Государственный контроль (надзор) в сфере обращения лекарственных средств. Организация контроля качества лекарственных препаратов Как осуществляется контроль за использованием лекарственных средств

Одним из основных документов, составляющих нормативно-правовую базу госконтроля качества ЛС является ФЗ №61 «Об обращении лекарственных средств». Им закреплен приоритет государственного контроля производства, изготовления, качества, эффективности и безопасности лекарственных средств. В законе даются основные понятияв сфере обращения (СО) ЛС:

Лекарственные вещества - вещества или их комбинации, вступающие в контакт с организмом человека или животного, проникающие в органы, ткани организма человека или животного, применяемые для профилактики, диагностики (за исключением веществ или их комбинаций, не контактирующих с организмом человека или животного), лечения заболевания, реабилитации, для сохранения, предотвращения или прерывания беременности и полученные из крови, плазмы крови, из органов, тканей организма человека или животного, растений, минералов методами синтеза или с применением биологических технологий. К лекарственным средствам относятся фармацевтические субстанции и лекарственные.

Лекарственные препараты - лекарственные средства в виде лекарственных форм, применяемые для профилактики, диагностики, лечения заболевания, реабилитации, для сохранения, предотвращения или прерывания беременности.

Качество лекарственного средства - соответствие лекарственного средства требованиям фармакопейной статьи либо в случае ее отсутствия нормативной документации или нормативного документа.

Безопасность лекарственного средства - характеристика лекарственного средства, основанная на сравнительном анализе его эффективности и риска причинения вреда здоровью.

Эффективность лекарственного препарата - характеристика степени положительного влияния лекарственного препарата на течение, продолжительность заболевания или его предотвращение, реабилитацию, на сохранение, предотвращение или прерывание беременности.

Фальсифицированное ЛС - ЛС, сопровождаемое ложной информацией о составе и/или производителе ЛС.

Недоброкачественное лекарственное средство - лекарственное средство, не соответствующее требованиям фармакопейной статьи либо в случае ее отсутствия требованиям нормативной документации или нормативного документа;

Контрафактное лекарственное средство - лекарственное средство, находящееся в обороте с нарушением гражданского законодательства;

Согласно ст. 9, гл. 4 ФЗ «Об обращении ЛС» государственное регулирование отношений, возникающих в сфере обращения ЛС, осуществляется посредством:

· проведения проверок соблюдения субъектами обращения лекарственных средств правил лабораторной и клинической практики при проведении доклинических и клинических исследований лекарственных препаратов для медицинского применения, правил организации производства и контроля качества лекарственных средств, правил оптовой торговли лекарственными средствами, правил отпуска лекарственных препаратов, правил изготовления и отпуска лекарственных препаратов, правил хранения лекарственных средств, правил уничтожения лекарственных средств;

· лицензирования производства лекарственных средств и фармацевтической деятельности, проведения проверок соблюдения лицензионных требований и условий;

· контроля качества лекарственных средств при гражданском обороте;

· выдачи разрешений на ввоз лекарственных средств на территорию Российской Федерации;

· проведения мониторинга безопасности лекарственных препаратов;

· регулирования ценообразования на ЛС.

Государственное регулирование отношений, возникающих в СО ЛС, осуществляется следующими федеральными органами исполнительной власти:

1. органом, в компетенцию которого входят функции по выработке государственной политики и нормативно-правовому регулированию в СО ЛС (в настоящее время это Министерство здравоохранения и социального развития РФ - МЗ и СР РФ, в составе которого создан Департамент развития фармацевтического рынка и рынка медицинской техники),

2. органом, в компетенцию которого входит осуществление государственного контроля и надзора в СО ЛС (Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения и социального развития - Росздравнадзор),

3. органом, осуществляющим функции по оказанию государственных услуг, управлению государственным имуществом и правоприменительные функции, за исключением функций по контролю и надзору, в СО ЛС (МЗ иСР РФ), а также органами исполнительной власти субъектов Российской Федерации, поскольку в результате проводимой в стране административной реформы произошло разделение функций в сфере обращения ЛС, ранее осуществляемых подразделениями МЗ РФ.

В настоящий момент, для осуществления деятельности по контролю качества ЛС в субъектах РФ действуют:

· территориальные управления Росздравнадзора;

· экспертные организации, заключившие договор о проведении экспертизы качества ЛС с Росзравнадзором, а именно: центры контроля качества ЛС (ЦККЛС) или КАЛ, или филиалы ФГУ НЦ ЭСМП Росзравнадзора, или другие аккредитованные лаборатории;

· органы сертификации ЛС (в федеральных округах РФ).

Во исполнение ФЗ «Об обращении ЛС» принят приказ МЗ и СР РФ № 734 от 30.10.2006 «Об утверждении административного регламента Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития по исполнению государственной функции по организации проведения экспертизы качества, эффективности и безопасности лекарственных средств», согласно которому государственный контроль качества ЛС осуществляется в виде:

· проведения экспертизы качества, эффективности и безопасности лекарственных средств при государственной регистрации;

· осуществления сбора и анализа информации о побочных эффектах применения лекарственных средств;

· осуществления сбора и анализа информации о качестве лекарственных средств;

· предварительного контроля качества ЛС;

· выборочного контроля качества ЛС;

· повторного выборочного контроля качества ЛС.

