. isoniazid , rifampicin , pyrazinamid , etambutol A ethionamid.

G. Toxoplazmóza

1. Klinický obraz. Toxoplazmóza u lidí infikovaných HIV se obvykle vyskytuje v důsledku reaktivace latentní infekce. U AIDS se toxoplazmóza nejčastěji projevuje jako encefalitida, která se vyznačuje difuzními nebo fokálními neurologickými příznaky: horečka, bolest hlavy, poruchy vědomí, epileptické záchvaty.

2. Diagnostika. CT a MRI mozku odhalují mnohočetné abscesy s prstencovým stínováním. Vyšetření likvoru odhalí nespecifické změny a provádí se k vyloučení jiné oportunní infekce CNS, jako je kryptokoková meningitida. Jsou možné extracerebrální projevy infekce Toxoplasma, jako je chorioretinitida, peritonitida, pneumonie, lymfadenitida. Diagnózu toxoplazmózy lze provést pouze identifikací toxoplazmy v biopsii postižené tkáně. Sérologická diagnostika toxoplazmózy u AIDS je obtížná, protože zvýšení hladiny IgM vůči patogenu lze zřídka detekovat a 15 % lidí infikovaných HIV nemá IgG.

3. Léčba. Pokud je klinický obraz charakteristický pro toxoplazmózu, je předepsána empirická léčba. Aplikovat sulfadiazin v kombinaci s pyrimethamin, ke snížení toxického účinku na kostní dřeň, navíc předepsané kyselina listová(cm. stůl 19.9). Při nesnášenlivosti sulfonamidů předepište klindamycin ve vysokých dávkách: dospělí - 600 mg perorálně každých 6 hodin, děti - 16-20 mg/kg/den perorálně ve 4 dílčích dávkách. Namísto klindamycin může být použito azithromycin nebo klarithromycin. Probíhají klinické zkoušky atovachon s toxoplazmózou. Průběh léčby trvá 2-4 měsíce, poté jsou tyto antimikrobiální látky předepisovány doživotně v nižších udržovacích dávkách.

4. Prevence toxoplazmóza není plně rozvinutá, ale nejčastěji jsou předepisovány nízké dávky sulfadiazin v kombinaci s pyrimethamin. Někteří autoři navrhují předepisování pyrimethamin , dapson S pyrimethamin a moderní makrolidy. Je možné, že prevence Pneumocystis pneumonie je účinná i proti toxoplazmóze.

D. Kryptosporidióza. Prvoci rodu Cryptosporidium jsou všudypřítomní patogeny. Při normální imunitě způsobují krátkodobý průjem, který bez léčby odezní. U AIDS se kryptosporidióza projevuje jako těžký chronický průjem, křečovité bolesti břicha, malabsorpční syndrom a dehydratace.

1. Diagnostika. Diagnostika je založena na identifikaci patogenu ve stolici nebo biopsii tenkého střeva.

2. Neexistují žádné účinné způsoby léčby kryptosporidiózy. Na základě nekontrolovaných studií může být účinný u kryptosporidiózy. paromomycin- lék běžně užívaný při giardiáze a amébiáze. Ke snížení ztráty tekutin gastrointestinálním traktem se používají analogy somatostatin, ke zmírnění průjmu a prevenci dehydratace – např. protiprůjmové látky bolelo, IV infuze tekutin, celková parenterální výživa. U AIDS může kryptosporidióza způsobit sklerotizující cholangitidu.

E. Isosporiasis. Isospora belli nejčastěji postihuje lidi v Karibiku. Ve Spojených státech amerických se izosporiáza vyskytuje u méně než 1 % lidí infikovaných HIV. Klinický obraz připomíná kryptosporidiózu: hojná vodnatá stolice a křečovité bolesti břicha.

1. Diagnostika. Diagnóza je založena na identifikaci patogenu ve stolici.

2. Léčba. Droga dle výběru - TMP/SMK.

G. Herpetická infekce

1. Infekce způsobená virem Epstein-Barrové. Vlasová leukoplakie v ústech je poškození sliznice jazyka a tváří spojené s aktivací latentní infekce způsobené virem Epstein-Barrové. Na postižené sliznici se objevují bílé plaky. Na rozdíl od kandidózy jsou však u orální chlupaté leukoplakie plaky pokryty rýhami.

A. Diagnostika. Diagnóza je stanovena na základě klinického obrazu onemocnění a průkazu viru Epstein-Barrové imunohistochemickou metodou ve slizniční biopsii.

b. Léčba. Droga dle výběru - acyklovir. Vzhledem k vysoké prevalenci a vleklému průběhu infekce způsobené virem herpes simplex dochází ke vzniku kmenů patogenů odolných vůči acyklovir. U pacientů infikovaných rezistentními vůči acyklovir herpes simplex virus, často dochází ke snížení aktivity thymidinkinázy, pod jejímž vlivem acyklovir přechází do aktivní formy a inhibuje virovou DNA polymerázu. Kontrolované studie prokázaly, že u viru herpes simplex je odolný vůči acyklovir, efektivní foskanet A vidarabin vidarabin však způsobuje více vedlejších účinků.

3. Infekce způsobená virem varicella-zoster,často jedním z prvních projevů AIDS. U infekce HIV se často opakuje a může postihnout několik dermatomů. Mezi vzácné projevy infekce virem varicella-zoster patří ezofagitida a nekrotizující retinitida. Vzácně, zejména u dětí infikovaných HIV, dochází k diseminované infekci, která je doprovázena poškozením mnoha orgánů včetně plic a vede ke smrti.

A. Diagnostika. Diagnóza infekce způsobené virem varicella-zoster se stanoví na základě klinického obrazu, histologického vyšetření (intranukleární inkluze) a izolace viru v buněčné kultuře.

I. Opakované bakteriální infekce také charakteristické pro AIDS. Mezi nejčastější patogeny patří Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, stafylokoky a gramnegativní bacily, včetně Pseudomonas spp. Bakteriální infekce u AIDS jsou charakterizovány častými recidivami, bakteriémií a současným poškozením mnoha orgánů. Mezi další patogeny patří Nocardia spp., Listeria spp., Shigella spp., Salmonella spp. a Bartonella henselae. Při infekci HIV existuje zvýšené riziko zápalu plic způsobeného Streptococcus pneumoniae a Haemophilus influenzae. Zdrojem infekce jsou obvykle vedlejší nosní dutiny, protože HIV infikovaní lidé často trpí recidivující sinusitidou. Infekce způsobená Salmonella spp. a Campylobacter spp., se obvykle projevuje poškozením gastrointestinálního traktu, méně často - sepsí. Bartonella spp. způsobuje bakteriální angiomatózu. Toto onemocnění se odlišuje od Kaposiho sarkomu. Přiřadit erythromycin nebo tetracykliny. Nárůst výskytu syfilis ve Spojených státech je spojen s rozšířenou prevalencí tohoto onemocnění mezi lidmi infikovanými HIV. Je třeba poznamenat, že u lidí infikovaných HIV se sekundární syfilis jsou sérologické reakce často negativní a při léčbě standardními režimy jsou často pozorovány relapsy. Léčba syfilis u HIV infekce není plně vyvinuta, v současné době probíhají klinické studie různých léků (viz. stůl 19. 11).

III. Zhoubné novotvary

A. Kaposiho sarkom- nejčastější zhoubný novotvar u lidí infikovaných HIV. Kaposiho sarkom je detekován u 15–20 % HIV infikovaných homosexuálů, u ostatních pacientů je méně častý. Od začátku epidemie HIV výskyt Kaposiho sarkomu mezi homosexuály neustále klesá.

