V současné době existuje mnoho teorií stárnutí, z nichž většina uvažuje skutečné mechanismy stárnutí - to je především teorie oxidativního poškození (Harman, 1987; Sohal, Weindruch, 1996) a telomerická teorie - (Slovnikov A.M. , 1971, Hayflick, 1998). Tyto teorie, které odhalují základní mechanismy stárnutí, však nestanovují přímé limity pro délku života (LS), protože neurčují, jakým tempem se tyto mechanismy rozvíjejí, a tedy, jak rychle procesy stárnutí probíhají. Další část teorií je věnována vývoji stárnutí v čase, především teorii tempa života (TTZ - Pearl, 1928, Sohal, 1986; Lints, 1989).

V posledních letech se teorie oxidativního poškození stále více používá jako koncept, který co nejpřiměřeněji odráží nashromážděné poznatky o mechanismech stárnutí (Harman, 1987; Fleming et ai, 1992; Sohal, Weindruch, 1996; Orr, 1996; Zhizhina a Blukhterová, 1999). Tato teorie tvrdí, že stárnutí je způsobeno produkcí oxidantů, které poškozují tělesné struktury, a že „životnost organismů se stejnou rychlostí metabolismu by měla korelovat s úrovní jejich antioxidační ochrany“ (Fleming et al., 1992). Nyní byl vytvořen úzký vztah mezi TAT a teorií oxidativního poškození: „Teorie rychlosti života ve stárnutí může být vyjádřena jako teorie volných radikálů založená na skutečnosti, že volné radikály se vyskytují jako normální produkt metabolismu“ (Parsons, 1996).

Všechny moderní teorie stárnutí jsou do jisté míry spojeny s konceptem tělesné homeostázy. Genetické studie odhalily hluboké vazby mezi očekávanou délkou života a tělesnými schopnostmi (Tatar, 1999). V teoretické gerontologii je pojem homeostázy uvažován v širším kontextu než v jeho klasickém chápání (Arking, 1991; Holliday, 1995). Ve fyziologii je homeostáza považována za udržování stálosti chemického složení tělesných tekutin (Cannon, 1932; Sarkisov, 1981; Novoseltsev, 1978). Fyziologické mechanismy homeostázy k tomu zajišťují dodávání kyslíku (krevní oběh, dýchání) a živin (trávicí systém), jakož i odstraňování odpadních látek (vylučovací systémy). Pro gerontologii je zajímavá stálost buněčných struktur - somatická homeostáza, která je udržována molekulárně genetickými a buněčnými mechanismy (Sohal, Weindruch, 1996; Tatar, 1999).

Fyziologické mechanismy homeostázy fungují v rychlejším časovém měřítku než somatické, což je pro teoretickou gerontologii zásadní. důležitý fakt. U lidí pokrývá rychlá časová škála rozsah od několika sekund do několika hodin (například sekvenční mechanismy v oběhovém systému se zapínají v tomto rozsahu - Guyton, 1982). Pomalá časová škála odráží změny v somatických mechanismech homeostázy související s věkem (Comfort, 1967; Frolkis a Muradyan, 1992).

Důležitým aspektem homeostatického přístupu ke stárnutí je koncept přirozené smrti jako „smrt stáří“. „Lékařský model nemoci… předpokládá, že smrt je vždy výsledkem rozvoje nemoci; kdyby nebyla nemoc, nebyla by ani smrt“ (Fries, 1980; Hyflik, 1998). Ve skutečnosti se od určitého věku schopnost těla udržovat homeostázu snižuje a v určitém okamžiku i nepatrné poruchy znemožňují její obnovu. „Nevyhnutelným výsledkem je přirozená smrt, dokonce i bez nemoci“ (Fries, 1980, s. 131). Přirozená smrt stářím v důsledku vyčerpání homeostatických zdrojů se však stává nápadnou příčinou smrti pouze tehdy, když jsou jedinci zcela chráněni před vlivy prostředí. Dnes to platí pouze pro populace pokusných zvířat, zejména hmyzu.

Na základě moderní verze teorie tempa života byl vyvinut homeostatický model stárnutí, ve kterém je fyziologické stárnutí spojeno s akumulací oxidativního poškození v těle v rámci obecných biologických představ o homeostáze organismu. tělo (Novoseltsev a kol., 1997, Novoseltsev a kol., 2000)

Dospělý hmyz vstupuje do životního cyklu s homeostatickými mechanismy (jejich síla So je dána genotypem) a antioxidačním obranným mechanismem (vnímavost těla k působení oxidantů je dána i jeho genotypem, který určuje věkový vzorec jeho „oxidačního zranitelnost" B.

Životní procesy jsou spojeny se spotřebou kyslíku (jejíž rychlost spotřeby je popsána časovým vzorcem Wz). Úměrně se spotřebou kyslíku v těle se produkují oxidanty a hromadí se oxidační poškození, které vede k věkem podmíněnému poklesu hodnoty S. V důsledku toho se postupně snižuje dodávka kyslíku do těla a současný kvazistacionární hladina kyslíku, označená symbolem X, pomalu klesá a v určitém věku klesá na maximální přípustnou hladinu XD Po dosažení této hladiny nastává smrt.

Stárnutí je tedy prezentováno jako věkem podmíněný pokles homeostatických schopností organismu a rychlost stárnutí je dána dvěma faktory – rychlostí spotřeby kyslíku (s vedlejším efektem v podobě produkce oxidantu) a účinností antioxidačních látek. ochrana.

2 HLAVNÍ MODERNÍ TEORIE STÁRNUTÍ ŽIVÉHO ORGANISMU

Všechny teorie stárnutí lze podmíněně rozdělit do dvou velkých skupin: evoluční teorie a teorie založené na náhodném poškození buněk. Ti první věří, že stárnutí není nezbytnou vlastností živých organismů, ale naprogramovaným procesem. Podle nich se stárnutí vyvinulo v důsledku evoluce kvůli některým výhodám, které přináší celé populaci. Naproti tomu teorie poškození naznačují, že stárnutí je výsledkem přirozeného procesu akumulace poškození v průběhu času, se kterým se tělo snaží bojovat, a rozdílů ve stárnutí. různé organismy je výsledkem různé účinnosti tohoto boje. Druhý přístup je nyní považován za zavedený v biologii stárnutí. Někteří badatelé však stále evoluční přístup obhajují a jiní rozdělení na evoluční teorie a teorie poškození zcela ignorují. Posledně uvedené tvrzení je částečně výsledkem změny terminologie: v některých nedávných spisech se termín „evoluční teorie“ nevztahuje k teoriím „programovaného stárnutí“, které naznačují evoluční výskyt stárnutí jako prospěšného jevu, ale k přístupu, který popisuje, proč by měly organismy stárnout, na rozdíl od otázky biochemických a fyziologických základů stárnutí. Hormonálně-genetický přístup spočívá v tom, že v průběhu života člověka počínaje narozením dochází ke zvýšení prahu citlivosti hypotalamu, což v konečném důsledku po 40 letech vede k hormonální nerovnováze a progresivnímu narušení všech typů metabolismu, včetně hypercholesterolémie.Proto léčbu nemocí stáří musíte začít zlepšením citlivosti hypotalamu.

Teorie apoptózy (buněčná sebevražda). Akademik V.P. Skulačev svou teorii nazývá teorií buněčné apoptózy. Apoptóza (řecky „pád listů“) je proces programované buněčné smrti. Jak se stromy zbavují částí, aby zachovaly celek, tak každá jednotlivá buňka, která prošla svým životním cyklem, musí odumřít a na její místo musí nastoupit nová. Pokud se buňka nakazí virem, nebo v ní dojde k mutaci vedoucí ke zhoubnému bujení, nebo prostě exspiruje, tak aby neohrozila celý organismus, musí zemřít. Na rozdíl od nekrózy - násilné smrti buněk v důsledku traumatu, popálenin, otravy, nedostatku kyslíku v důsledku ucpání krevních cév atd., se buňka při apoptóze úhledně rozebírá na části a sousední buňky využívají její fragmenty jako budovu materiál.
Mitochondrie také procházejí sebezničením - po prostudování tohoto procesu jej Skulachev nazval mitoptóza. K mitoptóze dochází, když je v mitochondriích produkováno příliš mnoho volných radikálů. Když je počet mrtvých mitochondrií příliš vysoký, produkty jejich rozpadu buňku otráví a vedou k její apoptóze. Stárnutí je podle Skulačova důsledkem toho, že v těle více buněk umírá, než se rodí, a odumírající funkční buňky jsou nahrazeny pojivovou tkání. Podstatou jeho práce je hledání metod, jak čelit destrukci buněčných struktur volnými radikály. Stáří je podle vědce nemoc, která se dá a měla by léčit, lze deaktivovat program stárnutí organismu a tím vypnout mechanismus, který nám zkracuje život.

Podle Skulacheva je hlavním reaktivním druhem kyslíku, který vede ke smrti mitochondrií a buněk, peroxid vodíku. V současné době se pod jeho vedením testuje lék SKQ určený k prevenci známek stárnutí.

Teorie volných radikálů. Teorie volných radikálů, kterou téměř současně předložili D. Harman (1956) a N. M. Emanuel (1958), vysvětluje nejen mechanismus stárnutí, ale také širokou škálu patologických procesů s ním spojených (kardiovaskulární onemocnění, oslabená imunita, mozková dysfunkce , šedý zákal), rakovina a některé další). Podle této teorie jsou příčinou buněčné dysfunkce volné radikály nezbytné pro mnoho biochemických procesů – reaktivní formy kyslíku syntetizované především v mitochondriích – energetických továrnách buněk.

Pokud velmi agresivní, reaktivní volný radikál náhodou opustí místo, kde je potřeba, může poškodit DNA, RNA, proteiny a lipidy. Příroda poskytla mechanismus ochrany před přebytkem volných radikálů: kromě superoxiddismutázy a některých dalších enzymů syntetizovaných v mitochondriích a buňkách má antioxidační účinek mnoho látek, které se dostávají do těla s potravou, včetně. vitamíny A, C a E. Pravidelná konzumace zeleniny a ovoce a dokonce i pár šálků čaje nebo kávy denně vám zajistí adekvátní dávku polyfenolů, které jsou také dobrými antioxidanty. Bohužel přebytek antioxidantů – například při předávkování potravinovými doplňky – nejenže není užitečný, ale může dokonce zesílit oxidační procesy v buňkách.

Adaptačně-regulační teorie. Model stárnutí vyvinutý vynikajícím ukrajinským fyziologem a gerontologem V.V. Frolkis v 60. a 70. letech je založen na široce rozšířené představě, že stáří a smrt jsou geneticky naprogramovány. "Hlavním bodem" Frolkisovy teorie je to věkový vývoj a očekávaná délka života jsou určeny rovnováhou dvou procesů: spolu s destruktivním procesem stárnutí se rozvíjí proces „anti-aging“, pro který Frolkis navrhl termín „vitaukt“ (lat. vita – život, auctum – zvýšení ). Tento proces je zaměřen na udržení životaschopnosti těla, jeho adaptaci a prodloužení délky života. Myšlenky na anti-aging (vitaukte) se rozšířily. Takže v roce 1995 první mezinárodním kongresu k tomuto problému.

