Вич препарат калетра побочные эффекты. Калетра: что нужно знать об этом препарате? Противопоказания к применению

Противовирусные-анти-ВИЧ средства.

Состав Калетра

Лопинавир+Ритонавир.

Производители

ЭббВи Дойчланд ГмбХ и Ко.КГ упаковано ЗАО "Ортат" (Германия), Эбботт ГмбХ и Ко.КГ (Германия), Эбботт ГмбХ и Ко.КГ, упаковано ЗАО "Ортат" (Германия)

Фармакологическое действие

Комбинированный противовирусный препарат.

Лопинавир - ингибитор протеазы ВИЧ-1 и ВИЧ-2.

Ингибирование ВИЧ-протеаз препятствует разрыву gag (group-specific antigens)-полимеразной связи полипротеина, что приводит к образованию незрелого и неспособного к инфицированию вируса.

Ритонавир ингибирует в печени опосредованный ферментом CYP3A метаболизм лопинавира, что приводит к повышению концентрации лопинавира в плазме крови.

Лопинавир и ритонавир первично метаболизируются и выводится печенью, поэтому у больных с печеночной недостаточностью возможно повышение их концентрации в плазме крови.

Лопинавир и ритонавир в высокой степени связываются с белками и не удаляются при гемодиализе или перитонеальном диализе.

Побочное действие Калетра

Со стороны лабораторных показателей:

• гипергликеми,
• повышение активности АЛ,
• повышение общего холестерина и триглицеридов в плазме крови.

Со стороны системы кроветворения:

• анеми,
• лейкопени,
• лимфоаденопатия.

Со стороны эндокринной системы:

• синдром Кушинг,
• гипотиреоидизм.

Со стороны обмена веществ:

• авитамино,
• дегидратаци,
• нарушение толерантности к глюкоз,
• молочный ацидо,
• ожирени,
• периферические отеки и снижение массы тела.

Со стороны нервной системы:

• нарушения сн,
• возбуждени,
• амнези,
• беспокойств,
• атакси,
• нарушения ориентаци,
• депресси,
• головокружени,
• дискинези,
• эмоциональная лабильност,
• энцефалопати,
• бессонниц,
• снижение либид,
• нервозност,
• невропати,
• парестези,
• периферические неврит,
• сонливост,
• нарушения процессов мышлени,
• тремор.

Со стороны органов чувств:

• нарушение зрени,
• средний оти,
• изменения вкус,
• шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

• артериальная гипертензи,
• тахикарди,
• тромбофлеби,
• васкулит.

Со стороны дыхательной системы:

• бронхи,
• одышк,
• отек легки,
• синусит.

Со стороны органов пищеварения:

• диаре,
• анорекси,
• холецисти,
• запо,
• сухость во рт,
• диспепси,
• дисфаги,
• энтероколи,
• отрыжк,
• эзофаги,
• недержание кал,
• метеориз,
• гастри,
• гастроэнтери,
• геморрагический коли,
• повышение аппетит,
• панкреати,
• сиаладени,
• стоматит и язвенный стоматит.

Со стороны кожных покровов:

• алопеци,
• сухость кож,
• эксфолиативный дермати,
• фурункуле,
• макуло-папулезная сып,
• изменения структуры ногте,
• кожный зу,
• доброкачественные новообразования кож,
• изменения цвета кожи и избыточное потоотделение.

Со стороны опорно-двигательного аппарата:

• артралги,
• артро,
• миалгия.

Со стороны мочеполовой системы:

• нарушения эякуляци,
• гинекомасти,
• мужской гипогонадиз,
• нефролитиа,
• нарушения мочеиспускания.

Прочие:

• боль в спин,
• в груд,
• загрудинная бол,
• озно,
• отек лиц,
• лихорадк,
• гриппоподобный синдро,
• недомогание.

Показания к применению

ВИЧ-инфекция у взрослых и детей старше 2 лет (в составе комбинированной терапии).

Выбор препарата Калетра при лечении пациентов инфицированных ВИЧ-1 и получавших ранее ингибиторы протеазы должен основываться на индивидуальном определении резистентности вируса и предшествующей терапии.

Противопоказания Калетра

Тяжелая печеночная недостаточность; - одновременное применение с астемизолом, терфенадином, мидазоламом, триазоламом, цисапридом, пимозидом, амиодароном, алкалоидами спорыньи, флекаинидом, пропафеноном, рифампицином и препаратами, содержащими зверобой; - повышенная чувствительность к лопинавиру, ритонавиру и другим компонентам препарата.

Передозировка

Лечение:

• промывание желудк,
• введение активированного угл,
• поддержание функции жизненно важных систем организм,
• наблюдение за клиническим состоянием пациента.

Диализ малоэффективен (высокая степень связывания с белками).

Специфического антидота нет.

Взаимодействие

Одновременное назначение препарата Калетра и препаратов, первично метаболизирующихся системой CYP3A, (астемизол, терфенадин, мидазолам, триазолам, цисаприд, пимозид, амиодарон, эрготамин, дигидроэрготамин, эргометрин, метилэргометрин) может увеличить или удлинить их терапевтическое действие и побочные эффекты.

Препарат Калетра не следует применять одновременно с препаратами, метаболизм которых зависит от активности CYP2D6 (например, пропафенон и флекаинид), и повышение содержания которых в плазме крови может привести к серьезным или угрожающим жизни побочным эффектам.

Калетра in vivo повышает биотрасформацию некоторых лекарственных препаратов, которые метаболизируются посредством ферментной системы цитохрома P450, а также посредством глюкуронизации.

Диданозин следует принимать за 1 ч до или через 2 ч после приема Калетры (устойчивые к действию желудочного сока лекарственные формы диданозина следует принимать через 2 ч после приема пищи).

Калетра снижает концентрации зидовудина и абакавира в плазме крови.

Концентрации лопинавира снижается при одновременном назначении с невирапином.

Калетра увеличивает в плазме крови концентрации ингибиторов ВИЧ-протеазы индинавира, нелфинавира и саквинавира.

Концентрации антиаритмических препаратов (бепридила, лидокаина и хинидина) могут повышаться при одновременном назначении с Калетрой (следует соблюдать осторожность и, при возможности, контролировать их концентрацию в плазме крови).

Концентрации варфарина могут изменяться при одновременном назначении с препаратом Калетра (рекомендуется контроль показателей свертывающей системы крови).

Противоэпилептические препараты (фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин) снижают концентрацию лопинавира.

Калетра повышает концентрации дигидропиридиновых блокаторов кальциевых каналов (фелодипин, нифедипин, никардипин) в плазме крови.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (ловастатин и симвастатин) в значительной степени метаболизируются CYP3A4, и при одновременном назначении с препаратом Калетра их концентрация в плазме может значительно повыситься (риск развития миопатии и рабдомиолиза).

Аторвастатин и церивастатин в меньшей степени метаболизируются CYP3A4.

Дексаметазон может индуцировать CYP3A4 и снижать концентрацию лопинавира в крови.

Одновременный прием препарата Калетра может повысить концентрацию циклоспорина и такролимуса в крови (рекомендуется более частое определение терапевтической концентрации этих препаратов до установления стабильного состояния).

Концентрация в плазме кетоконазола и итраконазола может повыситься.

Калетра умеренно увеличивает AUC кларитромицина.

Больным с почечной/печеночной недостаточностью необходимо снижение дозы кларитромицина.

Калетра снижает концентрацию метадона.

В связи с тем, что концентрация этинилэстрадиола может снижаться, следует использовать альтернативные или дополнительные методы контрацепции при одновременном приеме эстрогеносодержащих контрацептивов и препарата Калетра.

Рифампицин снижает концентрацию лопинавира, что может привести к значительному снижению терапевтической эффективности последнего.

Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) снижает концентрацию активных веществ препарата Калетра в плазме, что может привести к снижению терапевтического эффекта и развитию резистентности.

Возможно увеличение концентрации препаратов, вызывающих удлинение интервала QT (хлорфенамин, хинидин, эритромицин, кларитромицин), что повышает риск развития нарушений ритма.

Особые указания

ВИЧ-инфицированные матери при любых обстоятельствах не должны кормить грудью своих детей для предупреждения передачи ВИЧ.

С особой осторожностью следует применять препарат Калетра при вирусном гепатите В и С, гемофилии А и В, дислипидемии (гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия).

Препарат не снижает риск передачи ВИЧ-инфекции при половых контактах или через кровь (требуются соответствующие меры профилактики).

У пациентов, принимающих препарат, могут развиться инфекционные или другие заболевания, ассоциирующиеся с ВИЧ-инфекцией и СПИД.

Детям, поверхность тела которых составляет менее 1.3 кв. м препарат назначают только в форме раствора для приема внутрь.

Условия хранения

Препарат следует хранить при температуре от 2° до 8°С (в холодильнике).

Хранение препарата в холодильнике не требуется, если препарат будет использован в течение 42 суток (6 недель) после отпуска и температура хранения при этом не превысит 25°С.

Калетра – комбинированный противовирусный препарат, предназначенный для лечения вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).

Форма выпуска и состав

Лекарственные формы Калетры:

• Покрытые оболочкой таблетки (100/25 мг – по 60 шт. во флаконах из полиэтилена высокой плотности, 200/50 мг – по 120 шт. во флаконах из полиэтилена высокой плотности, по 1 флакону в упаковке);
• Раствор для приема внутрь (во флаконах из полиэтилентерефталата янтарного цвета объемом 60 мл в комплекте с дозатором, по 5 комплектов в картонной пачке).

Действующие вещества препарата:

• Лопинавир: в 1 таблетке – 100 или 200 мг, в 1 мл раствора – 80 мг;
• Ритонавир: в 1 таблетке – 25 или 50 мг, в 1 мл раствора – 20 мг.

Вспомогательные компоненты таблеток: коповидон К28, сорбитана лаурат, кремния диоксид коллоидный; второй слой – кремния диоксид коллоидный, натрия стеарилфумарат.

Состав пленочной оболочки:

• Таблеток 100/25 мг: Опадрай II розовый 85F14399 (титана диоксид, поливиниловый спирт, макрогол 3350, тальк, краситель железа оксид красный E172);
• Таблеток 200/50 мг: краситель опадрай красный (титана диоксид, тальк, гипромеллоза 6 mPa, макрогол 3350, гипролоза, макрогол 400, кремния диоксид коллоидный, полисорбат 80, гипромеллоза 15 mPa, краситель железа оксид E172).

Вспомогательные компоненты раствора: натрия сахаринат, левоментол, натрия цитрат, макрогола глицерилгидроксистеарат, калия ацесульфам, пропиленгликоль, натрия хлорид, повидон К-30, лимонная кислота безводная, глицерол, этанол, кукурузный сироп с высоким содержанием фруктозы, вода очищенная, ментоловое масло, ванильный ароматизатор, ароматизатор магнасвит 110 (2Х), добавка вкусовая синтезированная.

Показания к применению

Калетра применяется в составе комбинированной терапии ВИЧ-инфекции у взрослых и детей старше 6-месячного возраста.

Противопоказания

• Детский возраст до 6 месяцев – для раствора, до 3 лет – для таблеток;
• Тяжелая печеночная недостаточность;
• Необходимость одновременного применения астемизола, терфенадина, мидазолама, триазолама, цизаприда, пимозида, алкалоидов спорыньи (например, эрготамина и дигидроэрготамина, эргометрина и метилэргометрина), ловастатина, симвастатина, препаратов зверобоя продырявленного, рифампицина, вориконазола;
• Повышенная чувствительность к любому компоненту препарата.

Под особым наблюдением в период лечения должны находиться пожилые люди и пациенты, у которых диагностированы легкая и умеренная печеночная недостаточность, вирусный гепатит B и C, цирроз печени, повышение активности печеночных ферментов, дислипидемия, гемофилия A и B.

Способ применения и дозировка

Обе лекарственные формы предназначены для перорального приема. Таблетки можно принимать без привязки к приемам пищи, раствор – во время еды.

Рекомендуемая доза для взрослых и детей старше 12 лет (или с весом более 40 кг) составляет 400/100 мг (2 таблетки 200/50 или 5 мл раствора) дважды в сутки. Пациентам, которые ранее не получали антиретровирусную терапию, суточную дозу можно принимать за один раз.

• 7-10 кг – 1,25 мл;
• 10-15 кг – 1,75 мл;
• 15-20 кг – 2,25 мл;
• 20-25 кг – 2,75 мл;
• 25-30 кг – 3,5 мл;
• 30-35 кг – 4 мл;
• 35-40 кг – 4,75 мл;
• Более 40 кг – 5 мл.

При необходимости Калетру назначают в комбинации с нелфинавиром, невирапином, ампренавиром или эфавиренземом. Дозы обоих препаратов в этом случае определяет врач в зависимости от выбора средств.

Побочные действия

Более чем у 2% взрослых пациентов отмечаются следующие побочные эффекты:

• Пищеварительная система: диарея, метеоризм, диспепсия, боль в животе, тошнота, дисфагия, рвота;
• Сердечно-сосудистая система: артериальная гипертензия, сосудистые нарушения;
• Костно-мышечная система: миалгия;
• Нервная система: головная боль, парестезии, бессонница;
• Кожа и подкожная клетчатка: липодистрофия и сыпь;
• Эндокринная система: аменорея, гипогонадизм у мужчин;
• Инфекции: бронхит;
• Психические расстройства: депрессия, снижение либидо;
• Обмен веществ и нарушения питания: снижение массы тела, анорексия;
• Общие нарушения: лихорадка, озноб, астения.

Ниже перечислены побочные эффекты, отмечавшиеся менее чем у 2% взрослых пациентов, связь которых с приемом Калетры достоверно не установлена:

• Иммунная система: аллергические реакции;
• Эндокринная система: синдром Кушинга, гипотиреоз;
• Кровь и лимфатическая система: анемия, лейкопения, лимфаденопатия;
• Нервная система: головокружение, паралич лицевого нерва, мигрень, атаксия, дискинезия, церебральный инфаркт, сонливость, периферический неврит, мышечный гипертонус, тремор, извращение вкуса, невропатия, судороги, амнезия, энцефалопатия, экстрапирамидный синдром;
• Органы зрения, слуха и вестибулярного аппарата: нарушение зрения, головокружение, шум в ушах;
• Сердечно-сосудистая система: тромбоз глубоких вен, варикозное расширение вен, васкулит, тромбофлебит, учащенное сердцебиение, ортостатическая гипотензия, мерцательная аритмия, инфаркт миокарда;
• Пищеварительная система: отрыжка, сухость во рту, энтероколит, эзофагит, энтерит, недержание кала, периодонтит, гастрит, стоматит (в том числе язвенный), запор, геморрагический колит, панкреатит;
• Печень и желчевыводящие пути: гепатомегалия, гепатит, жировые отложения в печени, холецистит, холангит, болезненность печени, желтуха;
• Дыхательная система: ринит, одышка, усиление кашля, отек легких, астма;
• Кожа и подкожная клетчатка: сухость и изменение цвета кожи, алопеция, экзема, отек лица, макулопапулезная сыпь, акне, изменения структуры ногтей, зуд, потливость, стрии, язвы на коже, себорея, эксфолиативный дерматит;
• Костно-мышечная система: боль в спине, мышечная слабость, артроз, артралгии, остеонекроз, изменения в суставах;
• Почки и мочевыводящие пути: нефрит, камни в почках;
• Психические расстройства: нервозность, нарушение сна, тревога, ажитация, апатия, эмоциональная лабильность, спутанность сознания, нарушение мышления;
• Нарушения метаболизма и питания: дегидратация, авитаминоз, лактацидоз, увеличение аппетита, прибавка массы тела, ожирение, сахарный диабет;
• Инфекции: фурункулез, гриппоподобный синдром, фарингит, синусит, средний отит, гастроэнтерит, сиаладенит, бактериальные и вирусные инфекции;
• Репродуктивная система: гинекомастия, увеличение грудных желез, нарушение эякуляции, импотенция;
• Опухоли: кисты и доброкачественные опухоли кожи;
• Общие симптомы: недомогание, боль в грудной клетке и за грудиной, общий отек, периферические отеки;
• Изменения лабораторных показателей: нейтропения, повышение активности АЛТ, АСТ, ГГТ, снижение содержания неорганического фосфора, увеличение содержания общего холестерина, глюкозы, билирубина, триглицеридов, амилазы, мочевой кислоты.