1. Klinický obraz. Kaposiho sarkom se může projevit jako kožní léze nebo celkové poškození vnitřních orgánů. Na kůži se objevují papuly a uzliny fialové nebo fialové barvy. Často jsou postiženy lymfatické uzliny, možný je lymfedém končetin. Charakterizované bezbolestným poškozením sliznic tváří a dásní. U generalizované formy Kaposiho sarkomu jsou postiženy plíce, lymfatické uzliny, játra a gastrointestinální trakt. Poškození trávicího traktu vede k chronické krevní ztrátě, méně často k masivnímu krvácení. Poškození plic u Kaposiho sarkomu je nutné odlišit od pneumonie způsobené Pneumocystis a poškození plic u jiných oportunních infekcí. U Kaposiho sarkomu jsou často v plicích detekovány bilaterální omezené opacity, často v kombinaci s pleurálním výpotkem.

2. Diagnostika. Diagnostika Kaposiho sarkomu je založena na fyzikálním a histologickém vyšetření. Podobné léze kůže a sliznic jsou možné u houbových infekcí (například kryptokokové) a bakteriální angiomatózy. Při podezření na generalizovanou formu Kaposiho sarkomu se provádí bronchoskopie a esofagogastroduodenoskopie. Biopsie se obvykle neprovádí kvůli vysokému riziku krvácení.

bleomycin, doxorubicin , vinkristin A vinblastin. Nicméně výrazný imunosupresivní účinek těchto léků, zejména v kombinaci s zidovudin, často neumožňuje jejich použití v požadovaných dávkách.

B. Lymfogranulomatóza a non-Hodgkinovy ​​lymfomy. Prevalence těchto onemocnění mezi lidmi infikovanými HIV je vyšší než mezi běžnou populací. Zvláště časté jsou non-Hodgkinovy ​​lymfomy, včetně Burkittova lymfomu způsobeného virem Epstein-Barrové. Standardní chemoterapeutické režimy jsou obvykle neúčinné. Od infekce HIV, stejně jako léčba zidovudin a oportunní infekce vedou k inhibici krvetvorby, polychemoterapie HIV infekce je často provázena komplikacemi.

1. Primární lymfom CNS- nejčastější zhoubný novotvar centrálního nervového systému při infekci HIV. Lymfomy CNS se vyznačují rychlým růstem a jsou obtížně léčitelné.

2. Diagnostika. Mozková hmota je detekována pomocí MRI nebo CT. Diferenciální diagnostika se provádí s toxoplazmózou.

3. Léčba. Chemoterapie a radiační terapie zmenšují velikost nádoru, ale nevedou k vyléčení, takže v pozdějších fázích infekce HIV se tato léčba neprovádí ve všech případech. Ukázáno, to pojďme si rozumět A filgrastim snižují toxický účinek cytostatik ( bleomycin , methotrexát , doxorubicin , cyklofosfamid , vinkristin) A dexamethason na kostní dřeň pacientů s AIDS a umožňují chemoterapii. Vliv faktorů stimulujících kolonie na nádory není znám.

B. Jiné zhoubné novotvary. Infekce HIV zvyšuje riziko rakoviny děložního čípku, řitního otvoru a análního kanálu. Předpokládá se, že na vzniku těchto nádorů se podílí lidský papilomavirus. Podle nedávných studií prevalence maligních novotvarů způsobených lidským papilomavirem mezi lidmi infikovanými HIV neustále roste. U těchto zhoubných novotvarů se používá chirurgická léčba, chemoterapie a radiační terapie.

***********************************

HIV patří do rodiny retrovirů.

Virion má kulovitý tvar o průměru 100–150 nm. Kubický typ symetrie. Vnější (superkapsidový) obal viru tvoří bimolekulární vrstva lipidů, která pochází z buněčné membrány hostitelské buňky. Vyčnívají z něj dva typy hrotů:

1) gp 120 (má receptorovou funkci);

2) gp 41 (má kotvící funkci).

Do této membrány jsou zabudovány receptorové formace. Pod vnějším obalem se nachází jádro viru (jádro), které má tvar komolého kužele. Mezera mezi vnější virovou membránou a jádrem viru je vyplněna matricovým proteinem. Uvnitř jádra jsou dvě identické molekuly virové RNA spojené s nízkomolekulárními proteiny p6 a p7.

Každá molekula RNA obsahuje devět genů HIV:

1) strukturální (tři geny);

2) regulační (tři geny, nekódují strukturální složky viru, ale jakmile jsou v buňce, kódují tvorbu látek, které buď inhibují aktivitu strukturálních genů, nebo je aktivují);

3) další (tři geny, obsahují informace nezbytné pro produkci proteinů, které řídí schopnost viru infikovat buňku, replikovat se a způsobit onemocnění).

Existují tři skupiny strukturních genů:

1) gag (kódují tvorbu strukturních proteinů jádra viru);

2) pol (řídí syntézu bílkovin - virové enzymy);

3) ent (kódují syntézu obalových proteinů gp 120 a gp 41).

Konce každé molekuly RNA obsahují duplikovanou sekvenci RNA. Tyto oblasti působí jako spínače pro řízení procesu virové transkripce interakcí s HIV proteiny nebo proteiny hostitelské buňky.

Kromě RNA existují také virové enzymy:

1) reverzní transkriptáza; provádí syntézu virové DNA z molekuly virové RNA;

2) proteáza; podílí se na „řezání“ virových proteinových prekurzorů během zrání nové virové částice;

3) endonukleáza (integráza); vloží virovou DNA do genomu hostitelské buňky, což vede k vytvoření proviru.

Mají antigenní vlastnosti:

1) jádrové proteiny;

2) obalové glykoproteiny. Vyznačují se vysokou úrovní antigenní variability, která je dána vysokou mírou nukleotidových substitucí.

Intenzivní antigenní variabilita HIV se vyskytuje v těle pacientů během infekce au virových nosičů. Umožňuje viru „skrýt“ se před specifickými protilátkami a faktory buněčné imunity, což vede k chronické infekci.

HIV nelze pěstovat v konvenčních buněčných kulturách. Pro kultivaci se používá kultura T-lymfocytů s pomocnou funkcí.

2. Patogeneze a imunologické poruchy

V těle viry interagují s CD-4 receptory, které se nacházejí na povrchu imunokompetentních buněk – lymfocytů, makrofágů. Interakce viru s cílovou buňkou zahrnuje čtyři fáze:

1) adsorpce na CD-4 receptory;

2) punkce buněk a endocytóza;

3) deproteinizace za účasti proteinkináz hostitelské buňky;

4) Syntéza DNA na templátu RNA za účasti reverzní transkriptázy.

DNA viru je zahrnuta do genomu buňky, poté dochází k syntéze virových složek - proteinů, dále k samosestavení virionu a jeho pučení, při kterém virus získá superkapsidu.

Interakce viru s buňkou může být různá:

1) virus může přetrvávat v buňce, aniž by se jakkoli projevoval, může postrádat syntézu nukleových kyselin a proteinů;

2) pomalá reprodukce a pučení viru a infekce nových buněk;

3) rychlá reprodukce viru v buňce, jeho smrt a uvolnění viru.