Podstatnou součástí Frolkisovy teorie je jím vyvinutá genově-regulační hypotéza, podle níž jsou primárními mechanismy stárnutí poruchy v práci regulačních genů, které řídí aktivitu strukturálních genů a v důsledku toho i intenzitu syntézy. proteinů v nich kódovaných. Porušení genové regulace související s věkem může vést nejen ke změně poměru syntetizovaných proteinů, ale také k expresi dříve neaktivních genů, výskytu dříve nesyntetizovaných proteinů a v důsledku toho ke stárnutí a buněčné smrti.

V.V.Frolkis věřil, že genově-regulační mechanismy stárnutí jsou základem pro rozvoj běžných typů patologie související s věkem – ateroskleróza, rakovina, cukrovka, Parkinsonova a Alzheimerova choroba. V závislosti na aktivaci nebo potlačení funkcí určitých genů se vyvine ten či onen syndrom stárnutí, ta či ona patologie. Na základě těchto myšlenek byla předložena myšlenka genové regulační terapie, navržená tak, aby zabránila posunům, které jsou základem vývoje patologie související s věkem.

telomerická teorie. V roce 1961 americký gerontolog L. Hayflick zjistil, že lidské fibroblasty – kožní buňky schopné se dělit – „in vitro“ se nemohou dělit více než 50krát. Na počest objevitele byl tento jev nazván „Hayflickův limit“. Hayflick však pro tento jev nenabídl žádné vysvětlení. V roce 1971 vědecký pracovník Ústavu biochemické fyziky Ruské akademie věd A.M. Olovnikov s využitím údajů o principech syntézy DNA v buňkách navrhl hypotézu, podle níž se „Hayflickův limit“ vysvětluje tím, že při každém buněčném dělení se chromozomy mírně zkracují. Chromozomy mají speciální koncové úseky – telomery, které se po každém zdvojení chromozomů o něco zkrátí a v určitém okamžiku se zkrátí natolik, že se buňka již nemůže dělit. Pak postupně ztrácí svou životaschopnost – to je podle telomerické teorie stárnutí buněk. Brilantním potvrzením Olovnikovovy teorie byl v roce 1985 objev enzymu telomerázy, který dokončuje stavbu zkrácených telomer v zárodečných a nádorových buňkách a zajišťuje jejich nesmrtelnost. Pravda, hranice 50-60 dělení zdaleka neplatí pro všechny buňky: rakovina a kmenové buňky se mohou teoreticky dělit donekonečna, v živém organismu se kmenové buňky mohou dělit ne desítky, ale tisíckrát, ale souvislost mezi stárnutím buněk a zkrácení telomer je obecně uznáváno. Je zvláštní, že se sám autor nedávno rozhodl, že hypotéza telomer nevysvětluje příčiny stárnutí, a předložil nejprve další, redusom, a pak druhý, neméně fantastický, lunární gravitační. Oba nezískali ani experimentální potvrzení, ani souhlas kolegů.

Elevační (ontogenetická) teorie stárnutí. Na počátku 50. let 20. století slavný ruský gerontolog V.M. Dilman předložil a zdůvodnil myšlenku existence jediného regulačního mechanismu, který určuje vzorce změn souvisejících s věkem v různých homeostatických (udržujících stálost) vnitřní prostředí) tělesné systémy. Podle Dilmanovy hypotézy je hlavním článkem mechanismů jak vývoje (lat. elevatio – vzestup, v přeneseném smyslu – vývoje), tak následného stárnutí těla hypotalamus – „dirigent“ endokrinního systému. hlavní důvod stárnutí je věkem podmíněné snížení citlivosti hypotalamu na regulační signály přicházející z nervový systém a endokrinní žlázy. Během 60-80 let. s pomocí experimentálních studií a klinických pozorování bylo zjištěno, že tento proces vede ke změnám funkcí souvisejícím s věkem rozmnožovací systém a hypotalamo-hypofýza-nadledvinový systém, který zajišťuje potřebnou hladinu glukokortikoidů produkovaných kůrou nadledvin - "stresových hormonů", každodenní kolísání jejich koncentrace a zvýšenou sekreci při stresu a v konečném důsledku k rozvoji stavu tzv. „hyperadaptóza“.

Stárnutí a nemoci s ním spojené jsou podle Dilmanovy koncepce vedlejším produktem realizace genetického programu ontogeneze – vývoje těla. Ontogenetický model patologie související s věkem otevřel nové přístupy k prevenci předčasného stárnutí a nemocí souvisejících s věkem, které jsou hlavními příčinami lidské smrti: srdeční choroby, zhoubné novotvary, mrtvice, metabolická imunosuprese, ateroskleróza, cukrovka starší lidé a obezita, duševní deprese, autoimunitní a některá další onemocnění. Z ontogenetického modelu vyplývá, že rozvoj nemocí a přirozené senilní změny lze zpomalit, pokud je stav homeostázy stabilizován na úrovni dosažené koncem vývoje organismu. Pokud se rychlost stárnutí zpomalí, pak, jak V.M. Dilmane, je možné zvýšit druhové limity lidského života.

Teorie akumulace mutací(Angl. Mutations akumulační teorie) je evoluční genetická teorie původu stárnutí, kterou v roce 1952 navrhl Peter Medawar. Tato teorie považuje stárnutí za vedlejší produkt přirozeného výběru (stejně jako např. evoluční vysvětlení rozvoje slepoty u jeskynních a podzemních živočichů).

Pravděpodobnost reprodukce jedince závisí na jeho věku, zvyšuje se od nuly při narození a dosahuje vrcholu u mladých dospělých (bezprostředně po dosažení puberty), poté klesá v důsledku zvýšení pravděpodobnosti smrti z vnějšku (predátoři, nemoci, nehody) a vnitřní (stárnutí) příčiny. Přitom v přirozených podmínkách se organismy jen velmi zřídka dožívají věku, kdy je stárnutí patrné, tedy úmrtnost téměř výhradně závisí na vnějších příčinách, na které stárnutí nemá vliv. Škodlivé mutace alel, které se objevují v mladém věku, jsou tak vystaveny velmi silnému evolučnímu tlaku, protože mají silný vliv na pravděpodobnost reprodukce. Na druhou stranu škodlivé mutace, které se objeví pozdě v životě, ve věku, kterého se většina populace nedožije, budou vystaveny mnohem menšímu evolučnímu tlaku, protože jejich nositelé již předali své geny další generaci a snížení počet dědiců díky těmto mutacím mírně.

Mutace mohou ovlivnit úspěšnost organismu přímo i nepřímo. Například hypotetická mutace, která zvyšuje riziko zlomeniny v důsledku snížené fixace vápníku, je méně škodlivá než mutace, která postihuje vajíčka v děloze. Z hlediska evoluce je jedno, proč je schopnost organismu reprodukce snížena. Důležité je, že u jedinců, kteří jsou nositeli škodlivé mutace, je menší pravděpodobnost reprodukce, pokud se škodlivý účinek této mutace objeví dříve v životě. Například lidé trpící progerií (genetické onemocnění s příznaky předčasného stárnutí) žijí pouze 15-20 let a prakticky nemohou předat své mutantní geny další generaci (vzhledem k tomu, že mutace je dominantní). Za takových podmínek vzniká progerie pouze jako výsledek nových mutací, nikoli z genů rodičů. Naproti tomu lidé s jiným genetickým onemocněním, Alzheimerovou chorobou, která se objevuje pozdě, stihnou opustit potomky ještě před jejím projevem. Nemoc se tedy přenáší na nové generace a je náhodná. Jinými slovy, teorie akumulace mutací zajišťuje zvýšení frekvence genetických mutací s věkem, které zůstávají v genofondu.

Teorie akumulace mutací umožňuje výzkumníkům provést několik testovatelných předpovědí. Tato teorie zejména stanoví, že závislost maximální délky života populace potomků na maximální délce života mateřského organismu by neměla být lineární, jak je pozorováno u téměř jakéhokoli jiného kvantitativního znaku, který prokazuje dědičnost (například tělesná výška). To znamená, že tento vztah musí mít neobvyklý nelineární tvar se zvyšujícím se sklonem pro délku života potomků oproti délce mateřského života u rodičů s delším věkem. Tato předpověď vyplývá přímo z klíčového tvrzení teorie, že rovnovážná frekvence genů, kde je možná škodlivá mutace, by se měla zvyšovat s věkem kvůli slabému evolučnímu tlaku proti těmto mutacím (frekvence rovnovážného genu znamená časově nezávislou genovou frekvenci, která určuje rovnováhu mezi výskyt mutací a evoluční tlak proti nim).

Podle teorie akumulace mutací se očekává nárůst genetických změn v maximální délce života s věkem. V heterogenní populaci tedy stejné změně fenotypu odpovídá velké množství změn v genotypu. Předpokládaný nárůst aditivní genetické variace lze detekovat studiem poměru genetických změn za podmínek podobných fenotypových změn. Tento poměr, tzv. dědičnost dlouhověkosti v užším smyslu, lze odhadnout jako dvojnásobek sklonu regresní přímky v závislosti na délce života potomka z mateřského života. Pokud je tedy věk v době smrti skutečně určen akumulací škodlivých pomalu působících mutací, očekává se, že tento sklon bude strmější s rostoucím věkem matky v době smrti. Tato předpověď byla ověřena analýzou genealogických údajů o dědičnosti u evropských královských a šlechtických rodin které jsou velmi dobře zdokumentovány. Bylo zjištěno, že sklon sestupné regresní přímky se ve skutečnosti zvyšuje s maximálním věkem předků, jak předpovídá teorie akumulace mutací. Podobné výsledky byly získány s jinými modelovými organismy, jako je ovocná muška Drosophila melanogaster.

Dnes se však teorie akumulace mutací nepotvrdila na příkladu konkrétních genů a zůstává hypotézou, která vyžaduje další potvrzení.

Teorie soma na jedno použití, někdy je teorie soma na jedno použití evolučně-fyziologický model, který se pokouší vysvětlit evoluční původ procesu stárnutí. Tuto teorii navrhl v roce 1977 Thomas Kirkwood, tehdejší spolupracovník Britského národního institutu pro biologické standardy a kontrolu, ve svém přehledový článek. Tato teorie se ptá, jak by měl organismus hospodařit se svými zdroji (v první verzi teorie šlo pouze o energii) mezi udržováním a opravou somy a dalšími funkcemi nezbytnými pro přežití. Potřeba kompromisu při využívání těchto zdrojů vyvstává v souvislosti s omezenými zdroji a nutností zvolit nejlepší způsob jejich využití.

