"Формотерол" - инструмент, който ви позволява да дишате дълбоко. Медицински справочник geotar Formoterol за инхалация инструкции за употреба

Formoterol-native: инструкции за употреба и прегледи

Активно вещество(INN) Формотерол (Формотерол)

синоними:

Зафирон, Атимос; Оксис; Oxys Turbuhaler; Форадил; Foradil Aerolizer; Формотерол; Formoterol Easyhaler; Формотерол фумарат.

Ориз. формротерол (форадил)

Фармакокинетика:
абсорбция:
Формотерол, когато се прилага перорално в единична доза до 300 mcg, се абсорбира бързо от стомашно-чревния тракт. Както се съобщава за други инхалаторни лекарства, приблизително 90% от инхалирания формотерол се очаква да бъде погълнат и след това да се абсорбира от стомашно-чревния тракт. Това означава, че фармакокинетичните характеристики на пероралните дозирани форми са до голяма степен приложими за инхалаторните дозирани форми. Когато се приема перорално в доза от 80 mcg, абсорбцията е около 65%.
Максималната концентрация на непроменено активно вещество се достига в рамките на 15 минути - 1 час след поглъщане.
В изследвания диапазон на дозите (20-300 mcg), приложен перорално, фармакокинетиката на формотерол е линейна. Многократното перорално приложение в дози от 40-160 mcg на ден не води до значителна кумулация на лекарството.
Разпределение и метаболизъм:
Свързването с плазмените протеини е приблизително 50% - 65% (главно свързване с албумин - 34%).
В диапазона от концентрации, отбелязани след употребата на терапевтични дози от лекарството, не се постига насищане на местата на свързване.
Лекарството се метаболизира чрез директно глюкурониране (добавяне на остатък от глюкуронова киселина) и о-деметилиране, последвано от глюкурониране.
Екскреция от тялото:
Елиминирането на формотерол от кръвообращението изглежда е полифазно. Плазменият полуживот е 8 часа. Активното вещество и неговите метаболити се елиминират напълно от тялото; около 2/3 от пероралната доза се екскретира с урината (6-10% непроменена), а 1/3 с изпражненията. Максималната скорост на екскреция се достига за 1-2 часа. Полуживотът на формотерол, изчислен от скоростта на екскреция с урина, наблюдавана между 3 и 16 часа след вдишване на лекарството, е около 5 часа. Бъбречният клирънс на формотерол е 150 ml/min.

Приложение Formoterol (Formoterol): Според Physician Desk Reference (2003), формотерол фумарат е показан за продължителна (два пъти дневно - сутрин и вечер) поддържаща терапия при бронхиална астма и превенция (при възрастни и деца над 5 години) на бронхоспазъм при обратими обструктивни заболявания на дихателните пътища, вкл. при пациенти със симптоми на нощна астма, които изискват редовно вдишване на краткодействащи бета2-агонисти.
Може да се използва при астма във връзка с краткодействащи бета2-агонисти, кортикостероиди (системни или инхалаторни) и теофилин.
Употребата на Formoterol (Formoterol) формотерол фумарат "при поискване" (ако е необходимо) е показана за възрастни и деца на 12 и повече години за бърза профилактика на бронхоспазъм, причинен от физическо натоварване.
Формотерол фумарат се използва при пациенти с ХОББ, включително хроничен бронхит и емфизем, за продължителна поддържаща терапия.

ПротивопоказанияФормотерол (Формотерол): Свръхчувствителност.

Ограничения на приложението: Сърдечно-съдови нарушения, вкл. коронарна недостатъчност, аритмии, артериална хипертония, конвулсивни разстройства, тиреотоксикоза, необичаен отговор към симпатикомиметици, бременност, кърмене, възраст до 5 години (безопасността и ефикасността не са установени).
Формотерол фумарат не се препоръчва при пациенти, чиято астма се контролира само чрез несистематично вдишване на краткодействащи бета2-адренергични агонисти.

Приложение на Formoterol (Formoterol) по време на бременност и кърмене: Адекватни контролирани проучвания на формотерол фумарат при бременни жени, вкл. по време на раждането, не е извършено. Формотерол фумарат трябва да се използва по време на бременност и раждане (тъй като бета-агонистите могат да повлияят неблагоприятно на контрактилитета на матката) само в случаите, когато очакваната полза за майката надвишава потенциалния риск за плода. Формотерол фумарат се екскретира в млякото на плъхове. Не е известно дали се екскретира в кърмата при жени, но тъй като много лекарства се екскретират в кърмата, формотерол фумарат трябва да се прилага с повишено внимание при кърмещи жени (не са провеждани добре контролирани проучвания при кърмещи жени).

Странични ефекти: Страничните ефекти на формотерол фумарат са подобни на тези на други селективни бета2-агонисти и включват ангина пекторис, артериална хипо- или хипертония, тахикардия, аритмия, нервност, главоболие, тремор, сухота в устата, сърцебиене, виене на свят, конвулсии, гадене, слабост, хипокалиемия, хипергликемия, метаболитна ацидоза и безсъние.
Бронхиална астма
В контролирани клинични проучвания, формотерол фумарат (12 mcg 2 пъти дневно) е бил приеман от 1985 пациенти (деца на и над 5 години, юноши и възрастни) с бронхиална астма. Сред идентифицираните странични ефекти на формотерол фумарат с честота от 1% или повече, надвишаващи честотата на страничните ефекти в групата на плацебо, са отбелязани следните (до името е процентът на поява на този страничен ефект при формотерол фумарат група, в скоби - в групата на плацебо):
От нервната система и сетивните органи: тремор 1,9% (0,4%), виене на свят 1,6% (1,5%), безсъние 1,5% (0,8%).
От дихателната система: бронхит 4,6% (4,3%), гръдни инфекции 2,7% (0,4%), диспнея 2,1% (1,7%), тонзилит 1,2% (0,7%), дисфония 1,0% (0,9%).
Други: вирусни инфекции 17,2% (17,1%), гръдна болка 1,9% (1,3%), обрив 1,1% (0,7%).
Установено е, че три странични ефекта - тремор, световъртеж и дисфония - са дозозависими (проучени са дози от 6, 12 и 24 mcg, приемани два пъти дневно).
Безопасността на формотерол фумарат в сравнение с плацебо е проучена в многоцентрово, рандомизирано, двойно-сляпо клинично проучване при 518 деца на възраст 5-12 години с бронхиална астма, които се нуждаят от ежедневни бронходилататори и противовъзпалителни лекарства. На фона на приемане на 12 mcg формотерол фумарат 2 пъти на ден, честотата на страничните ефекти е сравнима с тази в групата на плацебо. Естеството на нежеланите реакции, открити при деца, се различава от нежеланите реакции на формотерол фумарат, отбелязани при възрастни. Нежеланите реакции в групата на формотерол фумарат при деца, които са били по-високи от тези в групата на плацебо, включват инфекции/възпаления (вирусни инфекции, ринит, тонзилит, гастроентерит) или стомашно-чревни оплаквания (коремна болка, гадене, диспепсия).
ХОББ
В две контролирани проучвания формотерол фумарат (12 mcg два пъти дневно) е прилаган на 405 пациенти с ХОББ. Честотата на нежеланите реакции е сравнима между групите на формотерол фумарат и плацебо. Сред нежеланите реакции в групата на формотерол фумарат с честота, равна или по-голяма от 1% и по-висока от тази в групата на плацебо, са отбелязани следните (до името е процентът на поява в групата на формотерол фумарат, в скоби - в групата на плацебо):
От нервната система и сетивните органи: гърчове 1,7% (0%), мускулни крампи на прасеца 1,7% (0,5%), тревожност 1,5% (1,2%).
От дихателната система: инфекции на горните дихателни пътища 7,4% (5,7%), фарингит 3,5% (2,4%), синузит 2,7% (1,7%), повишена храчка 1,5% (1,2%).
Други: болка в гърба 4,2% (4,0%), болка в гърдите 3,2% (2,1%), треска 2,2% (1,4%), сърбеж 1,5% (1, 0%), сухота в устата 1,2% (1,0%), наранявания 1,2% (0%).
Като цяло, честотата на всички случаи на сърдечносъдови нежелани реакции в двете основни проучвания е ниска и сравнима с плацебо (6,4% при пациенти, приемащи 12 mcg формотерол фумарат два пъти дневно, и 6,0% в групата на плацебо). Отбелязани са специфични сърдечносъдови странични ефекти в групата на формотерол фумарат, настъпващи с честота от 1% или повече и надвишаващи честотата на поява в групата на плацебо.
В две проучвания при пациенти, приемащи 12 mcg и 24 mcg формотерол фумарат два пъти дневно, е отбелязан дозозависим модел от седем нежелани реакции (фарингит, треска, конвулсии, повишен брой на храчките, дисфония, миалгия и тремор).
Постмаркетингово проучване
В хода на широко разпространената постмаркетингова употреба на формотерол фумарат има съобщения за тежки екзацербации на бронхиална астма, някои от които завършват фатално. Въпреки че повечето от тези случаи са отбелязани при пациенти с тежка бронхиална астма или остра декомпенсация на състоянието, няколко случая са отбелязани при пациенти с по-лека бронхиална астма. Връзката на тези случаи с приема на формотерол фумарат не е установена. Има редки съобщения за анафилактични реакции, включително тежка хипотония и ангиоедем, свързани с инхалирания формотерол фумарат. Алергичните реакции могат да се проявят като уртикария и бронхоспазъм. Не са получени доказателства за развитието на лекарствена зависимост при употребата на формотерол фумарат в клинични проучвания.