Infekce začíná zavedením viru do lidského těla. Patogeneze infekce HIV zahrnuje pět hlavních období:

1) inkubační doba trvá od infekce do objevení se protilátek a pohybuje se od 7 do 90 dnů. Virus se množí exponenciálně. Nejsou pozorovány žádné příznaky. Člověk se stane nakažlivým během týdne;

2) stadium primárních projevů je charakterizováno explozivní reprodukcí viru v různých buňkách obsahujících receptor CD-4. Během tohoto období začíná sérokonverze. Klinicky se toto stadium podobá jakékoli akutní infekci: jsou pozorovány bolesti hlavy, horečka, únava, případně průjem, jediným varovným příznakem je zvětšení krčních a axilárních lymfatických uzlin. Tato fáze trvá 2–4 týdny;

3) latentní období. Během tohoto období virus zpomalí svou replikaci a přejde do stavu perzistence. Latentní období trvá 5-10 let. Jediným klinickým příznakem je lymfadenopatie - zvýšení téměř všech lymfatických uzlin. Snižuje se počet T-pomocníků ve vztahu k T-supresorům, mizí hypersenzitivní reakce opožděného typu;

4) Komplex spojený s AIDS (pre-AIDS). Virus se začne intenzivně množit ve všech tkáních a orgánech a explozivně se replikuje s poškozením buněk. Nejzávažněji jsou poškozeny T-helper buňky, dochází k jejich úplné destrukci, což vede k deregulaci celého imunitního systému, prudce se snižuje imunita (humorální i buněčná);

5) AIDS samotný. Dochází k úplné absenci imunitní odpovědi. Doba trvání je přibližně 1–2 roky, bezprostřední příčinou smrti jsou sekundární infekce.

3. Epidemiologie. Diagnostika. Léčba

Zdrojem viru jsou pacienti a nosiči viru.

Cesty přenosu viru:

1) infekce pohlavním stykem;

2) parenterální kontaminace krve při krevních transfuzích, lékařských výkonech, operacích;

3) přenos na novorozence přes placentu, v porodních cestách a během kojení.

Infekce je možná v kadeřnických salonech, při používání zubních kartáčků a při tetování.

HIV je u nemocného člověka přítomen ve všech buňkách, kde jsou CD-4 receptory – jsou to T-pomocníci, tkáňové makrofágy, střevní buňky, sliznice atd. U infikovaného člověka se virus uvolňuje se všemi biologickými tekutinami: maximální množství je v krvi a v semenné tekutině. Průměrné množství viru je v lymfě, mozkomíšním moku a vaginálním výtoku. V mléce, slinách, slzách a potu kojící matky je ještě méně viru. Obsah viru v nich je takový, že k vyvolání infekce nestačí.

Hlavními rizikovými skupinami jsou narkomani, pacienti s hemofilií, homosexuálové, prostitutky.

HIV se vyznačuje nízkou odolností vůči fyzikálním a chemickým faktorům. Zahřívání na 560 °C po dobu 30 minut snižuje infekční titr viru 100krát a vyšší teploty virus rychle a úplně inaktivují. Citlivý na působení detergentů a dezinfekčních prostředků. HIV je odolný vůči vysychání. Jeho infekčnost přetrvává 4–6 dní při pokojové teplotě. Necitlivé na UV záření.

Laboratorní diagnostika:

1) screening protilátek proti HIV pomocí enzymové imunoanalýzy (od začátku druhého období až do smrti infikované osoby). Pokud je reakce pozitivní, opakuje se s jiným sérem a na pokročilejším systému. Poté se provede imunobloding;

2) HIV-2 diagnosticum (při podezření na HIV infekci a s negativními reakcemi na HIV-1);

3) infekce kultur T-helper. Virus je detekován svým cytopatickým účinkem, v sérologických reakcích a aktivitou reverzní transkriptázy;

4) hybridizační testy s použitím virově specifických sond nukleových kyselin.

1) etiotropní terapie. Používají se následující léky:

a) azidothymizin (inaktivuje virovou reverzní transkriptázu);

b) a-interferon (prodlužuje latentní období, potlačuje replikaci);

2) imunostimulace: podává se interleukin-2, interferony a imunoglobuliny;

3) léčba nádorů, sekundárních infekcí a invazí.

Specifická prevence nebyla vyvinuta. Testuje se geneticky upravená vakcína obsahující virové povrchové glykoproteiny.

ZDRAVOTNÍ VÝBOR SPRÁVY SMOLENSKÉHO KRAJE

STÁTNÍ LÉKAŘSKÁ AKADEMIE SMOLENSK

ODDĚLENÍ KLINICKÉ IMUNOLOGIE A ALERGOLOGIE

E.V.Slabkaya, R.Ya. Meshkova, L.I. Bespalova, M.I. Konovalova, S.A. Aksenova

AIDS je infekce imunitního systému

Vzdělávací a metodická příručka

Smolensk, 2005

PŘEDMLUVA

AIDS je onemocnění, které postihuje imunitní systém. Různorodost klinických projevů však činí tento problém aktuálním pro lékaře všech specializací. Znalost klinických „markerů“ HIV infekce, způsobů přenosu a preventivních opatření, moderních metod laboratorní diagnostiky, imuno- a antiretrovirové terapie a právních aspektů této problematiky je nezbytná pro praktické i odborné lékaře.

Edukační příručka pojednává o problematice epidemiologie, patogeneze, metodách diagnostiky onemocnění využívaných v klinické praxi, nastiňuje rysy průběhu a diagnostiky onemocnění v dětském věku, představuje moderní klinickou a imunologickou klasifikaci, popisuje antiretrovirová léčiva schválená pro klinické použití, diagnostika onemocnění v dětském věku. a principy komplexní terapie a prevence infekce HIV.

2. vydání, rozšířené a přepracované, obsahuje nové informace o prevalenci infekce HIV ve světě a v Rusku, moderní laboratorní, klinická a epidemiologická kritéria pro diagnostiku tohoto onemocnění. Dnes se změnily priority boje s infekcí HIV, která již není považována za absolutně smrtelnou nemoc, ale je kontrolovatelná, pokud jsou dodržována příslušná doporučení. Publikace obsahuje moderní doporučení pro vysoce aktivní antiretrovirovou terapii, nová schémata chemoprofylaxe perinatálního přenosu HIV, ale i parenterální a sexuální infekce a prevenci přenosu HIV ve zdravotnických zařízeních.

Edukační a metodická příručka je určena pro alergology-imunology, interny, klinické rezidenty, studenty, ale i pro lékaře různých odborností

EPIDICKÁ SITUACE VE SVĚTĚ A V RUSKU

Pandemie HIV, která začala na konci 70. let, si vyžádala životy více než 20 milionů lidí. HIV infikovalo více než 60 milionů lidí, z nichž více než 20 milionů již zemřelo. Mezi lidmi nakaženými virem HIV tvoří třetinu lidé ve věku 15 až 25 let. Podle společného programu OSN a WHO se na světě denně nakazí více než 14 tisíc lidí.

Případy HIV byly identifikovány ve všech regionech Ruské federace. Dnes je v Rusku registrováno více než 300 tisíc lidí nakažených virem HIV (302 749 k 1. lednu 2005). zatímco na konci roku 2000 jich bylo 63 tis.

AIDS bylo diagnostikováno celkem u 1258 pacientů, z toho 196 dětí. S diagnózou AIDS zemřelo 6 257 lidí nakažených virem HIV, z toho 299 dětí.

Hlavním rizikovým faktorem infekce v Rusku zůstává nitrožilní užívání drog, zatímco současně došlo ke zvýšení počtu lidí nakažených pohlavním stykem. Stejně jako na celém světě je zaznamenána feminizace epidemie. Pozoruhodný je nárůst podílu žen ve fertilním věku na 50 %, počet případů infekce HIV u těhotných žen výrazně vzrostl z desítek v roce 1996 na několik tisíc. V souladu s tím se zvýšil počet dětí od matek infikovaných HIV (11 384 dětí k 1. lednu 2005).

Ve Smolenské oblasti jsou od roku 1987 evidovány případy infekce HIV. Na začátku roku 2005 bylo registrováno více než 500 případů infekce HIV, za celou dobu sledování zemřelo 34 HIV infikovaných (včetně 10 na AIDS). V roce 2004 bylo nově identifikováno 112 HIV infikovaných, 5 dětí se narodilo HIV infikovaným matkám.