Tato teorie byla navržena ve snaze poskytnout evoluční rámec pro pochopení existence a variací v procesu stárnutí, který je univerzální pro všechny živé organismy. Navrhuje, aby jednotlivci investovali do údržby a opravy svých soma (periferních částí těla) v souladu s jejich očekáváním budoucí délky života a reprodukčních příležitostí. Očekávání jednotlivců ohledně budoucích vyhlídek na podporu života a pravděpodobnosti reprodukce však nejsou konstantní. Pro odlišné typy a někdy dokonce i pro různé jedince v rámci hranic druhu, proto je nutné udržovat soma po různou dobu. Teorie jednorázových sumců stanoví, že druhy a populace, které jsou v průměru málo ohroženy vnějšími hrozbami a mají nízkou reprodukční rychlost, by měly do ochrany svých sumců investovat mnohem více než druhy a populace, které očekávají krátkou délku života a rychlou reprodukci. Když jsou organismy umístěny do chráněného prostředí a jsou osvobozeny od přirozeného výběru, rozdíly v opravě a údržbě soma se projeví jako mezidruhové a populační rozdíly v rychlosti stárnutí a maximální délce života.

Teorii podporuje pozorování populací divokých zvířat v přírodě, které ukazuje, že počet a aktivita predátorů ovlivňuje strategii přežití populace. Například studie populací gupek prokázaly evoluci v délce života, která nastává velmi rychle v reakci na změny v úmrtnosti. Příslušníci populace guppy, která roste v podmínkách zvýšené úmrtnosti, jsou menší velikosti, rostou rychleji, množí se ve více nízký věk a alokovat více chovných zdrojů než gupky, které žijí v podmínkách nízké vnější úmrtnosti. Kromě toho bylo navrženo, že jedním z důvodů, proč ptáci a netopýři žijí déle než podobně velká suchozemská zvířata, je to, že tím, že mohou létat, byli zbaveni velké části evolučního predačního tlaku, který suchozemská zvířata zažívají. Další studie, která potvrdila některé základy teorie, byla provedena na dvou populacích virginských vačice. Jedna populace vačice nalezená na ostrově Sapelo v Georgii nemá žádné přirozené suchozemské predátory, zatímco další na pevnině je kořistí pumy, lišek a bobcatů. V důsledku toho bylo zjištěno, že ostrovní populace rodí méně mláďat než kontinentální skupina a obecně přežívá až do druhého období rozmnožování a dostává tak druhou příležitost k rozmnožování. Členové této skupiny jsou menší velikosti, mají o 25 % delší průměrnou délku života a o 50 % delší maximální délku života než kontinentální skupina.

Je důležité poznamenat, že vzhledem k tomu, že teorie soma na jedno použití bere v úvahu pouze evoluční aspekty stárnutí, je vztah mezi spotřebou, reprodukcí a stárnutím zvažován spíše z hlediska konečného výsledku než konkrétních mechanismů. Pokud má jednotlivé zvíře schopnost reprodukce, nemůže očekávat biologickou nesmrtelnost, protože si potřebuje udržet soma pouze na takové úrovni, aby průměrný jedinec v populaci přežil po dobu nezbytnou k produkci požadovaného počtu potomků. Nedostatek možnosti rozmnožování však může mít pozitivní vliv na stárnutí a délku života. To neznamená, že existuje souvislost mezi předtuchou podpory života, reprodukcí, podporou soma a dlouhověkostí, teorie soma na jedno použití poskytuje pouze kompromis mezi podporou soma a reprodukcí zprostředkovanou procesem alokace zdrojů. Teorie naznačuje dva důvody pro změnu organismů. Za prvé, zvýšení očekávání úmrtnosti dospělých by mělo vést ke snížení podpory soma. Pokud organismus neočekává, že bude žít dlouho, má menší potřebu se chránit. Za druhé, zvýšení předvídání míry reprodukce musí vést ke snížení podpory soma, protože jednotlivci předvídají nedostatek zdrojů nezbytných pro reprodukci.

Teorie soma na jedno použití žádnou nepředpokládá specifické mechanismy podpora soma, a je tedy kompatibilní s většinou mechanistických modelů stárnutí, jako je akumulace somatických mutací, změněné proteiny, mitochondriální teorie, teorie volných radikálů atd. Navíc druhy, které mají nejnižší úroveň úmrtnosti z vnějších příčin a nízká míra reprodukce má také nejlepší ochranu před oxidativním stresem a v důsledku toho proti mutacím a poškození bílkovin. Například oprava DNA je u hlodavců mnohem horší než u primátů a myší somatické buňky jsou mnohem citlivější na chemicky vyvolaný oxidační stres než dlouhověké savčí buňky. Epiteliální buňky ledvin relativně dlouhověkých ptáků jsou také odolnější vůči chemickému a radiačnímu poškození než odpovídající buňky myší.

Celkově vzato, teorie soma na jedno použití poskytuje užitečný evoluční rámec pro pochopení procesu stárnutí. Velké množství nepřímých důkazů podporuje tuto teorii, ale chybí podrobné experimentální studie.

mitochondriální teorie. Důležitost vazby mezi molekulárním stresem a stárnutím byla navržena na základě pozorování vlivu akumulace mutací v mitochondriální DNA (mtDNA). Tyto údaje byly posíleny pozorováním nárůstu počtu buněk postrádajících cytochrom c oxidázu (COX) s věkem, což je spojeno s mutacemi mtDNA. Takové buňky mají často poruchy v produkci ATP a buněčné energetické rovnováze.

Teorie somatických mutací. Mnoho studií prokázalo nárůst počtu somatických mutací a jiných forem poškození DNA s věkem, což naznačuje, že oprava DNA je důležitým faktorem pro udržení buněčné dlouhověkosti. Poškození DNA je typické pro buňky a je způsobeno faktory, jako je drsné záření a reaktivní formy kyslíku, a proto lze integritu DNA zachovat pouze prostřednictvím opravných mechanismů. Skutečně existuje vztah mezi dlouhověkostí a opravou DNA, jak prokázal enzym poly-ADP-ribóza polymeráza-1 (PARP-1), důležitý hráč v buněčné odpovědi na poškození DNA vyvolané stresem. Vyšší hladiny PARP-1 jsou spojeny s delší životností.

Zákon úmrtnosti Gompertz - Meikham(někdy jednoduše Gompertzův zákon, Gompertzovo rozdělení) je statistické rozdělení, které popisuje úmrtnost lidí a většiny multiparních zvířat. Podle zákona Gompertz - Meikham je úmrtnost součtem složky nezávislé na věku (Meikhamův termín) a složky závislé na věku (Gompertzova funkce), která s věkem roste exponenciálně a popisuje stárnutí organismu. V bezpečných prostředích, kde vnější příčinyúmrtí chybí (v laboratorních podmínkách, v zoologických zahradách nebo u lidí ve vyspělých zemích), složka nezávislá na věku se často zmenšuje a vzorec se zjednodušuje na Gompertzovu funkci. Distribuci získal a publikoval pojistný matematik a matematik Benjamin Gompertz v roce 1832.

Podle Gompertz-Makhamova zákona je pravděpodobnost úmrtí v pevně stanoveném krátkém časovém období po dosažení věku x:

p = a + bx,

kde x - věk,

p - relativní pravděpodobnost úmrtí za určitou dobu,

a a b jsou koeficienty.

Velikost populace tedy klesá s věkem dvojnásobným exponentem:

s(x) = exp[ − m(bx + c)].

Gompertzův - Meikhamův zákon o úmrtnosti nejlépe popisuje dynamiku lidské úmrtnosti ve věkovém rozmezí 30-80 let. V oblasti vyššího věku úmrtnost neroste tak rychle, jak tento zákon úmrtnosti poskytuje.

Historicky byla lidská úmrtnost před 50. léty z velké části způsobena časově nezávislou složkou zákona o úmrtnosti (Meikhamův termín nebo parametr), zatímco složka závislá na věku (Gompertzova funkce) zůstala téměř nezměněna. Po 50. letech se obraz změnil, což vedlo ke snížení úmrtnosti v pozdní věk a tzv. „derectangularization“ (vyhlazení) křivky přežití.

Z hlediska teorie spolehlivosti je Gompertz-Makhamův zákon úmrtnosti zákonem selhání, kde míra rizika je kombinací selhání nezávislých na věku a selhání souvisejících se stárnutím, s exponenciálním nárůstem míry těchto selhání.

Gompertzův zákon je zvláštním případem Fisher-Tippettovy distribuce pro negativní věk.

Epigenetická teorie stárnutí. Buňky v průběhu času pomalu ztrácejí potlačené chromatinové markery, což může souviset s buněčnou diferenciací v těle. Ztráta represních markerů by měla dříve či později vést k derepresi dormantních transposonů, respektive ke zvýšení počtu jimi způsobených poškození DNA s následnou aktivací. buněčné systémy oprava DNA. Ty druhé kromě toho, že se podílejí na opravách DNA, způsobují také nepovolené rekombinace v telomerách. Je také možné, že transposonové rekombinázy mohou přímo iniciovat takové rekombinace. Výsledkem je, že prodloužené úseky telomerické DNA jsou přeměněny na prstence a ztraceny a telomery jsou zkráceny o délku ztracené kruhové DNA. Tento proces urychluje ztrátu telomerické DNA desetinásobně a následná apoptóza většiny buněk předurčuje stárnutí jako biologický jev. Navržená teorie je alternativou k hypotéze geneticky naprogramovaného stárnutí a hypotéze stárnutí jako důsledku kumulace chyb a poškození, vysvětluje mechanismus zrychlené ztráty telomer v případě oxidačního stresu a poškození DNA, jakož i vztah mezi stárnutím a výskytem nádorů.

Evolučně-genetický přístup. Hypotézu, která tvořila základ genetického přístupu, navrhl Peter Medawar v roce 1952 a nyní je známá jako teorie akumulace mutací. Medawar si všiml, že zvířata v přírodě se velmi zřídka dožívají věku, kdy je stárnutí patrné. Podle jeho představy alely, které se objevují v pozdějších obdobích života a které vznikají v důsledku mutací zárodečných buněk, podléhají spíše slabému evolučnímu tlaku, i když jejich působením trpí vlastnosti jako přežití a rozmnožování. Tyto mutace se tedy mohou hromadit v genomu po mnoho generací. Avšak každý jedinec, který se smrti dokázal dlouho vyhýbat, zažívá jejich účinky, které se projevují stárnutím. Totéž platí pro zvířata v chráněných podmínkách.

Později, v roce 1957, D. Williams navrhl existenci pleiotropních genů, které mají různé účinky na přežití organismů v různých obdobích života, to znamená, že jsou užitečné v mladém věku, kdy je účinek přirozeného výběru silný, ale škodlivé později, když je účinek přirozeného výběru slabý. Tato myšlenka je nyní známá jako „antagonistická pleiotropie“ (angl. Antagonistic pleiotropy).

Společně tyto dvě teorie tvoří základ moderních představ o genetice stárnutí. Identifikace odpovědných genů však měla jen omezený úspěch. Důkazy pro akumulaci mutací zůstávají kontroverzní, zatímco důkazy pro pleiotropní geny jsou silnější, ale také nedostatečně podložené. Příklady pleiotropních genů zahrnují gen telomerasy u eukaryot a sigma faktor-70 u bakterií. Přestože je známo, že mnoho genů ovlivňuje délku života různých organismů, nebyly dosud nalezeny žádné další jasné příklady pleiotropních genů.