Профиль нежелательных явлений в период применения Калетры у детей до 12 лет был сходным с таковым у взрослых. Но чаще всего отмечались сыпь, диарея, рвота и извращение вкуса. Известны отдельные случаи развития брадиаритмии, многоформной эритемы, гепатита и синдрома Стивенса-Джонсона. Со стороны лабораторных показателей наблюдались следующие изменения: тромбоцитопения, нейтропения, уменьшение или увеличение концентрации натрия, увеличение содержания общего билирубина, общего холестерина амилазы, ACT и АЛТ.

Опыт острой передозировки Калетры у людей отсутствует. Специфического антидота препарата не существует. Диализ неэффективен. При необходимости делают промывание желудка и назначают активированный уголь. В дальнейшем необходим контроль над жизненно важными системами, наблюдение за клиническим состоянием пациента. Если требуется, проводят мероприятия, направленные на поддержание жизнеобеспечения организма.

Особые указания

Лекарственное взаимодействие

Лопинавир/ритонавир ингибирует изофермент CYP3A, поэтому одновременное применение Калетры с препаратами, которые метаболизируются изоферментами CYP3A (включая иммунодепрессанты, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, дигидропиридиновые антагонисты кальция и силденафил), может привести к повышению их концентрации в крови, а также усилению или продлению терапевтических действий и побочных эффектов.

С осторожностью и в минимальных дозах нужно применять розувастатин и аторвастатин, потому как отмечается значительное увеличение их средней максимальной и суммарной концентрации, что увеличивает риск развития серьезных побочных эффектов, таких как миопатия и рабдомиолиз. Не рекомендуется одновременное применение с ловастатином и симвастатином. При необходимости назначения ГМГ-КоА редуктазы рекомендуется использовать флувастатин или правастатин, поскольку они не должны взаимодействовать с лопинавиром и ритонавиром.

Лекарственное средство может повышать концентрацию индинавира. При его назначении в дозе 400/100 мг 2 раза/сутки может потребоваться снижение дозы индинавира. В случае назначения Калетры 1 раз в сутки в такой комбинации его применять не следует.

Препарат также не следует применять 1 раз в сутки в комбинации с ампренавиром, невирапином, нелфинавиром, саквинавиром, фенитоином, фенобарбиталом, карбамазепином.

При комбинированном применении Калетры с фосампренавиром отмечается снижение концентрации лопинавира и фосампренавира. Адекватные дозы двух препаратов с точки зрения безопасности и эффективности для комбинированного применения не установлены.

Следует соблюдать осторожность и контролировать концентрацию веществ в крови при применении препарата в сочетании с амиодароном, бепридилом, лидокаином, хинидином, дигоксином, препаратами, удлиняющими интервал QT, циклоспорином, такролимусом и сиролимусом, метадоном, флутиказоном, фелодипином, нифедипином и никардипином.

Осторожно, в пониженных дозах и под контролем нежелательных явлений следует применять силденафил, тадалафил и варденафил.

Препарат может снижать концентрацию варфарина, фенитоина, кортизола. Не рекомендуется одновременное применение с вориконазолом.

Рифампицин в комбинации с лопинавиром/ритонавиром может привести к ухудшению вирусологического ответа и потенциальному развитию резистентности к Калетре, всему классу ингибиторов протеазы и даже к другим антиретровирусным препаратам. По этой причине сочетать данные препараты не следует.

При одновременно применении может повышаться концентрация и, как следствие, увеличиваться частота побочных эффектов тразодона и таких противоопухолевых препаратов, как винбластин и винкристин.

Пациентам с нарушением функции почек при необходимости назначения кларитромицина следует снизить его дозу.

Калетра может снижать терапевтическую концентрацию атовахона, поэтому может потребоваться увеличение его дозы.

При сочетанном применении с рифабутином в течение 10 дней средняя максимальная концентрация и суммарная концентрация лекарственного препарата в плазме крови повышаются соответственно в 3,5 и 5,7 раз. Учитывая эти данные, дозу рифабутина следует снизить как минимум на 75%.

Дексаметазон может снижать концентрацию лопинавира.

Не следует назначать Калетру в сочетании с препаратами, содержащими зверобой продырявленный, поскольку такая комбинация приводит к снижению его концентрации в плазме, уменьшению терапевтической эффективности и/или развитию резистентности.

Калетра может снижать концентрацию этинилэстрадиола в плазме, в результате чего уменьшается эффективность пероральных контрацептивов и пластырей, содержащих эстрогены. Следует применять другие или дополнительные меры контрацепции.

Сроки и условия хранения

Таблетки хранить при температуре 15-30 ºС, раствор – 2-8 ºС (в холодильнике). Беречь от детей!

Срок годности таблеток – 4 года, раствора – 2 года.

Нашли ошибку в тексте? Выделите ее и нажмите Ctrl + Enter.

Калетра представляет собой инновационный препарат, который выпускает компания из Британии Эбботт Лабораториз.

Медикамент представляет собой противовирусное вещество, которое оказывает серьезное воздействие на ВИЧ-инфекцию. Врачи назначают это средство для лечения выявленной ВИЧ-инфекции.

Под воздействием активных соединений этого лекарства происходит торможение репликации вируса, который провоцирует иммунодефицит у человека. Перед применением препарата важно точно знать дозировку лекарства и его состав.

Форма выпуска и состав

Этот медикамент выпускается в нескольких формах:

Активными соединениями в составе таблеток Калетра выступают следующие вещества:

• лопинавир;
• ритонавир.

Дополнительными компонентами в составе раствора Калетра выступают следующие вещества:

• натрия хлорид;
• макрогола глицерилгидроксистеарат;
• натрия цитрат.

Препарат в форме таблеток в качестве дополнительных компонентов содержит:

• коповидон К28;
• сорбитана лаурат;
• натрия стеарилфумарат.

Показания к применению

Прилагаемая к препарату Калетра инструкция по применению позволяет узнать о показаниях к применению этого лекарства. В отзывах тоже можно узнать про них. Основным показанием выступает лечение ВИЧ-инфекции. Калетра может применяться для торможения развития ВИЧ-инфекции у взрослых, а также у маленьких пациентов от 3 лет.

Применение и дозировка

Таблетки Калетра принимаются внутрь. Их проглатывают целиком, при этом не рекомендуется жевать их или разламывать . Принимать препарат можно, не ориентируясь на время приема пищи . Рекомендуемая дозировка для взрослых больных составляет 400/100 мг два раза в течение суток или 800/200 мг один раз в сутки. В такой дозировке препарат могут принимать только те пациенты, которые ранее не получали антиретровирусную терапию.

Для тех же больных, которые ранее такое лечение проходили, дозировка медикамента составляет 400 мг/100 мг. Лекарство в таком количестве принимается два раза в течение суток. Специалисты не назначают прием такой дозы однократно в течение суток.

Если у пациента произошло снижение чувствительности к лопинавиру, которая была подтверждена лабораторно и клинически, то в этом случае доза лекарства должна быть увеличена до 500/125 мг . Больной должен принимать две штуки 200/50 мг и одну штуку 100/25 мг или в течение суток принимать 5 штук по 100/25 мг в случае сочетания основного средства с невирапином, эфавирензом.

Детям, которые имеют вес 35 килограмм и площадь поверхности тела более 1,4 кв.м , рекомендуется назначать средство в дозировке 400/100 мг. Лекарство принимается два раза в течение суток, а прием дополнительных терапевтических средств – невирапина и эфавиренза должен быть исключен. Для маленьких больных, которые имеют вес менее 35 кг и площадь поверхности тела менее 0,6 кв.м, индивидуально по специальной схеме рассчитывают дозу препарата. Пациентам маленького возраста, которые имеют площадь поверхности тела меньше 0,6 квадратных метров рекомендуется раствор Клаветры.

Препарат в форме раствора принимается внутрь во время еды . Для взрослых больных дозировка составляет 5 мл. В течение суток лечебный состав принимается два раза. Для пациентов, которые ранее не принимали антиретровирусные препараты, дозировка составляет 10 мл один раз в течение суток.

Больные, которые ранее проводили лечение антиретровирусными лекарствами, раствор назначается с дозировкой 5 мл . Лекарство принимается два раза в течение суток. Однократно суточную дозу для таких больных назначать не рекомендуется. Если произошло снижение чувствительности к лопинавиру, то дозировку раствора Калетры необходимо увеличить до 6,5 мл. Препарат принимается 2 раза в сутки при условии сочетания лекарства с невирапином или эфавирензом.

При дозировке раствора Калетры при лечении детей врач должен отталкиваться от специальной схемы, в соответствии с которой дозировка препарата зависит от комбинации лекарственных препаратов, а также чувствительности больного к лопинавиру, его веса и возраста. Для детей с массой тела до 15 кг разовая доза раствора определяется, исходя из следующей формулы: 12/3 мг на 1 кг веса ребенка, а для детей с весом от 15 до 40 кг ориентируются на норму 10/ 2,5 мг на 1 кг веса.

Определённую для больного дозировку лекарственного раствора маленький пациент должен принимать два раза в течение суток.

Для детей, которые имеют вес более 40 килограмм, суточная дозировка не должна быть больше 5 мл раствора. Это количество препарата больной должен принимать 2 раза в течение суток. При одновременном применении основного лекарственного средства с ранитидином и корректировка дозы лекарства не требуется. При проведении комбинированной терапии у взрослых пациентов с использованием таких препаратов, как невирапин и эфавиренз нельзя назначать прием Калетры один раз в сутки. А для дозы 400/100 мг, которая принимается два раза в сутки, корректировка не требуется.

При беременности

Проводившиеся ранние клинические исследования показали, что при беременности во внесении корректировок в назначенную врачом дозу нет необходимости. Беременным противопоказано применение лопинавира и ритонавира в дозировке 1 раз в течение суток. Связано это с тем, что о влиянии на организм женщин в «интересном положении» этих веществ мало клинических и фармакокинетических данных.

Противопоказания

Калетра, как и любой лекарственный препарат, имеет определенные противопоказания. Из инструкции по применению можно узнать о главных ограничениях для применения этого средства. К их числу относятся следующие:

• тяжёлые заболевания печени;
• одновременный прием сразу нескольких средств, которые оказывают влияние на работу сердца, например, статинов, алкалоидов спорыньи;
• лечение новорожденных в первые шесть месяцев жизни;
• период лактации. Если для терапии ВИЧ-инфекции назначен препарат Калетра, на период лечения грудное вскармливание ребёнка прекращают;
• беременность. Но иногда при вынашивании плода прием этого лекарства назначают. Однако происходит это крайне редко.

Побочные действия

О побочных эффектах, которые могут возникнуть у пациента при применении этого препарата, можно узнать из инструкции или отзывов в интернете. У больных во время лечения возникают следующие неприятные симптомы:

Калетра: цена

Стоимость лекарства – самый важный для каждого больного вопрос. Отметим, что препарат Калетра в различных аптеках может иметь разную стоимость. Это средство является довольно дорогим, поэтому нужно быть готовым к серьезным тратам на лечение ВИЧ-инфекции этим препаратом. Минимальный ценник на Калетру составляет 4322 рублей.

Самая высокая цена на этот медикамент — 6338 рублей.

Для того чтобы снизить свои затраты на приобретение этого средства, необходимо ознакомиться с ценами в ближайших аптеках, а после этого сделать выбор в пользу лучшего по цене предложения

Также можно обратиться в интернет, где в электронных аптеках это лекарство предлагается по доступной цене.

Калетра: аналоги

Отсутствие препарата или нехватка денег на его приобретение могут стать преградой для проведения лечения Калетрой. В такой ситуации можно обратиться к аналогам медикамента, которые эффективны для лечения ВИЧ-инфекции. Некоторые из них являются более доступными по сравнению с Калетрой и могут эффективно использоваться для торможения развития ВИЧ-инфекции. Наиболее распространенными аналогами являются следующие лекарственные препараты:

• Норвир;
• Ринвир;
• Ритонавир;
• Ритонавир 100.

Владелец регистрационного удостоверения:
ABBOTT LABORATORIES Limited

Код ATX для КАЛЕТРА

J05AE (Ингибиторы ВИЧ-протеазы)

Перед использованием препарата КАЛЕТРА вы должны проконсультироваться с врачом. Данная инструкция по применению предназначена исключительно для ознакомления. Для получения более полной информации просим обращаться к аннотации производителя.

Клинико-фармакологическая группа

10.002 (Противовирусный препарат, активный в отношении ВИЧ)

Форма выпуска, состав и упаковка

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой бледно-розового цвета, овальные, на одной стороне таблетки нанесена гравировка логотипа компании Эбботт и «AC».

Состав пленочной оболочки: Опадрай® II розовый 85F14399 (поливиниловый спирт, титана диоксид, тальк, макрогол 3350, тальк, краситель железа оксид красный (E172)).

60 шт. - флаконы из полиэтилена высокой плотности (1) - пачки картонные.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой красного цвета, овальные, с выдавленным на одной стороне торговым знаком компании Эбботт и «AL».

Вспомогательные вещества: коповидон К28, сорбитана лаурат, кремния диоксид коллоидный; 2 слой (натрия стеарилфумарат, кремния диоксид коллоидный).

Состав пленочной оболочки: краситель Opadry красный (гипромеллоза 6 mPa, титана диоксид, макрогол 400, гипролоза, гипромеллоза 15 mPa, тальк, кремния диоксид коллоидный, макрогол 3350, краситель железа оксид (E172), полисорбат 80).

120 шт. - флаконы пластиковые (1) - пачки картонные.

Раствор для приема внутрь светло-желтого или желтого цвета, прозрачный.

Вспомогательные вещества: макрогола глицерилгидроксистеарат, натрия хлорид, натрия цитрат, натрия сахаринат, калия ацесульфам, лимонная кислота безводная, этанол, пропиленгликоль, левоментол, повидон К-30, глицерол, сироп кукурузный с высоким содержанием фруктозы, ароматизатор магнасвит 110 (2Х), масло ментоловое, ароматизатор ванильный, вкусовая добавка синтезированная, вода очищенная.

60 мл - флаконы из полиэтилентерефталата янтарного цвета (5) в комплекте с дозаторами (5 шт.) - пачки картонные.

Фармакологическое действие

Комбинированный противовирусный препарат.

Лопинавир - ингибитор протеазы ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Ингибирование ВИЧ-протеаз препятствует синтезу вирусных белков, и предотвращает расщепление полипептида gag-pol, что приводит к образованию незрелого и неспособного к инфицированию вируса.

Ритонавир - ингибитор аспартил-протеаз ВИЧ-1 и ВИЧ-2, активный пептидомиметик. Ингибирует опосредованный изоферментом CYP3A4 метаболизм лопинавира в печени, что приводит к повышению концентрации лопинавира в плазме крови.

Резистентность

Развитие резитентности к лопинавиру/ритонавиру изучалось как у пациентов, не получавших ранее антиретровирусную (АРВ) терапию, так и у пациентов, получавших ранее АРВ терапию (в т.ч. ингибиторы протеазы).

В клинических исследованиях противовирусной активности лопинавира/ритонавира у ВИЧ-инфицированных взрослых и детей, не получавших АРВ терапию, не выявлено ни одной мутации, связанной со снижением чувствительности и развитием резистентности к лопинавиру.

Изоляты ВИЧ-1 со сниженной чувствительностью к лопинавиру были отобраны in vitro. Наличие ритонавира не влияло на выделение лопинавир-резистентных вирусов in vitro.

Вот II фазе клинических исследований препарата Калетра® среди 227 ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших и не получавших ранее АРВТ, у 4 из 23 пациентов с вирусологической неэффективностью терапии (РНК ВИЧ>400 копий/мл) было обнаружено снижение чувствительности к лопинавиру через 12-100 недель терапии Калетрой; 3 из 4 пациентов получали ранее один ингибитор протеазы (нелфинавир, саквинавир, индинавир), 1 из 4 пациентов - комбинированную терапию ингибиторами протеазы (индинавир, саквинавир, ритонавир). Все 4 пациента имели, по крайней мере, 4 мутации, ассоциированные с резистентностью к ингибиторам протеаз до начала терапии Калетрой. Дальнейшее повышение вирусной нагрузки было связано с появлением дополнительных мутаций, связанных с развитием резистентности к ингибиторам протеазы. Однако этих данных недостаточно для идентификации мутаций ответственных за развитие резистентности к ритонавиру.

В исследовании фазы III в ходе АРВ лечения пациентов, ранее не получавших терапию, были проанализированы вирусные изоляты от каждого пациента с концентрацией РНК-ВИЧ в плазме крови более 400 копий/мл на 24, 32, 40 и/или 48 неделе. У всех 37 оцениваемых пациентов, получавших лечение лопинавиром/ритонавиром, отсутствовали признаки генотипической или фенотипической резистентности к лопинавиру/ритонавиру. У детей, не получавших ранее терапию, резистентность к лопинавиру/ритонавиру также не выявлена

Перекрестная резистентность

Имеется недостаточно информации о развитии перекрестной резистентности во время терапии лопинавиром/ритонавиром.