Obecně je výskyt infekce HIV v regionu Smolensk 57 na 100 000 obyvatel, což je 1,3krát více než na začátku roku 2004 a 3,6krát méně než republikové ukazatele.

Abychom si představili skutečný rozsah epidemie AIDS, je třeba vzít v úvahu, že na každý diagnostikovaný případ infekce HIV připadá až 10 případů nerozpoznané nemoci.

ETIOLOGIE

Virus lidské imunodeficience patří do rodiny retrovirů obsahujících RNA, jejichž znakem je přítomnost enzymu reverzní transkriptázy nebo reverzní transkriptázy, do podrodiny tzv. pomalých lentivirů Pomalé virové infekce se vyznačují dlouhodobým latentním fáze onemocnění (fáze dormantního viru).

Struktura HIV zahrnuje nukleokapsid (jádro) - hlavní protein p24. Nukleokapsida obsahuje dvě jednovláknové molekuly RNA, asociované proteiny p7 a p9 a komplex enzymů (revertáza, integráza, RNA polymeráza, proteináza) Zralé viriony obsahují také protein Vpr.

Virový obal je fragment membrány hostitelské buňky obsahující proteiny, včetně histokompatibilních antigenů. Ve skořápce jsou lokalizovány glykoproteiny gp160 (160 kilodaltonů), tvarem připomínající houbu. Nadmembránová část gp120 hraje klíčovou roli v mechanismu pronikání viru do cílové buňky vazbou na molekuly CD4.Značný počet molekul gp120 se odděluje od virových částic a dostává se do krve a tkání. Tento proces se nazývá vylučování (z anglického „leakage“) antigenu a významně přispívá k patogenezi AIDS.

Genom HIV může existovat ve dvou formách: ve formě genomové RNA a ve formě DNA, syntetizované na genomové RNA jako matrici a integrované do libovolného chromozomu hostitelské buňky. Tato druhá forma se nazývá provirus.

Ve struktuře HIV jsou 3 skupiny genů:

env - kódující obalové antigeny;

gag - kódující jádrové antigeny;

pol - enzymové geny.

Kromě toho má HIV-1 8 regulačních genů, zatímco HIV-2 jich má 9. Je to pravděpodobně způsobeno větší schopností HIV-2 infikovat buňky, které nemají CD4 receptor.

Stejně jako všechny retroviry je HIV vysoce variabilní a existuje pouze jako řada kvazidruhů. Genetická chybovost

během replikace HIV je 1 z 10 000 replikací a virový genom obsahuje 10 000 nukleotidů. V důsledku toho ani jeden dceřiný virion nereprodukuje přesně ten rodičovský. Předpokládá se, že jak infekce postupuje, virus se vyvíjí z méně virulentní do virulentnější varianty.

PŘENOSOVÉ TRASY

Zdrojem jsou HIV infikovaní lidé během jakéhokoli období infekčního procesu. Virus se nachází ve všech biologických tekutinách infikované osoby, ale v různých titrech: maximální koncentrace je v krvi, spermatu, vaginálním výtoku a například ve slinách a slzách lze nalézt pouze jednotlivé kopie viru.

Stádium infekce může být důležitým faktorem ovlivňujícím infekčnost. U většiny virových infekcí jsou nejvyšší titry viru pozorovány v časných stádiích, ještě před tvorbou protilátek. V případě HIV je tato fáze obtížně diagnostikovatelná, protože je obvykle asymptomatická a humorální antivirová odpověď je stále slabá nebo není detekována vůbec. Tato fáze je však pro ostatní nejnebezpečnější. Infikovaná osoba je nejvíce nakažlivá krátce po nakažení a během nejtěžšího období imunodeficience.

Infekce se přenáší třemi způsoby: sexuálně, parenterálně a z matky na plod nebo dítě (vertikální cestou).

Čím vyšší je počet sexuálních partnerů, tím vyšší je riziko infekce pohlavním stykem.Při pohlavním styku dochází k mechanickému „roztírání“ infikovaných sekretů, které zajistí přenos viru na zdravého partnera. Urologická a gynekologická zánětlivá onemocnění, poranění sliznic zvyšují možnost průniku patogenu do organismu. Je možné, že se HIV může přenášet „vášnivým líbáním“.

Při parenterálním přenosu je nejnebezpečnější transfuze infikované krve a jejích složek, plazmy. Podle dosavadních odhadů pravděpodobnost nákazy příjemce přesahuje 90 % a je nejvyšší. Pro země, kde se darovaná krev netestuje na HIV, je to naléhavý problém. V Rusku se veškerá krev dárců testuje na protilátky proti HIV, u nás jsou však evidovány i případy nakažení příjemců, protože krev dárců lze odebrat v „séronegativním okně.“ Dalšími metodami parenterální infekce jsou transplantace orgánů , umělé oplodnění, přenos patogenu prostřednictvím infikovaných lékařských nástrojů, stejně jako pro injekční aplikaci drog. Podle WHO je riziko infekce, když si skupina lidí injekčně aplikuje drogy společnou injekční stříkačkou a jehlou bez sterilizace, 30 %. Tato cesta šíření infekce HIV je jednou z hlavních v USA a západní Evropě a od roku 1996 se stala hlavní v Rusku.

Riziko přenosu HIV z infikované matky na její plod nebo dítě je hned na druhém místě po krevních transfuzích. Při prvním těhotenství se podle různých zdrojů pohybuje od 15 do 50 % a při druhém se zvyšuje na 75 %. K přenosu infekce může dojít přes placentu, při průchodu plodu porodními cestami a po porodu při kojení. Riziko nákazy závisí také na stádiu HIV infekce u matky.

Odborníci vyvrátili verze o možném každodenním přenosu HIV potřesením rukou, společným nádobím a příbory, při používání koupelny a toalety nakaženými lidmi a pacienty s AIDS, stejně jako domněnky o přenosu infekce hmyzem sajícím krev. se nepřenáší vzdušnými kapkami při kašli a kýchání.

Přenos HIV infekce je tedy ovlivněn následujícími faktory: titrem viru, fází infekce, přítomností poranění, sekundární infekcí, charakteristikou epiteliálních receptorů a intenzitou expozice.

PATOGENEZE A MECHANISMY IMUNOSUPRESE

Proces infekce buňky virem AIDS lze rozdělit do následujících fází:

K příjmu viru (navázání virionu na buněčný povrch) dochází prostřednictvím interakce gp120 s molekulou CD4 na mnoha buňkách, včetně lymfocytů, makrofágů, buněk nervového systému (neurony, mikrogliální buňky), prostřednictvím interakce HIV - komplex antivirových protilátek s receptorem pro Fc fragment imunoglobulinů (tj. protilátky podporují infekci buněk), prostřednictvím příjmu komplexu HIV-gama interferon většinou cytotoxických buněk Genom HIV může pronikat do cílových buněk ve formě pseudoviry, tedy pod slupkou jiného viru, například viru herpes.

Pronikání HIV do buňky fúzí membrán viru a cílové buňky.

Uvolnění genomové RNA viru, syntéza DNA na templátu RNA za účasti reverzní transkriptázy.

Integrace provirové DNA pomocí integrázy do genomu hostitelské buňky, ale nedochází k translaci z virových genů (latentní stadium infekce).

Transkripce z provirové DNA a tvorba nových virionů

Bylo zjištěno, že v raných stádiích infekce HIV převládají kmeny viru s nízkou reprodukční aktivitou, nazývané „pomalé“. S prohlubující se imunodeficiencí se zvyšuje podíl kmenů HIV s vysokou replikační aktivitou („rychle“).

Faktory přispívající k aktivaci HIV:

Faktory vedoucí k rozvoji sekundární imunitní nedostatečnosti (stres, trauma, ultrafialové záření, záření, drogová polyfarmacie, alkoholismus a drogová závislost, těhotenství atd.).