Evolučně-fyziologický přístup. Teorie antagonistické pleiotropie předpovídá, že musí existovat geny s pleiotropním účinkem, jejichž přirozený výběr vede k nástupu stárnutí. Bylo skutečně nalezeno několik genů s pleiotropním účinkem v různých fázích života - sigma-70 u E. coli, telomeráza u eukaryot, ale nebyla prokázána žádná přímá souvislost se stárnutím, zejména proto, že nebylo prokázáno, že se jedná o typickou jev pro všechny organismy, zodpovědný za vše.efekty stárnutí. To znamená, že tyto geny lze považovat pouze za kandidáty na roli genů předpovězených teorií. Na druhou stranu řada fyziologické účinky zobrazeny bez identifikace genů odpovědných za ně. Často můžeme mluvit o kompromisech podobných těm, které předpovídá teorie antagonistické pleiotropie, aniž bychom jasně definovali geny, na kterých závisí. Fyziologický základ pro takové kompromisy spočívá v tzv. Disposable soma theory. Tato teorie se ptá, jak by měl organismus hospodařit se svými zdroji (v první verzi teorie šlo pouze o energii) mezi udržováním a opravou somy a dalšími funkcemi nezbytnými pro přežití. Potřeba kompromisu vyplývá z omezených zdrojů nebo potřeby zvolit nejlepší způsob jejich využití.

Údržba těla by měla být prováděna pouze tolik, kolik je nutné během normální doby přežití v přírodě. Například, protože 90 % divokých myší zemře během prvního roku života, většinou v důsledku vystavení chladu, bude v průběhu času investováno do přežití pouze 10 % populace. Tříletá životnost myší tak zcela postačí pro všechny potřeby v přírodě a z hlediska evoluce by se místo boje se stářím měly vynakládat prostředky například na zlepšení uchování tepla nebo rozmnožování. Životnost myši tedy nejlépe odpovídá ekologickým podmínkám jejího života.

Teorie jednorázového těla přináší několik předpokladů o fyziologii procesu stárnutí. Podle této teorie je stárnutí výsledkem nedokonalých opravných a udržovacích funkcí somatických buněk, které jsou přizpůsobeny potřebám prostředí. Poškození je zase výsledkem stochastických procesů spojených s životně důležitou činností buněk. Dlouhověkost je řízena řízením genů, které jsou za tyto funkce zodpovědné, a nesmrtelnost generativních buněk je na rozdíl od somatických buněk výsledkem velkého vynaložení prostředků a případně absence některých zdrojů poškození. OPARIN-HAILDENOVA TEORIE O PŮVODU ŽIVOTA SYSTÉMOVÁ STRUKTURÁLNÍ ORGANIZACE A SEBEORGANIZACE V ŽIVÉ PŘÍRODĚ Sacharidy

Úvod

1. Teorie stárnutí

2.2 Wernerův syndrom

2.3 Rothmund-Thomsonův syndrom

2.4 Cockayneův syndrom

2.5 Downův syndrom

5. Geny lidské dlouhověkosti

Závěr

Úvod

Očekávaná délka života je komplexní kvantitativní znak. Odhalení genetických mechanismů jejího vzniku je základním problémem vývojové biologie, evoluční genetiky a molekulární gerontologie.

Stárnutí v biologii je proces postupné inhibice hlavních funkcí těla, včetně regeneračních a reprodukčních, v důsledku čehož se tělo méně přizpůsobuje podmínkám. životní prostředí(ztrácí schopnost odolávat stresu, nemocem a úrazům), což činí smrt organismu nevyhnutelnou. I za příznivých laboratorních podmínek se stárnutí projevuje u naprosté většiny živočišných druhů.

Stárnutí probíhá u různých druhů různou rychlostí, což zjevně ukazuje, že příčinou stárnutí není pouze mechanické opotřebení, ale také genetická podmíněnost. Stárnutí je komplexní proces interakce mezi geny a prostředím, regulovaný stresem, metabolickými faktory a reprodukcí a také obrannými systémy na úrovni buňky, tkáně a organismu. Genomická regulace zatím neprokazuje, že stárnutí je „naprogramováno“. Změny v aktivitě (expresi) určitých genů pozorované během stárnutí mohou být reakcí na náhodné poškození (molekulární chyby, oxidační stres) nebo odrážet pleiotropní (mnohonásobné) vedlejší účinky genů, které řídí růst, vývoj a metabolismus.

1. Teorie stárnutí

· Molekulárně genetická teorie (Teorie, podle které je hlavní příčinou stárnutí stárnutí genetického aparátu buňky. Jedna z hlavních teorií dneška)

· Teorie telomer (V Americe v roce 1961 vědec – gerontolog L. Hayflick zjistil, že lidské fibroblasty – kožní buňky schopné dělení – „in vitro“ se mohou dělit maximálně 50krát. Teorie nebyla vyvinuta a schválena kolegy.)

· Elevační (ontogenetická) teorie stárnutí (Hlavní příčinou stárnutí je věkem podmíněné snížení citlivosti hypotalamu na regulační signály z nervového systému a žláz s vnitřní sekrecí)

· Adaptivně-regulační teorie(Teorie stárnutí, kterou v 60. a 70. letech vyvinul slavný ukrajinský fyziolog a gerontolog V.V. Frolkis, je založena na rozšířené představě, že smrt a stáří jsou geneticky naprogramovány)

· Teorie volných radikálů(Příčinou buněčné dysfunkce jsou podle této teorie volné radikály nezbytné pro řadu biochemických procesů – reaktivní formy kyslíku syntetizované především v mitochondriích – energetických továrnách buněk.)

· Stárnutí je chyba(Základem teorie bylo, že záření způsobuje mutaci buněk, což vede ke stárnutí organismu jako celku)

· Teorie apoptózy (buněčná sebevražda) (Akademik V.P. Skulačev svou teorii nazývá teorií buněčné apoptózy. Apoptóza je proces programované buněčné smrti.

teorie genu pro dlouhověkost stárnutí

2. Dědičné předčasné stárnutí

2.1 Hutchinson-Gilfordův syndrom

Extrémně vzácné onemocnění. Jeho frekvence je 1 z 1 000 000 lidí. Fenotyp pacientů je mimořádně charakteristický: malý vzrůst, „ptačí obličej“ s profilem podobným zobáku, převaha velikosti mozkové části lebky nad přední, vystupující žilní síť na kůži mozkové části, as pravidlo, nahý kvůli alopecii, často úplné, se ztrátou obočí a řas. Objevuje se prudká hypoplazie klíčních kostí, defekty tvaru a počtu zubů, suchá ztenčená kůže, téměř úplná absence podkožní tukové tkáně, opoždění vývoje, zejména fyzického. Pacientky jsou neplodné, přestože literatura popisuje případ narození dítěte u pacientky s Hutchinson-Gilfordovým syndromem. Průměrná délka života popsaných nositelů syndromu je 13 let (jediný 45letý pacient je popisován jako vzácné pozorování). Příčinou smrti je zpravidla infarkt myokardu s detekcí generalizované aterosklerózy a fibrózy myokardu při pitvě, jakož i depozit tukové látky v tkáních mozku a parenchymálních orgánech.

Oprava DNA u Hutchinson-Gilfordova syndromu je narušena: bylo zjištěno, že buňky jejích nositelů nejsou schopny zbavit se křížových vazeb DNA-protein způsobených chemickými činidly. Hlavním diagnostickým znakem buněk pacientů s tímto syndromem je však oproti normě výrazně snížený počet dělení, která jsou buňky v kultuře schopny podstoupit (tzv. limit, neboli Hayflickovo číslo). V roce 1971 A.M. Olovnikov navrhl, že chromozomální telomery se během vývoje buněk zkracují. A v roce 1992 se ukázalo, že buňky pacientů s Hutchinson-Gilfordovým syndromem se vyznačují vrozeným zkrácením telomer. Analýza vztahu mezi Hayflickovým limitem, délkou telomer a aktivitou telomerázy (enzymu schopného prodloužit konec telomerické DNA) umožňuje korelovat přirozené stárnutí a proces formování klinického obrazu u Hutchinson-Gilfordova syndromu.

Velmi nízká frekvence Výskyt této formy progerie nám umožňuje pouze hypotetizovat o typu dědičnosti. Předpokládá se, že autozomálně recesivní typ je charakteristickým znakem předčasného stárnutí.

2.2 Wernerův syndrom

Příčinou tohoto onemocnění je vadný vývoj hypofýzy (hlavní endokrinní žláza, umístěný na základně mozku; reguluje činnost hormonálního systému) i v prenatálním období následkem infekce, intoxikace, traumatu, který utrpěla těhotná žena. Je také možná dědičná predispozice k vadnému vývoji hypofýzy

Příznaky a příznaky:

§ projevující se kožní patologií - oblasti vyčerpání, atrofie, ulcerace nebo oblasti ztluštění kůže

§ předčasná plešatost a šedivění vlasů

§ cysty se někdy nacházejí v hypofýze

§ pacienti jsou poddimenzovaní (trpasličí růst) s atrofovanými genitáliemi

§ občas se vyskytuje gynekomastie (vývoj mléčných žláz u muže podle ženského typu s některými endokrinní onemocnění)

§ často vypoulené oči a šedý zákal (zákal oční čočky)

§ stížnosti na únavu

§ rentgenové vyšetření často odhalí kalcifikaci tepen, osteoporózu (onemocnění charakterizované snížením hustoty kostí, chemické složení kosti se nemění, ale její hustota klesá, pevnost klesá a zvyšuje se pravděpodobnost zlomenin)

§ v laboratorní diagnostika je zjištěna zvýšená hladina krevního cukru a pokles hladiny 17-ketosteroidů v moči (přečtěte si článek „17-ketosteroidy“ na webu)

Wernerův syndrom (VS) (dospělá progerie) je vzácné dědičné autozomálně recesivní onemocnění pojivové tkáně (M1M 272 700). Projevuje se předčasným stárnutím kůže, poškozením nervového, endokrinního, kostního a dalších tělesných systémů a také zvýšeným rizikem vzniku maligních novotvarů vnitřní orgány a kůže: sarkomy, melanomy, nemelanózní rakoviny kůže, kožní lymfomy atd. Muži ve věku 20-30 let častěji onemocní. Molekulární základ VS je spojen s mutacemi v genu WRN kódujícím DNA helikázu. U pacientů s VS byl zaznamenán pokles aktivity přirozených zabijáků, což může být příčinou zvýšení výskytu nádorů. Asociace VS s jinými syndromy předčasného stárnutí, jako je metagerie, akrogerie a progerie, však nebyla stanovena.

Oba syndromy se vyznačují zrychleným rozvojem obvyklých známek přirozeného stárnutí, v prvním případě se však začínají rozvíjet již od narození a pacienti se jen zřídka dožívají 20 let. Ve druhém případě zrychlené stárnutí začíná pubertou a délka života může dosáhnout 30-40 let. Je třeba poznamenat, že smrt nastává s fenoménem zániku funkcí charakteristických pro extrémní stáří nebo z typické patologie související s věkem, včetně rakoviny, srdečního selhání, poruch mozku a dalších onemocnění. Nedávno byl klonován gen pro Wernerův syndrom (WRN).