Взаимодействие: Други адренергични лекарства по време на приема на формотерол трябва да се използват с повишено внимание, тъй като съществува риск от усилване на прогнозираните симпатикомиметични ефекти на формотерол. При едновременното приложение на производни на ксантин, стероиди или диуретици може да се засили хипокалиемичният ефект на адренергичните агонисти. ЕКГ промени и/или хипокалиемия, дължащи се на несъхраняващи калий диуретици, като бримкови или тиазидни диуретици, могат внезапно да се влошат от бета-агонисти, особено когато дозата на последните е надвишена (въпреки че клиничното значение на тези ефекти е неясно , изисква се повишено внимание при едновременно предписване на лекарства от тези групи). Формотерол, подобно на други бета2-агонисти, трябва да се прилага с особено внимание, докато приемате МАО инхибитори, трициклични антидепресанти или други лекарства, които могат да удължат QTc интервала, тъй като това може да засили ефекта на адреномиметиците върху сърдечно-съдовата система (повишен риск от развитие на камерни аритмии ) . Формотерол и бета-блокерите могат взаимно да потискат ефектите един на друг, когато се прилагат едновременно. Бета-блокерите могат не само да попречат на фармакологичното действие на бета-агонистите, но също така могат да причинят тежък бронхоспазъм при пациенти с бронхиална астма.

Предозиране: Симптоми: пристъп на ангина, артериална хипер- или хипотония, тахикардия (повече от 200 удара в минута), аритмия, нервност, главоболие, тремор, гърчове, мускулни крампи, сухота в устата, сърцебиене, гадене, замаяност, умора, слабост, хипогликемия безсъние, метаболитна ацидоза. Възможен сърдечен арест и смърт (както при всички инхалаторни симпатикомиметици). Минималната смъртоносна доза за плъхове, лекувани с инхалиран формотерол фумарат, е 156 mg/kg (приблизително 53 000 и 25 000 пъти инхалирания MRDH съответно за възрастни и деца, на база телесна повърхност в mg/m2).
Лечение: спиране на формотерол фумарат, симптоматична и поддържаща терапия, мониториране на ЕКГ. Употребата на кардиоселективни бета-блокери трябва да се извършва, като се има предвид възможният риск от развитие на бронхоспазъм. Данните за ефективността на диализата при предозиране на формотерол фумарат са недостатъчни.

Дозировка и приложение: Вдишване. Бронхиална астма (поддържаща терапия): възрастни и деца на възраст 5 и повече години - 12 mcg на всеки 12 часа Ако се появят симптоми на бронхиална астма между инхалациите, трябва да се използват краткодействащи бета2-агонисти. Профилактика на астматични пристъпи, причинени от физическа активност: възрастни и юноши на 12 и повече години - 12 mcg 15 минути преди предвиденото натоварване. Повторното въвеждане е възможно не по-рано от 12 часа след предишната инхалация. ХОББ (поддържаща терапия): 12 микрограма на всеки 12 часа Максималната препоръчителна доза е 24 микрограма/ден.

Предпазни мерки: Формотерол фумарат не е предназначен за облекчаване на пристъп на бронхиална астма. Ако, докато приемате формотерол фумарат в предишна ефективна доза, започнат да се появяват пристъпи на бронхиална астма или пациентът се нуждае от повече инхалации на краткодействащи бета2-агонисти от обикновено, е необходима спешна консултация с лекар, тъй като това са чести признаци на дестабилизиране на състоянието. В този случай терапията трябва да се преразгледа и да се предпишат допълнителни лечения (противовъзпалителна терапия, като кортикостероиди); увеличаването на дневната доза формотерол фумарат е неприемливо. Не увеличавайте честотата на инхалациите (повече от 2 пъти на ден). Формотерол фумарат не трябва да се използва при пациенти с видимо влошаване или остра декомпенсация на астмата, тъй като това може да са животозастрашаващи ситуации.
При предписване на формотерол фумарат на пациенти, които преди това са приемали краткодействащи бета2-агонисти като основна терапия (например 4 пъти на ден), пациентите трябва да бъдат предупредени да спрат редовно приема на тези лекарства и да ги използват само като симптоматична терапия за обостряне на астма симптоми. Подобно на други инхалаторни бета2-агонисти, формотерол фумарат може да причини парадоксален бронхоспазъм; в този случай формотерол фумарат трябва да се спре незабавно и да се започне алтернативно лечение. При много пациенти монотерапията с бета2-агонисти не осигурява адекватен контрол на симптомите на астма; такива пациенти се нуждаят от ранно приложение на противовъзпалителни лекарства, като кортикостероиди.
Няма данни за клинично значима противовъзпалителна активност на формотерол фумарат, поради което не може да се разглежда като алтернатива на кортикостероидите. Формотерол фумарат не е предназначен да замести инхалаторни или перорални кортикостероиди; не трябва да спрете приема или да намалите дозата на кортикостероидите. Лечението с кортикостероиди при пациенти, които преди това са приемали тези лекарства през устата или чрез инхалация, трябва да продължи, дори ако състоянието на пациента се подобри в резултат на приема на формотерол фумарат. Всяка промяна в дозата на кортикостероидите, по-специално намаляването, трябва да се основава само на клинична оценка на състоянието на пациента.
Подобно на други бета2-адренергични агонисти, формотерол фумарат при някои пациенти може да причини клинично значими сърдечно-съдови ефекти (повишена сърдечна честота, повишено кръвно налягане и др.); в такива случаи приемът на формотерол фумарат трябва да се преустанови. Подобно на други бета2-агонисти, формотерол може да причини клинично значима хипокалиемия (вероятно поради вътреклетъчно преразпределение на йони), което допринася за развитието на неблагоприятни сърдечно-съдови ефекти. Намаляването на серумния калий обикновено е преходно и не изисква подмяна.
При пациенти с бронхиална астма използването на бета-блокери, вкл. за вторична профилактика на инфаркт на миокарда, е нежелателно. В такива случаи трябва да се обмисли назначаването на кардиоселективни бета-блокери, въпреки че те трябва да се използват с повишено внимание.

Специални инструкции:Капсули, съдържащи формотерол фумарат, не трябва да се приемат през устата; те трябва да се използват само чрез вдишване през специално устройство. Не издишвайте в устройството за вдишване.

Състав и форма на освобождаване на лекарството

Капсули с прах за инхалация плътен прозрачен, размер No3, светлокафяв; съдържанието на капсулите е бял или почти бял прах.

Помощни вещества: натриев бензоат - 0,02 mg, лактоза монохидрат - до 12 mg.

Съставът на обвивката на капсулата:багрило карамел (E150c) - 1,4388%, хипромелоза - до 100%.

10 броя. - блистери (3) в комплект. с устройство за вдишване. или без него - опаковки от картон.
10 броя. - блистери (6) в комплект. с устройство за вдишване. или без него - опаковки от картон.

фармакологичен ефект

Бета-агонист. Действа главно върху β2-адренергичните рецептори. Има бронходилататорно действие, спира и предотвратява бронхоспазъм. Инхибира освобождаването на хистамин, левкотриени и простагландин D 2 от мастоцити, базофили и сенсибилизирани клетки на бронхоалвеоларното дърво.

Фармакокинетика

Когато се прилага чрез вдишване, е възможно да се погълне около 90% от активното вещество. Когато се приема през устата, той бързо се абсорбира от стомашно-чревния тракт. Абсорбцията е 65%. Cmax се достига за 0,5-1 ч. Свързването с плазмените протеини е 61-64%. T 1/2 - 2-3 часа Метаболизира се основно чрез глюкурониране. Екскретира се от бъбреците (70%) и през червата (30%). Бъбречен клирънс - 150 ml / min.

При вдишване се абсорбира бързо, C max се достига след 15 минути, концентрацията на активното вещество в белите дробове след инхалация с турбухалер е 21-37%. Бионаличност - 46%. Свързване с протеини 50%. T 1/2 - 8 часа

Показания

Профилактика и лечение на бронхоспазъм при пациенти с обструктивен бронхит, бронхиална астма.

Противопоказания

Свръхчувствителност към формотерол или други бета-агонисти, деца под 5-годишна възраст.

Дозировка

Прилага се под формата на инхалация. Дозата зависи от използваната лекарствена форма и възрастта на пациента.

Странични ефекти

Може би:, гадене, сухота в устата, тремор.

Рядко:мускулни крампи, миалгия, тахикардия, виене на свят, възбуда, тревожност, нарушения на съня, нервност, повишен бронхоспазъм.

В някои случаи:реакции на свръхчувствителност (тежка артериална хипотония, уртикария, ангиоедем, сърбеж, екзантема), периферен оток, промени във вкуса.

лекарствено взаимодействие

Формотерол не трябва да се комбинира с адреномиметични средства, МАО инхибитори, трициклични антидепресанти (рискът от странични ефекти от страна на сърдечно-съдовата система се увеличава).

При едновременната употреба на производни на ксантин, кортикостероиди, диуретици увеличават вероятността от хипокалиемичен ефект на лекарството.

При едновременната употреба на хинидин, дизопирамид, прокаинамид, фенотиазини, антихистамини, трициклични антидепресанти увеличават риска от развитие на камерни аритмии.

(включително под формата на капки за очи) частично или напълно блокират действието на формотерол.