U imunologicky oslabené osoby je pravděpodobnější, že se u ní rozvine časná aktivní infekce HIV (autoimunitní patologie, vrozená imunodeficience atd.)

Hypertermie, na rozdíl od jiných virových infekcí, podporuje replikaci HIV.

Antigeny a mitogeny indukují proliferaci lymfocytů a v důsledku toho vedou k rozvoji reprodukční infekce. HIV je schopen využívat mechanismy aktivace imunocytů.

Genetická predispozice, přičemž dominantní roli hrají antigeny hlavního histokompatibilního komplexu. Zvláště citliví jsou jedinci s genotypem HLA-DR5 a HLA-B35. Antigenní systém určuje frekvenci infekce a charakteristiky průběhu infekce HIV mezi zástupci různých národností. Neexistují však žádné geneticky stabilní lidské populace.

HIV má primárně imunotropní, sekundárně neurotropní účinek, kromě toho virus postihuje další orgány a systémy.

Virus má:

přímý destruktivní účinek na CB4 buňky (T lymfocyty, makrofágy, dendritické buňky), B lymfocyty atd.;

humorální imunosupresivní účinek rozpustných virových proteinů;

navozuje dysfunkci imunitního systému (zhoršuje rozpoznávání antigenu a následná stádia imunitní odpovědi) a patologické imunitní mechanismy (apoptózu a autoimunitní poškození CD4 lymfocytů).

Přímý cytopatogenní účinek viru na infikované buňky vede k jejich smrti. Buňky infikované HIV, které zůstávají životaschopné, nesou na své membráně molekuly gp120, které se vážou na CD4 receptory zdravých buněk a získávají je do syncytia. V tomto konglomerátu buňky ztrácejí svou životaschopnost.Tvorba syncytia je charakteristická pouze pro HIV-1, ale ne pro HIV-2. Kromě toho polovina všech molekul gp120 existuje v rozpustné formě a má výrazný imunosupresivní účinek na buňky CO4, protože spojení gp120-CD4 je negativní signál. Blokáda CD4 receptorů narušuje interakci pomocných T buněk s antigeny hlavního histokompatibilního komplexu na povrchu buněk prezentujících antigen. Antigeny HIV způsobují polyklonální aktivaci humorální části imunitního systému. U pacientů infikovaných HIV se produkce cytokinů Th1 buňkami progresivně snižuje a sekrece cytokinů Th2 buňkami (IL-4, IL-10) se zvyšuje. To vede k nadprodukci protilátek s nízkou afinitou (imunoglobulinů třídy A a M). V důsledku toho se samotný vysoce variabilní virus vyhýbá humorální obraně a vyčerpává ochranu proti jiným antigenům.

Vzhledem k tomu, že obal viru je tvořen z membrán hostitelských buněk, obsahuje autoantigeny infikované osoby, včetně histokompatibilních antigenů 1. a 2. třídy. V důsledku toho se rozkládá přirozená tolerance a vzniká autoimunitní poškození zdravých buněk.

Vzniká tak situace „imunitní paralýzy“ a závod mezi kvazidruhy HIV a imunitními obrannými faktory vyhraje virus.

DIAGNOSTIKA HIV INFEKCE

Diagnostika infekce HIV vyžaduje integrovaný přístup a měla by zahrnovat soubor epidemiologických, klinických a laboratorních kritérií. Klinické a epidemiologické indikace testování na HIV upravuje vyhláška Ministerstva zdravotnictví Ruské federace č. 295 ze dne 30. října 1995.

Klinické indikace:

indikace nedávného akutního onemocnění se syndromem podobným chřipce nebo mononukleóze;

horečka po dobu delší než 1 měsíc;

zvětšené lymfatické uzliny 2 nebo více skupin během 1 měsíce;

nevysvětlitelná ztráta hmotnosti o více než 10 %;

prodloužená a recidivující pneumonie nebo refrakterní na konvenční terapii;

subakutní encefalitida s rozvojem demence u dříve zdravých jedinců;

vilózní leukoplakie jazyka;

recidivující pyodermie;

chronická zánětlivá onemocnění reprodukčního systému u žen neznámé etiologie;

známky řady onemocnění (Kaloshiho sarkom, mozkový lymfom, T-buněčná leukémie, plicní a mimoplicní tuberkulóza, hepatitida B a C, nosičství HBs, anémie různého původu, kandidóza jícnu, hluboké mykózy, pohlavně přenosné choroby aj.).

Epidemiologické indikace.

Skupiny se zvýšeným rizikem infekce:

drogově závislí;

bi- a homosexuálové, lidé, kteří jsou promiskuitní;

příjemcům opakovaných transfuzí krve a jejích složek;

některé profesní skupiny zapojené do testování HIV nebo práce s kontaminovaným materiálem;

děti narozené matkám infikovaným HIV.

Dále jsou podle epidemiologických indikací vyšetřováni dárci krve, plazmy, spermatu a dalších biologických tekutin a tkání (před každým příjmem materiálu) a také těhotné ženy při registraci.

Podle stávající legislativy vyžaduje testování na infekci HIV povinný doložený souhlas a předtestové poradenství subjektu (Nařízení Ministerstva zdravotnictví Ruské federace č. 170 ze dne 16. srpna 1994 „O opatřeních ke zlepšení prevence a léčby HIV infekce“). Povinné lékařské prohlídce na HIV podléhají pouze následující osoby:

dárci krve, spermatu a jiných biologických tekutin, tkání a orgánů,

zdravotnický personál center prevence AIDS a laboratoří pro diagnostiku infekce HIV.

V ostatních případech je nucené testování na HIV zakázáno.

Dodání testované krve do laboratoře vyžaduje její kódování.Uvádíme příklady některých kódů.

Kódy populací podléhajících screeningu na infekci HIV:

dárci-108,

zdravotnický personál pracující s HIV - 115;

cizí občané - 200;

vyšetřených pro klinické indikace -113;

epidemiologicky vyšetřeny přečtení - 120,

homo/bisexuálové – 103,

narkomani-102;

těhotné ženy-109;

osoby z vězení - 112;

ostatní -118,

osoby s pohlavně přenosnými chorobami - 104.

Nepostradatelnou podmínkou pro testování na HIV je přísné dodržování pravidel pro odběr krve pro výzkum. Krev se odebírá ze žíly v objemu 5 ml do suché čisté zkumavky bez přísad. Pokud není možné krev dodat během několika následujících hodin, je nutné ihned po odběru oddělit sérum centrifugací nebo usazením, které lze skladovat týden v lednici.

Pro stanovení diagnózy je nutné laboratorní stanovení specifických HIV markerů:

Indikace specifických anti-HIV protilátek v krvi metodou ELISA na pevné fázi a potvrzení pozitivního výsledku imunoblotem;

Pro konečnou diagnózu lze použít polymerázovou řetězovou reakci (PCR), která umožňuje detekovat patogen v lymfocytech ve stadiu proviru.

Enzymově vázaný imunosorbentní test - nejběžnější metoda laboratorní diagnostiky HIV infekce. Jeho senzitivita a specificita dosahuje 99 %. Falešně pozitivní výsledky mohou být způsobeny přítomností autoimunitní patologie u vyšetřovaného pacienta, těhotenstvím a řadou dalších důvodů.

Protilátky se stanovují následovně:

testovací sérum se přidá do jamek polystyrénové destičky s adsorbovaným antigenem (gp41, gp120 nebo jiné);

během inkubace se protilátky vážou na antigen;

tableta se vymyje od nenavázaných protilátek a přidají se protilátky proti lidským imunoglobulinům značené enzymem;

tableta se znovu promyje, přidá se enzymový substrát a chromogen, který během chemické reakce změní barvu;

koncentrace protilátek ve vzorku je dána optickou hustotou roztoku (čím více komplexů antigen-protilátka se vytvoří, tím vyšší je aktivita enzymu a intenzita barvy v jamce).