2.3 Rothmund-Thomsonův syndrom

vzácný dědičný komplex symptomů charakterizovaný specifickými kožními lézemi (poikiloderma, hyperkeratóza), šedým zákalem, fotosenzitivitou, degenerací vlasů, nehtů, zubů, nízkým vzrůstem, hypogonadismem, narušenou osifikací a zvýšeným rizikem vzniku maligní neoplazie. Ve vzácných případech je možná mentální retardace. Rozsah a výraz klinické příznaky pacienti se mohou velmi lišit.

Tento syndrom poprvé popsal německý oftalmolog August von Rothmund mladší v roce 1868, který zaznamenal kombinaci oboustranného šedého zákalu se zvláštní kožní lézí (dyschromie, telangiektázie) u dítěte z izolované degenerované alpské vesnice.

Mnohem později, v roce 1923, britský dermatolog M. S. Thomson popsal „dosud nepopsaný dědičné onemocnění"a nazval ji "poikiloderma congenita", jejíž charakteristiky klinického obrazu byly totožné kožní projevy, již dříve poznamenal Rothmund (autor zřejmě o publikaci německého oftalmologa nevěděl). Thomson přitom u pacienta nezaznamenal poškození oka, což bylo důvodem pro přidělení nezávislé nosologie pojmenované po něm.

Řada autorů přitom existenci Thomsonova syndromu popírá s poukazem na možnost vzniku tzv. „nekompletního“ Rothmundova syndromu, při kterém klinický obraz onemocnění, nedochází k šedému zákalu. Pokus o sladění rozdílných úhlů pohledu učinil P. Wodniansky, který navrhl používat pro tyto příznaky jednotné označení – „vrozená poikiloderma“.

V posledních třech desetiletích převládl názor na identitu syndromů, což vedlo k uvedení jmen obou autorů v nozologickém označení onemocnění – Rothmund-Thomsonův syndrom. A nakonec se O. Braun-Falco rozhodl pro termín „Rothmund-Thomsonův syndrom“, přičemž zdůraznil, že katarakta se vyvíjí přibližně u 50 % pacientů.

2.4 Cockayneův syndrom

Dědí se autozomálně recesivním způsobem, přičemž muži a ženy onemocní stejně často. V případě rozvoje této patologie lze zaznamenat atrofické změny v kůži a podkožní tukové tkáni, jejichž tloušťka se znatelně zmenšuje, je zvýšená citlivost na sluneční záření, velikost hlavy je při růstu nadměrně malá, disproporční nanismus se stává stále zřetelnějším, objevují se znaky mentální retardace. Důkladnější vyšetření ve specializované nemocnici odhalí patologické změny v orgánu zraku ( degenerativní změny sítnice, atrofie zrakového nervu). Takoví lidé často trpí ztrátou sluchu až hluchotou. Kromě toho jsou často zaznamenány poruchy nervového systému (ataxie, periferní neuropatie).

Děti s touto dědičnou patologií se rodí naprosto normální, absolutně se neliší od zdravých. Příznaky onemocnění se mohou rozvinout velmi brzy, ve věku 6 měsíců, ale ve většině případů se začnou objevovat ve 2-3 roce života. Prvním projevem Cockaynova syndromu je zvýšená citlivost na sluneční světlo v otevřených oblastech těla, která se projevuje výskytem otoku a zarudnutí po slunečním záření, které se nacházejí na obličeji ve formě motýla. Někdy se mohou objevit i bulózní vyrážky. Kromě toho dítě začíná znatelně zaostávat za svými vrstevníky v růstu, také zaostává v hmotnosti, duševní vývoj, vyznačující se emoční nestabilitou, zhoršenou chůzí, řečí. Pacienti mají charakteristický vzhled: vyhublý, nízký vzrůst, malá hlava, stařecký vzhled, „ptačí“ nos, zapadlé oči, velké uši, horní čelist vyčnívá nadměrně dopředu, přední zuby jsou silně nakloněny dopředu, končetiny jsou neúměrně dlouhé, ruce a nohy jsou velké, kůže špičky nosu, uší, prstů a rtů je cyanotická, klouby jsou deformované, dochází k zakřivení páteře, hrudník je úzký. Při dirigování rentgenové vyšetření odhalit ztluštění kostí lebky, usazeniny vápenatých solí v lebeční dutině a některé další charakteristické znaky dotyčného syndromu. V důsledku vrozeného nevyvinutí žláz se snižuje intenzita pocení a slzení, srst je řídká, řídká, brzy šediví. Kromě změn na sítnici lze zaznamenat vzhled fotofobie, zákal rohovky, šedý zákal. Poruchy nervového systému se obvykle projevují koktáním a abnormálními pohyby oční bulvy. Pohlavní vývoj je ve většině případů narušen. Prognóza tohoto syndromu je nepříznivá, onemocnění probíhá neustále progredující, ve většině případů končí smrtí mezi 20. a 30. rokem na následky cévní aterosklerózy.

2.5 Downův syndrom

Vyskytuje se v důsledku genetické anomálie. Poprvé byly známky lidí s Downovým syndromem popsány v roce 1866 anglickým lékařem Johnem Langdonem Downem, jehož jméno sloužilo jako název pro tento syndrom.

Downův syndrom vzniká v důsledku genetické abnormality. Poprvé byly známky lidí s Downovým syndromem popsány v roce 1866 anglickým lékařem Johnem Langdonem Downem, jehož jméno sloužilo jako název pro tento syndrom. Příčinu syndromu objevil až v roce 1959 francouzský vědec Jerome Lejeune.

Syndrom se vyskytuje v důsledku procesu segregace chromozomů během tvorby gamet (vajíček a spermií), v důsledku čehož dítě dostává od matky (v 90% případů) nebo od otce (v 10% případů) 21. chromozom navíc. Většina lidí s Downovým syndromem má tři 21. chromozomy místo dvou; v 5-8 % případů je anomálie spojena s přítomností nikoli celého extra chromozomu, ale jeho fragmentů.

Charakteristické vnější znaky syndrom, plochý obličej se šikmýma očima (jako mongoloidní rasa, takže dříve se tato nemoc nazývala mongolismus), široké rty, široký plochý jazyk s hlubokou podélnou drážkou na něm. Hlava je kulatá, svažující se úzké čelo, ušní boltce ve vertikálním směru snížené, s přilnavým lalokem, oči se skvrnitou duhovkou (Brushfieldovy skvrny).Srst na hlavě je měkká, řídká, rovná s nízkou růstovou linií na krku.U lidí s Downovým syndromem jsou změny končetin charakteristika - zkrácení a rozšíření rukou a nohou (akromikrie). Malíček je zkrácený a zakřivený, má pouze dvě ohybové rýhy. Na dlaních je pouze jedna příčná rýha (čtyřprstá). Abnormální růst zubů , vysoké patro, změny vnitřních orgánů, zejména trávicí trubice a srdce.

3. Geny smrti a dlouhověkosti u Drosophila melanogaster

Ovocná muška Drosophila melanogaster - dobrý model studovat genetické složky dlouhověkosti. Stejně jako v případě C. elegans byly chemickou mutagenezí indukovány mutanty Drosophila s různou délkou života. Mezi získanými liniemi některé měly mutace v genu superoxiddismutázy (SOD). Mutanti homozygotní pro tento gen se vyvíjeli normálně, ale jejich trvání dospělost snížila z 60 na 10 dní. Ukázalo se, že takoví mutanti mají přecitlivělost na látky, které produkují volné radikály, a jejich spermie nejsou dostatečně aktivní. To může naznačovat důležitost SOD při ochraně DNA před poškozením během gametogeneze. Na druhou stranu jedinci se zvýšeným počtem kopií genů SOD a katalázy měli delší průměrnou a maximální délku života. Zrychlené stárnutí u D. melanogaster vyplývá nejen z mutací specifických genů, ale také ze změn exprese epigenetických faktorů. Takže ve starých mouchách to bylo nalezeno prudký pokles exprese proteinu elongačního faktoru EF-la, předcházející obecnému poklesu syntézy proteinů. Přidání dalších kopií genu EF-la do genomu mouchy pomocí genetické manipulace vedlo k významnému zvýšení délky života těchto much.

Mezi liniemi ovocných mušek s vložením P-prvku byly nalezeny dlouhověké mutanty Indy (ještě nejsem mrtvý) s dvojnásobným zvýšením průměrné délky života a 50% prodloužením maximální délky života (Rogina et al., 2000). Tento gen kóduje protein homologní se savčím Na-dikarboxylázovým transportérem zodpovědným za vychytávání a zpětné vychytávání substrátů Krebsova cyklu, jako je kyselina jantarová, citrát a alfa-ketoglutarát.

Také mutace v receptoru steroidního hormonu ekdysonu vede ke zvýšení délky života Drosophila. (Simon a kol., 2003). Heterozygotní mouchy s takovými mutacemi žijí o 40–50 % déle než mouchy divokého typu a vyznačují se zvýšenou odolností vůči stresu. Postrádají defekty v oogenezi a spermatogenezi, což naznačuje, že prodloužení délky života u těchto mutantů je způsobeno změnami v reprodukčním systému.

4. Telomerní teorie stárnutí

Americký biochemik a gerontolog L. Hayflick L. v roce 1961. publikované studie o délce života lidských fibroblastů in vitro. Bylo zjištěno, že buňky se mohou dělit (a tedy sebeobnovovat) maximálně 50krát. Tento jev se nazývá Hayflickův limit. Sám vědec nedokázal pro objevený jev nabídnout dostatečně rozumné vysvětlení. Později, v roce 1971. Výzkumník Ústavu biochemické fyziky Ruské akademie věd A.M. Olovnikov s využitím údajů o principech syntézy DNA v buňkách navrhl hypotézu, podle níž se „Hayflickův limit“ vysvětluje tím, že při každém buněčném dělení se chromozomy mírně zkracují. Chromozomy mají speciální koncové úseky – telomery, které se po každém zdvojení chromozomů o něco zkrátí a v určitém okamžiku se zkrátí natolik, že se buňka již nemůže dělit. Pak postupně ztrácí svou životaschopnost – to je podle telomerické teorie stárnutí buněk.

Některé buňky jsou schopny se neustále dělit. Například zárodečné buňky. Známé kultury rakovinných buněk, které pokračují ve svém dělení více než sto let. Tento jev byl vysvětlen v roce 1985, kdy byl objeven enzym, který umožňuje obnovit redukovaný segment DNA – telomerázu. Tento objev zase potvrdil telomerázovou teorii stárnutí.

Bylo také zjištěno, že limit 50-80 divizí lidské buňky by se měla vyčerpat přibližně za 120 let, ale ve většině případů se toho nedočkáme a do konce života organismu se telomery zkracují, jako by se buňka dělila přesně 60x. Telomery se totiž zkracují nerovnoměrně. Pomocí regresní analýzy dat o rychlosti zkracování telomer v lidských buňkách z 15 různých tkání a orgánů, ( Takubo a kol. 2002) zjistili, že se zkracují v průměru o 20-60 párů bází za rok. Autoři zdůrazňují, že délka telomer nemá jasnou korelaci s dobou obnovy buněk in vivo a je spíše individuální charakteristikou. Telomeráza je možná klíčem k branám nesmrtelnosti. Existují ale buňky, ve kterých je aktivita telomerázy prudce zvýšená a buňky se dále dělí – rakovinné buňky. Pokračovalo další studium mechanismů aktivity telomerázy.