специални инструкции

Изисква се особено внимание и внимателно наблюдение, ако е необходимо да се използва формотерол при пациенти със следните съпътстващи заболявания: коронарна артериална болест; нарушения на ритъма и проводимостта, особено AV блокада III степен; тежка сърдечна недостатъчност; идиопатична субклапна аортна стеноза; хипертрофична обструктивна кардиомиопатия; тиреотоксикоза; известно или предполагаемо удължаване на QT интервала (коригиран QT >0,44 sec).

Използвайте с повишено внимание при пациенти със захарен диабет, миома на матката.

Влияние върху способността за управление на превозни средства и механизми за управление

Тремор или тревожност, които се появяват по време на лечение с бета-агонисти, могат да повлияят на способността на пациента да шофира, следователно, когато използвате формотерол, не се препоръчва да се занимавате с потенциално опасни дейности, които изискват повишено внимание, бързи психомоторни реакции.

Бременност и кърмене

По време и по време на кърмене, формотерол се използва с повишено внимание, само в случаите, когато очакваният терапевтичен ефект за майката надвишава потенциалния риск от странични ефекти за плода или детето.

Характеристики на веществото Formoterol

Бронходилататор (бета 2-агонист).

Предлага се като формотерол фумарат и формотерол фумарат дихидрат. Формотерол фумарат е бял или жълтеникав кристален прах. Лесно разтворим в ледена оцетна киселина, разтворим в метанол, в по-малка степен в етанол и изопропанол, слабо разтворим във вода, практически неразтворим в ацетон, етилацетат и диетилов етер. Молекулно тегло 840,9.

фармакология

Формотерол фумарат е дългодействащ селективен бета2 адренергичен агонист. При вдишване формотерол фумарат действа локално върху бронхите, причинявайки бронходилатация. В изследванията инвитродоказано е, че неговата активност спрямо бета 2-адренергичните рецептори, локализирани главно в гладката мускулатура на бронхите, е повече от 200 пъти по-висока от тази спрямо бета 1-адренергичните рецептори, локализирани предимно в миокарда. В миокарда са открити и бета 2-адренергични рецептори, които представляват до 10-50% от общия брой на бета-адренергичните рецептори. Точната функция на тези рецептори не е установена, но те увеличават възможността за развитие на сърдечни ефекти дори при високо селективни бета2-агонисти. Формотерол фумарат стимулира вътреклетъчната аденилатциклаза, която катализира трансформацията на АТФ в сАМР. Увеличаването на сАМР причинява отпускане на гладката мускулатура на бронхите и инхибира освобождаването на медиатори на свръхчувствителност от непосредствен тип от клетките, особено мастоцитите. Изследвания инвитропоказват, че формотерол фумарат инхибира освобождаването на медиатори (хистамин и левкотриени) от мастоцитите в белия дроб на човека. В проучвания върху животни е доказано, че формотерол фумарат инхибира индуцираната от хистамин плазмена екстравазация на албумин при анестезирани морски свинчета и индуцирания от алергени еозинофилен приток при кучета с хиперреактивност на дихателните пътища. Значението на тези факти, получени при проучвания върху животни и инвитро,е неясна за хората.

Основните странични ефекти на инхалаторните бета 2-агонисти са резултат от прекомерно активиране на системните бета-адренергични рецептори. Най-честите нежелани реакции при възрастни и юноши включват тремор и конвулсии на скелетните мускули, безсъние, тахикардия, хипокалиемия и хипергликемия.

Фармакокинетичните и фармакодинамичните връзки между сърдечната честота, ЕКГ параметрите, плазмените нива на калий и бъбречната екскреция на формотерол фумарат са проучени при 10 здрави доброволци мъже на възраст от 25 до 45 години след еднократно вдишване на 12, 24, 48 или 96 mc формотерол. Установена е линейна зависимост между бъбречната екскреция на формотерол фумарат и намаляването на плазмения калий, повишаването на плазмената глюкоза и увеличаването на сърдечната честота. В друго проучване 12 доброволци са получили единична доза от 120 микрограма формотерол фумарат (10 пъти препоръчителната единична доза). При всички субекти съдържанието на калий в кръвната плазма намалява до максимум с 0,55-1,52 mmol/l (средното максимално намаление е 1,01 mmol/l). Отбелязана е ясно изразена корелация между концентрацията на формотерол фумарат и съдържанието на калий в кръвната плазма: най-голям ефект върху нивото на калий се наблюдава 1-3 часа след достигане на Cmax на формотерол фумарат. Средно максималното увеличение на сърдечната честота се наблюдава 6 часа след приема на формотерол фумарат и възлиза на 26 удара в минута. Максималното удължаване на коригирания QT интервал (QTc), изчислено по формулата на Bazett, е средно 25 милисекунди, според формулата на Fredericia - 8 милисекунди. QTc интервалът се връща към изходното ниво 12-24 часа след прием на формотерол фумарат. Плазмените концентрации на формотерол са слабо свързани с честотата на пулса и увеличаването на QTc. Ефектите върху плазмените нива на калий, пулсовата честота, QTc интервала са известни фармакологични ефекти на лекарствения клас, към който принадлежи формотерол фумарат, така че появата им в проучване на много високи дози формотерол фумарат (120 mcg еднократно, 10 пъти препоръчителната единична доза) не беше неочаквано. Тези явления се понасят добре от здрави доброволци.

Електрокардиографските и сърдечносъдовите ефекти на формотерол фумарат са сравнени с тези на албутерол (нерегистриран в Русия) и плацебо в две 12-седмични двойно-слепи проучвания при пациенти с бронхиална астма; проучванията включват дългосрочно ЕКГ мониториране за три 24-часови периода. Няма значими разлики в камерната или суправентрикуларната ектопия между групите пациенти (в две от тези проучвания общият брой пациенти с бронхиална астма, които са получили каквато и да е доза формотерол фумарат и са подложени на непрекъснато ЕКГ мониториране, е около 200 души). Ефектът на формотерол фумарат спрямо плацебо върху ЕКГ на пациенти с хронична обструктивна белодробна болест (ХОББ) е оценен в 12-месечно проучване (не е използвано дългосрочно ЕКГ мониториране). Анализ на ЕКГ интервалите е извършен при пациенти, участвали в проучвания в Съединените щати; от тях 46 души са приемали формотерол фумарат 12 mcg 2 пъти дневно и 50 пациенти - 24 mcg два пъти дневно. ЕКГ се записва преди употреба и 5-15 минути и 2 часа след първата употреба на лекарството, след това след 3, 6 и 12 месеца лечение. Според резултатите от изследването, клинично значими остри или хронични ефекти върху ЕКГ интервалите, вкл. QTc, при лечението с формотерол фумарат не е открит. Формотерол фумарат, подобно на други бета-агонисти, може да причини изглаждане на Т вълната, депресия на ST сегмента на ЕКГ; клиничното значение на тези промени не е известно.

Толерантност.В клинични проучвания при 19 възрастни пациенти с умерена бронхиална астма, бронхопротективният ефект на формотерол фумарат е оценен чрез отговора в теста с метахолин след приемане на начална доза от 24 mcg (два пъти над препоръчителната доза) и след 2 седмици при прием на 24 mcg два пъти на ден. Толерантност към бронхопротективния ефект на формотерол фумарат, както се вижда от намаляване на бронхопротективния ефект по отношение на обема на принудително издишване за 1 s (FEV 1), се наблюдава след 2 седмици от приема на лекарството, като загубата на защитни свойства е отбелязана от края на 12-часовия период след прилагане. Няма реакции на ребаунд бронхиална хиперреактивност след прекратяване на дългосрочната терапия с формотерол фумарат.

Клинични изследвания

Проучвания при пациенти с бронхиална астма.В три големи клинични проучвания при пациенти с бронхиална астма, докато формотерол фумарат остава ефективен в сравнение с плацебо, има леко намаление на бронходилататорния отговор, оценен в рамките на 12 часа, като същевременно се запазва ефектът на формотерол фумарат, особено когато се приема по 24 mcg два пъти на ден ден (два пъти над препоръчителната дневна доза).

При проучвания с единични и многократни дози формотерол фумарат в доза от 12 mcg, максималното подобрение (показатели) на FEV 1 обикновено се отбелязва между 1 и 3 часа след приложението. Увеличение на FEV 1 в сравнение с първоначалната стойност се открива в рамките на 12 часа след употребата на лекарството при повечето пациенти.

Две 12-седмични, многоцентрови, рандомизирани, сравнителни, двойно-слепи, плацебо проучвания при възрастни и юноши на възраст 12 и повече години с умерена до тежка астма (FEV 1 е 40-80% от нормалните стойности) показват, че формотерол фумарат (12 mcg два пъти дневно) не само предизвиква значителна бронходилатация, измерена чрез FEV 1, но също така подобрява много вторични резултати от ефикасността, включително подобрения в резултатите от симптомите за комбинирана и нощна астма, както и намаляване на броя на нощните събуждания и нощите, когато пациентите използвал лекарствата спешна помощ, увеличаване на сутрешните и вечерните измервания на пиковия поток (скорост на въздушния поток).

Клинични изследвания при деца.В 12-месечно, многоцентрово, рандомизирано, двойно-сляпо, паралелно групово проучване на пациенти, лекувани с формотерол фумарат и плацебо, участват 518 деца на възраст 5-12 години с бронхиална астма, които изискват ежедневен прием на бронходилататори и противовъзпалителни лекарства. . Ефективността на терапията се оценява на първия ден, на 12-та седмица и в края на курса на лечение; според резултатите от проучването, 12-часовата ефикасност на формотерол фумарат (според измерената FEV 1) надвишава тази на групата на плацебо през всички посочени времена.