Imunoblotting - kvalitativní metoda, která umožňuje detekci protilátek současně proti řadě antigenů HIV. Protilátky pomocí této metody se detekují následovně:

rekombinantní vysoce specifické HIV antigeny jsou aplikovány na nitrocelulózovou membránu (provádí výrobce testovacího systému);

membrána je inkubována s testovaným sérem a poté s enzymem značenými protilátkami proti imunoglobulinům;

podobně ELISA detekují barevné pruhy odpovídající specifickým HIV antigenům.

V Rusku byla přijata třístupňová indikace protilátek proti HIV. Negativní fáze screeningové ELISA diagnostiky je považována za konečnou. Pozitivní výsledek ELISA vyžaduje dvojitou kontrolu pomocí testovacích systémů z jiné série. Negativní výsledek dvakrát je považován za konečný. Pokud se výsledek ELISA opakuje, je nutná studie imunoblotováním na celulózové membráně. Detekce protilátek proti 2. nebo 3. antigenu viru (hlavní antigeny gp41, gp!20 a jejich prekurzor gp!60) slouží jako základ pro potvrzení diagnózy HIV infekce. Detekce protilátek proti jakémukoli virovému proteinu v imunoblotu je považována za sporný výsledek, který vyžaduje dynamické sledování po 3 a 6 měsících

U většiny infikovaných lidí (90–95 %) jsou protilátky proti HIV detekovány pouze 8–12 týdnů po infekci (období „séronegativního okna“), u 5–10 % – po 3–6 měsících a u některých jedinců (méně než 1 %) - za 1-1,5 roku

HIV antigenní markery jsou v krvi detekovány mnohem dříve. Již od 2. do 8. týdne po infekci je detekován protein p24. V současné době jsou testovací systémy ELISA pro detekci HIV materiálu schváleny pro použití v Rusku. Pokud jsou výsledky v testovacích systémech tohoto typu pozitivní, měl by být proveden test na protilátky proti HIV. Současné stanovení anti-HIV protilátek a antigenů významně zkracuje dobu „séronegativního okna“

Mezi metody specifické diagnostiky HIV infekce patří také PCR. Podstatou metody je reprodukovat replikaci viru in vitro. K tomu se do testovacího vzorku krve přidají malé řetězce virových nukleotidů (primery).Pokud je v testovaném substrátu virus, jeho RNA polymeráza doplní nukleotidové řetězce na plnou velikost. To umožňuje zachytit minimální množství genetického materiálu viru a určit úroveň virové zátěže (VL). Počet detekovatelných kopií virové RNA menší než 500 v 1 ml krve ukazuje na výrazné omezení infekčního procesu, od 500 do 99 000 na jeho střední intenzitu a stanovení 100 000 a více kopií v 1 ml na rychlý proces replikace patogenu.

PCR má velký význam, když testy na HIV protilátky a antigeny dávají negativní výsledek během latentního období onemocnění. Tato metoda není screeningovou metodou a používá se pouze ve specializovaných laboratořích. PCR lze použít například ke stanovení diagnózy u dětí narozených matkám infikovaným HIV. Mateřské protilátky kolují v krvi dítěte do 15-18 měsíců a PCR dokáže detekovat HIV již v 1. měsíci života. Kromě toho lze PCR použít ke kvantifikaci aktivity infekčního procesu podle počtu kopií virové RNA (úroveň virové zátěže). V různých obdobích infekčního procesu se výrazně mění hladina anti-HIV protilátek a míra virové nálože. Laboratorní metody stanovení specifických HIV markerů se používají nejen ke stanovení diagnózy, ale také k posouzení aktivity procesu, predikci průběhu onemocnění a stanovení objemu a účinnosti antivirové terapie.

Spolehlivou laboratorní známkou HIV infekce je izolace a identifikace HIV kultury. Tato metoda však vyžaduje dlouhou dobu, speciální vybavení, vysoce kvalifikované umělce a provádí se ve specializovaných laboratořích v případech, které je obtížné diagnostikovat.

Pro posouzení stupně imunitní nedostatečnosti u lidí infikovaných HIV je důležité sledování indikátorů imunitního stavu. Stanovení počtu CD4 lymfocytů má prvořadý význam, protože jsou hlavními cílovými buňkami viru a jejich poškození určuje hloubku imunosuprese. Za relativně dobrý ukazatel se u dospělých a dospívajících nad 13 let považuje počet buněk SP4 vyšší než 500 na 1 μl. Indikátor buněk CO4 od 200 do 499 v 1 μl odpovídá střední a méně než 200 v 1 μl odpovídá těžké imunosupresi.

Následující změny v imunogramu jsou také charakteristické pro infekci HIV:

pokles poměru CD4/CD8 menší než 1,0,

hypergamaglobulinémie (zvýšená koncentrace Ig A, M, G) nebo hypogamaglobulinémie v terminálním stadiu;

zvýšení koncentrace cirkulujících imunitních komplexů,

snížená produkce cytokinů;

snížená odpověď lymfocytů na antigeny a mitogeny.

Tyto změny imunity jsou však nespecifické a lze je pozorovat s

jiné nemoci.

stůl 1

Schéma imunologických změn při rozvoji infekce HIV

Fáze procesu	Imunologické změny
Infekce	výskyt anti-p24, anti-gp120 a anti-gp41, zvýšený počet CD8, detekce antigenu p24
Latentní období	stanovení protilátek proti p24, gp120, gp41, hypergamaglobulinémie, snížená odpověď na antigeny
Přetrvávající generalizovaná lymfadenopatie (PGL)	stanovení protilátek proti p24, gp120, gp41, snížená funkce makrofágů a monocytů, NK buněk, snížený poměr CD4\CD8 pod 1,0
komplex spojený s AIDS	pokles koncentrace protilátek proti gp120, gp41, významný pokles počtu CD4 buněk
	snížení koncentrace protilátek proti p24, výskyt antigenu p24, prudký pokles (méně než 200 v 1 μl) počtu buněk CD4, hypogamaglobulinémie

Infekce HIV je také charakterizována změnami řady dalších laboratorních parametrů: anémie, lymfo- a leukopenie, trombocytopenie, zvýšené hladiny p2-mikroglobulinu a C-reaktivního proteinu, zvýšená aktivita transamináz v séru

Závěrem je třeba zdůraznit, že pro konečnou diagnózu je nutné dostatečně dlouhodobé klinické a sérologické pozorování.

KLINICKÉ PROJEVY HIV INFEKCE

Přirozená historie infekce HIV

Klinický obraz infekce HIV může být velmi pestrý. Infekce může být asymptomatická a manifestovat se jako skutečný syndrom získané imunodeficience již v terminálním stadiu.

Pokud pacienti sami neosloví zdravotnické zařízení s požadavkem na specifickou laboratorní diagnostiku, zůstává HIV nerozpoznaný až do stadia klinické manifestace.

Akutní HIV infekce se nevyskytuje u všech nakažených a je často diagnostikována zpětně. Inkubační doba mezi dobou infekce a stádiem primárních projevů se pohybuje od 2 týdnů do 3 měsíců. Akutní primární infekce se projevuje ve formě syndromu podobného chřipce nebo mononukleóze, který po 2–3 týdnech sám odezní. Trvání akutního období u jedinců se může pohybovat od několika dnů do několika týdnů, méně často až 2-3 měsíce. Nejčastějšími příznaky jsou: horečka různé závažnosti, bolesti hlavy, generalizovaná lymfadenopatie, artralgie nebo myalgie, zánětlivé procesy v hltanu a hrtanu, ulcerace a kandidóza ústní sliznice, vyrážka (papulózní, erytematózní, petechiální, kopřivka) na obličeji, trup, končetiny, včetně dlaní a chodidel, hepato- a splenomegalie, průjem, konjunktivitida, monoartritida, někdy polyradikuloneuritida, serózní meningitida. "Tyto projevy se časově shodují s virémií, protilátky nejsou detekovány nebo se nacházejí ve velmi nízkých titrech. Panuje názor, že projev časné akutní HIV infekce je prognostickým znakem rychlé progrese onemocnění.