5. Geny lidské dlouhověkosti

V současné době se uznává, že pouze jeden gen pro apolipoprotein E (ApoE) je nezbytný pro lidskou dlouhověkost. Století ukázali jasnou převahu alely ApoE E2 nad alelou E4 (Schachter et al., 1994). Převaha alely E4 naopak predisponuje k hypercholesterolémii, ischemické chorobě srdeční a Alzheimerově chorobě (nikoli však rakovině nebo cukrovce). U osob starších 90 let riziko Alzheimerovy choroby spojené s ApoE E4 dosahuje plató. Navíc, někteří stoleté lidi s polymorfismem E4/E4 jsou zcela mentálně intaktní a není známo, zda je to dáno ochranným účinkem nějakého genu nebo prostě náhodou (Finch, Ruvkun, 2001). Předpokládá se, že ApoE by měl být považován spíše za gen pro křehkost než za gen pro dlouhověkost (Gerdes et al., 2000). Geny, které určují haplotyp MHC, methylentetrafolát reduktázu a enzym konvertující ngiotenzin, si také mohou nárokovat roli genů, které určují dlouhověkost (neboli „křehkost“).

Gen proteinu p53 je také extrémně důležitý jak pro řízení evoluce rakovinných buněk, omezující jejich nekontrolovaný růst a dokonce způsobující regresi nádoru, tak pro buněčné stárnutí, kdy plní funkci odstraňování starých, nefunkčních buněk. Protein p53 se chová jako antionkogen: jeho zavedení do transformovaných buněk potlačuje jejich nekontrolovanou proliferaci. Bylo zjištěno, že pokud se normální p53 účastní řízení tkáňového růstu aktivací genů zapojených do suprese růstu, mohou jeho mutantní formy interferovat s tímto procesem a iniciovat tvorbu nádorů. Mutace v genu p53 jsou nejčastější mutace v lidských nádorových buňkách a byly nalezeny v lidských nádorech. odlišná lokalizace(Rodin, Rodin, 1998). Nedávno byly získány důkazy, že klotho lokus je spojen s přežitím člověka, definovaným jako postnatální očekávaná délka života, a je také spojen s dlouhověkostí, definovanou jako očekávaná délka života po dosažení věku 75 let (Arking et ai., 2002).

Geny pro apolipoprotein E (ApoE) a angiotenzin konvertující enzym (ACE) hrají důležitou roli v metabolismu lipidů, a protože kardiovaskulární onemocnění jsou hlavní příčinou úmrtí člověka, přímo ovlivňují délku života.

Bylo zjištěno, že omezení kalorického příjmu téměř všech biologických objektů je doprovázeno zvýšením průměrné délky života. Klíčovým biologickým parametrem je v tomto případě nízká hladina inzulinu a IGF-1. Je logické předpokládat, že geneticky podmíněné změny v genomu, vedoucí k účinkům omezení kalorií, mohou být realizovány prodloužením individuální délky života.

Obecně jsou výsledky studia genů kandidátů na lidskou dlouhověkost spíše rozporuplné. Tyto rozpory mohou být do značné míry dány heterogenitou populace a problémy adekvátního výběru jedinců jak pro zkoumanou skupinu, tak pro skupinu kontrolní.

Závěr

Data získaná v experimentech s nižšími organismy (kvasinky, hlístice, Drosophila) ukazují, že stárnutí a dlouhověkost do určité míry závisí na reakci na různé stresové faktory (De Benedictis et al., 2001). U obratlovců je imuno-neuroendokrinní samoregulační systém schopen efektivně fungovat po dlouhou dobu i přes poškození kumulující se s věkem. V tomto ohledu vyvinutý S. Franceschi et al. (2000c) se domnívají, že stárnutí savců je důsledkem chronického stresu. Schopnost zotavit se ze stresu s věkem klesá. U geneticky heterogenních lidských populací je dynamika schopnosti adekvátně, tedy v mezích srovnatelných s odpovědí zdravých jedinců, reakce na stres velmi podobná závislosti přežití na věku (De Benedictis et al., 2001). Zdá se, že zdraví století staří lidé (Franceschi et al., 2000a) představují samotný konec takové křivky, který je tvořen těmi nejvíce adaptivními jedinci, tedy těmi, kteří mají schopnost neustále se „přestavovat“ tváří v tvář výzvy v průběhu času.

Seznam použitých zdrojů

1. Frolkis V.V. / Stárnutí a prodlužování délky života. / L.: Nauka, 1988.

Vilenchik M.M. / Biologické základy stárnutí a dlouhověkosti. / M.: Medicína, 1986.

Koněv V.S. / Encyklopedie dlouhověkosti. / 2003.

Anisimov V.N. Prioritní oblasti základního výzkumu v gerontologii: příspěvek Ruska. Úspěchy gerontol. 2003; T.12. str.9-27.

Moskalev AA Genetika a epigenetika stárnutí a dlouhověkosti / Ekologická genetika, 2013. V.11, N1. C.3-11

Doučování

Potřebujete pomoc s učením tématu?

Naši odborníci vám poradí nebo poskytnou doučovací služby na témata, která vás zajímají.
Odešlete přihlášku uvedením tématu právě teď, abyste se dozvěděli o možnosti konzultace.

11. července 2008

Mechanismy stárnutí jsou poměrně složité a rozmanité. Dnes existuje několik alternativních teorií, které si částečně odporují a částečně se doplňují. Moderní biologie věnuje problému stárnutí velkou pozornost a každý rok se objevují nové skutečnosti, které umožňují hlubší pochopení mechanismů tohoto procesu.

MOLEKULÁRNÍ GENETICKÉ TEORIE

Hypotéza, že stárnutí je způsobeno změnami v genetickém aparátu buňky, je jednou z nejuznávanějších v moderní gerontologii.

Molekulárně genetické teorie se dělí na dvě velké skupiny. Někteří vědci považují změny v genomu související s věkem za dědičně naprogramované. Jiní věří, že stárnutí je výsledkem hromadění náhodných mutací. Z toho vyplývá, že proces stárnutí může být buď přirozeným výsledkem růstu a vývoje organismu, nebo důsledkem hromadění náhodných chyb v systému ukládání a přenosu genetické informace.

Teorie telomer

V roce 1961 americký gerontolog L. Hayflick zjistil, že lidské fibroblasty – kožní buňky schopné se dělit – „in vitro“ se nemohou dělit více než 50krát. Na počest objevitele byl tento jev nazván „Hayflickův limit“. Hayflick však pro tento jev nenabídl žádné vysvětlení. V roce 1971 vědecký pracovník Ústavu biochemické fyziky Ruské akademie věd A.M. Olovnikov s využitím údajů o principech syntézy DNA v buňkách navrhl hypotézu, podle níž se „Hayflickův limit“ vysvětluje tím, že při každém buněčném dělení se chromozomy mírně zkracují. Chromozomy mají speciální koncové úseky – telomery, které se po každém zdvojení chromozomů o něco zkrátí a v určitém okamžiku se zkrátí natolik, že se buňka již nemůže dělit. Pak postupně ztrácí svou životaschopnost – to je podle telomerické teorie stárnutí buněk. Brilantním potvrzením Olovnikovovy teorie byl v roce 1985 objev enzymu telomerázy, který dokončuje stavbu zkrácených telomer v zárodečných a nádorových buňkách a zajišťuje jejich nesmrtelnost. Pravda, hranice 50-60 dělení zdaleka neplatí pro všechny buňky: rakovina a kmenové buňky se mohou teoreticky dělit donekonečna, v živém organismu se kmenové buňky mohou dělit ne desítky, ale tisíckrát, ale souvislost mezi stárnutím buněk a zkrácení telomer je obecně uznáváno. Je zvláštní, že se sám autor nedávno rozhodl, že hypotéza telomer nevysvětluje příčiny stárnutí, a předložil nejprve další, redusom, a pak druhý, neméně fantastický, lunární gravitační. Oba nezískali ani experimentální potvrzení, ani souhlas kolegů.

Elevační (ontogenetická) teorie stárnutí

Na počátku 50. let 20. století slavný ruský gerontolog V.M. Dilman předložil a zdůvodnil myšlenku existence jediného regulačního mechanismu, který určuje vzorce změn souvisejících s věkem v různých homeostatických (udržujících stálost vnitřního prostředí) tělesných systémech. Podle Dilmanovy hypotézy je hlavním článkem mechanismů jak vývoje (lat. elevatio – vzestup, v přeneseném smyslu – vývoje), tak následného stárnutí těla hypotalamus – „dirigent“ endokrinního systému. Hlavní příčinou stárnutí je věkem podmíněné snížení citlivosti hypotalamu na regulační signály z nervového systému a žláz s vnitřní sekrecí. Během 60-80 let. pomocí experimentálních studií a klinických pozorování bylo zjištěno, že tento proces vede k věkovým změnám ve funkcích reprodukčního systému a systému hypotalamus-hypofýza-nadledviny, který zajišťuje potřebnou hladinu glukokortikoidů produkovaných kůrou nadledvin - „stresové hormony“, každodenní kolísání jejich koncentrace a zvýšená sekrece při stresu a v konečném důsledku až k rozvoji stavu tzv. „hyperadaptózy“.
Stárnutí a nemoci s ním spojené jsou podle Dilmanovy koncepce vedlejším produktem realizace genetického programu ontogeneze – vývoje těla. Ontogenetický model patologie související s věkem otevřel nové přístupy k prevenci předčasného stárnutí a nemocí souvisejících s věkem, které jsou hlavními příčinami lidské smrti: srdeční choroby, maligní novotvary, mrtvice, metabolická imunosuprese, ateroskleróza, diabetes mellitus v senioři a obezita, duševní deprese, autoimunitní a některé další nemoci. Z ontogenetického modelu vyplývá, že rozvoj nemocí a přirozené senilní změny lze zpomalit, pokud je stav homeostázy stabilizován na úrovni dosažené koncem vývoje organismu. Pokud se rychlost stárnutí zpomalí, pak, jak V.M. Dilmane, je možné zvýšit druhové limity lidského života.

Adaptivně-regulační teorie

Model stárnutí vyvinutý vynikajícím ukrajinským fyziologem a gerontologem V.V. Frolkis v 60. a 70. letech je založen na široce rozšířené představě, že stáří a smrt jsou geneticky naprogramovány. „Hlavním bodem“ Frolkisovy teorie je, že vývoj související s věkem a očekávaná délka života jsou určeny rovnováhou dvou procesů: spolu s destruktivním procesem stárnutí se rozvíjí proces „anti-stárnutí“, pro který Frolkis navrhl termín „ vitaukt“ (lat. vita - život, auctum - zvýšení) . Tento proces je zaměřen na udržení životaschopnosti těla, jeho adaptaci a prodloužení délky života. Myšlenky na anti-aging (vitaukte) se rozšířily. V roce 1995 se tak v USA konal první mezinárodní kongres k tomuto problému.