Клинични проучвания за ефикасността на формотерол фумарат при бронхоспазъм, предизвикан от физическо натоварване(ефектът е оценен като намаление на FEV 1 с повече от 20%). Четири рандомизирани, двойно-слепи, сравнителни проучвания включват 77 пациенти на възраст от 4 до 41 години. Отговорът на физическото натоварване се оценява чрез FEV1 на 15 минути, 4, 8 и 12 часа след единична доза от 12 µg формотерол фумарат и плацебо. Резултатите в групата на формотерол фумарат са значително по-добри от тези в групата на плацебо през цялото време на проследяване. Не е провеждано проучване за ефикасността на редовната употреба на формотерол два пъти дневно за предотвратяване на пристъпи на астма, предизвикани от физическо натоварване.

Клинични проучвания при пациенти с ХОББ.При клинични изпитвания с многократни дози формотерол фумарат в доза от 12 mcg при пациенти с ХОББ се забелязва изразена бронходилатация (повишаване на FEV 1 с 15% или повече) 5 минути след инхалация на първоначалната доза, продължаваща 12 часа. до две сравнителни проучвания, използващи плацебо формотерол фумарат (12 mcg), подобриха сутрешния пиков поток в сравнение с предварителното лечение.

Фармакокинетика

Фармакокинетиката на формотерол фумарат е проучена при здрави доброволци, използващи по-високи от препоръчваните дози и при пациенти с ХОББ, получаващи формотерол фумарат в терапевтични и по-високи дози. Екскрецията на формотерол с урината непроменена се използва като индиректен индикатор за системна експозиция. Разпределението на формотерол от плазмата съответства на бъбречната екскреция и T 1/2 разпределението и екскрецията са сходни. След еднократно вдишване при 12 здрави доброволци на 120 μg формотерол фумарат, той бързо се абсорбира в плазмата, достигайки C max (92 pg / ml) в рамките на 5 минути. При пациенти с ХОББ, които са получавали формотерол фумарат в доза от 12 или 24 mcg два пъти дневно в продължение на 12 седмици, неговата средна плазмена концентрация варира от 4,0-8,8 pg/ml и 8,0-17,3 pg/ml, съответно, 10 минути, 2 и 6 часа след вдишване. След инхалация на 12-96 µg формотерол фумарат от 10 здрави доброволци, екскрецията с урината на R,R- и S,S-енантиомерите на формотерол се увеличава пропорционално на дозата, т.е. абсорбцията на формотерол фумарат след инхалация е линейна в разглеждания дозов диапазон.

В проучване при пациенти с бронхиална астма, които са получавали 12 и 24 mcg формотерол фумарат чрез инхалация два пъти дневно в продължение на 4 или 12 седмици, кумулационният индекс, оценен чрез екскрецията на непроменено лекарство в урината, варира от 1,63-2,08 в сравнение с начална доза. За пациенти с ХОББ, които са използвали формотерол фумарат 12 и 24 mcg два пъти дневно в продължение на 12 седмици, кумулационният индекс, изчислен от екскрецията на непроменено лекарство в урината, е 1,19-1,38. Това потвърждава известно натрупване на формотерол фумарат в плазмата при многократни дози. Количеството формотерол фумарат, екскретиран на фона на равновесната концентрация, е почти равно на това, предвидено на базата на фармакокинетиката след еднократна доза. Предполага се, че по-голямата част от формотерол фумарат (подобно на други инхалаторни лекарства) ще бъде погълната и след това ще се абсорбира от стомашно-чревния тракт. Обвързване инвитрос плазмени протеини е 61-64% при концентрация 0,1-100 ng / ml, с албумин - 31-38% при плазмена концентрация от 5-500 ng / ml (тези плазмени концентрации надвишават тази след инхалация на 120 mg формотерол фумарат). Формотерол фумарат се метаболизира основно чрез директно глюкурониране при фенолна или алифатна хидроксилна група и О-деметилиране, последвано от конюгиране с глюкуронид при всяка фенолна хидроксилна група. Друг път на биотрансформация включва сулфатиране и деформилиране, придружено от сулфатиране. Преобладаващият път е директното конюгиране във фенолната хидроксилна група, вторият най-важен път е О-деметилирането, придружено от конюгиране във фенолната 2"-хидроксилна група. Четири изоензима на цитохром Р450 (CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9и CYP2A6). В терапевтични концентрации формотеролът не инхибира ензимите на цитохром Р450. При някои пациенти може да има недостатъчна функционална активност на единия или двата изоензима. CYP2D6и CYP2C19. Въпреки това, не е известно дали дефицитът на единия или двата изоензима може да доведе до повишаване на системната експозиция или развитие на системни странични ефекти (не са провеждани адекватни проучвания). След поглъщане на 80 микрограма радиоактивно белязан формотерол фумарат от двама здрави доброволци, 59-62% се екскретира с урината и 32-34% с изпражненията в рамките на 104 часа; техният бъбречен клирънс на формотерол фумарат е около 150 ml/min. При 16 пациенти с бронхиална астма, които са получили инхалаторно 12 микрограма или 24 микрограма формотерол фумарат, около 10% от лекарството се екскретира в урината непроменено и 15-18% - под формата на конюгати. При 18 пациенти с ХОББ, които са получавали формотерол фумарат в същите дози, тези цифри са съответно 7% и 6-9%. След еднократна инхалация на 120 μg формотерол фумарат при 12 здрави доброволци, терминалният T 1/2 (въз основа на измервания на плазмените концентрации) е 10 часа. Когато се изчислява от нивото на бъбречна екскреция, терминалният T 1/2 за R, R и S, S енантиомери на формотерол фумарат е 13,9 и 12,3 часа, съответно. След еднократно вдишване на 12-120 mcg формотерол фумарат при здрави доброволци, единична и многократна доза формотерол фумарат в доза от 12 mcg или 24 mcg при пациенти с бронхиална астма, съотношението на R, R- и S, S -енантиомери на непромененото вещество, открити в урината, са съответно 40% и 60% (съотношението на двата енантиомера остава постоянно в изследвания диапазон на дозата и няма данни за натрупване на единия от тях спрямо другия при многократни дози) .

След корекция за телесното тегло, няма значими разлики във фармакокинетичните параметри в зависимост от пола. В клинични проучвания формотерол фумарат е прилаган на пациенти в напреднала възраст с бронхиална астма (318 души на възраст 65 и повече години, 39 души на възраст 75 и повече години) и ХОББ (съответно 395 и 62 души на възраст 65 и повече години и 75 години и повече). Няма изразени разлики в безопасността и ефикасността на формотерол фумарат при възрастни и по-млади хора; инфекции на дихателните пътища с малко по-висока честота са наблюдавани при пациенти на 75 и повече години, но връзката им с приема на формотерол фумарат не е установена. При деца на възраст 5-12 години с бронхиална астма, които са получавали инхалиран формотерол фумарат в доза от 12 mcg или 24 mcg два пъти дневно в продължение на 12 седмици, кумулационният индекс, изчислен от бъбречната екскреция на непроменен формотерол фумарат, варира от 1,14 до възрастни - 1,63-2,08). В урината на деца около 6% формотерол фумарат се открива непроменен и 6,5-9% под формата на конюгати. Фармакокинетиката на формотерол фумарат при хора с чернодробно или бъбречно увреждане и при пациенти в напреднала възраст не е проучвана.

Експериментална фармакология

При проучвания върху животни (мини прасета, гризачи, кучета) са отбелязани случаи на аритмии и внезапна смърт с хистологично потвърдена миокардна некроза при едновременната употреба на бета-агонисти и производни на метилксантин. Клиничното значение на тези факти за хората не е определено.

Канцерогенност, мутагенност, ефект върху фертилитета

Проучването за канцерогенност на формотерол фумарат е проведено при плъхове и мишки, лекувани с храна или питейна вода в продължение на 2 години. При плъхове честотата на лейомиома на яйчниците се увеличава при дози формотерол фумарат от 15 mg/kg или повече в питейна вода и 20 mg/kg в храна. При прием на 5 mg/kg формотерол фумарат (надвишаващ приблизително 450 пъти експозицията на AUC при хора при прием на инхалаторен MRDH) с храна, честотата на лейомиома на яйчниците при плъхове не се увеличава. Случаите на развитие на доброкачествени тека-клетъчни тумори на яйчниците се увеличават при прием на формотерол фумарат с храна в доза, равна или по-голяма от 0,5 mg/kg (AUC експозиция на доза от 0,5 mg/kg е приблизително 45 пъти по-висока от излагане на вдишван MRDH). Тези факти не са наблюдавани, когато формотерол фумарат е прилаган на плъхове с питейна вода и при тестове върху мишки. При мъжки мишки случаите на субкапсуларни аденоми и карциноми на надбъбречните жлези се увеличават при прием на 69 mg/kg или повече формотерол фумарат в питейна вода; развитието на тези тумори не е наблюдавано, когато формотерол фумарат се приема с храна в дози от около 50 mg/kg (експозицията на AUC е приблизително 590 пъти по-висока от експозицията при хора при вдишване с максималната препоръчвана дневна доза). Развитието на хепатокарциноми при мишки се наблюдава при приемане с храна на 20 и 50 mg/kg формотерол фумарат (женски) и 50 mg/kg (мъжки). Развитието на маточни лейомиоми и лейомиосаркоми е отбелязано при прием на формотерол фумарат с храна в дози от 2 mg/kg или повече (AUC експозиция при доза от 2 mg/kg е приблизително 25 пъти експозицията при хора с инхалационно приложение на максимално препоръчителната дневна доза). Увеличаването на честотата на лейомиоми на органите на репродуктивната система при женски гризачи е подобно на данните от проучвания на други бета-адренергични агонисти.