Вирусологический ответ на терапию лопинавиром/ритонавиром изменялся в присутствии трех и более из перечисленных далее аминокислотных замен в гене протеазы ВИЧ: L10F/I/R/V, K20M/N/R, L24I, L33F, M36I, I47V, G48V, I54L/T/V, V82A/C/F/S/T, I84V.

Клиническое значение снижения чувствительности к лопинавиру in vitro изучали на основании вирусологического ответа на терапию лопинавиром/ритонавиром в зависимости от исходного генотипа и фенотипа вируса у 56 пациентов с РНК ВИЧ выше 1000 копий/мл, получавших ранее терапию нелфинавиром, индинавиром, саквинавиром или ритонавиром (исследование М98-957). В этом исследовании пациентам назначали лопинавир/ритонавир в одной из двух доз в комбинации с эфавирензом и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. До начала терапии ЕС50 (концентрация препарата, необходимая для подавления репликации 50% вирусов) лопинавира в отношении 56 штаммов вируса была в 0.5-96 раз выше ЕС50 для вируса дикого типа. У 55% (31/56) штаммов вируса определялось снижение чувствительности к лопинавиру более чем в 4 раза, при этом среднее снижение чувствительности к лопинавиру среди 31 штамма - в 27.9 раза.

Через 48 недель после начала терапии лопинавиром/ритонавиром, эфавирензом и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы концентрация РНК ВИЧ≤400 копий/мл определялась у 93% (25/27), 73% (11/15) и 25% (2/8) пациентов, у которых исходная чувствительность к лопинавиру была снижена в ≤10 раз, 10-40 раз и ≥40 раз соответственно. В указанных группах концентрация РНК ВИЧ была ≤50 копий/мл у 81% (22/27), 60% (9/15) и 25% (2/8) пациентов соответственно.

Кроме того, концентрация РНК ВИЧ в плазме была ≤400 копий/мл у 91% (21/23) пациентов, у которых исходные штаммы вирусов содержали до 5 мутаций, ассоциирующихся с резистентностью к ингибиторам протеазы. В 13 из 23 случаев мутации определялись в положениях 82, 84 и/или 90. Концентрация РНК ВИЧ ≤400 копий/мл наблюдалась у 63% (17/27) пациентов, у которых исходные штаммы вирусов содержали 6 или более мутаций, в т.ч. в положениях 82, 84 и 90.

Однако для идентификации мутаций, ассоциирующихся с резистентностью к лопинавиру, необходимы дополнительные исследования.

Фармакокинетика

Фармакокинетические исследования лопинавира в комбинации с ритонавиром у здоровых добровольцев и у ВИЧ-инфицированных пациентов не выявили сколько-нибудь значимых различий между этими двумя группами.

Лопинавир практически полностью метаболизируется под действием изоферментов CYP3A. Ритонавир ингибирует метаболизм лопинавира и вызывает увеличение его концентрации в плазме крови.

При применении лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг 2 раза/сут средние Css лопинавира в плазме у ВИЧ-инфицированных пациентов в 15-20 раз превышали таковые ритонавира в дозе 600 мг 2 раза/сут.

EC50 лопинавира in vitro примерно в 10 раз ниже таковой ритонавира. Таким образом, противовирусная активность комбинации лопинавира и ритонавира определяется лопинавиром.

Всасывание

У ВИЧ-позитивных пациентов, получавших лопинавир/ритонавир в дозе 400/100 мг 2 раза/сут во время еды в течение 3 недель, средняя Cmax составила 9.8±3.7 мкг/мл и достигалась примерно через 4 ч после приема.

Средняя пороговая концентрация (утром перед приемом очередной дозы) в равновесном состоянии составила в среднем 7.1±2.9 мкг/мл, а Cmin - 5.5±2.7 мкг/мл.

AUC лопинавира в течение 12 ч составляла в среднем 92.6±36.7 мкг/мл×ч/мл. Абсолютная биодоступность лопинавира в комбинации с ритонавиром не установлена.

При применении раствора лопинавира/ритонавира для приема внутрь соответствующее увеличение AUC и Cmax лопинавира составили 80 и 54%. При приеме лопинавира/ритонавира с жирной пищей (872 ккал, 56% калорийности за счет жира) AUC и Cmax лопинавира увеличивались на 130 и 56% (раствор) по сравнению с таковыми при приеме препарата натощак.

При однократном приеме таблеток лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг с пищей AUC и Cmax значительно не изменялись по сравнению с таковыми при приеме препарата натощак. AUC увеличивается при приеме таблеток вместе с пищей с умеренным содержанием жира (500-682 ккал, 23-25% калорийности за счет жира) и высоким содержание жира (872 ккал, 56% калорийности за счет жира) на 26.9% и 18.9% соответственно по сравнению с приемом натощак. Cmax увеличивается на 17.6% при приеме таблеток с умеренно жирной пищей, высокое содержание жира в пище существенно не изменяет Cmax. Поэтому таблетки лопинавир/ритонавир можно применять независимо от приема пищи.

Распределение

В равновесном состоянии связывание лопинавира с белками плазмы составляет приблизительно на 98-99%. Лопинавир связывается как с альфа1-кислым гликопротеином (АКГ), так и с альбумином, но имеет более высокое сродство к АКГ. В равновесном состоянии связывание лопинавира с белками плазмы остается постоянным при концентрациях, которые устанавливаются в крови после приема препарата в дозе 400/100 мг 2 раза/сут и является сопоставимым у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных больных.

Метаболизм

Лопинавир первично подвергается интенсивному окислительному метаболизму с участием цитохромной системы Р450 гепатоцитов почти исключительно под воздействием изофермента CYP3A. Ритонавир - мощный ингибитор изофермента CYP3A, ингибирует метаболизм лопинавира, что обеспечивает увеличение концентрации лопинавира в плазме крови. После однократного приема 400/100 мг лопинавира/ритонавира (с меченым 14С-лопинавиром), 89% радиоактивности обеспечено исходным лекарственным препаратом. В организме человека было выявлено, по крайней мере, 13 окислительных метаболитов лопинавира. Ритонавир способен индуцировать изоферменты цитохрома Р450, что приводит к индукции его собственного метаболизма. В ходе длительного применения концентрации лопиновира перед приемом следующей дозы снижались со временем и стабилизировалось приблизительно через 10-16 дней.

Выведение

После однократного приема 400/100 мг 14С-лопинавира/ритонавира через 8 дней около 10.4±2.3% от принятой дозы 14С-лопинавира обнаруживается в моче и 82.6±2.5% от принятой дозы обнаруживается в кале, причем неизмененный лопинавир составляет соответственно 2.2% и 19.8%. После длительного применения менее 3% дозы лопинавира экскретируется в неизмененном виде почками. Клиренс лопинавира при приеме внутрь составляет 5.98±5.75 л/ч.

Применение 1 раз/сут

Фармакокинетика лопинавира/ритонавира при приеме 1 раз/сут изучалась у ВИЧ-инфицированных пациентов, не получавших ранее АРВ терапию. Лопинавир/ритонавир 800/200 мг применяли в комбинации с эмтрицитабином в дозе 200 мг и в дозе 300 мг 1 раз/сут ежедневно. При длительном приеме 800/200 мг лопинавира/ритонавира 1 раз/сут во время еды в течение 4 недель Cmax лопинавира достигалась примерно через 6 ч после приема и составляла в среднем 11.8±3.7 мкг/мл. Пороговая концентрация в равновесном состоянии (перед приемом утренней дозы) составляла в среднем 3.2±2.1 мкг/мл, а Cmin в пределах интервала дозирования - 1.7±1.6 мкг/мл. AUC лопинавира в течение суток равнялась в среднем 154.1±61.4 мкг×ч/мл.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Клинически значимых различий фармакокинетики у взрослых пациентов в зависимости от пола, расы не установлено.

Фармакокинетика лопинавира не изучена у пациентов пожилого возраста.

Фармакокинетика лопинавира/ритонавира для приема внутрь в дозе 300/75 мг/м2 2 раза/сут и 230/57.5 мг/м2 2 раза/сут была изучена у 53 детей в возрасте от 6 мес до 12 лет. При применении препарата в дозе 230/57.5 мг/м2 2 раза/сут без невирапина и в дозе 300/75 мг/м2 2 раза/сут с невирапином концентрация лопинавира в плазме была сходной с таковой у взрослых пациентов, получавших лопинавир/ритонавир в дозе 400/100 мг 2 раза/сут (без невирапина). Фармакокинетику лопинавира/ритонавира при приеме 1 раз/сут у детей не изучали.

В равновесном состоянии AUC, Cmax и Сmin лопинавира составили соответственно 72.6±31.1 мкг×ч/мл, 8.2±2.9 и 3.4±2.1 мкг/мл после применения лопинавира/ритонавира в дозе 230/57.5 мг/м2 2 раза/сут без невирапина (n=12), а после применения препарата в дозе 300/75 мг/м2 2 раза/сут с невирапином (n=12) - 85/8±36/9 мкг×ч/мл, 10±3.3 и 3.6±3.5 мкг/мл соответственно. Схема приема невирапина составляла 7 мг/кг 2 раза/сут (у пациентов от 6 месяцев до 8 лет) или 4 мг/кг 2 раза/сут (у пациентов старше 8 лет).

Фармакокинетика лопинавира у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась. Но в связи с тем, что почечный клиренс лопинавира незначителен, не следует ожидать уменьшения общего клиренса препарата при почечной недостаточности.

Лопинавир метаболизируется и выводится в основном печенью. При повторном применении лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг 2 раза/сут у пациентов, инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита С, с легким или умереннымм нарушением функции печени отмечено повышение AUC и Cmax лопинавира на 30% и 20%, соответственно, по сравнению с таковыми у ВИЧ-инфицированных пациентов с нормальной функцией печени. Связывание лопинавира с белками плазмы у пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени было несколько ниже, чем у пациентов контрольной группы (99.09 и 99.31% соответственно). Фармакокинетика лопинавира не изучалась у пациентов с тяжелым нарушением функции печени.

КАЛЕТРА: ДОЗИРОВКА

Таблетки следует принимать внутрь, независимо от приема пищи; проглатывать целиком, их нельзя жевать или разламывать.

Раствор для приема внутрь следует принимать во время еды.

Таблетки 200/50 мг и раствор для приема внутрь

Таблица 1. Дозы препарата Калетра® для взрослых

У детей с массой тела ≥40 кг (или с площадью поверхности тела >1.3 м2) таблетки Калетра® применяют в дозе 400/100 мг (2 таб.) 2 раза/сут. У детей с массой тела ≤40 кг (или с площадью поверхности тела

Рекомендуемая доза раствора Калетра® для приема внутрь у детей в возрасте от 6 мес до 12 лет с массой тела от 7 до 15 кг составляет 12/3 мг/кг; с массой тела от 15 до 40 кг рекомендуемая доза составляет 10/2.5 мг/кг (что эквивалентно 230/57.5 мг/м2). Максимальная доза у детей с массой тела ≥ 40 кг не должна превышать 400/100 мг (5 мл раствора Калетра® для приема внутрь). Препарат назначают 2 раза/сут во время приема пищи.

Таблица 2. Расчет дозы раствора Калетра® для приема внутрь в зависимости от массы тела ребенка

Применение препарата Калетра® 1 раз/сут у детей не изучалось.

Таблица 3.

* площадь поверхности тела (ППТ) может быть рассчитана по следующей формуле: ППТ (м2)= квадратный корень из (рост в см х масса тела в кг/3600).

Для некоторых детей, получающих одновременно невирапин или эфавиренз, может потребоваться повышение дозы до 300/75 мг/м2. Дозу отмеряют с помощью калиброванного шприца (дозатора).

Сопутствующая терапия

У взрослых применение таблеток и раствора для приема внутрь Калетра® в сочетании с омепразолом и ранитидином не требует коррекции дозы.

В сочетании с эфавирензом, невирапином, ампренавиром, нелфинавиром таблетки Калетра® можно применять в дозе 400/100 мг (2 таб.) 2 раза/сут без коррекции дозы.

Если предполагается снижение чувствительности к лопинавиру (на основании анамнеза или лабораторных данных), то при одновременном применении с эфавирензом или невирапином рекомендуется увеличение дозы препарата до 533/133 мг (4 капс. или 6.5 мл раствора для приема внутрь).

При одновременном применении с эфавирензом, невирапином, ампренавиром, нелфинавиром препарат Калетра® не следует назначать 1 раз/сут.

Если у детей от 6 мес до 12 лет с массой тела от 7 до 15 кг предполагается снижение чувствительности к лопинавиру (на основании анамнеза или лабораторных данных), то при одновременном применении с эфавирензом или невирапином рекомендуется увеличение дозы раствора для приема внутрь до 13/3.25 мг/кг 2 раза/сут; с массой тела от 15 до 45 кг рекомендуется увеличение дозы препарата до11/2.75 мг/кг 2 раза/сут; с массой тела ≥ 45 кг максимальная доза препарата не должна превышать 533/133 мг/кг 2 раза/сут.

Таблица 4. Расчета дозы раствора Калетра® для приема внутрь в зависимости от массы тела при применении препарата в комбинации с эфвирензом или невирапином у детей.

*дозу подбирают с учетом содержания лопинавира в растворе лопинавир/ритонавир (80/20 мг/мл).

Для пациентов, у которых выявлено менее 3 мутаций, связанных с развитием резистентности к лопинавиру препарат назначают в дозе 800/200 мг (8 таб.) 1 раз/сут. Недостаточно данных для применения лопинавира/ритонавира 1 раз/сут у взрослых пациентов с 3 и более мутациями, связанными с развитием резистентности к лопинавиру.

Сопутствующая терапия

Применение таблеток Калетра® в сочетании с омепразолом и ранитидином не требует коррекции дозы,

У пациентов с подозреваемой пониженной чувствительностью к лопинавиру (показанной клинически или лабораторно), получавших ранее антиретровирусную терапию, в сочетании с эфавирензом, невирапином, ампренавиром или нелфинавиром необходимо увеличить дозу препарата Калетра® до 500/125 мг (5 таб. по 100/25 мг) 2 раза/сут. При одновременном применении с данными препаратами таблетки Калетра* не следует назначать 1 раз/сут.

У детей режим приема таблеток Калетра® 100/25 мг 1 раз/сут не изучен. Препарат Калетра® в форме таблеток 100/25 мг, в дозе предназначенной для взрослых (400/100 мг 2 раза/сут), без одновременного применения эфавиренза, невирапина, нелфинавира или ампренавира можно применять у детей с массой тела 35 кг и более или с ППТ 1.4 м2 и более. Для определения дозы препарата Калетра® в форме таблеток 100/25 мг для детей с массой тела менее 35 кг или с ППТ от 0.6 до 1.4 м2 рекомендуется использовать приведенные ниже таблицы.

Для детей с ППТ менее 0.6 м2 или для детей младше 3 лет препарат применяют в форме раствора для приема внутрь.

Режим дозирования таблеток Калетра® 100/25 мг в зависимости от ППТ представлен в таблицах 5 и 6.

Таблица 5

* ППТ (м2)= квадратный корень из (рост в см х масса тела в кг/3600

Таблица 6

Режим дозирования таблеток Калетра® 100/25 мг в зависимости от массы тела представлен в таблицах 7 и 8.