Podstatnou součástí Frolkisovy teorie je jím vyvinutá genově-regulační hypotéza, podle níž jsou primárními mechanismy stárnutí poruchy v práci regulačních genů, které řídí aktivitu strukturálních genů a v důsledku toho i intenzitu syntézy. proteinů v nich kódovaných. Porušení genové regulace související s věkem může vést nejen ke změně poměru syntetizovaných proteinů, ale také k expresi dříve neaktivních genů, výskytu dříve nesyntetizovaných proteinů a v důsledku toho ke stárnutí a buněčné smrti.

V.V.Frolkis věřil, že genově-regulační mechanismy stárnutí jsou základem pro rozvoj běžných typů patologie související s věkem – ateroskleróza, rakovina, cukrovka, Parkinsonova a Alzheimerova choroba. V závislosti na aktivaci nebo potlačení funkcí určitých genů se vyvine ten či onen syndrom stárnutí, ta či ona patologie. Na základě těchto myšlenek byla předložena myšlenka genové regulační terapie, navržená tak, aby zabránila posunům, které jsou základem vývoje patologie související s věkem.

STOCHASTICKÉ (PRAVDĚPODOBNÉ) TEORIE

Podle této skupiny teorií je stárnutí výsledkem náhodných procesů na molekulární úrovni. Mluvili jsme o tom výše: mnoho výzkumníků se domnívá, že stárnutí je důsledkem akumulace náhodných mutací v chromozomech v důsledku opotřebení opravných mechanismů DNA – oprava chyb, když je kopírována během buněčného dělení.

Teorie volných radikálů

Teorie volných radikálů, kterou téměř současně předložili D. Harman (1956) a N. M. Emanuel (1958), vysvětluje nejen mechanismus stárnutí, ale také širokou škálu patologických procesů s ním spojených (kardiovaskulární onemocnění, oslabená imunita, mozková dysfunkce , šedý zákal), rakovina a některé další). Podle této teorie jsou příčinou buněčné dysfunkce volné radikály nezbytné pro mnoho biochemických procesů – reaktivní formy kyslíku syntetizované především v mitochondriích – energetických továrnách buněk.

Pokud velmi agresivní, reaktivní volný radikál náhodou opustí místo, kde je potřeba, může poškodit DNA, RNA, proteiny a lipidy. Příroda poskytla mechanismus ochrany před přebytkem volných radikálů: kromě superoxiddismutázy a některých dalších enzymů syntetizovaných v mitochondriích a buňkách má antioxidační účinek mnoho látek, které se dostávají do těla s potravou, včetně. vitamíny A, C a E. Pravidelná konzumace zeleniny a ovoce a dokonce i pár šálků čaje nebo kávy denně vám zajistí adekvátní dávku polyfenolů, které jsou také dobrými antioxidanty. Bohužel přebytek antioxidantů – například při předávkování potravinovými doplňky – nejenže není užitečný, ale může dokonce zesílit oxidační procesy v buňkách.

Stárnutí je chyba

Hypotézu „stárnutí omylem“ vyslovil v roce 1954 americký fyzik M. Szilard. Při zkoumání účinků záření na živé organismy ukázal, že působením ionizujícího záření se výrazně snižuje délka života lidí a zvířat. Vlivem záření dochází v molekule DNA k četným mutacím a dochází k iniciaci některých příznaků stárnutí, jako jsou šediny popř. rakovinné nádory. Szilard ze svých pozorování usoudil, že přímou příčinou stárnutí živých organismů jsou mutace. Nevysvětlil však fakt stárnutí lidí a zvířat, která nebyla vystavena radiaci.

Jeho následovník L. Orgel se domníval, že mutace v genetickém aparátu buňky mohou být buď spontánní, nebo se mohou objevit jako reakce na agresivní faktory – ionizující záření, ultrafialové záření, vystavení virům a toxickým (mutagenním) látkám atd. Postupem času se systém opravy DNA opotřebovává, což má za následek stárnutí těla.

Teorie apoptózy (buněčná sebevražda)

Akademik V.P. Skulačev svou teorii nazývá teorií buněčné apoptózy. Apoptóza (řecky „pád listů“) je proces programované buněčné smrti. Jak se stromy zbavují částí, aby zachovaly celek, tak každá jednotlivá buňka, která prošla svým životním cyklem, musí odumřít a na její místo musí nastoupit nová. Pokud se buňka nakazí virem, nebo v ní dojde k mutaci vedoucí ke zhoubnému bujení, nebo prostě exspiruje, tak aby neohrozila celý organismus, musí zemřít. Na rozdíl od nekrózy - násilné smrti buněk v důsledku traumatu, popálenin, otravy, nedostatku kyslíku v důsledku ucpání krevních cév atd., se buňka při apoptóze úhledně rozebírá na části a sousední buňky využívají její fragmenty jako budovu materiál.
Mitochondrie také procházejí sebezničením - po prostudování tohoto procesu jej Skulachev nazval mitoptóza. K mitoptóze dochází, když je v mitochondriích produkováno příliš mnoho volných radikálů. Když je počet mrtvých mitochondrií příliš vysoký, produkty jejich rozpadu buňku otráví a vedou k její apoptóze. Stárnutí je podle Skulačova důsledkem toho, že v těle více buněk umírá, než se rodí, a odumírající funkční buňky jsou nahrazeny pojivovou tkání. Podstatou jeho práce je hledání metod, jak čelit destrukci buněčných struktur volnými radikály. Stáří je podle vědce nemoc, která se dá a měla by léčit, lze deaktivovat program stárnutí organismu a tím vypnout mechanismus, který nám zkracuje život.

Podle Skulacheva je hlavním reaktivním druhem kyslíku, který vede ke smrti mitochondrií a buněk, peroxid vodíku. V současné době se pod jeho vedením testuje lék SKQ určený k prevenci známek stárnutí.

Všechny teorie stárnutí lze podmíněně rozdělit do dvou velkých skupin: evoluční teorie a teorie založené na náhodném poškození buněk. Ti první věří, že stárnutí není nezbytnou vlastností živých organismů, ale naprogramovaným procesem. Podle nich se stárnutí vyvinulo v důsledku evoluce kvůli některým výhodám, které přináší celé populaci. Naproti tomu teorie poškození naznačují, že stárnutí je výsledkem přirozeného procesu hromadění škod, se kterými se tělo snaží bojovat, a rozdíly ve stárnutí u různých organismů jsou výsledkem různé účinnosti tohoto boje. Druhý přístup je nyní považován za zavedený v biologii stárnutí. Někteří badatelé však stále evoluční přístup obhajují a jiní rozdělení na evoluční teorie a teorie poškození zcela ignorují. Posledně uvedené tvrzení je částečně výsledkem změny terminologie: v některých nedávných spisech se termín „evoluční teorie“ nevztahuje k teoriím „programovaného stárnutí“, které naznačují evoluční výskyt stárnutí jako prospěšného jevu, ale k přístupu, který popisuje, proč by měly organismy stárnout, na rozdíl od otázky biochemických a fyziologických základů stárnutí. Hormonálně-genetický přístup spočívá v tom, že v průběhu života člověka počínaje narozením dochází ke zvýšení prahu citlivosti hypotalamu, což v konečném důsledku po 40 letech vede k hormonální nerovnováze a progresivnímu narušení všech typů onemocnění. metabolismus, včetně hypercholesterolémie. Léčba nemocí stáří proto musí začít zlepšením citlivosti hypotalamu. Existuje také mnoho dalších teorií, jako je teorie akumulace mutací, mitochondriální teorie, teorie volných radikálů a tak dále.

Proč dochází ke stárnutí? Zvažte hlavní přístupy k tomuto problému.

Evolučně-genetický přístup. Hypotézu, která tvořila základ genetického přístupu, navrhl Peter Medawar v roce 1952 a nyní je známá jako „teorie akumulace mutací“. Medawar si všiml, že zvířata v přírodě se velmi zřídka dožívají věku, kdy je stárnutí patrné. Podle jeho představy alely, které se objevují v pozdějších obdobích života a které vznikají v důsledku mutací zárodečných buněk, podléhají spíše slabému evolučnímu tlaku, i když jejich působením trpí vlastnosti jako přežití a rozmnožování. Tyto mutace se tedy mohou hromadit v genomu po mnoho generací. Avšak každý jedinec, který se smrti dokázal dlouho vyhýbat, zažívá jejich účinky, které se projevují stárnutím. Totéž platí pro zvířata v chráněných podmínkách.

Antagonistická pleiotropie. Později, v roce 1957, D. Williams navrhl existenci pleiotropních genů, které mají různé účinky na přežití organismů v různých obdobích života, to znamená, že jsou užitečné v mladém věku, kdy je účinek přirozeného výběru silný, ale škodlivé později, když je účinek přirozeného výběru slabý. Společně tyto dvě teorie tvoří základ moderních představ o genetice stárnutí. Identifikace odpovědných genů však měla jen omezený úspěch. Důkazy pro akumulaci mutací zůstávají kontroverzní, zatímco důkazy pro pleiotropní geny jsou silnější, ale také nedostatečně podložené. Příklady pleiotropních genů zahrnují gen telomerasy u eukaryot a sigma faktor y70 u bakterií. Přestože je známo, že mnoho genů ovlivňuje délku života různých organismů, nebyly dosud nalezeny žádné další jasné příklady pleiotropních genů.

Evolučně-fyziologický přístup.

Teorie antagonistické pleiotropie předpovídá, že musí existovat geny s pleiotropním účinkem, jejichž přirozený výběr vede k nástupu stárnutí. Bylo skutečně nalezeno několik genů s pleiotropním účinkem v různých fázích života - sigma-70 u bakterií, telomeráza u eukaryot, ale nebyla prokázána přímá souvislost se stárnutím, zvláště když nebylo prokázáno, že jde o typický jev pro všechny organismy, zodpovědné za všechny účinky.stárnutí. To znamená, že tyto geny lze považovat pouze za kandidáty na roli genů předpovězených teorií. Na druhé straně se ukazuje řada fyziologických účinků, aniž by se určily geny, které jsou za ně odpovědné. Často můžeme mluvit o kompromisech podobných těm, které předpovídá teorie antagonistické pleiotropie, aniž bychom jasně definovali geny, na kterých závisí. Fyziologický základ pro takové kompromisy spočívá v takzvané „teorii soma na jedno použití“.

Tato teorie se ptá, jak by měl organismus hospodařit se svými zdroji (v první verzi teorie šlo pouze o energii) mezi udržováním a opravou somy a dalšími funkcemi nezbytnými pro přežití. Potřeba kompromisu vyplývá z omezených zdrojů nebo potřeby zvolit nejlepší způsob jejich využití. Údržba těla by měla být prováděna pouze tolik, kolik je nutné během normální doby přežití v přírodě. Například, protože 90 % divokých myší zemře během prvního roku života, většinou v důsledku vystavení chladu, investice do zdrojů na přežití ovlivní v průběhu času pouze 10 % populace. Tříletá životnost myší tak zcela postačí pro všechny potřeby v přírodě a z hlediska evoluce by se místo boje se stářím měly vynakládat prostředky například na zlepšení uchování tepla nebo rozmnožování. Životnost myši tedy nejlépe odpovídá ekologickým podmínkám jejího života. Teorie jednorázového těla přináší několik předpokladů o fyziologii procesu stárnutí. Podle této teorie je stárnutí výsledkem nedokonalých opravných a udržovacích funkcí somatických buněk, které jsou přizpůsobeny potřebám prostředí. Poškození je zase výsledkem stochastických procesů spojených s životně důležitou činností buněk. Dlouhověkost je řízena řízením genů, které jsou za tyto funkce zodpovědné, a nesmrtelnost generativních buněk je na rozdíl od somatických buněk výsledkem velkého vynaložení prostředků a případně absence některých zdrojů poškození.