Формотерол фумарат не е мутагенен или кластогенен в следните анализи: анализ за мутагенност в бактериални клетки и клетки на бозайници, анализ на хромозоми в клетки на бозайници, анализ за възстановяване на ДНК в хепатоцити на плъх и човешки фибробласти, анализ на трансформация в микронуклеуси на бозайници и микронуклеуси на плъхове.

В репродуктивно проучване при плъхове, лекувани с формотерол фумарат перорално в дози от около 3 mg/kg (приблизително 1000 пъти максималната препоръчителна дневна доза за инхалиране за хора, базирана на телесна повърхност в mg/m 2), не са открити нарушения на фертилитета . При плъхове, лекувани с формотерол фумарат в доза от 6 mg/kg (2000 пъти максималната препоръчвана дневна доза за инхалиране за хора на база телесна повърхност в mg/m 2 ) в късна бременност, пренаталната и неонаталната смъртност се повишава. Тези ефекти не са наблюдавани при прием на формотерол фумарат в доза от 0,2 mg/kg (70 пъти максималната препоръчителна дневна доза за инхалиране при хора, на базата на телесната повърхност в mg/m 2). Забавяне на осификацията на скелета и намаляване на телесното тегло са наблюдавани при фетусите на плъхове, които са получавали формотерол фумарат по време на периода на органогенезата при скорост от 0,2 mg/kg и 6 mg/kg, съответно. В проучвания при плъхове и зайци, формотерол фумарат не причинява малформации.

Приложение на веществото Формотерол

Въз основа на справочника на лекарския кабинет (2009 г.), формотерол фумарат е показан за продължителна (два пъти дневно - сутрин и вечер) поддържаща терапия при бронхиална астма и профилактика (при възрастни и деца над 5 години) на бронхоспазъм при обратими обструктивни заболявания на дихателните пътища, вкл. при пациенти със симптоми на нощна астма.

Употребата на формотерол фумарат "при поискване" (ако е необходимо) е показана за възрастни и деца на 5 и повече години за бърза профилактика на бронхоспазъм, причинен от физическо натоварване.

Формотерол фумарат се използва за продължителна (два пъти дневно - сутрин и вечер) поддържаща терапия при пациенти с ХОББ, включително хроничен бронхит и белодробен емфизем.

Противопоказания

Свръхчувствителност.

Ограничения на приложението

Сърдечно-съдови нарушения, вкл. коронарна недостатъчност, аритмии, артериална хипертония, конвулсивни разстройства, тиреотоксикоза, необичаен отговор към симпатикомиметици, бременност, кърмене, възраст до 5 години (безопасността и ефикасността не са установени).

Формотерол фумарат не се препоръчва за пациенти, които успяват да овладеят бронхиалната астма само чрез несистематично вдишване на краткодействащи бета 2-адренергични агонисти, както и за пациенти, за които терапията с инхалаторни кортикостероиди или други лекарства е напълно адекватна, едно от които е краткодействащ бета 2 адреномиметик, който се инхалира от време на време.

Употреба по време на бременност и кърмене

Адекватни контролирани проучвания на формотерол фумарат при бременни жени, вкл. по време на раждането, не е извършено. Формотерол фумарат трябва да се използва по време на бременност и раждане (тъй като бета-агонистите могат да повлияят неблагоприятно на контрактилитета на матката) само в случаите, когато очакваната полза за майката надвишава потенциалния риск за плода.

Формотерол фумарат се екскретира в млякото на плъхове. Не е известно дали се екскретира в кърмата при жени, но тъй като много лекарства се екскретират в кърмата, формотерол фумарат трябва да се прилага с повишено внимание при кърмещи жени (не са провеждани добре контролирани проучвания при кърмещи жени).

Странични ефекти на веществото Formoterol

Страничните ефекти на формотерол фумарат са подобни на тези на други селективни бета2-агонисти и включват ангина пекторис, артериална хипо- или хипертония, тахикардия, аритмия, нервност, главоболие, тремор, сухота в устата, сърцебиене, виене на свят, конвулсии, гадене, умора , хипокалиемия, хипергликемия, метаболитна ацидоза и безсъние.

Бронхиална астма

В контролирани клинични проучвания, формотерол фумарат (12 mcg 2 пъти дневно) е бил приеман от 1985 пациенти (деца на и над 5 години, юноши и възрастни) с бронхиална астма. Сред идентифицираните странични ефекти на формотерол фумарат с честота от 1% или повече, надвишаващи честотата на страничните ефекти в групата на плацебо, са отбелязани следните (до името е процентът на поява на този страничен ефект при формотерол фумарат група, в скоби - в групата на плацебо):

тремор 1,9% (0,4%), виене на свят 1,6% (1,5%), безсъние 1,5% (0,8%).

бронхит 4,6% (4,3%), инфекции на гръдния кош 2,7% (0,4%), диспнея 2,1% (1,7%), тонзилит 1,2% (0,7%), дисфония 1,0% (0,9%).

други:вирусни инфекции 17,2% (17,1%), болка в гърдите 1,9% (1,3%), обрив 1,1% (0,7%).

Установено е, че три странични ефекта - тремор, световъртеж и дисфония - са дозозависими (проучени са дози от 6, 12 и 24 mcg, приемани два пъти дневно).

Безопасността на формотерол фумарат в сравнение с плацебо е проучена в многоцентрово, рандомизирано, двойно-сляпо клинично проучване при 518 деца на възраст 5-12 години с бронхиална астма, които се нуждаят от ежедневни бронходилататори и противовъзпалителни лекарства. На фона на приемане на 12 mcg формотерол фумарат 2 пъти на ден, честотата на страничните ефекти е сравнима с тази в групата на плацебо. Естеството на нежеланите реакции, открити при деца, се различава от нежеланите реакции на формотерол фумарат, отбелязани при възрастни. Нежеланите реакции в групата на формотерол фумарат при деца, които са били по-високи от тези в групата на плацебо, включват инфекции/възпаления (вирусни инфекции, ринит, тонзилит, гастроентерит) или стомашно-чревни оплаквания (коремна болка, гадене, диспепсия).

ХОББ

В две контролирани проучвания формотерол фумарат (12 mcg два пъти дневно) е прилаган на 405 пациенти с ХОББ. Честотата на нежеланите реакции е сравнима между групите на формотерол фумарат и плацебо. Сред нежеланите реакции в групата на формотерол фумарат с честота, равна или по-голяма от 1% и по-висока от тази в групата на плацебо, са отбелязани следните (до името е процентът на поява в групата на формотерол фумарат, в скоби - в групата на плацебо):

От нервната система и сетивните органи:гърчове 1,7% (0%), мускулни крампи на прасеца 1,7% (0,5%), тревожност 1,5% (1,2%).

От дихателната система:инфекции на горните дихателни пътища 7,4% (5,7%), фарингит 3,5% (2,4%), синузит 2,7% (1,7%), повишена храчка 1,5% (1,2%).

други:болка в гърба 4,2% (4,0%), болка в гърдите 3,2% (2,1%), треска 2,2% (1,4%), сърбеж 1,5% (1,0%), сухота в устата 1,2% (1,0%), наранявания 1,2% (0%) .

Като цяло, честотата на всички случаи на сърдечносъдови нежелани реакции в двете основни проучвания е ниска и сравнима с плацебо (6,4% при пациенти, приемащи 12 mcg формотерол фумарат два пъти дневно, и 6,0% в групата на плацебо). Отбелязани са специфични сърдечносъдови странични ефекти в групата на формотерол фумарат, настъпващи с честота от 1% или повече и надвишаващи честотата на поява в групата на плацебо.

В две проучвания при пациенти, приемащи 12 mcg и 24 mcg формотерол фумарат два пъти дневно, е отбелязан дозозависим модел от седем нежелани реакции (фарингит, треска, конвулсии, повишен брой на храчките, дисфония, миалгия и тремор).

Постмаркетингово проучване

По време на продължителната постмаркетингова употреба на формотерол фумарат има съобщения за тежки екзацербации на бронхиална астма, някои от които завършват фатално. Въпреки че повечето от тези случаи са отбелязани при пациенти с тежка бронхиална астма или остра декомпенсация на състоянието, няколко случая са отбелязани при пациенти с по-лека бронхиална астма. Връзката на тези случаи с приема на формотерол фумарат не е установена. Има редки съобщения за анафилактични реакции, включително тежка хипотония и ангиоедем, свързани с инхалирания формотерол фумарат. Алергичните реакции могат да се проявят като уртикария и бронхоспазъм. Не са получени доказателства за развитието на лекарствена зависимост при употребата на формотерол фумарат в клинични проучвания.