Таблица 7

Таблица 8

Лекарственная форма
Взрослые пациенты, не получавшие АРВ терапию
Взрослые пациенты, получавшие АРВ терапию
Таблетки
400/100 мг (2 таб.) 2 раза/сут или 800/200 мг (4 таб.) 1 раз/сут
400/100 мг (2 таб.) 2 раза/сутПрименение препарата 1 раз/сут у данной группы пациентов не рекомендуется
Раствор для приема внутрь
5 мл 2 раза/сут или 10 мл 1 раз/сут
5 мл 2 раза/сут
Масса тела (кг)
Доза (мг/кг)*

7-15 кг
12 мг/кг 2 раза/сут
7-10 кг
1.25 мл 2 раза/сут
10-15 кг
1.75 мл 2 раза/сут
15-40 кг
10 мг/кг 2 раза/сут
15-20 кг
2.25 мл 2 раза/сут
20-25 кг
2.75 мл 2 раза/сут
25-30 кг
3.5 мл 2 раза/сут
30-35 кг
4 мл 2 раза/сут
35-40 кг
4.75 мл 2 раза/сут
≥40 кг
Взрослая доза**
5 мл 2 раза/сут
Площадь поверхности тела* (м2)
Двукратная ежедневная доза (230/57.5 мг/м2)
до 0.25
0.7 мл (57.5/14.4 мг)
до 0.5
1.4 мл (115/28.8 мг)
до 0.75
2.2 мл (172.5/43.1 мг)
до 1
2.9 мл (230/57.5 мг)
до 1.25
3.6 мл (287.5/71.9 мг)
до 1.5
4.3 мл (345/86.3 мг)
до 1.75
5 мл (402.5/100.6 мг)
Масса тела
Доза*
Объем раствора для приема внутрь (80 мг лопинавира/20 мг ритонавира в 1 мл)
7-15 кг
13 мг/кг 2 раза/сут
7-10 кг
1.5 мл 2 раза/сут
10-15 кг
2 мл 2 раза/сут
15-45 кг
11 мг/кг 2 раза/сут
15-20 кг
2.5 мл 2 раза/сут
20-25 кг
3.25 мл 2 раза/сут
25-30 кг
4 мл 2 раза/сут
30-35 кг
4.5 мл 2 раза/сут
35-40 кг
5 мл 2 раза/сут
40-45 кг
5.75 мл 2 раза/сут
≥45 кг
Взрослая доза**
6.5 мл 2 раза/сут
Принципы дозирования для детей, основанные на ППТ, без одновременного применения эфавиренза, невирапина, нелфинавира или ампренавираПлощадь поверхности тела* (м2)
Рекомендуемое
≥ 0.6 до 2 таб. (200/50 мг)
≥ 0.9 до 3 таб. (300/75 мг)
≥1.4
4 таб. (400/100 мг)
Принципы дозирования для детей, основанные на ППТ, при одновременном применении эфавиренза, невирапина, нелфинавира или ампренавираПлощадь поверхности тела* (м2)

≥ 0.6 до 0.8
2 таб. (200/50 мг)
≥0.9 до 1.2
3 таб. (300/75 мг)
≥1.2 до 1.7
4 таб. (400/100 мг)
≥ 1.7
5 таб. (500/125 мг)
Принципы дозирования для детей по массе тела, без одновременного применения препаратов эфавиренз, невирапин, нелфинавир или ампренавирМасса тела
Количество таблеток 100/25 мг при приеме 2 раза/сут
От 7 до Прием таблеток не рекомендуется. Следует применять раствор для приема внутрь.
От 15 до 25 кг
2
> 25 до 30 кг
3
> 35 кг
4*

Принципы дозирования для детей по массе тела, при одновременном применении препаратов эфавиренз, невирапин, нелфинавир или ампренавирМасса тела (кг)
Количество таблеток 100/25 мг при приеме 2 раза/сут
От 7 до Прием таблеток не рекомендуется.Следует применять раствор для приема внутрь.
От 15 до 20 кг
2
> 20 до 30 кг
3
> 30 до 45 кг
4*
> 45 кг
5
* Альтернативно, у пациентов, которые могут проглотить большую таблетку, можно применять 2 таблетки 200/50 мг.

Передозировка

В настоящее время клинический опыт острой передозировки препарата у людей ограничен.

Лечение: мероприятия, направленные на поддержание жизнеобеспечения организма, включая контроль за жизненно важными системами и наблюдение за клиническим состоянием пациента. При необходимости - промывание желудка, введение активированного угля. Диализ малоэффективен (высокая степень связывания с белками). Специфического антидота нет.

Раствор Калетра® для приема внутрь содержит 42.4% (объемные проценты) спирта. Случайный прием раствора у ребенка может вызвать интоксикацию алкоголем.

Лекарственное взаимодействие

Лопинавир/ритонавир in vitro и in vivo ингибирует изофермент CYP3A4. Одновременное применение препарата Калетра® и препаратов, метаболизирующихся изоферментами CYP3A (в т.ч. дигидропиридиновыми антагонистами кальция, ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, иммунодепрессантами и силденафилом) может привести к увеличению их концентраций в плазме и усилению или продлению терапевтического действия и побочных эффектов.

Риск значительного увеличения AUC (≥3 раза) на фоне лечения лопинавиром/ритонавиром наиболее высок при одновременном применении препаратов, активно метаболизирующихся под действием изоферментов CYP3A и подвергаются метаболизму при первом прохождении через печень.

Лопинавир/ритонавир в терапевтических концентрациях не ингибирует изоферменты CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 и CYP1A2.

Лопинавир/ритонавир in vivo индуцирует собственный метаболизм и вызывает повышение биотрансформации некоторых препаратов, метаболизирующихся под действием изоферментов под действием изоферментов системы цитохрома Р450 и путем глюкуронирования.

Лопинавир/ритонавир метаболизируется под действием изоферментов CYP3А. Одновременное применение лопинавира/ритонавира с индукторами этого изофермента может привести к снижению концентраций лопинавира в плазме и его терапевтического эффекта. Другие препараты, ингибирующие изоферменты CYРЗА, могут вызвать увеличение концентрации лопинавира в плазме, хотя эти изменения не были отмечены при одновременном применении кетоконазола.

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ)

При одновременном применении с ритонавиром или применении лопинавира/ритонавира в комбинации со ставудином и ламивудином не было отмечено изменения фармакокинетики лопинавира.

Лопинавир/ритонавир индуцирует глюкуронирование, поэтому возможно снижение концентрации зидовудина и абакавира при одновременном применении с препаратом Калетра®. Клиническое значение возможного взаимодействия неизвестно.

Лопинавир/ритонавир вызывает повышение концентраций тенофовира. Механизм взаимодействия неизвестен. У пациентов, получающих лопинавир/ритонавир одновременно с тенофовиром, следует контролировать побочные эффекты последнего.

При лечении ингибиторами протеазы, особенно в комбинации с НИОТ, наблюдались: повышение активности КФК, миалгии, миозит, редко - рабдомиолиз.

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ)

У здоровых добровольцев, получавших невирапин и лопинавир/ритонавир, не наблюдалось изменения фармакокинетики лопинавира. У ВИЧ-инфицированных детей наблюдалось снижение концентрации лопинавира при одновременном применении невирапина. Эффект невирапина у ВИЧ-позитивных взрослых может быть сходным с таковым у детей, что может привести к снижению концентрации лопинавира. Клиническое значение фармакокинетического взаимодействия неизвестно. Лопинавир/ритонавир не следует применять 1 раз/сут в комбинации с невирапином.

Увеличение дозы лопинавира/ритонавира до 600/150 мг (3 таб.) 2 раза/сут в комбинации с эвафирензом приводит к увеличению концентрации лопинавира в плазме крови на 36% и ритонавира от 56-92% по сравнению с приемом лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг 2 раза/сут без эвафиренза.

Эвафиренз и невирапин могут индуцировать активность изофермента CYP3A и, соответственно, снизить концентрации других ингибиторов протеазы, когда применяются в комбинации с лопинавиром/ритонавиром. Не рекомендуется применение лопинавира/ритонавира 1 раз/сут в комбинации с эвафирензом.

Делавирдин может вызвать повышение концентраций лопинавира в плазме.

Ингибиторы протеазы

Лопинавир/ритонавир может вызвать повышение концентрации ампренавира. При лечении ампренавиром в дозе 750 мг 2 раза/сут в комбинации с лопинавиром/ритонавиром отмечается повышение AUC и Сmin по сравнению с таковыми при применении ампренавира в дозе 1200 мг 2 раза/сут, при этом Cmax существенно не изменяется. Одновременная терапия лопинавиром/ритонавиром и ампренавиром вызывает снижение концентрации лопинавира. Лопинавир/ритонавир не следует применять 1 раз/сут в комбинации с ампренавиром.

Комбинированное применение лопинавира/ритонавира и фосампренавира сопровождается снижением концентраций фосампренавира и лопинавира. Адекватные дозы препаратов при комбинированном применении не установлены (с точки зрения безопасности и эффективности).

Лопинавир/ритонавир может вызвать повышение концентрации индинавира (при сочетании индинавира в дозе 600 мг 2 раза/сут с лопинавиром/ритонавиром отмечается снижение Cmax и повышение Сmin по сравнению с таковыми при применении индинавира в дозе 800 мг 3 раза/сут, при этом AUC существенно не изменяется. При применении лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг 2 раза/сут может потребоваться снижение дозы индинавира. Лопинавир/ритонавир не следует применять 1 раз/сут в комбинации с индинавиром.

Лопинавир/ритонавир может вызвать повышение концентрации нелфинавира и его М8 метаболита. При одновременном применении нелфинавира в дозе 1000 мг 2 раза/сут с лопинавиром/ритонавиром отмечается повышение Сmin по сравнению с таковыми при лечении нелфинавиром в дозе 1250 мг 2 раза/сут, при этом АUC и Cmax существенно не изменяются. Комбинация лопинавира/ритонавира с нелфинавиром приводит к снижению концентрации лопинавира. Лопинавир/ритонавир не следует применять 1 раз/сут в комбинации с нелфинавиром.

При применении нелфинавира может потребоваться повышение дозы лопинавира/ритонавира, особенно у ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших различные ингибиторы протеазы или имеющих пониженную чувствительность к лопинавиру.

При одновременном применении лопинавира/ритонавира с ритонавиром в дозе 100 мг 2 раза/сут наблюдалось повышение AUC лопинавира на 33% и Сmin на 64% по сравнению с таковыми при применении только лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг (3 капс.) 2 раза/сут.

Лопинавир/ритонавир может вызвать повышение концентрации саквинавира. При одновременном применении саквинавира в дозе 800 мг 2 раза/сут с лопинавиром/ритонавиром отмечалось повышение AUC, Cmax и Сmin по сравнению с таковыми при применении саквинавира в дозе 1200 мг 3 раза/сут. При применении лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг 2 раза/сут может потребоваться снижение дозы саквинавира. Применение лопинавира/ритонавира в комбинации с саквинавиром 1 раз/сут не изучалось.

При одновременном применении типранавира в дозе 500 мг 2 раза/сут с ритонавиром в дозе 200 мг 2 раза/сут и лопинавиром/ритонавиром в дозе 400/100 мг 2 раза/сут происходит снижение AUCи Сmin на 47% и 70% соответственно. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и типранавира с низкой дозой ритонавира не рекомендуется.

Антиаритмические средства

Концентрации амиодарона, бепридила, лидокаина и хинидина могут повышаться при одновременном назначении с лопинавиром/ритонавиром. Следует соблюдать осторожность при комбинации препарата Калетра® с вышеупомянутыми препаратами и, по возможности, контролировать их концентрации в плазме крови.

При одновременном применении с ритонавиром в дозе 300 мг каждые 12 ч значительно повышается концентрация дигоксина. Следует соблюдать осторожность при применении комбинации препарата Калетра® с дигоксином, а также контролировать концентрацию дигоксина в сыворотке.

Лекарственные средства, удлиняющие интервал QT

Концентрации фенирамина, хинидина, эритромицина и кларитромицина могут повыситься с последующим удлинением интервала QT и развитием побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром. Следует с особой осторожностью применять препарат Калетра® в комбинации с препаратами, удлиняющими интервал QT.

Противоопухолевые средства

При одновременном применении с ритонавиром/лопинавиром могут повышаться концентрации в плазме винкристина и винбластина с последующим потенциальным увеличением частоты побочных эффектов, которые характерны для этих препаратов.

Антикоагулянты

Лопинавир/ритонавир может вызвать снижение концентрации варфарина. Рекомендуется контролировать международное нормализованное отношение (МНО).

Антидепрессанты

Комбинация ритонавира и тразодона может привести к повышению концентрации тразодона и развитию побочных эффектов (в т.ч. тошнота, головокружение, артериальная гипотензия, обморок). Одновременно с ингибитором изофермента CYP3A, таким как лопинавир/ритонавир, следует применять осторожно, возможно, с понижением дозы.

Противосудорожные средства

Фенобарбитал, фенитоин и карбамазепин индуцируют изофермент CYP3A и могут вызвать снижение концентрации лопинавира. Лопинавир/ритонавир не следует применять 1 раз/сут в комбинации с вышеупомянутыми препаратами. Одновременное применение фенитоина и лопинавира/ритонавира может сопровождаться умеренным снижением Css фенитоина. Следует контролировать концентрацию фенитоина в плазме при комбинированном лечении с лопинавиром/ритонавиром.

Противогрибковые средства

Сывороточные концентрации итраконазола и кетоконазола могут повышаться при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром. Применять итраконазол и кетоконазол в высоких дозах (>200 мг/сут) в комбинации с лопинавиром/ритонавиром не рекомендуется.

Ритонавир в дозе 400 мг каждые 12 ч вызвал снижение равновесной AUC в среднем на 39%. Не рекомендуется одновременное применение вориконазола с препаратом Калетра®.

Антибактериальные средства

Лопинавир/ритонавир может вызвать умеренное повышение AUC кларитромицина. У пациентов с нарушением функции почек или печени целесообразно снижение дозы кларитромицина при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром.

При одновременном применении рифабутина и лопинавира/ритонавира в течение 10 дней Cmax и AUC рифабутина (самого препарата и активного 25-О-дезацетилового метаболита) повышаются в 3.5 и 5.7 раз соответственно. С учетом этих данных при лечении лопинавиром/ритонавиром рекомендуется снижение дозы рифабутина на 75% (т.е. до 150 мг через день или 3 раза в неделю). Может потребоваться дополнительное снижение дозы рифабутина.

Учитывая значительное снижение концентрации лопинавира при одновременном применении с рифампицином, назначать рифампицин в комбинации с препаратом Калетра не следует. Подобная комбинация может привести к ухудшению вирусологического ответа и потенциальному развитию резистентности к лопинавиру/ритонавиру, всему классу ингибиторов протеазы или другим антиретровирусным препаратам.

При лечении лопинавиром/ритонавиром возможно снижение терапевтической концентрации атовахона. Может потребоваться увеличение концентрации последнего.

Дексаметазон может вызвать повышение активности изофермента CYP3A и снижение концентрации лопинавира.

Комбинация с лопинавиром/ритонавиром может привести к повышению концентрации флутиказона и снижению сывороточной концентрации кортизола.

Системные кортикостероидные эффекты, включая синдром Кушинга и угнетение функции коры надпочечников, были описаны при одновременном применении Калетры с интраназальными и ингаляционным пропионатом. Развитие похожих симптомов при совместном использовании Калетры с другими ингаляционными ГКС, которые метаболизируются сходно с флутиказоном, такими как будесонид, не может быть исключено. Особую осторожность следует соблюдать при применении Калетры с любым ингаляционным или инатраназальным ГКС. Целесообразно рассматривать возможность назначения другого ГКС, особенно при необходимости в длительном лечении.

Дигидропиридиновые антагонисты кальция

Сывороточные концентрации фелодипина, нифедипина и никардипина могут повыситься при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром.

Средства, улучшающие эректильную функцию

Особую осторожность следует проявлять при применении силденафила, тадалафила с целью лечения эректильной дисфункции пациентам, получающим лопинавир/ритонавир. Одновременное применение лопинавира/ритонавира с этими препаратами может значительно увеличить их концентрации, что может привести к увеличению частоты побочных эффектов, таких как артериальная гипотензия и пролонгированная эрекция.

Силденафил для лечения эректильной дисфункции следует применять с осторожностью, в сниженных дозах по 25 мг каждые 48 ч под особым контролем побочных эффектов.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы

Лопинавир/ритонавир может вызвать значительное повышение плазменных концентраций ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизирющихся под действием изофермента CYP3A, таких как ловастатин и симвастатин. Не рекомендуется комбинация лопинавира/ритонавира со статинами, поскольку увеличение концентраций статинов может привести к развитию миопатии, в т.ч. рабдомиолиза.

Метаболизм аторвастатина менее зависим от изофермента CYP3A. При одновременном применении аторвастатина с лопинавиром/ритонавиром наблюдается повышение Cmax и AUC аторвастатина в 4.7 и 5.9 раз соответственно. В комбинации с лопинавиром/ритонавиром аторвастатин следует применять в минимальных дозах.

Признаков клинически значимого взаимодействия лопинавира/ритонавира с правастатином не выявлено. Метаболизм правастатина и флувастатина не зависит от изоферментов CYP3A, поэтому они не должны взаимодействовать в лопинавиром/ритонавиром. Если показано лечение ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы в период терапии препаратом Калетра®, рекомендуется применять правастатин или флувастатин.

Иммунодепрессанты

Концентрации циклоспорина, такролимуса и сиролимуса могут повышаться при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром. Рекомендуется более частый контроль концентраций иммунодепрессантов в плазме, пока их уровни в крови не стабилизируются.