„Teorie volných radikálů stárnutí“. Existuje důkaz pro několik hlavních mechanismů poškození makromolekul, které obvykle fungují vzájemně paralelně nebo jsou na sobě závislé. Je pravděpodobné, že kterýkoli z těchto mechanismů může za určitých okolností hrát dominantní roli. V mnoha z těchto procesů hrají důležitou roli reaktivní formy kyslíku (zejména volné radikály) a řadu důkazů o jejich vlivu máme k dispozici již delší dobu, dnes jsou však mechanismy stárnutí mnohem podrobnější.

Teorie somatických mutací. Mnoho studií prokázalo nárůst počtu somatických mutací a jiných forem poškození DNA s věkem, což naznačuje, že oprava DNA je důležitým faktorem pro udržení buněčné dlouhověkosti. Poškození DNA je typické pro buňky a je způsobeno faktory, jako je drsné záření a reaktivní formy kyslíku, a proto lze integritu DNA zachovat pouze prostřednictvím opravných mechanismů. Skutečně existuje vztah mezi dlouhověkostí a opravou DNA. Vyšší hladiny PARP-1 jsou spojeny s delší životností.

Hromadění změněných bílkovin. Cyklování proteinů je také důležité pro přežití buněk, pro které je kritický výskyt poškozených a nadbytečných proteinů. Oxidované proteiny jsou typickým výsledkem vlivu reaktivních forem kyslíku, které vznikají v důsledku mnoha metabolických procesů buňky a často narušují správné fungování proteinu. Opravné mechanismy však nemohou vždy rozpoznat poškozené proteiny a s věkem jsou méně účinné. V některých případech jsou proteiny součástí statických struktur, jako je buněčná stěna, které nelze snadno zničit. Obrat proteinů závisí také na chaperonových proteinech, které pomáhají proteinům získat potřebnou konformaci. S věkem dochází k poklesu reparační aktivity, i když tento pokles může být důsledkem přetížení poškozených proteinů. Existují důkazy, že ke hromadění poškozených proteinů dochází s věkem a mohou být zodpovědné za onemocnění související s věkem, jako je Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba a šedý zákal.

mitochondriální teorie. Mitochondriální teorie stárnutí byla poprvé navržena v roce 1978. Její podstata spočívá v tom, že zpomalení reprodukce mitochondrií ve vysoce diferencovaných buňkách v důsledku deficitu mitochondriálních proteinů kódovaných v jádře vytváří podmínky pro vznik a selektivní selekci defektní delece mtDNA, jejíž podíl postupně zvyšuje snižuje zásobování buněk energií. V roce 1980 byla navržena radikální mitochondriální teorie stárnutí. Důležitost vazby mezi molekulárním stresem a stárnutím byla navržena na základě pozorování vlivu akumulace mutací v mitochondriální DNA (mtDNA). Tyto údaje byly posíleny pozorováním nárůstu počtu buněk postrádajících cytochrom c oxidázu (COX) s věkem, což je spojeno s mutacemi mtDNA. Takové buňky mají často poruchy v produkci ATP a buněčné energetické rovnováze.

Ztráta telomer. U mnoha lidských buněk je ztráta schopnosti buněk dělit se spojena se ztrátou telomer na koncích chromozomů, které se po určitém počtu dělení ztrácejí. To je způsobeno nepřítomností enzymu telomerázy, který je normálně exprimován pouze v zárodečných a kmenových buňkách. Nedávno bylo zjištěno, že oxidační stres (nadměrné uvolňování reaktivních forem kyslíku) může mít také vliv na ztrátu telomer, což tento proces v určitých tkáních značně urychluje.

stárnutí protein life telomere

Stárnutí je změna, která ovlivňuje všechny úrovně organizace živé hmoty a tyto přirozené změny v těle související s věkem se nazývají homeoréza .

Dnes existuje mnoho teorií, které se snaží vysvětlit stárnutí a adaptivně-regulační teorie stárnutí a neméně zajímavé teorie apoptózy, ale žádný z nich není schopen plně vysvětlit složitý proces, který se vyskytuje na všech úrovních těla, počínaje molekulou, pak - buňkou, tkání a orgánem. Každým rokem totiž narůstá množství nových poznatků o tomto procesu, což vede ke zrodu nových teorií stárnutí.

Telomerová teorie stárnutí

V 60. letech 20. století Americký gerontolog L. Hayflick zjistil, že lidské kožní buňky se mohou dělit pouze omezeně (od 40 do 60), ale nedokázal tento jev vysvětlit. Po 10 letech A.M. Olovnikov, který byl v té době jedním z pracovníků Ústavu biochemické fyziky Ruské akademie věd, na základě Hayflickových údajů navrhl, že limit buněčného dělení vzhledem k tomu, že s každým buněčným dělením chromozóm trochu zkrátí.

Věda ví, že chromozomy mají koncové části ( telomery ), které se vlivem zdvojení postupně zkracují a po čase se buňka již nemůže dělit a následně ztrácí svou životaschopnost. To je to, co způsobuje stárnutí, podle teorie telomer. Olovnikovova hypotéza byla odhalena v polovině 80. let, kdy enzym telomerasa , který dokázal v nádorových buňkách doplnit zkrácené konce chromozomu, což jim umožnilo být nesmrtelnými. Mimochodem, limit 50 dělení neplatí pro každou buňku, např. zastavit nebo rakovinné buňky lze dělit nekonečněkrát.

Mimochodem, A.M. Olovnikov následně rozhodl, že tato teorie nevysvětluje příčiny stárnutí, a předložil je redusom teorie stárnutí. V souladu se svými postuláty lineární molekula DNA redukční (a redusoma - jedná se o malou jadernou částici nacházející se v subtelomerických částech chromozomu), postupně se zkracuje v důsledku úbytku její lineární molekuly DNA, krytá proteiny , což vede k úbytku různých genů v něm obsažených. Právě toto zkracování redusomních molekul DNA slouží jako prostředek k měření biologického času a je příčinou stárnutí.

Elevační teorie stárnutí (neuroendokrinologická teorie)

V 50. letech 20. století Sovětský vědec V.M. Dilman předložil myšlenku, že existuje jediný regulační mechanismus, který určuje vzorce změn v různých tělesných systémech spojených s věkem. Hlavním článkem tohoto mechanismu je. Přesněji řečeno, hlavními příčinami stárnutí je časem pokles schopnosti hypotalamu vnímat hladiny v krvi a jeho citlivost na signály z nervového systému.

V důsledku toho se zvyšuje množství cirkulujících hormonů, což vede k různým onemocněním charakteristickým pro stáří (, , cukrovka , jiný). To vše vede ke stárnutí a smrti.

Následně se na základě výzkumů a pozorovacích dat zjistilo, že právě to vede k věkovým změnám v reprodukčním systému. Dilman tvrdil, že stárnutí je vedlejší produkt ontogeneze - vývoj organismu. Právě elevační teorie stárnutí přispěla k objevu nových přístupů k prevenci předčasného stárnutí a souvisejících chorob.

Adaptivně-regulační teorie stárnutí

byl vyvinut ukrajinským gerontologem V.V. Frolkis v 60. letech 20. století. Vychází z myšlenky, že stáří je geneticky naprogramovaný proces, nicméně V.V. Frolkis navrhl, že vývoj věku je určen rovnováhou procesu stárnutí a procesu „anti-aging“ ( vituact ) zaměřené na zvýšení průměrné délky života. Vědec vyvinul hypotézu genové regulace, podle níž je primárním mechanismem stárnutí narušení práce regulačních genů. Porušení genové regulace vede k cukrovka , ateroskleróza , a . Okamžitě byl předložen koncept genoregulační terapie, aby se zabránilo rozvoji patologií souvisejících s věkem.

Teorie volných radikálů

Teorie apoptózy (teorie buněčné sebevraždy)

Patří akademikovi V.P. Skulačov. Podle postulátů teorie apoptóza je programovaný proces stárnutí buněk. Každá buňka poté, co projde svou životní cyklus nebo v něm dojde k mutaci, musí zemřít a ustoupit novým, mladým buňkám. Tato hypotéza má stejný význam jako telomerická teorie stárnutí. Během apoptózy se buňka „samorozloží“ a její části mohou být sousedními buňkami použity jako stavební materiál. Totéž se děje s mitochondriemi, pokud produkují nadbytek volných radikálů. Když je mrtvých mitochondrií příliš mnoho, jejich produkty rozpadu vedou k apoptóze, tzn. sebevražda. A stárnutí se objevuje, když se v těle rodí méně buněk, než se rodí nových.

Teorie „stárnutí omylem“ (nebo teorie somatických mutací)

Tuto hypotézu předložil fyzik M. Szilard v roce 1954 v USA. Podle jeho výzkumu ionizující radiace zkracuje životnost živých organismů a vyskytuje se v molekulách DNA, což vede ke stárnutí. Příčinou stárnutí těla tedy podle Szilarda jsou mutace . Teorie somatických mutací však nevysvětluje, proč lidé, kteří nebyli vystaveni ozáření, stárnou. Následovník Szilarda - M. Orgel tvrdil, že s věkem se v těle hromadí genetická poškození způsobená mutacemi - náhodnými a způsobenými různými faktory ( třmen , viry , ultrafialové paprsky ), hromadí se poškození DNA, což vede ke stárnutí a opotřebení těla.

Existují i ​​další teorie stárnutí, např. teorie síťování má podobný význam jako teorie volných radikálů, teorie jednorázových (postradatelných) spór a některé další.

Mechanismy stárnutí jsou tedy složité. Dnes existuje několik teorií, které si navzájem odporují a v některých ohledech se doplňují. V moderní biologie Problémům stárnutí je věnována velká pozornost a snad se v budoucnu s prohlubováním znalostí o tomto problému najde lék na zpomalení stárnutí a prodloužení lidského života.

Vzdělávání: Vystudoval Vitebský stát lékařská univerzita obor Chirurgie. Na univerzitě vedl Radu Studentské vědecké společnosti. Pokročilé školení v roce 2010 - v oboru "Onkologie" a v roce 2011 - v oboru "Mamologie, vizuální formy onkologie".

Zkušenosti: Práce ve všeobecné lékařské síti po dobu 3 let jako chirurg (Vitebská pohotovostní nemocnice zdravotní péče, Ústřední okresní nemocnice Liozno) a krajský onkolog a traumatolog na částečný úvazek. Pracovat rok jako farmaceutický zástupce ve společnosti Rubicon.

Přednesl 3 racionalizační návrhy na téma „Optimalizace antibiotické terapie v závislosti na druhovém složení mikroflóry“, 2 práce získaly ocenění v republikové soutěži-přehled studenta vědeckých prací(kategorie 1 a 3).