22 milionů lidí; > 65 milionů nakažených > 2,5 milionu dětí ohrožených infekcí HIV > 15 000 nových případů infekce HIV denně > 12 milionů dětí přišlo o rodiče" title="AIDS dnes Celosvětově: > 22 milionů lidí zemřelo; > 65 milionů infikovaných lidí > 2,5 milionu dětí ohrožených infekcí HIV > 15 000 nových případů infekce HIV denně > 12 milionů dětí ztratilo rodiče" class="link_thumb"> 2 !} AIDS dnes Celosvětově: >22 milionů lidí zemřelo; > 65 milionů nakažených > 2,5 milionu dětí ohrožených infekcí HIV > každý den nové případy infekce HIV > 12 milionů dětí přišlo o rodiče 22 milionů lidí; > 65 milionů nakažených > 2,5 milionu dětí - riziko infekce HIV > 15 000 nových případů infekce HIV denně > 12 milionů dětí přišlo o rodiče" > 22 milionů lidí; Infikovaných > 65 milionů lidí > 2,5 milionu dětí - riziko infekce HIV > 15 000 nových případů infekce HIV denně > 12 milionů dětí přišlo o rodiče“ > 22 milionů lidí; > 65 milionů nakažených > 2,5 milionu dětí ohrožených infekcí HIV > 15 000 nových případů infekce HIV denně > 12 milionů dětí přišlo o rodiče" title="AIDS dnes Celosvětově: > 22 milionů lidí zemřelo; > 65 milionů infikovaných lidí > 2,5 milionu dětí ohrožených infekcí HIV > 15 000 nových případů infekce HIV denně > 12 milionů dětí ztratilo rodiče"> title="AIDS dnes Celosvětově: >22 milionů lidí zemřelo; > 65 milionů infikovaných lidí > 2,5 milionu dětí ohrožených infekcí HIV > 15 000 nových případů infekce HIV denně > 12 milionů dětí ztratilo rodiče"> !}

1981 - objeveno onemocnění AIDS 1983 - byl identifikován původce AIDS (Montagnier et al., 1983; Gallo et al., 1983) - retrovirus, později pojmenovaný HIV 1987 - první klinické testy kandidáta proti HIV/ AIDS-vakcíny (USA) 2004 – v Rusku začaly první klinické zkoušky vakcín proti HIV/AIDS

G8 schválila na summitech v roce 2004 a 2006 Globální projekt vakcíny proti AIDS. Věříme, že je správný čas, aby se hlavní vědecké a další zainteresované strany – veřejný i soukromý sektor v rozvinutých i rozvojových zemích – spojily organizovanějším způsobem... Podporujeme tento koncept a vyzýváme k vytvoření globálního HIV Vaccine Enterprise (G8 Summit, St. Petersburg 2006)

Vakcína proti HIV/AIDS Imunitní odpověď Zkříženě neutralizující protilátky Široce reaktivní CD4+ T buňky Zkříženě reaktivní CD8+ CTL Mukózní imunita Dlouhodobá imunitní paměť Blokování (nebo odstranění) CC chemokinových receptorů Cíle imunitní odpovědi Obalové proteiny: gp120, gp41 Strukturální proteiny: Gag , Pol Regulační proteiny: Tat, Rev, Nef Doplňkové proteiny: Vpr Podtypy A, B, C, D, E, F, G, H, J, K Další vlastnosti Bezpečnost Levná a snadná výroba Stabilita Snadné použití Kombinace různých variant kandidátských vakcín a různých imunizačních strategií Proteiny Peptidy Částice podobné virům Virové a bakteriální vektory DNA vakcíny Adjuvans 1. Snížený přenos viru 2. Kontrola replikace viru 3. Sterilizační imunita

HUMORALNÍ IMUNITNÍ ODPOVĚĎ: cílem jsou viriony HIV (extracelulární fáze životního cyklu viru) CD4 CCR5 atatát HIV CD4 + buňka Neutralizační protilátky zabraňují infekci buněk Účinná vakcína musí vyvolat humorální a buněčnou imunitní odpověď

Humorální kontrola infekce HIV Neutralizace Komplement-dependentní lýza Opsonizace a fagocytóza Protilátka-dependentní buněčná cytotoxicita neutralizující protilátky neneutralizující protilátky Fc receptor Perforin efektorových buněk granzymy komplementový receptor infikovaný buněčný komplex komplementu C1 HIV M.Huber, A.Trkola (2007)

BUNĚČNÁ IMUNITNÍ ODPOVĚĎ: cílové - infikované buňky (buněčné stadium životního cyklu viru) CD8 CD8 + MHC I HIV viriony Buňka infikovaná TCR HIV peptid Cytotoxické lymfocyty ničí buňky infikované HIV Účinná vakcína by měla vyvolat humorální a buněčnou odpověď CD4+CD4 +CD4+CD4+

Obtíže při získávání vakcíny proti infekci HIV/AIDS Na rozdíl od jiných infekcí (mor, neštovice) nejsou známy případy přirozeného zotavení v přírodě v důsledku aktivity imunitního systému Schopnost HIV integrovat se do lidského genomu Nedostatek adekvátní zvířecí model infekce HIV/AIDS Variabilita HIV-1 (subtypy + rekombinantní formy) Tradiční „Pasteurovy“ metody výroby vakcín se ukázaly jako neúčinné při vývoji vakcín proti infekci HIV/AIDS

IMUNOGENY AKTIVUJÍCÍ HUMORÁLNÍ IMUNITNÍ ODPOVĚĎIMMUNOGENY AKTIVUJÍCÍ HUMORIÁLNÍ IMUNITNÍ ODPOVĚĎ INAKTIVOVANÝ HIV REKOMBINANTNÍ PROTEINY ČÁSTICE PODOBNÉ VIRU IMUNOGENY AKTIVUJÍCÍ BUNĚČNOU IMUNITNÍ ODPOVĚĎ PEIMPTIVNEMUSPELL KOMBINANTNÍ VIROVÉ VEKTORY REKOMBINANTNÍ BAKTERIÁLNÍ VEKTORY REKOMBINANTNÍ IMUNOGENY DNA, KTERÉ AKTIVUJÍ JAK BUNĚČNÉ I HUMORALNÍ IMUNITNÍ REAKCESIMUNOGENY, AKTIVAČNÍ A BUNĚČNÁ A HUMORALNÍ IMUNITNÍ ODPOVĚĎ OMEZENÉ KOMPLEXNÍ IMUNOGENY HIV („PRIME-BOOST“-IMUNIZACE)

Vakcíny proti HIV-1, které prošly klinickými zkouškami fáze III složení rgp120 HIV1 B (MN) rgp120 HIV1 B (MN) rgp120 HIV1 E (A244) rgp120 HIV1 E (A244) podjednotkové vakcíny založené na rekombinantních vakcínách s podjednotkovým obalem HIV-1 rekombinantní obalový protein HIV-1 producent savčích buněk (CHO) AIDSVAX B/E AIDSVAX B/B rgp120 HIV1 B (MN) rgp120 HIV1 B (MN) rgp120 HIV1 B (GNE8) rgp120 HIV1 B (GNE8) umístění Thajsko Thajsko USA, Kanada , Portoriko, Nizozemsko počet dobrovolníků vývojář, výrobce a organizátor pokusu - VaxGen vývojář, výrobce a organizátor pokusu - VaxGen Na základě výsledků testů bylo zjištěno, že obě vakcíny jsou neúčinné