Лопинавир/ритонавир вызывает снижение концентрации метадона в плазме. Рекомендуется контроль концентрации метадона в плазме.

Пероральные контрацептивы и пластыри

Учитывая возможность снижения концентрации этинилэстрадиола в плазме при одновременном применении лопинавира/ритонавира с оральными контрацептивами или пластырями, содержащими эстрогены, целесообразны другие или дополнительные меры контрацепции.

Клинически значимое взаимодействие не ожидается

Проведенные исследования не выявили клинически значимого взаимодействия лопинавира/ритонавира с дезипрамином, омепразолом и ранитидином.

С учетом сведений о метаболизме не ожидается клинически значимого взаимодействия с флувастатином, дапсоном, триметопримом/сульфаметоксазолом, азитромицином или флуконазолом у пациентов с нормальной функцией печени или почек.

Беременность и лактация

Применение препарата при беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.

При необходимости применения препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

КАЛЕТРА: ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ

Определение частоты побочных эффектов: очень часто (>1/10), часто (> 1/100, но 1/1000, но 1/10 000, но

Со стороны иммунной системы: нечасто - реакции гиперчувствительности; редко - синдром восстановления иммунитета.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея; часто - боль в животе, метеоризм, тошнота, рвота, нерегулярный стул; нечасто - диспепсия, дискомфорт в животе, сухость во рту, геморрагический энтероколит, недержание кала, гастрит, гастроэзофагальный рефлюкс, панкреатит, гепатит; редко - дисфагия, боль внизу живота, запор, дуоденит, энтероколит, энтерит, отрыжка, эзофагит, язва желудка, геморрой, образование язв во рту, периодонтит, ректальное кровотечение, стоматит, гепатомегалия, холецистит, желтуха, стеатоз печени и боли в области печени; менее 2% - холангит.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - бессонница, парестезия, снижение либидо, депрессия, нарушение сна, беспокойство, нервозность, головокружение, периферическая невропатия, сонливость, извращение вкуса; редко - возбуждение, спутанность сознания, эмоциональная лабильность, дезориентация, нарушения мышления, амнезия, атаксия, дискинезия, энцефалопатия, экстрапирамидальный синдром, парез лицевого нерва, мышечный тонус, мигрень, невропатия, потеря вкуса и тремор; менее 2% - апатия, церебральный инфаркт и судороги.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - сосудистые нарушения; редко - повышение АД, стенокардия, AV-блокада, инфаркт миокарда, ощущение сердцебиения, недостаточность трехстворчатого клапана, тромбоз глубоких вен, тромбофлебит, варикозное расширение вен и васкулит; менее 2% - фибрилляция предсердий, ортостатическая гипотензия.

Дерматологические реакции: часто - липодистрофия; нечасто - сыпь, акне, алопеция, аллергический дерматит, макуло-папулезная сыпь, зуд и гипергидроз; редко - сухость кожи, экзема, идиопатический капиллярит, эксфолиативный дерматит, отек лица, нарушения структуры ногтей, себорея, изменение цвета кожи, стрии, язвы на коже; менее 2% - гипертрофия кожи.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - миалгия, артралгия; редко - остеоартрит, боль в пояснице и некроз кости, болезнь суставов; менее 2% - мышечная слабость.

Со стороны обмена веществ: нечасто - дегидратация, ожирение, анорексия, снижение или повышение массы тела; редко - снижение или усиление аппетита, гиперамилаземия, гиперлипаземия, гиперурикемия, гипофосфатемия, гипохолестеринемия, гиповитаминоз и гипотиреоз, лактацидоз, липоматоз.

Со стороны эндокринной системы: нечасто - сахарный диабет, синдром Иценко-Кушинга; редко - мужской гипогонадизм.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - гематурия, нефролитиаз, нефрит и отклонения лабораторных показателей мочи, изменения запаха мочи.

Со стороны репродуктивной системы: нечасто - эректильная дисфункция; редко: аменорея, расстройство эякуляции, увеличение молочных желез, гинекомастия, меноррагия.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - бронхит; редко - кашель, одышка, отек легких; менее 2% - бронхоспазм.

Со стороны системы кроветворения: редко - анемия, лейкопения и лимфаденопатия.

Со стороны органов чувств: нечасто - шум в ушах; редко - нарушения зрения, гиперакузия, головокружение, нарушения равновесия.

Инфекции: редко - бактериальная инфекция, бронхопневмония, воспаление подкожно-жировой клетчатки, фолликулит, фурункулез, гастроэнтерит, средний отит, перинеальный абсцесс, фарингит, ринит, сиалоаденит, синусит и вирусная инфекция (в т.ч. грипп).

Новообразования: редко - новообразования (в т.ч. доброкачественные новообразования кожи), кисты.

Общие: часто - астения; нечасто - боль, боль в загрудинной области, лихорадка, отеки, недомогание; редко - озноб, периферический отек, боль в груди, спленомегалия.

Со стороны лабораторных показателей: очень часто - повышение концентрации общего холестерина, триглицеридов; повышение активности ГГТ; часто - увеличение концентрации глюкозы, отклонения от нормы печеночных тестов, повышение активности сывороточной ACT, АЛТ, амилазы; нечасто - повышение концентрации общего билирубина, отклонения от нормы тестов по определению концентраций гормонов и других лабораторных тестов, повышение активности липазы, снижение КК, снижение толерантности к глюкозе; редко - нейтропения, повышение активности ЩФ; менее 2% -увеличение концентрации мочевой кислоты, увеличение активности КФК, снижение концентраций неорганического фосфора, гемоглобина.

Профиль побочных явлений у детей в возрасте от 6 мес до 12 лет был сходным с таковым у взрослых. Чаще всего наблюдались сыпь, извращение вкуса, рвота и диарея.

Со стороны пищеварительной системы: часто - запор, панкреатит, гепатомегалия.

Со стороны системы кроветворения: часто - повышение АЧТВ, снижение гемоглобина, снижение числа тромбоцитов, нейтрофилов.

Дерматологические реакции: часто - сухость кожи.

Со стороны лабораторных показателей: часто - повышение натрия, повышение калия, повышение кальция, повышение билирубина, повышение АЛТ, повышение АСТ, повышение общего холестерина, повышение амилазы, повышение мочевой кислоты, снижение натрия, снижение калия, снижение кальция.

Прочие: часто - вирусные инфекции, лихорадка.

При применении лопинавира/ритонавира были также зарегистрированы случаи токсического эпидермального некролиза, гепатита, синдрома Стивенса-Джонсона, многоформная эритема и брадиаритмия.

Условия и сроки хранения

Таблетки 200/50 мг следует хранить при температуре не выше от 15° до 25°С. Срок годности – 4 года.

Таблетки 100/25 мг следует хранить при температуре от 15° до 30°С. Срок годности – 2 года.

Раствор для приема внутрь следует хранить при температуре от 2° до 8°С (в холодильнике). Срок годности – 2 года. Вне холодильника препарат можно хранить при температуре не выше 25°С в течение 42 сут (6 недель), после этого остаток следует уничтожить. Рекомендуется написать на флаконе с раствором для приема внутрь дату, когда препарат был извлечен из холодильника.

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте.

Показания

Синдром приобретенного иммунного дефицита (ВИЧ-инфекция), в составе комбинированной терапии:

• у взрослых и детей в возрасте 3 лет и старше (таблетки,
• раствор для приема внутрь);
• у детей в возрасте от 6 мес (раствор для приема внутрь).

Противопоказания

• тяжелая печеночная недостаточность;
• одновременное применение с препаратами,
• клиренс которых значительно зависит от CYP3A-опосредованного метаболизма,
• включая астемизол,
• блонансерин,
• терфенадин,
• мидазолам,
• триазолам,
• цизаприд,
• пимозид,
• рифампицин,
• салметерол,
• силденафил (только в случае лечения легочной гипертензии),
• варденафил,
• вориконазол,
• алкалоиды спорыньи (например,
• эрготамин и дигидроэрготамин,
• эргометрин и метилэргометрин),
• ингибиторы ГмГ-КоА-редуктазы (ловастатин,
• симвастатин),
• препараты зверобоя продырявленного,
• фосампренавир;
• детский возраст до 6 мес (для раствора для приема внутрь);
• детский возраст до 3 лет (для таблеток);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует применять препарат при вирусном гепатите В и С, циррозе печени, легкой и умеренной печеночной недостаточности, повышении активности печеночных ферментов, панкреатите; гемофилии А и В; дислипидемии (в т.ч. гиперхолестеринемии, гипертриглицеридемии); у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет); у пациентов с органическими заболеваниями сердца, и существующими ранее нарушениями сердечной проводимости или у пациентов, получающих препараты, удлиняющие интервал PR (такие как верапамил или атазанавир); одновременно с препаратами для лечения эректильной дисфункции (силденафил, тадалафил); одновременно с фентанилом, розувастатином, аторвастатином, бупропионом, с ГКС для ингаляционного применения.

Особые указания

Нарушение функции печени

Лопинавир/ритонавир в основном метаболизируются в печени. В связи с этим следует соблюдать осторожность при назначении этого препарата пациентам с нарушенной функцией печени. Применение Калетры не изучалось у пациентов с тяжелым нарушением функции печени. Фармакокинетические данные свидетельствуют о том, что у ВИЧ-позитивных пациентов с HCV-инфекцией и легким или умеренным нарушением функции печени возможно увеличение концентрации лопинавира в плазме приблизительно на 30%, а также снижение его связывания с белками плазмы. При наличии гепатита В или С или значительного повышения активности аминотрансфераз перед началом лечения повышен риск дальнейшего их увеличения. В клинической практике зарегистрированы случаи нарушения функции печени, в т.ч. с летальным исходом. Обычно они наблюдались у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и сопутствующим хроническим гепатитом или циррозом печени, получавших различные лекарственных средства. Связь таких случаев с терапией Калетрой не установлена. В подобных ситуациях целесообразно чаще контролировать активность АСТ, АЛТ особенно в первые месяцы после назначения препарата.

Сахарный диабет/гипергликемия

В процессе постмаркетингового наблюдения у ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших ингибиторы протеазы, были зарегистрированы случаи развития и декомпенсации сахарного диабета и гипергликемии. В некоторых случаях приходилось назначать инсулин или пероральные гипогликемические средства (или повышать их дозы). Иногда развивался диабетический кетоацидоз. У некоторых пациентов гипергликемия сохранялась после отмены ингибитора протеазы. Сообщения об этих случаях поступали в добровольном порядке, поэтому оценить их частоту и связь с применением ингибиторов протеазы не представляется возможным.

Панкреатит

У пациентов, получавших Калетру, наблюдалось развитие панкреатита, в т.ч. на фоне появления выраженной гипертриглицеридемии. Зарегистрированы случаи с летальным исходом. Связь этого нежелательного явления с применением Калетры не установлена, тем не менее, значительное повышение уровня триглицеридов является фактором риска развития панкреатита. У пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией повышен риск развития гипертриглицеридемии и панкреатита, у пациентов с панкреатитом в анамнезе повышен риск его обострения во время лечения Калетрой.

Резистентность/перекрестная резистентность

При изучении ингибиторов протеазы была зафиксирована перекрестная резистентность различной степени выраженности. В настоящее время изучается влияние лопинавира/ритонавира на эффективность последующей терапии другими ингибиторами протеазы.

Гемофилия

У пациентов с гемофилией типа А и В при лечении ингибиторами протеазы описаны случаи кровоточивости, включая спонтанное образование подкожных гематом и развитие гемартроза. Некоторым пациентам назначали дополнительные дозы фактора VIII. Более чем в половине случаев лечение ингибиторами протеазы было продолжено. Причинно-следственная связь или механизм развития подобных нежелательных явлений при лечении ингибиторами протеазы не установлены.

Перераспределение жира

На фоне АРВ терапии наблюдалось перераспределение/накопление жира с отложением его в центральных частях тела, в области спины, шеи, появлением «горба буйвола», уменьшением жировых отложений на лице и конечностях, увеличением молочных желез и кушингоидом. Механизм и отдаленные последствия этих нежелательных явлений неизвестны. Связь их с терапией не установлена.

Повышение уровня липидов

Лечение Калетрой приводило к увеличению концентраций общего холестерина и триглицеридов. Перед началом лечения и регулярно во время терапии следует контролировать уровни триглицеридов и холестерина. При наличии липидных нарушений показана соответствующая терапия.

Синдром восстановления иммунитета

У пациентов, получавших комбинированную АРВТ, в т.ч. с использованием препарата Калетра®, наблюдалось развитие синдрома восстановления иммунитета. На фоне восстановления иммунной функции в начале комбинированной АРВ терапии возможно обострение бессимптомных или остаточных оппортунистических инфекций (в т.ч. Mycobacterium avium, Mycobacterium tuberculosis, Pneumocystis carinii, Cytomegalovirus), что может потребовать дополнительного обследования и лечения.

Антимикобактериальные средства

Назначение рифампицина одновременно с Калетрой в форме таблеток сопровождается дозозависимым снижением концентрации лопинавира в плазме по сравнению с применением Калетры в стандартной дозе 400/100 мг без рифампицина. Повышение уровня АЛТ и АСТ наблюдалось при применении Калетры в более высоких дозах в сочетании с рифампицином. При одновременном применении с рифампицином Калетру следует назначать в стандартной дозе, по крайней мере, в течение 10 дней до назначения рифампицина, только после этого возможно дальнейшее титрование дозы Калетры в сторону увеличения. Необходимо тщательно контролировать функцию печени.

Остеонекроз

Известно, что многие факторы играют роль в этиологии остеонекроза (в т.ч. прием ГКС, злоупотребление алкоголем, высокий ИМТ, выраженная иммуносупрессия). В частности, сообщается о случаях развития остеонекроза у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и/или длительным применением комбинированной АРВ терапии. Поэтому таким пациентам необходимо рекомендовать обращение к врачу при появлении боли, скованности в суставах и нарушении двигательной функции.

Количество пациентов старше 65 лет было недостаточным для оценки возможных отличий на лечение лопинвиром/ритонавиром по сравнению с таковым у пациентов более молодого возраста. При применении лопинавира/ритонавира у пожилых людей следует соблюдать осторожность, учитывая повышенную частоту снижения функции печени, почек или сердца, сопутствующих заболеваний и сопутствующей терапии.

Использование в педиатрии

Безопасность и фармакокинетика лопинавира/ритонавира у детей в возрасте менее 6 мес не установлены. У ВИЧ-инфицированных детей в возрасте от 6 мес до 12 лет профиль нежелательных явлений в клиническом исследовании был сходным с таковым у взрослых. Применение лопинавира/ритонавира 1 раз/сут не изучалось у детей.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Исследования по изучению влияния препарата Калетра® на способность к управлению автомобилем или на работу с движущимися механизмами не проводились.

В период лечения пациенты должны соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, т.к. препарат может вызывать головокружение и другие побочные эффекты, которые могут влиять на указанные способности.

Применение при нарушении функции почек

У пациентов с почечной недостаточностью коррекции дозы не требуется. Следует соблюдать осторожность у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.

Применение при нарушении функции печени

Калетра® должна использоваться с осторожностью у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью. Рекомендуемой начальной дозой у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью является 400/100 мг (3 капс.) 2 раза/сут во время еды. Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью препарат не следует назначать.

Условия отпуска из аптек

Препарат отпускается по рецепту.

Регистрационные номера

таб., покр. пленочной оболочкой, 200 мг+50 мг: фл. 120 шт. ЛСР-000539/08 (2011-02-08 – 0000-00-00) таб., покр. пленочной оболочкой, 100 мг+25 мг: фл. 60 шт. ЛП-000116 (2028-12-10 – 2028-12-15) р-р д/приема внутрь 80 мг+20 мг/1 мл: фл. 60 мл в компл. с дозатором 5 шт. П N013751/02 (2021-01-08 – 0000-00-00)

Последняя актуализация описания производителем 20.08.2013

Фильтруемый список

Действующее вещество:

АТХ

Фармакологическая группа

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Состав

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой	1 табл.
ядро:
Активные вещества:
лопинавир	200 мг
ритонавир	50 мг
вспомогательные вещества:
коповидон К28 — 853,8 мг; сорбитана лаурат — 83,9 мг; кремния диоксид коллоидный — 12,00 мг
2-й слой: натрия стеарилфумарат — 12,3 мг; кремния диоксид коллоидный — 8,0 мг
пленочное покрытие: краситель опадрай красный — 22,0 мг (гипромеллоза 6 mPa — 58,26% титана диоксид — 10,32%, макрогол 400 — 9,03%, гипролоза — 5,78%, гипромеллоза 15 mРа — 5,78%, тальк — 4,11%, кремния диоксид коллоидный — 0,15%, макрогол 3350 — 1,62%, краситель железа оксид (Е172) — 4,80%, полисорбат 80 — 0,15%)

Описание лекарственной формы

Красные овальные таблетки, покрытые пленочной оболочкой. На одной стороне выдавлен знак фирмы Эбботт @ и «AL».