Взаимодействие

Други адренергични средства по време на приема на формотерол трябва да се използват с повишено внимание, тъй като съществува риск от усилване на прогнозираните симпатикомиметични ефекти на формотерол. При едновременното приложение на производни на ксантин, стероиди или диуретици може да се засили хипокалиемичният ефект на адренергичните агонисти. ЕКГ промени и/или хипокалиемия, дължащи се на несъхраняващи калий диуретици, като бримкови или тиазидни диуретици, могат внезапно да се влошат от бета-агонисти, особено когато дозата на последните е надвишена (въпреки че клиничното значение на тези ефекти е неясно , изисква се повишено внимание при едновременно предписване на лекарства от тези групи). Формотерол, подобно на други бета 2-агонисти, трябва да се прилага с особено внимание, докато приемате МАО инхибитори, трициклични антидепресанти или други лекарства, които могат да удължат QTc интервала, тъй като това може да потенцира ефекта на адреномиметиците върху сърдечно-съдовата система (повишен риск от развитие на вентрикуларни аритмии). Формотерол и бета-блокерите могат взаимно да потискат ефектите един на друг, когато се прилагат едновременно. Бета-блокерите могат не само да попречат на фармакологичното действие на бета-агонистите, но също така могат да причинят тежък бронхоспазъм при пациенти с бронхиална астма.

Предозиране

симптоми:пристъп на стенокардия, артериална хипер- или хипотония, тахикардия (повече от 200 удара в минута), аритмия, нервност, главоболие, тремор, конвулсивни гърчове, мускулни крампи, сухота в устата, сърцебиене, гадене, замаяност, умора, слабост, хипокалиемия, хипергликемия, хипергликемия метаболитна ацидоза. Възможен сърдечен арест и смърт (както при всички инхалаторни симпатикомиметици). Минималната смъртоносна доза при плъхове, лекувани с инхалиран формотерол фумарат, е 156 mg/kg (приблизително 53 000 и 25 000 пъти инхалирания MRDH съответно за възрастни и деца, на база телесна повърхност в mg/m2).

лечение:прекратяване на формотерол фумарат, симптоматична и поддържаща терапия, ЕКГ мониториране. Употребата на кардиоселективни бета-блокери трябва да се извършва, като се има предвид възможният риск от развитие на бронхоспазъм. Данните за ефективността на диализата при предозиране на формотерол фумарат са недостатъчни.

Пътища на администриране

Вдишване.

Предпазни мерки Вещество Formoterol

Дългодействащите бета2-адренергични агонисти могат да увеличат риска от смърт от астма. Поради това при лечението на астма формотерол фумарат трябва да се използва само като допълнение към лечението при пациенти, които не постигат адекватен ефект при предписване на други лекарства за лечение на бронхиална астма (например при предписване на ниски или средни дози инхалаторни глюкокортикоиди) или в случаите, когато тежестта на заболяването изисква използването на два вида терапия, включително формотерол фумарат. Данните от голямо плацебо-контролирано проучване в САЩ, сравняващо безопасността на друг дългодействащ бета2-адренергичен агонист (салметерол) и плацебо, когато се добавят към конвенционалната терапия за астма, показват, че салметеролът води до повишен риск от смърт в сравнение с плацебо. Тези открития могат да се отнасят и за формотерол фумарат, който е дългодействащ бета2-адренергичен агонист.

Формотерол фумарат не е предназначен за облекчаване на астматичен пристъп. Ако, докато приемате формотерол фумарат в предишна ефективна доза, започнат да се появяват пристъпи на бронхиална астма или пациентът се нуждае от повече инхалации на краткодействащи бета 2-агонисти от обикновено, е необходима спешна консултация с лекар, тъй като това са чести признаци на дестабилизиране на състоянието. В този случай терапията трябва да се преразгледа и да се предпишат допълнителни лечения (противовъзпалителна терапия, като кортикостероиди); увеличаването на дневната доза формотерол фумарат е неприемливо. Не увеличавайте честотата на инхалациите (повече от 2 пъти на ден). Формотерол фумарат не трябва да се използва при пациенти с видимо влошаване или остра декомпенсация на астмата, тъй като това може да са животозастрашаващи ситуации.

Подобно на други инхалаторни бета 2-агонисти, формотерол фумарат може да причини парадоксален бронхоспазъм; в този случай формотерол фумарат трябва да се спре незабавно и да се започне алтернативно лечение. При много пациенти монотерапията с бета 2-агонисти не осигурява адекватен контрол на симптомите на астма; такива пациенти се нуждаят от ранно приложение на противовъзпалителни лекарства, като кортикостероиди.

Няма данни за клинично значима противовъзпалителна активност на формотерол фумарат, поради което не може да се разглежда като алтернатива на кортикостероидите. Формотерол фумарат не е предназначен да замести кортикостероидите, приемани чрез вдишване или през устата; не трябва да спрете приема или да намалите дозата на кортикостероидите. Лечението с кортикостероиди при пациенти, които преди това са приемали тези лекарства през устата или чрез инхалация, трябва да продължи, дори ако състоянието на пациента се подобри в резултат на приема на формотерол фумарат. Всяка промяна в дозата на кортикостероидите, по-специално намаляването, трябва да се основава само на клинична оценка на състоянието на пациента.

Подобно на други бета 2-адренергични агонисти, формотерол фумарат при някои пациенти може да причини клинично значими сърдечно-съдови ефекти (повишена сърдечна честота, повишено кръвно налягане и др.); в такива случаи приемът на формотерол фумарат трябва да се преустанови. Подобно на други бета2-агонисти, формотеролът може да причини клинично значима хипокалиемия (вероятно поради вътреклетъчно преразпределение на йони), което допринася за развитието на неблагоприятни сърдечно-съдови ефекти. Намаляването на серумния калий обикновено е преходно и не изисква подмяна.

При пациенти с бронхиална астма използването на бета-блокери, вкл. за вторична профилактика на инфаркт на миокарда, е нежелателно. В такива случаи трябва да се обмисли назначаването на кардиоселективни бета-блокери, въпреки че те трябва да се използват с повишено внимание.

формула: C19H24N2O4, химично наименование: (R*,R*)-(±)-N-амино]етил]фенил]формамид (като фумарат).
Фармакологична група:вегетотропни средства / адреномиметици / бета-агонисти.
Фармакологичен ефект:бронходилататор, адреномиметик.