MRKAd5 - Vakcína založená na směsi rekombinantních adenovirů sérotypu 5; (vyvinutý společností Merck) - Obsahuje antigeny gag, pol, nef; Klinická studie byla zastavena z důvodu vyššího výskytu infekce HIV mezi příjemci vakcíny ve srovnání s kontrolní skupinou dobrovolníků, kteří dostávali placebo; - Dobrovolníci – 3000 lidí s různými titry protilátek proti adenoviru, zástupci z různých regionů a ras; - Fáze IIb klinických studií; Výsledek: Nebyl žádný rozdíl ve virové zátěži mezi dobrovolníky infikovanými HIV, kteří dostávali vakcínu, a placebem; IAVI, 2007

VICHREPOL je první kandidátní vakcína proti infekci HIV/AIDS v Rusku, která úspěšně prošla preklinickými testy a byla zařazena do klinických studií. Hlavním cílem klinických studií fáze I je posouzení bezpečnosti a snášenlivosti vakcíny HIVREPOL a také počáteční studie její imunogenicity (k účasti ve studiích jsou přijímáni zdraví dobrovolníci neinfikovaní HIV). Důležitým úkolem testování vakcíny HIVREPOL je vytvořit v Ruské federaci potřebnou infrastrukturu pro provádění laboratorních a klinických zkoušek vakcín proti HIV/AIDS v souladu s mezinárodními standardy.

Získání povolení k provádění klinických zkoušek Předklinické zkoušky Předklinické zkoušky GISC GISC Výbor MIBP Výbor MIBP Výzkum Pojištění Výzkum Pojištění Federální etický výbor Federální etický výbor Federální služba pro dohled ve zdravotnictví Federální služba pro dohled ve zdravotnictví

Klinické zkoušky vakcíny HIVREPOL: BEZPEČNOST Testy všech pěti dávek vakcíny byly dokončeny Lék je dobře snášen, apyrogenní, nebyly zaznamenány žádné lokální zánětlivé reakce V důsledku očkování nebyly zaznamenány žádné nežádoucí vedlejší účinky ani nežádoucí změny klinického stavu. a byly zjištěny biochemické parametry

Klinické studie vakcíny HIVREPOL: IMUNOGENITA Imunitní odpověď se zvyšuje se zvyšující se dávkou Vakcína vyvolává lymfoproliferativní odpověď Maximální imunitní odpovědi je dosaženo po 4. imunizaci Vakcína indukuje tvorbu protilátek proti HIV-specifickým antigenům u dobrovolníků

Hlavní strategie preventivní slizniční imunizace jsou imunizace DNA vakcínami; exprese HIV genů ve virových vektorech; použití peptidových vakcín; použití částicových vakcín podobných virům; vývoj slizničních adjuvans; kombinace primingu s DNA vakcínou a booster imunizace virovým nebo bakteriálním vektorem exprimujícím HIV geny.

Cesty imunizace, které navozují slizniční imunitu Orální imunizace Intranazální imunizace Intrarektální imunizace Intravaginální imunizace Intrauretrální imunizace Imunizace přes cílové lymfatické uzliny – ileální nebo inguinální Intrarektální nebo intravaginální imunizace může být zesílena orální nebo intranazální imunizací. Intramuskulární imunizace může být také použita ke zvýšení imunitní odpovědi.

Kandidáti vakcíny používané pro slizniční imunizaci (laboratorní a klinické studie) Možnosti imunitní odpovědi Živé rekombinantní vektorové vakcíny rMVA (gp160); rMVA (Gag-Pol)+ IL2 DNA; rMVA (Env)+CT rAD Rekombinantní virus chřipky (ELDKWA) Inaktivovaný virus chřipky + SHIV-HPV Atenuovaný virus venezuelské koňské encefalitidy VEE-VPR Rekombinantní poliovirus rVSV (env-gag SIV) rBCG-V3J1; rBCG-nef Listeria monocytogenes, Lmdd-gag Salmonella + gag proteiny SIV SAL-HIV D (Salmonella enteridis E23 + pcDNA-TCI) Systémové a slizniční protilátky a CTL vakcíny na bázi peptidů Gal/Pol peptid+mCT; Gal/Pol peptid+CpG/CT Env peptid ve fúzním proteinu PLG-UEA1 Th-CTL (pan-DR-Th epitop a CTL epitop z HIV-1 pol) + CpG gp120 HIV, gag p27 SIV a CCR5 peptidy + adjuvans HSP70 VC1 + CT Systémové a slizniční protilátky a CTL viru podobné částice HIV Env-CTB Chřipka HA/HIV Env BPV-gp41 CombiHIVvac HPV (pcDNA-TCI)-TBI. HPV-gp120 Systémové a slizniční protilátky a CTL podjednotkové vakcíny HVJ-lipozom gp160 Gp41-CTB (rostlinná) Gp120+mCT p17 + MALP-2 p24 + CT Systémové a slizniční protilátky a CTL DNA vakcíny Mikroenkapsulovaný gp160DNA-Ugp160 protein DNA gp160DNA σ160 1-PL + DNA Systémové a slizniční protilátky a CTL

Kandidáti terapeutické anti-HIV vakcíny a imunologické parametry hodnocené v klinických studiích u dobrovolníků infikovaných HIV Typ Kandidát na vakcínu Parametry imunogenity Podjednotka rgp160 MN rgp120, IIIB rgp120, SF2 rgp120 MN rgAZp120 p24-VLP+ PC2S (TLP8) p24-VLP8 PC2 MN (env peptidy) HIV-1 imunogen (gp120, gp160 depletovaný) lipopeptidový imunogen (gag) Tat toxoid Lymfoproliferativní odpověď, CTL, HRT, AT, ADCC Funkční AT (neutralizující AT, ADCC, inhibice fúze, blokování CD4), vazba na antigen Abs (gp120/gp160, V3, rgp120, p24, tat, Ty, peptidy) Imunitní aktivace Virové vektory ALVAC vCP1452 (kanárské neštovice) + rgp160 Protilátky proti odpovídajícím antigenům a proti virovému vektoru, lymfoproliferativní odpověď, vakcína Nef, rev CTL nebo DNA tat APL (env + rev) Lymfoproliferativní odpověď, CTL, AT (nef, rev, tat, env), beta-chemokiny

Směry dalšího výzkumu Zásadní molekulárně biologický, virologický, imunologický výzkum zaměřený na vývoj zásadně nových strategií pro tvorbu anti-HIV/AIDS vakcín Tvorba nových imunogenů, adjuvans, zlepšení imunizačních protokolů Zlepšení experimentálních zvířecích modelů Výzkum genetické podstaty rezistence/ citlivost na infekci HIV/AIDS Slizniční imunizace výzkum a vývoj vhodných kandidátů vakcín a imunizačních protokolů Vývoj klinických studií

Státní vědecké centrum "Institut imunologie FMBA Ruska" Sidorovič I.G. Gudima G.O. Nikolaeva I.A. Korobová S.A. Gornostaeva Yu.A. Ignatieva G.A. Latysheva T.V. Trubcheninova L.P. Pinegin B.V. Černousov A.D. Alekseev L.P. Ilyina N.I. Khaitov R.M. Státní výzkumné centrum SSP pojmenované po. V.P.Srbsky Klimenko T.V. Gamayunova N.V. Dmitrieva T.B. Výzkumný ústav virologický pojmenovaný po. D.I. Ivanovsky RAMS Karamov E.V. Pavlova T.V. Kornilaeva G.V. NPF "DNA-technologie" Petrova T.A. Trofimov D.Yu. Boldyreva M.N.