Фармакологическое действие

Фармакологическое действие — противовирусное .

Фармакодинамика

Препарат Калетра — это комбинированный препарат, который содержит в своем составе лопинавир и ритонавир. Лопинавир является ингибитором ВИЧ-1 и ВИЧ-2 протеазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ ) и обеспечивает антивирусную активность препарата Калетра. Ингибирование ВИЧ протеаз препятствует синтезу белков вируса, что приводит к образованию незрелого и неспособного к инфицированию вируса. Ритонавир представляет собой ингибитор аспартил-протеаз ВИЧ-1 и ВИЧ-2 для приема внутрь, активный пептидомиметик. Ингибирование ВИЧ-протеаз препятствует расщеплению связи группоспецифичный антиген-полимераза (gag-pol) полипротеина, что также приводит к образованию незрелого и неспособного к инфицированию вируса. Ритонавир обладает селективным сродством к ВИЧ-протеазе и проявляет незначительную активность в отношении аспартил-протеазы человека.

Он ингибирует опосредованный ферментом CYP3A метаболизм лопинавира в печени, в результате чего повышается концентрация лопинавира в плазме крови.

Резистентность.

Развитие резистентности к лопинавиру/ритонавиру изучалось как у пациентов, не получавших ранее антиретровирусную терапию, так и у пациентов, получавших ранее антиретровирусные препараты, в т.ч. ингибиторы протеазы.

В клинических исследованиях противовирусной активности лопинавира/ритонавира у ВИЧ-инфицированных взрослых и детей, не получавших ранее антиретровирусную терапию, не выявлено ни одной мутации, связанной со снижением чувствительности и развитием резистентности к лопинавиру.

Во II фазе клинических исследований препарата Калетра среди 227 ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших и не получавших ранее антиретровирусную терапию, у 4 из 23 пациентов с вирусологической неэффективностью терапии (РНК ВИЧ >400 копий/мл) было обнаружено снижение чувствительности к лопинавиру через 12-100 недель терапии Калетрой; 3 из 4 пациентов получали ранее один ингибитор протеазы (нелфинавир, саквинавир или индинавир), 1 из 4 пациентов — множественную терапию ингибиторами протеазы (индинавир, саквинавир и ритонавир). Все 4 пациента имели по крайней мере 4 мутации, ассоциированные с резистентностью к ингибиторам протеазы до начала терапии Калетрой. Дальнейшее повышение вирусной нагрузки было связано с появлением дополнительных мутаций, связанных с развитием резистентности к ингибиторам протеазы. Однако этих данных недостаточно для идентификации мутаций, ответственных за развитие резистентности к лопинавиру.

Перекрестная резистентность

Имеется недостаточно информации о развитии перекрестной резистентности во время терапии лопинавиром/ритонавиром.

Вирусологический ответ на терапию лопинавиром/ритонавиром изменялся в присутствии трех и более перечисленных аминокислотных замен в гене протеазы ВИЧ : (L10F/I/R/V, K20M/N/R, L24I, M36I, I54L/T/V, I84V, G48V, L33F, 147V, 82A/C/F/S/T).

Клиническое значение снижения чувствительности к лопинавиру in vitro изучали на основании вирусологического ответа на терапию лопинавиром/ритонавиром в зависимости от исходного генотипа и фенотипа вируса у 56 пациентов с РНК ВИЧ выше 1000 копий/мл, получавших ранее терапию нелфинавиром, индинавиром, саквинавиром или ритонавиром (исследование М98-957). В этом исследовании по рандомизированной схеме больным назначали лопинавир/ритонавир в одной из двух доз в комбинации с эфавирензом и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. До начала терапии ЕС 50 (концентрация препарата, необходимая для подавления репликации 50% вирусов) лопинавира в отношении 56 штаммов вируса была в 0,5-96 раз выше ЕС 50 для вируса дикого типа. У 55% (31/56) штаммов вируса определялось снижение чувствительности к лопинавиру более чем в 4 раза, при этом среднее снижение чувствительности к лопинавиру среди 31 штамма было в 27,9 раза.

Через 48 нед после начала терапии лопинавиром/ритонавиром, эфавирензом и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы концентрация РНК ВИЧ ≤400 копий/мл определялась у 93% (25/27), 73% (11/15) и 25% (2/8) больных, у которых исходная чувствительность к лопинавиру была снижена в ≤10 раз, 10-40 раз и ≥40 раз соответственно. В указанных группах концентрация РНК ВИЧ была ≤50 копий/мл у 81% (22/27), 60% (9/15) и 25% (2/8) больных соответственно.

Однако для идентификации мутаций, ассоциирующихся с резистентностью к лопинавиру, необходимы дополнительные исследования.

Фармакокинетика

Фармакокинетику лопинавира в комбинации с ритонавиром изучали у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных больных; существенных различий между двумя группами не выявили. Лопинавир практически полностью метаболизируется под действием CYP3A . Ритонавир ингибирует метаболизм лопинавира и вызывает увеличение его уровней в плазме. При применении лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг 2 раза в день средние равновесные концентрации лопинавира в плазме у ВИЧ-инфицированных больных в 15-20 раз превышали таковые ритонавира, а концентрация ритонавира в плазме составляла менее 7% от концентрации при приеме ритонавира в дозе 600 мг 2 раза в день. ЕС 50 лопинавира in vitro примерно в 10 раз ниже таковой ритонавира. Таким образом, противовирусная активность комбинации лопинавира и ритонавира определяется лопинавиром.

Всасывание

У ВИЧ-позитивных пациентов, получавших лопинавир/ритонавир в дозе 400/100 мг два раза в день во время еды в течение 3 недель, средняя максимальная концентрация лопинавира в плазме (C max ) составила 9,8±3,7 мкг/мл и достигалась примерно через 4 ч после приема. Средняя остаточная концентрация (утром перед приемом очередной дозы) в равновесном состоянии составила в среднем 7,1±2,9 мкг/мл, а минимальная концентрация — 5,5±2,7 мкг/мл. AUC лопинавира в течение 12 ч составляла в среднем 92,6±36,7 мкг·ч/мл. Абсолютная биодоступность лопинавира в комбинации с ритонавиром не установлена.

Влияние пищи на всасывание препарата

При однократном приеме таблеток лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг с пищей AUC и C max значительно не изменялись по сравнению с таковыми при приеме препарата натощак. AUC увеличивается при приеме таблеток вместе с пищей с умеренным содержанием жира (500-682 ккал , 23-25% калорийности за счет жира) и высоким содержанием жира (872 ккал , 56% калорийности за счет жира) на 26,9 и 18,9% соответственно по сравнению с приемом натощак. C max увеличивается на 17,6% при приеме таблеток с умеренно жирной пищей, высокое содержание жира в пище существенно не изменяет C max . Поэтому таблетки лопинавир/ритонавир можно применять независимо от приема пищи.

Распределение

В равновесном состоянии лопинавир примерно на 98-99% связывается с белками плазмы. Лопинавир связывается как с альфа-1-кислым гликопротеином, так и альбуминами, однако он обладает большим сродством к альфа-1-кислому гликопротеину. В равновесном состоянии связывание лопинавира с белками остается постоянным в диапазоне зарегистрированных концентраций, создающихся после приема лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг 2 раза в день, и является сопоставимым у здоровых добровольцев и ВИЧ-позитивных больных.

Метаболизм

Лопинавир первично подвергается интенсивному окислительному метаболизму с участием системы цитохрома Р450 гепатоцитов почти исключительно под воздействием изофермента CYP3A . Ритонавир представляет собой мощный ингибитор CYP3A и препятствует метаболизму лопинавира, что обеспечивает повышение уровня лопинавира в плазме крови. Было обнаружено 13 окислительных метаболитов лопинавира в плазме крови человека, 4-оксо- и 4-гидроксиметаболитные изомерные пары являются основными метаболитами, обладающими противовирусной активностью. После однократного приема 400/100 мг лопинавира/ритонавира, меченого 14 С-лопинавиром, 89% радиоактивности в плазме было связано с неизмененным препаратом. Концентрации лопинавира перед приемом очередной дозы со временем снижаются и стабилизируются примерно через 10-16 дней.

Выведение

После однократного приема лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг через 8 дней около 10,4±2,3% от принятой дозы лопинавира обнаруживается в моче и 82,6±2,5% лопинавира обнаруживается в фекалиях, причем неизмененный лопинавир составляет соответственно 2,2% и 19,8%. После многократного приема менее чем 3% дозы лопинавира экскретируется в неизмененном виде через почки. Клиренс лопинавира при приеме внутрь составляет 5,98±5,75 л/ч.

Применение один раз в день

Фармакокинетика лопинавира/ритонавира с кратностью приема один раз в день изучалась у ВИЧ-инфицированных пациентов, не получавших ранее антиретровирусную терапию. Лопинавир/ритонавир в дозе 800/200 мг назначали в комбинации с эмтрицитабином в дозе 200 мг и тенофовиром DF в дозе 300 мг. Все препараты применяли один раз в день. При применении лопинавира/ритонавира в дозе 800/200 мг один раз в день во время еды в течение 4 недель максимальная концентрация лопинавира достигалась примерно через 6 ч после приема и составляла в среднем 11,8±3,7 мкг/мл. Остаточная концентрация в равновесном состоянии (перед приемом утренней дозы) составляла в среднем 3,2±2,1 мкг/мл, а минимальная концентрация в пределах интервала дозирования — 1,7±1,6 мкг/мл. AUC лопинавира в течение суток равнялась в среднем 154,1±61,4 мкг·ч/мл.

Особые группы

Пол, раса и возраст

Фармакокинетика лопинавира у пожилых людей не изучалась. У взрослых фармакокинетика лопинавира не зависела от пола. Клинически значимой зависимости фармакокинетики от расы также не установлено.

Почечная недостаточность

Фармакокинетика лопинавира не изучалась у больных с почечной недостаточностью. Однако почечный клиренс лопинавира незначительный, поэтому нет оснований ожидать снижения общего клиренса препарата при наличии почечной недостаточности.

Нарушение функции печени

Лопинавир метаболизируется и выводится в основном печенью. При повторном применении лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг 2 раза в сутки у больных, инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита С, с легким или умеренным нарушением функции печени отмечено повышение AUC и C max лопинавира на 30 и 20% соответственно, по сравнению с таковыми у ВИЧ-инфицированных пациентов с нормальной функцией печени. Связывание лопинавира с белками плазмы у больных с легким и умеренным нарушением функции печени было несколько ниже, чем у пациентов контрольной группы (99,09 и 99,31% соответственно). Фармакокинетика лопинавира/ритонавира не изучалась у больных с тяжелым нарушением функции печени.

Показания препарата Калетра ®

Синдром приобретенного иммунодефицита человека (ВИЧ-инфекция) у взрослых и детей от 3 лет в составе комбинированной терапии.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к лопинавиру, ритонавиру или к вспомогательным компонентам препарата.

Тяжелая печеночная недостаточность.

Одновременное применение препаратов, клиренс которых значительно зависит от метаболизма посредством изофермента CYP3A . К таким препаратам относятся: астемизол, блонансерин, терфенадин, мидазолам, триазолам, цизаприд, пимозид, салметерол, силденафил (только в случае лечения легочной гипертензии, см. «Взаимодействие»), варденафил, вориконазол, алкалоиды спорыньи (например, эрготамин и дигидроэрготамин, эргометрин и метилэргометрин), ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы (ловастатин, симвастатин), фосампренавир, алфузозин, фузидиевая кислота, амиодарон.

Одновременное применение с препаратами зверобоя, боцепревиром.

Одновременное применение стандартной дозы препарата Калетра с рифампицином.

Одновременное применение препарата Калетра и типранавира с низкой дозой ритонавира (см. раздел «Взаимодействие»).

Детский возраст до 3 лет (детям в возрасте от 6 месяцев до 3 лет назначают препарат в лекарственной форме «раствор для приема внутрь»).

Применение препарата Калетра один раз в день в комбинации с карбамазепином, фенобарбиталом или фенитоином.

Применение препарата Калетра один раз в день в комбинации с препаратами эфавиренз, невирапин, ампренавир или нелфинавир.

С ОСТОРОЖНОСТЬЮ

Вирусный гепатит В и С.

Цирроз печени.

Легкая и средней степени тяжести печеночная недостаточность.

Повышение активности «печеночных» ферментов.

Панкреатит.

Гемофилия А и В.

Дислипидемия (гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия).

Пожилой возраст (старше 65 лет).

Больные с органическими заболеваниями сердца, больные с расстройствами проводящей системы сердца в анамнезе или больные, принимающие препараты, удлиняющие интервал PR (такие как верапамил или атазанавир).

Одновременное применение с препаратами для лечения эректильной дисфункции, а именно с силденафилом (см. «Взаимодействие»), тадалафилом.

Одновременное применение с фентанилом, розувастатином, аторвастатином, бупропионом, вдыхаемыми или вводимыми через нос глюкокортикостероидами (например, флутиказоном, будесонидом), антиаритмическими препаратами (например, бепридилом, лидокаином, хинидином), дигоксином, рифампицином, ламотриджином, вальпроевой кислотой (см. «Взаимодействие»).

Одновременное применение с препаратами, удлиняющими интервал QT .

Применение при беременности и кормлении грудью

Во время беременности следует анализировать потенциальную пользу от приема препарата относительно возможного риска для матери и ребенка. Женщинам следует прекратить грудное вскармливание.

Побочные действия

Взрослые

Наиболее частыми побочными эффектами, связанными с приемом лопинавира/ритонавира, являлись диарея, тошнота, рвота, гипертриглицеридемия и гиперхолестеринемия. Диарея, тошнота и рвота могут возникать уже в начале терапии, в то время как гипертриглицеридемия и гиперхолестеринемия могут развиться позднее. Умеренно выраженные и серьезные побочные эффекты приведены ниже с указанием частоты (очень часто ≥1/10; часто ≥1/100, но <1/10; нечасто ≥1/1000, но <1/100).

Со стороны иммунной системы

Часто: реакции гиперчувствительности, в том числе крапивница и ангионевротический отек; нечасто: синдром восстановления иммунитета.

Со стороны системы пищеварения

Очень часто: диарея, тошнота; часто: рвота, боль в животе (верхних и нижних отделах), гастроэнтерит, колит, диспепсия, панкреатит, гастроэзофагеальный рефлюкс, геморрой, метеоризм, вздутие живота, гепатит, гепатомегалия, холангит, стеатоз печени; нечасто: запор, стоматит, язвы слизистой оболочки полости рта, дуоденит, гастрит, желудочно-кишечное кровотечение, в том числе ректальное кровотечение, сухость во рту, язвы желудка и кишечника, недержание кала.

Со стороны нервной системы

Часто: головная боль, мигрень, бессонница, нейропатия, периферическая нейропатия, головокружение, тревожность; нечасто: агевзия, судороги, тремор, цереброваскулярные нарушения, нарушение сна, снижение либидо.

Со стороны ССС

Часто: артериальная гипертензия; нечасто: атеросклероз, инфаркт миокарда, атриовентрикулярная блокада, недостаточность трехстворчатого клапана, тромбоз глубоких вен.

Со стороны кожи и подкожной жировой клетчатки

Часто: сыпь, в том числе макулопапулезная, липодистрофия, в том числе истощение подкожной жировой клетчатки в области лица, дерматит, экзема, себорея, усиленное потоотделение в ночное время, зуд; нечасто: алопеция, капиллярит, васкулит.

Со стороны опорно-двигательного аппарата

Часто: скелетно-мышечная боль, в том числе артралгия и боль в спине, миалгия, мышечная слабость, спазмы мышц; нечасто: рабдомиолиз, остеонекроз.

Метаболические нарушения и нарушения со стороны эндокринной системы

Часто: гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, снижение массы тела, снижение аппетита, сахарный диабет; нечасто: повышение массы тела, лактатацидоз, повышение аппетита, мужской гипогонадизм.

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Часто: почечная недостаточность; нечасто: гематурия, нефрит.

Со стороны репродуктивной системы

Часто: эректильная дисфункция, аменорея, меноррагия.

Со стороны системы крови и кроветворных органов

Часто: анемия, лейкопения, нейтропения, лимфаденопатия.