Фармакологични свойства

Формотеролът е дългодействащ селективен бета2-адренергичен рецепторен агонист. Формотерол, когато се вдишва, действа локално върху бронхите, причинявайки тяхното разширяване. Активността на формотерол по отношение на бета2-адренергичните рецептори, които се намират главно в гладката мускулатура на бронхите, е повече от 200 пъти по-висока от тази по отношение на бета1-адренергичните рецептори, които се намират главно в миокарда. Миокардът също има бета2-адренергични рецептори, които съставляват до 10-50% от общия брой на бета-адренергичните рецептори. Точната функция на тези рецептори не е установена, но те повишават риска от развитие на сърдечни реакции дори при употребата на високо селективни бета2-агонисти. Основните нежелани реакции на инхалаторните бета2-агонисти се развиват в резултат на прекомерно активиране на системните бета-адренергични рецептори. Формотерол стимулира аденилат циклазата вътре в клетките, която катализира превръщането на аденозин трифосфат в цикличен аденозин монофосфат. Увеличаването на концентрацията на цикличен аденозин монофосфат причинява отпускане на гладката мускулатура на бронхите и инхибира освобождаването от клетките (особено от мастоцитите) на медиатори на непосредствена свръхчувствителност. Установено е, че в белите дробове на човека формотерол инхибира освобождаването на медиатори (левкотриени, хистамин) от мастоцитите. При проучвания върху животни е установено, че формотерол забавя индуцирания от алергени еозинофилен приток при кучета с хиперреактивност на дихателните пътища, както и хистамин-индуцираната екстравазация на серумен албумин при анестезирани морски свинчета. Значението на тези факти за хората е неизвестно.
Фармакодинамичните и фармакокинетичните връзки между електрокардиографските параметри, сърдечната честота, бъбречната екскреция на формотерол и серумната концентрация на калий са изследвани при 10 здрави мъже на възраст от 25 до 45 години с еднократна инхалация на 12, 24, 48, 96 mcg от лекарството. Установена е линейна зависимост между повишаването на плазмената концентрация на глюкоза и увеличаването на сърдечната честота, намаляването на серумната концентрация на калий и бъбречната екскреция на формотерол. В друго проучване 12 доброволци са получили 120 микрограма от лекарството еднократно (10 повече от препоръчителната единична доза). При всички пациенти концентрацията на калий в кръвния серум намалява възможно най-много с 0,55 - 1,52 mmol / l. Отбелязана е ясно изразена корелация между нивото на формотерол и калий в кръвния серум: най-голям ефект върху концентрацията на калий се наблюдава 1 до 3 часа след достигане на максималната концентрация на лекарството. Максималното увеличение на сърдечната честота средно се наблюдава 6 часа след приема на лекарството и възлиза на 26 удара в минута. Максималното удължаване на коригирания QT интервал, изчислено по формулата на Fredericia, е средно 8 милисекунди, според формулата на Bazett - 25 милисекунди. Стойността на коригирания QT интервал се връща към първоначалната стойност 0,5-1 ден след приема на лекарството. Съдържанието на формотерол в серума слабо корелира с увеличаване на коригирания QT интервал и пулсова честота. Ефектите върху пулса, плазмената концентрация на калий, коригирания QT интервал са известни фармакологични ефекти на класа лекарства, към които принадлежи формотеролът, така че тяхното развитие в проучвания на много високи дози от лекарството (120 mcg еднократно, 10 пъти препоръчителната еднократна доза) се очакваше. Тези реакции се понасят добре от здрави доброволци. Формотерол може да причини изглаждане на Т вълната, депресия на ST сегмента на електрокардиограмата; клиничното значение на тези промени не е известно.
Проучванията показват, че толерантността към бронхопротективния ефект на формотерол се наблюдава след 2 седмици от приема на лекарството, загубата на защитни свойства е отбелязана до края на 12-часовия период след приложението. След прекратяване на продължително лечение с формотерол не е имало реакции на ребаунд хиперреактивност на бронхите.
При еднократно вдишване на 120 μg от лекарството при 12 здрави доброволци формотеролът се абсорбира бързо в плазмата, достигайки максимална концентрация (92 pg / ml) в рамките на 5 минути. При пациенти с хронична обструктивна белодробна болест, които са приемали лекарството в доза от 12 или 24 mcg два пъти дневно в продължение на 12 седмици, средната плазмена концентрация на формотерол е била съответно 4,0 - 8,8 pg/ml и 8,0 - 17,3 pg/ml. При вдишване на 12 - 96 mcg от лекарството от 10 здрави доброволци, екскрецията на S, S- и R, R-енантиомери на формотерол в урината се увеличава пропорционално на дозата, като по този начин в разглеждания дозов диапазон, абсорбцията на формотерол по време на вдишване е линеен. При многократна употреба на лекарството има известно натрупване на формотерол в кръвната плазма, индексът на кумулация, който беше оценен чрез екскрецията на непроменено лекарство в урината, беше 1,19 - 2,08. Количеството формотерол, елиминирано в стационарно състояние, е почти равно на това, предвидено въз основа на фармакокинетиката на еднократна доза. Смята се, че повечето формотерол (както други инхалаторни лекарства) ще се поглъща и след това се абсорбира в стомашно-чревния тракт. Формотерол в концентрация от 0,1 - 100 ng / ml in vitro се свързва с плазмените протеини с 61 - 64%, при плазмена концентрация от 5 - 500 ng / ml с албумин - 31 - 38% (данните за концентрацията в кръвния серум са по-високи отколкото тези по време на вдишване на 120 mg от лекарството). Формотеролът се метаболизира главно чрез О-деметилиране с по-нататъшно свързване с глюкуронид при всяка фенолна хидроксилна група и чрез директно глюкурониране при алифатна или фенолна хидроксилна група. Друг път за биотрансформацията на формотерол е сулфатирането и деформилирането, което е придружено от сулфатиране. Основният път на метаболизма е директното конюгиране във фенолната хидроксилна група, вторият най-важен път е О-деметилирането, което е придружено от конюгиране във фенолната 2"-хидроксилна група. Цитохром Р450 изоензими (CYP2C19, CYP2D6, CYP2D6, CYP2D6, CYP2D6, CYP2D6, CYP2D6 участват в О-деметилирането на формотерол. Формотеролът в терапевтични концентрации не инхибира ензимите на цитохром Р450. При поглъщане на 80 μg радиоактивно белязано лекарство от двама здрави доброволци, 32-34% се екскретира с изпражненията и 59-62% във урината в рамките на 104 часа; бъбречният клирънс е приблизително 150 ml/min При 18 пациенти с хронична обструктивна белодробна болест, които са приемали лекарството в дози от 12 mcg или 24 mcg, около 7% от лекарството се екскретира в урината непроменено и 6- 9% като метаболити. При 16 пациенти с бронхиална астма, които са получили инхалаторно 12 mcg или 24 mcg от лекарството, приблизително 10% формотерол се екскретира в урината непроменен и 15-18% като метаболити. При еднократно вдишване на 120 μg от лекарството при 12 здрави доброволци крайният елиминационен полуживот (въз основа на измерване на серумните концентрации) е 10 часа. Крайният елиминационен полуживот за S,S и R,R енантиомерите на формотерол е съответно 12,3 и 13,9 часа, когато се изчислява от нивото на бъбречна екскреция. Съотношението на S,S- и R,R-енантиомерите на непромененото вещество, което е открито в урината, е съответно 60% и 40%.
Няма значими разлики в параметрите на фармакокинетиката на формотерол в зависимост от пола.
Няма значими разлики в ефикасността и безопасността на формотерол при пациенти в напреднала възраст и по-млади. Фармакокинетиката на формотерол при пациенти в напреднала възраст не е проучвана.
При деца на възраст 5-12 години с бронхиална астма, които са получавали инхалации от лекарството в доза от 12 mcg или 24 mcg два пъти дневно в продължение на 12 седмици, кумулационният индекс, който се изчислява от бъбречната екскреция на непроменен формотерол, варира от 1,18 до 1, 84 (при възрастни - 1,63 - 2,08). В урината на деца приблизително 6% формотерол се определя непроменен и 6,5-9% под формата на конюгати.
Фармакокинетиката на формотерол при пациенти с чернодробно или бъбречно увреждане не е проучвана.
При проучвания върху животни (гризачи, мини прасета, кучета) са идентифицирани случаи на аритмии и внезапна смърт с хистологично потвърдена миокардна некроза при комбинирана употреба на бета-агонисти и производни на метилксантин. За хората клиничното значение на тези факти не е определено.
Формотерол не показва кластогенни или мутагенни свойства при следните тестове: хромозомен анализ върху клетки на бозайници, мутагенност върху клетки на бозайници и бактериални клетки, микроядрени тестове върху плъхове и мишки, анализ на трансформация на фибробласти на бозайници, възстановяване на ДНК върху човешки фибробласти и хепатоцити на плъх.
Изследването на канцерогенността на лекарството е проведено върху мишки и плъхове, които са получавали формотерол в продължение на 2 години с питейна вода или храна. При дози от 20 mg/kg или повече с храна и 15 mg/kg или повече с питейна вода при плъхове, честотата на лейомиома на яйчниците се увеличава. При прием на 5 mg/kg от лекарството с храна (приблизително 450 пъти площта под кривата концентрация-време при хора при приемане на максималната препоръчителна доза за хора под формата на инхалации), честотата на лейомиома на яйчниците не се увеличава при плъхове . Когато приемате лекарството с храна в доза, която е равна или по-висока от 0,5 mg / kg (площта под кривата на концентрацията - времето на дозата от 0,5 mg / kg е приблизително 45 пъти по-високо от експозицията на максималната препоръчителна доза за вдишване за хора), случаи на доброкачествени тека-клетъчни тумори на яйчниците. Тези факти не са наблюдавани при тестове върху мишки и когато лекарството се прилага на плъхове с питейна вода. При прием на 69 mg/kg или повече от лекарството с питейна вода, случаите на карциноми и субкапсуларни аденоми на надбъбречните жлези при мъжки мишки стават по-чести; тези тумори не се развиват, когато лекарството се приема с храна в дози от приблизително 50 mg/kg (площта под кривата концентрация-време е приблизително 590 пъти по-висока от експозицията при хора при инхалационен прием на максималната препоръчвана дневна доза). Когато се приема с храна 50 mg/kg (при мъжки) и 20 и 50 mg/kg (при женски) от лекарството при мишки, се наблюдава развитие на хепатокарциноми. Когато се приема лекарството с храна в дози от 2 mg/kg или повече (площта под кривата концентрация-време при доза от 2 mg/kg е приблизително 25 пъти по-висока от експозицията при хора при инхалационно приложение на максимално препоръчителната дневна доза доза), е отбелязано развитието на лейомиосаркоми и лейомиоми на матката. Увеличаването на честотата на развитие на лейомиоми на органите на репродуктивната система при женски гризачи е подобно на данните от проучвания на други бета-агонисти.
Няма нарушения на фертилитета при изследването на репродукцията при плъхове, които приемат лекарството перорално в дози от около 3 mg / kg (приблизително 1000 пъти максималната препоръчителна дневна доза за инхалиране за хора, на базата на телесната повърхност в mg / m 2) . При плъхове, които са получавали лекарството в доза от 6 mg / kg (приблизително 2000 пъти максималната препоръчителна дневна доза за инхалиране за хора, на базата на телесна повърхност в mg / m 2) в късна бременност, неонаталната и пренаталната смъртност се увеличава. При прием на лекарството в доза от 0,2 mg / kg (70 пъти по-висока от максималната препоръчителна дневна доза за инхалиране при хора, на базата на телесната повърхност в mg / m 2), тези ефекти не са наблюдавани. Намаляване на теглото и забавяне на осификацията на телесния скелет е отбелязано при фетуси на плъхове, които са получавали лекарството в дози от 6 mg/kg и 0,2 mg/kg, съответно, през периода на органогенезата. Формотерол не причинява малформации при проучвания при зайци и плъхове.

Показания

Дългосрочна поддържаща терапия при бронхиална астма и профилактика (при пациенти на възраст над 5 години) на бронхоспазъм при обратими обструктивни заболявания на дихателните пътища, включително пациенти със симптоми на нощна астма.
Употребата при необходимост („при поискване“) е показана за пациенти на възраст над 5 години за бърза профилактика на бронхоспазъм, причинен от физическо натоварване.
Дългосрочна поддържаща терапия при пациенти с хронична обструктивна белодробна болест, включително белодробен емфизем и хроничен бронхит.