Со стороны органов чувств

Нечасто: вестибулярное головокружение, шум в ушах, нарушение зрения.

Инфекции

Очень часто: инфекции верхних дыхательных путей; часто: инфекции нижних дыхательных путей, инфекции кожи и подкожной жировой клетчатки, в том числе целлюлит, фолликулит и фурункулез.

Общие

Часто: слабость, астения.

Изменение лабораторных показателей: увеличение концентрации глюкозы, мочевой кислоты, общего холестерина, общего билирубина, триглицеридов, повышение активности сывороточной аспартатаминотрансферазы (АСТ ) , аланинаминотрансферазы (АЛТ ) , гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТП ) , липазы, амилазы, креатинфосфокиназы, снижение концентрации неорганического фосфора, гемоглобина, снижение клиренса креатинина.

Дети

Профиль побочных эффектов у детей в возрасте от 6 мес до 12 лет был сходным с таковым у взрослых. Чаще всего наблюдались сыпь, дисгевзия, рвота, диарея.

Со стороны лабораторных показателей у детей зарегистрированы следующие изменения: увеличение содержания общего билирубина, общего холестерина, повышение активности амилазы, повышение активности АСТ , АЛТ , нейтропения, тромбоцитопения, повышение или понижение содержания натрия. При применении лопинавира/ритонавира были также зарегистрированы отдельные случаи гепатита, токсического эпидермального некролиза, синдрома Стивенса-Джонсона, мультиформной экссудативной эритемы и брадиаритмии.

Взаимодействие

Лопинавир/ритонавир in vitro и in vivo является ингибитором изофермента CYP3A . Одновременное применение лопинавира/ритонавира и препаратов, в основном метаболизируемых изоферментом CYP3A (например, дигидропиридиновые блокаторы «медленных» кальциевых каналов, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, иммунодепрессанты и ингибиторы фосфодиэстеразы 5 (ФДЭ-5 )), может привести к увеличению плазменных концентраций этих препаратов, терапевтическое или побочное действие которых может усилиться или продлиться. У препаратов, которые активно метаболизируются изоферментом CYP3A и имеют высокий пресистемный метаболизм, при приеме одновременно с лопинавиром/ритонавиром более часто наблюдается значительное увеличение AUC (более чем 3-кратное). Препараты, которые противопоказаны именно по причине нежелательного взаимодействия и возможности развития серьезных побочных эффектов, перечислены в разделе «Противопоказания».

Лопинавир/ритонавир метаболизируется под действием изофермента CYP3A . Одновременное применение лопинавира/ритонавира и препаратов, индуцирующих изофермент CYP3A , может уменьшить плазменные концентрации лопинавира и снизить его терапевтический эффект, хотя эти изменения не были отмечены при одновременном применении с кетоконазолом.

Одновременное применение лопинавира/ритонавира и других препаратов, которые ингибируют изофермент CYP3A , может увеличить плазменные концентрации лопинавира.

Препараты для лечения ВИЧ

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ)

Ставудин и ламивудин

Не наблюдалось изменений фармакокинетики лопинавира при одновременном применении лопинавира/ритонавира с ставудином и ламивудином по сравнению с монотерапией лопинавиром/ритонавиром.

Зидовудин и абакавир

Лопинавир/ритонавир индуцирует глюкуронирование, поэтому препарат может снизить концентрации зидовудина и абакавира в плазме. Клиническое значение этого потенциального взаимодействия неизвестно.

Тенофовир

Исследование показало, что лопинавир/ритонавир увеличивает концентрацию тенофовира в плазме крови. Механизм этого взаимодействия неизвестен. Пациентов, принимающих лопинавир/ритонавир и тенофовир, следует наблюдать на предмет возникновения связанных с тенофовиром побочных эффектов.

Другие НИОТ

Сообщалось об увеличении активности креатинфосфокиназы (КФК ) , миалгии, миозите и, редко, о рабдомиолизе при приеме ингибиторов протеазы ВИЧ , особенно в комбинации с НИОТ.

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ)

Невирапин

Не отмечалось изменений фармакокинетики лопинавира у здоровых взрослых пациентов во время одновременного применения невирапина и лопинавира/ритонавира. Результаты исследования с участием ВИЧ-положительных детей показали уменьшение концентраций лопинавира во время одновременного применения с невирапином. Полагают, что влияние невирапина на ВИЧ-положительных взрослых пациентов может быть сходным с таковым у детей, что может привести к снижению концентрации лопинавира. Клиническое значение фармакокинетического взаимодействия неизвестно.

У пациентов, у которых ранее проводилась антиретровирусная терапия или у которых имеются фенотипические или генотипические признаки значительного снижения чувствительности к лопинавиру, при одновременном применении лопинавира/ритонавира с невирапином может потребоваться повышение дозы лопинавира/ритонавира до 500/125 мг два раза в день. Лопинавир/ритонавир в комбинации с невирапином не следует применять один раз в день.

Эфавиренз

Увеличение дозы таблеток лопинавира/ритонавира до 500/125 мг (две таблетки Калетра 200/50 мг + одна таблетка Калетра 100/25 мг) дважды в день не влияет на концентрацию лопинавира в плазме крови в сравнении с применением лопинавира/ритонавира по 400/100 мг дважды в день без эфавиренза. Увеличение дозы таблеток лопинавира/ритонавира до 600/150 мг (три (3) таблетки 200/50 мг) дважды в день при одновременном применении с эфавирензом увеличивало плазменную концентрацию лопинавира приблизительно на 36% и концентрацию ритонавира приблизительно на 56%-92% по сравнению с дозой таблеток лопинавира/ритонавира 400/100 мг (две (2) таблетки 200/50 мг) при приеме дважды в день без эфавиренза (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Эфавиренз и невирапин индуцируют изофермент CYP3A и, таким образом, могут уменьшить плазменные концентрации других ингибиторов вирусных протеаз при применении в комбинации с лопинавиром/ритонавиром. Одновременное применение лопинавира/ритонавира как с эфавирензом, так и с невирапином один раз в день противопоказано.

Делавирдин

Делавирдин способен увеличивать концентрации лопинавира в плазме.

Ингибиторы протеазы ВИЧ

Ампренавир

Лопинавир/ритонавир может увеличить концентрации ампренавира (прием ампренавира в дозе 750 мг дважды в день плюс лопинавир/ритонавир ведет к увеличению AUC , схожей C max , увеличению C min относительно ампренавира в дозе 1200 мг дважды в день). Одновременное применение лопинавира/ритонавира и ампренавира способствует снижению концентрации лопинавира (см. раздел «Способ применения и дозы»). Одновременное применение лопинавира/ритонавира с ампренавиром один раз в день противопоказано.

Фосампренавир

Исследование показало, что одновременное применение лопинавира/ритонавира с фосампренавиром снижает концентрации фосампренавира и лопинавира. Адекватные в отношении безопасности и эффективности дозы фосампренавира и лопинавира/ритонавира в комбинации установлены не были.

Индинавир

Лопинавир/ритонавир может увеличивать концентрации индинавира (при сочетании индинавира в дозе 600 мг два раза в день с одновременным применением лопинавира/ритонавира отмечается снижение C max , увеличение C min по сравнению с приемом индинавира три раза в день в дозе 800 мг, при этом AUC наблюдается схожая). Доза индинавира, возможно, должна быть уменьшена при одновременном применении лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг дважды в день. Прием лопинавира/ритонавира в комбинации с индинавиром один раз в день не был изучен.

Нелфинавир

Лопинавир/ритонавир может увеличить концентрации нелфинавира и метаболита нелфинавира M8 (при приеме нелфинавира 1000 мг дважды в день и лопинавира/ритонавира по сравнению с приемом нелфинавира 1250 мг дважды в день наблюдаются схожая AUC , схожая C max , увеличенная C min ). Одновременное применение лопинавира/ритонавира и нелфинавира приводит к снижению концентраций лопинавира (см. раздел «Способ применения и дозы»). Одновременное применение лопинавира/ритонавира с нелфинавиром один раз в день противопоказано.

Ритонавир

При совместном применении лопинавира/ритонавира с дополнительными 100 мг ритонавира два раза в день, AUC лопинавира увеличилась на 33%, Cmin увеличилась на 64% по сравнению с приемом лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг два раза в день.

Саквинавир

Лопинавир/ритонавир увеличивает концентрации саквинавира (прием саквинавира 800 мг дважды в день плюс лопинавир/ритонавир по сравнению с приемом саквинавира 1200 мг три раза в день ведет к увеличению AUC , C max и C min ). Доза саквинавира при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром 400/100 мг дважды в день, возможно, должна быть уменьшена. Прием лопинавира/ритонавира в комбинации с саквинавиром один раз в день изучен не был.

Типранавир

При одновременном применении типранавира (500 мг два раза в день) с ритонавиром (200 мг два раза в день) и лопинавиром/ритонавиром (400/100 мг два раза в день) происходит снижение AUC и C min лопинавира на 55% и 70% соответственно. Одновременный прием лопинавира/ритонавира и типранавира с низкой дозой ритонавира противопоказан.

Ингибиторы протеазы вируса гепатита С

Телапревир

Одновременное применение лопинавира/ритонавира с телапревиром приводит к снижению равновесной концентрации телапревира без изменения равновесной концентрации лопинавира.

Боцепревир

Одновременное применение лопинавира/ритонавира с боцепревиром приводит к снижению равновесных концентраций боцепревира и лопинавира. Одновременное применение лопинавира/ритонавира с боцепревиром противопоказано.

Противовирусные препараты — ингибиторы хемокинового рецептора CCR5

Маравирок

Одновременное применение маравирока с лопинавиром/ритонавиром приводит к увеличению концентрации маравирока. При одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром в дозе 400/100 мг два раза в день доза маравирока должна быть снижена. Подбор дозы маравирока должен производиться в соответствии с его инструкцией по применению.

Другие препараты

Наркотические анальгетики

Фентанил

Так как лопинавир/ритонавир ингибирует изофермент CYP3A4 возможно повышение концентрации фентанила в плазме крови.

При одновременном применении лопинавира/ритонавира и фентанила необходимо внимательно контролировать терапевтические и побочные эффекты (включая угнетение дыхания).

Антиаритмические средства (бепридил, лидокаин и хинидин)

При одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром могут увеличиться концентрации данных препаратов. Необходима осторожность при применении данных препаратов и контроль терапевтических концентраций, если возможно.

Дигоксин

Анализ литературы показал, что одновременное применение ритонавира (300 мг каждые 12 часов) и дигоксина приводило к значительному увеличению концентрации дигоксина в крови. Необходимо соблюдать осторожность при применении лопинавира/ритонавира одновременно с дигоксином с контролем концентраций дигоксина в сыворотке.

Лекарственные средства, удлиняющие интервал QT

Под влиянием лопинавира/ритонавира концентрации фенирамина, хинидина, эритромицина, кларитромицина могут повыситься с последующим удлинением интервала QT и развитием побочных явлений со стороны сердца. Необходимо соблюдать особую осторожность при одновременном применении лопинавира/ритонавира вместе с препаратами, удлиняющими интервал QT .

Противоопухолевые средства (например, дазатиниб, нилотиниб, винкристин, винбластин)

Возможно увеличение их сывороточных концентраций при применении одновременно с лопинавиром/ритонавиром, что может привести к возникновению побочных эффектов, обычно связываемых с данными противоопухолевыми препаратами.

Доза нилотиниба и дазатиниба должна подбираться в соответствии с инструкциями по применению данных препаратов.

Антикоагулянты

Возможно влияние на концентрации варфарина при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром. Рекомендуется контролировать МНО (международное нормализованное отношение).

Ривароксабан

Одновременное применение ривароксабана с лопинавиром/ритонавиром может вызвать повышение концентрации ривароксабана, что может привести к повышению риска возникновения кровотечений.

Антидепрессанты

Бупропион

Одновременное применение бупропиона с лопинавиром/ритонавиром уменьшает плазменные концентрации бупропиона и его активного метаболита (гидроксибупропиона). Если одновременное применение лопинавира/ритонавира с бупропионом необходимо, то его следует проводить под тщательным клиническим контролем за эффективностью бупропиона без превышения рекомендованной дозы, несмотря на наблюдаемое усиление метаболизма.

Тразодон

Одновременное применение ритонавира и тразодона может привести к увеличению концентрации тразодона. Наблюдались побочные эффекты: тошнота, головокружение, артериальная гипотензия и обморок. Применять тразодон с ингибитором изофермента CYP3A4 , таким как лопинавир/ритонавир, следует с осторожностью и снизив дозу тразодона.

Противосудорожные средства (фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин)

Известно, что эти препараты могут индуцировать изофермент CYP3A4 и, таким образом, уменьшить концентрацию лопинавира. Одновременное применение лопинавира/ритонавира один раз в день в комбинации с фенобарбиталом, фенитоином или карбамазепином противопоказано.

Кроме того, одновременное применение фенитоина и лопинавира/ритонавира приводит к умеренному уменьшению равновесных концентраций фенитоина. Концентрации фенитоина следует контролировать при применении препарата одновременно с лопинавиром/ритонавиром.

Ламотриджин и вальпроевая кислота

При одновременном применении данных препаратов с лопинавиром/ритонавиром наблюдалось снижение концентраций ламотриджина и вальпроевой кислоты. Снижение концентрации ламотриджина достигало 50%. Данные комбинации лекарственных препаратов должны использоваться с осторожностью. При одновременном применении данных препаратов с лопинавиром/ритонавиром, особенно в период подбора дозы, может потребоваться повышение дозы ламотриджина или вальпроевой кислоты, а также контроль их концентрации в плазме крови.

Противогрибковые средства

Сывороточные концентрации кетоконазола и итраконазола могут повыситься под влиянием лопинавира/ритонавира. Применять кетоконазол и итраконазол в высоких дозах (более 200 мг/сут) вместе с лопинавиром/ритонавиром не рекомендуется.

Вориконазол

Исследование показало, что одновременное применение ритонавира в дозе 100 мг каждые 12 часов уменьшает равновесную AUC вориконазола в среднем на 39%; одновременное применение лопинавира/ритонавира и вориконазола противопоказано.

Препараты для лечения подагры

При одновременном применении колхицина с лопинавиром/ритонавиром возможно повышение концентрации колхицина. Назначение и подбор дозы колхицина должны производиться в соответствии с его инструкцией по применению.

Антибактериальные средства

Лопинавир/ритонавир может вызвать умеренное повышение AUC кларитромицина. У больных с нарушением функции почек или печени следует уменьшить дозу кларитромицина при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром.

Противотуберкулезные препараты

Рифабутин

При одновременном применении рифабутина и лопинавира/ритонавира в течение десяти дней C max и AUC рифабутина (неизмененное лекарственное средство и активный 25-O-дезацетил метаболит) увеличились в 3,5 и в 5,7 раз, соответственно. На основании этих данных рекомендуется уменьшение дозы рифабутина на 75% (то есть прием 150 мг через день или три раза в неделю) при применении с лопинавиром/ритонавиром. Возможно будет необходимо дальнейшее снижение дозы рифабутина.

Рифампицин

Одновременное применение рифампицина с лопинавиром/ритонавиром сопровождается дозозависимым снижением концентрации лопинавира в плазме по сравнению с применением лопинавира/ритонавира в стандартной дозе 400/100 мг без рифампицина. Применение рифампицина со стандартной дозой лопинавира/ритонавира может привести к потере вирусологического ответа и возможному формированию резистентности к лопинавиру/ритонавиру или к классу ингибиторов протеазы ВИЧ или других применяемых одновременно антиретровирусных препаратов.

При одновременном применении рифампицина с лопинавиром/ритонавиром (800/200 мг два раза в день) снижение концентраций лопинавира в плазме крови достигало 57% по сравнению с приемом лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг два раза в день без одновременного приема рифампицина. При одновременном применении рифампицина с лопинавиром/ритонавиром в дозе 400/400 мг два раза в день соответствующее снижение концентрации лопинавира в плазме крови достигало 7%.

В исследованиях с более высокими дозами лопинавира/ритонавира при одновременном применении с рифампицином было отмечено повышение активности АЛТ и АСТ , это явление может зависеть от последовательности приема дозы.

При необходимости одновременного применения лопинавира/ритонавира и рифампицина прием лопинавира/ритонавира должен быть начат в стандартной дозе 400/100 мг два раза в день приблизительно за 10 дней до начала приема рифампицина, при этом доза лопинавира/ритонавира должна постепенно повышаться. Необходим тщательный мониторинг функций печени.

Возможно уменьшение терапевтической концентрации атовахона при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром. Возможно, необходимо увеличение доз атовахона.

Глюкокортикостероиды (ГКС )

Дексаметазон может вызвать повышение активности CYP3A4 и снижение концентраций лопинавира.

Флутиказон: одновременное применение лопинавира/ритонавира и флутиказона может значительно увеличить плазменные концентрации флутиказона и снизить сывороточные концентрации кортизола. Применять следует с осторожностью. Рекомендуется рассмотреть альтернативы флутиказону, особенно при длительном применении.

О системных эффектах глюкокортикостероидов, включая синдром Иценко-Кушинга и угнетение коры надпочечников, сообщалось при одновременном применении ритонавира с интраназальными и ингаляционными формами флутиказона и будесонида.

Совместное применение лопинавира/ритонавира и флутиказона, а также других ГКС , которые метаболизируются CYP3A4 , таких как будесонид, не рекомендуется, за исключением случаев, когда потенциальная польза от такой терапии перевешивает риск возникновения системных кортикостероидных эффектов, включая синдром Кушинга и угнетение функции коры надпочечников.

При одновременном применении лопинавира/ритонавира и любого из вдыхаемых или вводимых через нос глюкокортикостероидов следует проявлять особую осторожность.

Следует рассматривать возможность уменьшения дозы глюкокортикостероида при тщательном контроле местных и общих реакций или переход на глюкокортикостероид, который не является субстратом для CYP3A4 (напр., беклометазон). А также, в случае прекращения терапии глюкокортикостероидом следует проводить постепенное снижение дозы в течение длительного периода.

Блокаторы «медленных» кальциевых каналов (например, фелодипин, нифедипин, никардипин).

Может наблюдаться увеличение сывороточных концентраций данных препаратов при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром.

Ингибиторы ФДЭ-5

Особую осторожность следует соблюдать при применении силденафила и тадалафила для лечения эректильной дисфункции у больных, принимающих лопинавир/ритонавир, поскольку при одновременном приеме этих препаратов можно ожидать значительное повышение их концентраций и развитие побочных эффектов таких, как артериальная гипотензия и длительная эрекция.

Силденафил

Применять силденафил для лечения эректильной дисфункции следует осторожно в пониженных дозах (25 мг каждые 48 часов) и чаще контролировать побочные эффекты.

Использование силденафила для лечения легочной артериальной гипертензии при одновременном приеме лопинавира/ритонавира противопоказано.

Тадалафил

Применять тадалафил следует осторожно в пониженных дозах (не более 10 мг каждые 72 часа) и чаще контролировать побочные эффекты.

Использование тадалафила для лечения легочной артериальной гипертензии при одновременном приеме лопинавира/ритонавира не рекомендуется.

Варденафил

Одновременное применение варденафила с лопинавиром/ритонавиром противопоказано.

Лекарственные препараты растительного происхождения

Пациентам, получающим лечение лопинавиром/ритонавиром противопоказан одновременный прием препаратов, содержащих зверобой продырявленный, так как данная комбинация может способствовать снижению концентраций лопинавира/ритонавира в плазме. Этот эффект может происходить вследствие индукции изофермента CYP3A4 и может привести к потере терапевтического эффекта и развитию резистентности.

Ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы

Лопинавир/ритонавир может вызвать значительное повышение плазменных концентраций ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы, метаболизирующихся под действием CYP3A4 , таких как ловастатин и симвастатин. Увеличение концентраций этих статинов может привести к развитию миопатии, в том числе рабдомиолиза, поэтому их сочетание с лопинавиром/ритонавиром противопоказано. Розувастатин и аторвастатин, метаболизм которых менее зависим от фермента CYP3A4 , вместе с ритонавиром/лопинавиром следует применять с осторожностью в минимальных дозах. При приеме в сочетании с лопинавиром/ритонавиром наблюдалось увеличение C max и AUC аторвастатина в 4,7 и 5,9 раза соответственно, что увеличивает риск серьезных побочных реакций миопатии и рабдомиолиза.

Признаков клинически значимого взаимодействия лопинавира/ритонавира с правастатином не выявлено. Метаболизм правастатина и флувастатина не зависит от CYP3A4 , поэтому они не должны взаимодействовать с лопинавиром/ритонавиром. Если показано лечение ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы в период применения лопинавира/ритонавира, то рекомендуется использовать правастатин или флувастатин.

Иммунодепрессанты

Концентрации этих препаратов (например, циклоспорина, такролимуса и сиролимуса) могут повыситься при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром. Рекомендуется более частый контроль терапевтических концентраций до тех пор, пока концентрации этих препаратов в крови не будут стабилизированы.

Метадон

Было показано, что лопинавир/ритонавир снижает плазменные концентрации метадона. Рекомендуется контроль плазменных концентраций метадона.

Бупренорфин

Бупренорфин в дозе 16 мг 1 раз в день не требует изменения дозы.

Пероральные контрацептивы или противозачаточные средства в форме пластыря

Так как концентрации этинилэстрадиола могут быть снижены при одновременном применении лопинавира/ритонавира и эстрогенсодержащих пероральных контрацептивов или противозачаточных средств в форме пластыря, следует применять альтернативные или дополнительные меры контрацепции.

Сосудорасширяющие средства

При одновременном применении бозентана в сочетании с лопинавиром/ритонавиром наблюдалось увеличение C max и AUC бозентана в 6 и 5 раз соответственно. Назначение и подбор дозы бозентана должны производиться в соответствии с его инструкцией по применению.

Клинически значимое взаимодействие не ожидается

Проведенные исследования не выявили клинически значимого взаимодействия лопинавира/ритонавира с дезипрамином, ралтегравиром, омепразолом и ранитидином. С учетом сведений о метаболизме не ожидается клинически значимого взаимодействия лопинавира/ритонавира с флувастатином, дапсоном, триметопримом сульфаметоксазолом, азитромицином или флуконазолом у больных с нормальной функцией почек и печени.

Способ применения и дозы

Внутрь, независимо от приема пищи. Таблетки Калетра следует проглатывать целиком, не разжевывая, не разламывая и не измельчая.

800/200 мг (4 таблетки) один раз в день у пациентов с не более чем двумя мутациями, связанными с развитием резистентности к лопинавиру. Недостаточно данных для применения препарата Калетра один раз в день у пациентов с более чем двумя мутациями, связанными с развитием резистентности к лопинавиру.

Сопутствующая терапия

Прием препарата Калетра один раз в день при одновременном приеме препаратов карбамазепин, фенобарбитал или фенитоин противопоказан.

Применение таблеток Калетра в сочетании с омепразолом и ранитидином не требует коррекции дозы.

При одновременном приеме с препаратами эфавиренз, невирапин, ампренавир или нелфинавир у пациентов, длительно принимающих противовирусные препараты при подозрении на снижение чувствительности к лопинавиру (на основании истории болезни или лабораторных исследований) необходимо увеличение дозы таблеток Калетра до 500/125 мг (две таблетки Калетра 200/50 мг + одна таблетка Калетра 100/25 мг) 2 раза в день. Прием таблеток Калетра один раз в день при одновременном приеме препаратов эфавиренз, невирапин, ампренавир или нелфинавир противопоказан.

Дети

Режим приема таблеток Калетра один раз в день у пациентов детского возраста не изучался. Доза таблеток Калетра для взрослых пациентов (400/100 мг дважды в день) без одновременного применения эфавиренза, невирапина, нелфинавира или ампренавира может применяться у детей с массой тела 35 кг и более или с площадью поверхности тела (ППТ) 1,4 м 2 и более.

У детей с массой тела менее 35 кг и с площадью поверхности тела от 0,6 м 2 до 1,4 м 2 рекомендуется применять таблетки Калетра 100 мг + 25 мг; для детей с ППТ менее 0,6 м 2 или младше 3 лет существует препарат Калетра в форме раствора для приема внутрь 80 мг + 20 мг/мл.

Руководства по дозированию таблеток Калетра 100 мг + 25 мг и препарата Калетра в форме раствора для приема внутрь приведены в инструкциях по применению данных лекарственных препаратов.

Площадь поверхности тела может быть рассчитана по следующей формуле:

ППТ (м 2) = Ц (Рост (см) × Масса тела (кг)/3600)

Передозировка

В настоящее время клинический опыт острой передозировки лопинавиром/ритонавиром у людей ограничен. Специфического антидота не существует. Лечение состоит из мероприятий, направленных на поддержание жизнеобеспечения организма, включая контроль жизненно важных систем и наблюдение за клиническим состоянием больного. При необходимости удаляют неабсорбированное ЛС с помощью промывания желудка, для чего может быть полезно назначение активированного угля. Так как лопинавир/ритонавир в высокой степени связывается с белками плазмы крови, то применение диализа нецелесообразно.

Особые указания

Нарушение функции печени

Лопинавир/ритонавир в основном метаболизируется в печени. В связи с этим следует соблюдать осторожность при назначении этого препарата больным с легким и средней степени тяжести нарушением функции печени. Применение лопинавира/ритонавира не изучалось у больных с тяжелым нарушением функции печени. Фармакокинетические данные свидетельствуют о том, что у ВИЧ-позитивных больных с HCV-инфекцией и легким или средней степени тяжести нарушением функции печени возможно увеличение концентрации лопинавира в плазме примерно на 30%, а также снижение его связывания с белками плазмы. При наличии гепатита В или С или значительного увеличения активности аминотрансфераз перед началом лечения повышен риск дальнейшего их увеличения. В клинической практике зарегистрированы случаи нарушения функции печени, в том числе с летальным исходом. Они обычно наблюдались у больных с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и сопутствующим хроническим гепатитом или циррозом печени, получавших избыточную лекарственную терапию. Связь таких случаев с терапией лопинавиром/ритонавиром не установлена.

Были зарегистрированы случаи повышения активности трансаминаз при одновременном повышении концентрации билирубина или без такового в течение семи дней после начала приема лопинавира/ритонавира в сочетании с другими противовирусными средствами. В некоторых случаях нарушения функций печени были серьезными, однако причинно-следственная связь таких случаев с терапией лопинавиром/ритонавиром не установлена.

В подобных ситуациях целесообразно чаще контролировать активность АСТ/АЛТ, особенно в первые месяцы после назначения лопинавира/ритонавира.

Сахарный диабет/гипергликемия

В процессе постмаркетингового наблюдения у ВИЧ-инфицированных больных, получавших ингибиторы протеазы, были зарегистрированы случаи развития и декомпенсации сахарного диабета и гипергликемии. В некоторых случаях приходилось назначать инсулин или пероральные сахароснижающие средства или повышать их дозы. Иногда развивался диабетический кетоацидоз. У некоторых больных гипергликемия сохранялась после отмены ингибитора протеазы. Сообщения об этих случаях поступали в добровольном порядке, поэтому оценить их частоту и связь с терапией ингибиторами протеазы не представлялось возможным.

Панкреатит

У больных, получавших лопинавир/ритонавир, наблюдали развитие панкреатита, в том числе на фоне появления выраженной гипертриглицеридемии. Зарегистрированы случаи с летальным исходом. Хотя связь этого побочного эффекта с лопинавиром/ритонавиром не установлена, тем не менее, значительное повышение концентрации триглицеридов является фактором риска панкреатита. У больных с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией повышен риск развития гипертриглицеридемии и панкреатита, а у больных с панкреатитом в анамнезе повышен риск его обострения во время лечения лопинавиром/ритонавиром.

Резистентность/перекрестная резистентность

При изучении ингибиторов протеазы наблюдали перекрестную резистентность различной степени выраженности. В настоящее время изучается влияние лопинавира/ритонавира на эффективность последующей терапии другими ингибиторами протеазы.

Гемофилия

У больных гемофилией типа А и В при лечении ингибиторами протеазы описаны случаи кровоточивости, включая спонтанное образование подкожных гематом и развитие гемартроза. Некоторым пациентам назначали дополнительные дозы фактора VIII. Более чем в половине описанных случаев лечение ингибиторами протеазы удалось продолжить или возобновить. Причинно-следственная связь или механизм развития подобных нежелательных явлений при лечении ингибиторами протеазы не установлены.

Удлинение интервала PR

На фоне приема лопинавира/ритонавира у некоторых пациентов отмечалось умеренное бессимптомное удлинение интервала PR. При приеме лопинавира/ритонавира сообщалось о редких случаях атриовентрикулярной блокады II и III степени у больных с органическим заболеванием сердца и существующими ранее расстройствами проводящей системы сердца или у больных, принимающих препараты, удлиняющие интервал PR (такие как верапамил или атазанавир). У таких пациентов лопинавир/ритонавир следует применять с осторожностью.

Электрокардиограмма

Интервал QTcF (корректированный по Fridericia) оценивали в рандомизированном, плацебо-контролируемом перекрестном исследовании с активным контролем (моксифлоксацин 400 мг один раз в день) с участием 39 здоровых взрослых добровольцев. Производилось 10 измерений в течение 12 часов на 3 день исследования. Средний максимум отличия QTcF по сравнению с плацебо составил 3,6 (6,3) мс и 13,1 (15,8) мс для доз 400/100 мг два раза в день и 800/200 мг два раза в день лопинавира/ритонавира, соответственно. Изменения, наблюдаемые при использовании вышеуказанных двух схем дозирования, были приблизительно в 1,5 и 3 раза выше, чем наблюдаемые при приеме рекомендуемых доз лопинавира/ритонавира один раз в день или два раза в день в равновесном состоянии. Ни у кого из пациентов не было зарегистрировано увеличение интервала QTcF >60 мс по сравнению с исходным значением; интервал QTcF не превышал потенциально клинически значимый порог в 500 мс.

В том же самом исследовании на 3 день у пациентов, принимавших лопинавир/ритонавир, было также отмечено увеличение интервала PR в средней степени. Максимальный интервал PR составлял 286 мс, не наблюдалось развитие предсердно-желудочковой блокады II или III степени.

Перераспределение жира

На фоне антиретровирусной терапии наблюдали перераспределение/накопление жира с отложением его в центральных частях тела, в области спины, шеи, появлением «горба буйвола», уменьшением жировых отложений на лице и конечностях, увеличением молочных желез и кушингоидом. Механизм и отдаленные последствия этих нежелательных явлений не известны. Связь их с терапией не установлена.

Повышение концентрации липидов

Лечение лопинавиром/ритонавиром приводило к увеличению концентраций общего холестерина и триглицеридов. Перед началом лечения лопинавиром/ритонавиром и регулярно во время терапии следует контролировать концентрации триглицеридов и холестерина. При наличии липидных нарушений показана соответствующая терапия.

Синдром восстановления иммунитета

У больных, получавших комбинированную антиретровирусную терапию, в том числе с использованием лопинавира/ритонавира, наблюдали развитие синдрома восстановления иммунитета. На фоне восстановления иммунной функции в начале комбинированной антиретровирусной терапии возможно обострение бессимптомных или остаточных оппортунистических инфекций (таких как Mycobacterium avium, цитомегаловирус, Pneumocystis jiroveci (Pneumocystis carinii) или Mycobacterium tuberculosis), что может потребовать дополнительного обследования и лечения.

На фоне развития синдрома восстановления иммунитета наблюдалось развитие аутоиммунных заболеваний, таких как болезнь Грейвса, полимиозит и синдром Гийена-Барре, однако срок возникновения данных явлений может значительно различаться и составлять несколько месяцев с начала терапии.

Остеонекроз

Известно, что многие факторы играют роль в этиологии остеонекроза (прием ГКС , злоупотребление алкоголем, высокий индекс массы тела, выраженная иммуносупрессия и др.). В частности, сообщается о случаях развития остеонекроза у больных с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и/или длительным применением комбинированной антиретровирусной терапии. Поэтому этим пациентам необходимо рекомендовать обращение к врачу при появлении боли, скованности в суставах и нарушении двигательной функции.

Применение у пожилых людей

Количество больных в возрасте 65 лет и старше было недостаточным для оценки возможных отличий их ответа на лечение лопинавиром/ритонавиром по сравнению с таковым у пациентов более молодого возраста. При применении лопинавира/ритонавира у пожилых людей следует соблюдать осторожность, учитывая повышенную частоту снижения функции печени, почек или сердца, сопутствующих заболеваний и сопутствующей терапии.

Применение у детей

Безопасность и фармакокинетика лопинавира/ритонавира у детей в возрасте менее 6 месяцев не установлены. У ВИЧ-инфицированных детей в возрасте от 6 месяцев до 12 лет профиль побочных эффектов в клиническом исследовании был сходным с таковым у взрослых.

Применение лопинавира/ритонавира один раз в день не изучалось у детей.

Влияние на способность к вождению автотранспорта, управлению механизмами