Начин на приложение на формотерол и дозировка

Формотерол се прилага чрез вдишване. Бронхиална астма (поддържащи грижи): 12 микрограма на всеки 12 часа. Предотвратяване на пристъпи на бронхиална астма, причинени от физическа активност: 12 mcg 15 минути преди очакваното натоварване. Повторното въвеждане е възможно не по-рано от 12 часа след предишната инхалация. Хронична обструктивна белодробна болест (поддържащи грижи): 12 микрограма на всеки 12 часа. Максималната препоръчителна доза е 24 микрограма на ден.
Капсули, които съдържат формотерол фумарат, не трябва да се приемат през устата; те трябва да се използват само чрез вдишване през специално устройство. Не издишвайте в устройството за вдишване.
Формотерол не се препоръчва при пациенти, при които лечението с инхалаторни кортикостероиди или други лекарства е напълно адекватно, едно от които е от време на време инхалиран краткодействащ бета2-агонист; както и пациенти, които успяват да овладеят бронхиалната астма само чрез несистематично вдишване на краткодействащи бета2-адренергични агонисти.
Формотерол не е предназначен за облекчаване на пристъп на бронхиална астма. Ако при използване на формотерол в предишна ефективна доза започнат да се развиват пристъпи на бронхиална астма или пациентът се нуждае от повече от обичайните инхалации на краткодействащи бета2-агонисти, тогава е необходима спешна консултация с лекар, тъй като това са чести признаци на дестабилизиране на състоянието. В този случай лечението трябва да се преразгледа и да се предпишат допълнителни терапии (противовъзпалително лечение, например кортикостероиди); докато увеличаването на дневната доза формотерол е неприемливо. Невъзможно е повече от два пъти на ден да се увеличи честотата на вдишванията. Не използвайте формотерол при пациенти с остра декомпенсация или с видимо влошаване на бронхиалната астма, тъй като тези ситуации могат да бъдат животозастрашаващи.
Дългодействащите бета2-адренергични агонисти могат да увеличат риска от смърт от астма. Следователно, при лечението на астма, формотерол трябва да се използва само като допълнение към терапията при пациенти, които не постигат адекватен ефект при предписване на други лекарства за лечение на бронхиална астма (например ниски или средни дози инхалаторни глюкокортикоиди), или когато тежестта на заболяването изисква използването на две лечения, включително формотерол. Резултатите от голямо плацебо-контролирано проучване в САЩ, сравняващо безопасността на салметерол (друг дългодействащ бета2-адренергичен агонист) и плацебо, когато се добавят към конвенционалното лечение на астма, показват, че салметерол повишава риска от смърт в сравнение с плацебо. Тези открития могат да се разпрострат и до формотерол, който е дългодействащ бета2-адренергичен агонист.
Формотерол, подобно на други инхалаторни бета2-агонисти, може да причини парадоксален бронхоспазъм; в този случай е необходимо да се спре приема на формотерол и да се предпише алтернативна терапия. При много пациенти използването само на един бета2-агонист не осигурява адекватен контрол на симптомите на бронхиална астма; такива пациенти се нуждаят от ранно приложение на противовъзпалителни лекарства, като кортикостероиди.
Формотерол, подобно на други агонисти на бета2-адренергични рецептори, при някои пациенти може да причини клинично значими сърдечно-съдови реакции (повишено кръвно налягане, повишена сърдечна честота и други); в този случай трябва да спрете приема на формотерол. Формотерол, подобно на други бета2-адренергични агонисти, може да причини клинично значима хипокалиемия (вероятно поради преразпределение на йони в клетките), тази хипокалиемия допринася за развитието на нежелани реакции от сърдечно-съдовата система. Намаляването на плазмената концентрация на калий обикновено е преходно и не изисква попълване.
Формотерол не може да се разглежда като алтернатива на кортикостероидите, тъй като няма данни за наличието на клинично значима противовъзпалителна активност в него. Формотерол не е предназначен да замести кортикостероиди, които се приемат през устата или се използват чрез вдишване; не намалявайте дозата и не спирайте приема на кортикостероиди. Терапията с кортикостероиди при пациенти, които преди това са приемали тези лекарства чрез инхалация или през устата, трябва да продължи, дори ако състоянието на пациента се е подобрило в резултат на приема на формотерол. Всяка промяна в дозата на кортикостероидите трябва да се основава само на клинична оценка на състоянието на пациента.
При пациенти с бронхиална астма употребата на бета-блокери, включително за вторична профилактика на инфаркт на миокарда, е нежелателна. В такива ситуации трябва да се обмисли използването на кардиоселективни бета-блокери, но те също трябва да се използват с повишено внимание.
Използвайте формотерол с повишено внимание при хора, чиито дейности са свързани с повишена концентрация на внимание и скорост на психомоторните реакции (включително шофиране на превозни средства).

Противопоказания за употреба

Свръхчувствителност, възраст до 5 години (безопасността и ефикасността не са установени).

Ограничения на приложението

Необичайна реакция към симпатикомиметици, сърдечно-съдови нарушения, включително аритмии, исхемична болест на сърцето, сърдечни аритмии и нарушения на проводимостта (особено AV блок 3-та степен), коронарна недостатъчност, артериална хипертония, хипертрофична обструктивна кардиомиопатия, известен QT интервал или пролонгиран сърдечен интервал, пролонгиран QT интервал неуспех; тиреотоксикоза, конвулсивни разстройства, захарен диабет, миома на матката, кърмене, бременност.

Употреба по време на бременност и кърмене

Формотерол трябва да се използва по време на бременност и раждане (бета-агонистите могат да повлияят неблагоприятно на контрактилитета на матката) само когато очакваната полза за майката надвишава възможния риск за плода. Не са провеждани строго контролирани и адекватни проучвания на лекарството при бременни жени, включително по време на раждане. Формотерол трябва да се използва с повишено внимание при кърмещи жени. Не са провеждани строго контролирани и адекватни проучвания при кърмещи жени. Не е известно дали формотерол се екскретира в кърмата при жените, но много лекарства се екскретират в кърмата. Формотерол се екскретира в млякото на плъхове.

Странични ефекти на формотерол

Нервна система:тремор, световъртеж, безсъние, конвулсии, нервност, главоболие, крампи на прасеца, тревожност.
Кръвоносна система:ангина пекторис, тахикардия, артериална хипо- или хипертония, аритмия, сърцебиене.
Храносмилателната система:сухота в устата, гадене, коремна болка, диспепсия, гастроентерит.
Дихателната система:инфекции на горните дихателни пътища, инфекции на гръдния кош, бронхит, диспнея, фарингит, повишено отделяне на храчки, синузит, ринит, дисфония, тонзилит, тежки екзацербации на бронхиална астма, включително фатални (връзката с приема на формотерол не е доказана).
други:вирусни инфекции, болка в гърдите, миалгия, болка в гърба, обрив, сърбеж, треска, нараняване, умора, слабост, хипокалиемия, хипергликемия, метаболитна ацидоза, анафилактична реакция, включително ангиоедем и тежка артериална хипотония; алергични реакции, включително уртикария и бронхоспазъм.

Взаимодействие на формотерол с други вещества

Други адренергични лекарства на фона на употребата на формотерол трябва да се използват с повишено внимание, тъй като съществува риск от засилване на прогнозираните симпатикомиметични реакции на формотерол.
Хипокалиемичният ефект на формотерол може да се засили при комбинирана употреба на стероиди, производни на ксантин, диуретици.
Хипокалиемията или промените в електрокардиограмата, причинени от несъхраняващи калий диуретици (тиазидни или бримкови диуретици), могат внезапно да се влошат от формотерол, особено когато дозата на последния се увеличи; Изисква се повишено внимание, когато се използват тези лекарства заедно.
На формотерол трябва да се обърне специално внимание, когато се прилага едновременно с трициклични антидепресанти, инхибитори на моноаминооксидазата или други лекарства, които могат да удължат QT интервала, тъй като това може да увеличи ефекта на формотерол върху кръвоносната система (повишен риск от развитие на камерни аритмии).
Бета-блокерите (включително под формата на капки за очи) и формотерол, когато се използват заедно, могат взаимно да потискат ефектите на другия; освен това бета-блокерите могат да причинят тежък бронхоспазъм при пациенти с бронхиална астма.
Когато се използват заедно, дизопирамид, хинидин, прокаинамид, трициклични антидепресанти, антихистамини, фенотиазини повишават риска от вентрикуларни аритмии.

Предозиране

При предозиране на формотерол, пристъп на ангина пекторис, тахикардия (повече от 200 удара в минута), артериална хипо- или хипертония, сърцебиене, аритмия, сухота в устата, гадене, главоболие, нервност, замаяност, слабост, умора, безсъние, тремор , мускулни крампи, гърчове, метаболитна ацидоза, хипергликемия, хипокалиемия; възможен сърдечен арест и смърт. Минималната смъртоносна доза за инхалирани плъхове е 156 mg/kg (приблизително 25 000 и 53 000 пъти максималната препоръчителна доза за вдишване за деца и възрастни, съответно, въз основа на телесната повърхност в mg/m2).
лечение:спиране на формотерол, поддържащо и симптоматично лечение, контрол на електрокардиографията. Употребата на кардиоселективни бета-блокери трябва да се извършва, като се има предвид рискът от развитие на бронхоспазъм. Няма достатъчно данни за ефективността на диализата.

Търговски наименования на лекарства с активната съставка формотерол

Комбинирани лекарства:
Будезонид + Формотерол: Symbicort® Turbuhaler®;
Беклометазон + Формотерол: Foster;
Будезонид + Формотерол [комплект]: Foradil Combi;
Мометазон + Формотерол: Senhale.