Инструкция устанавливает, что государственный контроль качества химико-фармацевтических, гормональных, витаминных, ферментных препаратов, антибиотиков, ЛС, полученных из животного и растительного сырья, радиофармацевтических препаратов, диагностических наборов осуществляет Департамент МЗ РФ через контрольно-аналитические лаборатории (ЦККЛ), НИИКЛС и другие НИИ. Государственному контролю подлежат все ЛС, выпускаемые как отечественными предприятиями, независимо от форм собственности и подчинённости, так и поступающие по импорту через аптечные базы (склады).

Государственный контроль ЛС осуществляется в виде:

- предварительного, т.е. контроля первых 5 серий ЛП, впервые произведённого данным предприятием или
переведённого по какой-либо причине на этот вид контроля Департаментом МЗ РФ;

- выборочного (последующего), т.е. контроля любой серии ЛП, изъятого на складе предприятия-изготовителя,
с места хранения или из аптеки;

- арбитражного контроля, проводимого при возникновении споров о качестве ЛС между поставщиком и
потребителем.

Анализ образцов, поступивших на госконтроль, должен быть проведён в течение не более 30 дней. В случае выявления брака Департамент даёт указание об изъятии забракованных ЛС.

Государственный контроль осуществляется также в процессе сертификации ЛС и при проведении инспектирования. Инспекционные проверки заключаются в плановом контроле за качеством ЛС на предприятиях и в организациях, которые производят, хранят и реализуют ЛС, вне зависимости от их организационно-правового статуса.

В «Инструкции о порядке проведения государственного контроля качества ЛС, используемых на территории РФ» предусматриваются общие особенности и различия в порядке проведения государственного контроля отечественных и зарубежных ЛС по всем трём его видам: предварительному, последующему выборочному и арбитражному.

Из отечественных препаратов предварительному выборочному контролю подлежат: впервые разрешённые к медицинскому применению или впервые выпускаемые серийно на данном предприятии; серийно выпускаемые на данном предприятии по изменённой технологии или при получении лицензии на производство; переведённые на этот вид контроля Департаментом МЗ РФ в связи с переходом на использование импортных субстанций. Перевод (обратный) с предварительного на последующий выборочный контроль Департамент разрешает в том случае, если его качество отвечает всем требованиям НД не менее чем пяти серий подряд.

Последующему выборочному контролю подвергаются все серийно выпускаемые ЛС (по планам-заданиям Департамента). Образцы ЛП с сопроводительным письмом и актом отбора средней пробы направляются в НИИКЛС. При положительных результатах анализа НИИКЛС уведомляет о них предприятие-изготовитель, у которого отобраны образцы. При выявлении несоответствия качества образцов требованиям НД НИИКЛС направляет в тот же адрес письменное заключение с протоколом анализа.

Арбитражный контроль проводит НИИКЛС. Образцы ЛП для проведения арбитражных анализов направляются в НИИ с сопроводительным письмом, актом отбора средней пробы, протоколом анализа по всем показателям НД и письменным заключением предприятия-изготовителя об отказе удовлетворить претензии потребителя.

Зарубежные ЛП также проходят все указанные этапы государственного контроля.

Предварительному контролю подлежат первые три серии впервые закупаемых ЛС. Образцы на его проведение направляются аптечной базой (складом) в десятидневный срок с момента их поступления.

Последующему контролю подвергаются антибиотики, гормональные, ферментные и другие ЛП из животного сырья по всем показателям НД; химико-фармацевтические препараты, требующие испытания на стерильность и пирогенность (выборочно по этим показателям, по указанию Департамента МЗ РФ). Остальные закупаемые ЛС подвергаются последующему контролю выборочно по плану НИИКЛС.

Арбитражному контролю подлежат все серии зарубежных ЛС, при оценке качества которых были выявлены отклонения от требований НД. Образцы на анализ в НИИКЛС направляет организация, выявившая несоответствие ЛП требованиям НД, фирме-изготовителю предъявляется претензия.

5.6.3. Отбор средней пробы для проведения государственного контроля

При отборе проб (выборок) лекарственных средств руководствуются требованием ГФ XI (вып. 2, с. 15) и требованиями ФС (ФСП).

Пробы (выборки) отбирают из отдельных серий (партий) ЛС после проведения наружного осмотра, только из неповреждённых, укупоренных и упакованных согласно требованиям НД упаковочных единиц. При отборе проб ядовитых и наркотических ЛС необходимо руководствоваться правилами, предусмотренными соответствующими приказами, положениями, инструкциями, утверждёнными Минздравом РФ.

Для проведения испытаний ЛС на соответствие требованиям НД проводят многоступенчатый отбор проб (выборок). При этом пробу образуют по ступеням и ЛС в каждой ступени отбирают случайным образом в пропорциональных количествах из единиц, отобранных в предыдущей ступени. Число ступеней определяется видом упаковки:

1-я ступень: отбор единиц упаковочной тары (ящиков, мешков, коробок и др.);

2-я ступень: отбор упаковочных единиц, находящихся в упаковочной таре (коробок, флаконов, банок и др.);

3-я ступень: отбор продукции в первичной упаковке (ампул, флаконов, туб и др.).

Из отобранных на последней ступени упаковочных единиц после контроля по внешнему виду берут пробу для контроля качества ЛС на соответствие требованиям НД. Количество ЛС должно быть достаточным для проведения 4 полных анализов по всем разделам ФС (ФСП). Порядок отбора проб для контроля ЛС на стерильность, пирогенность, токсичность и другие специальные виды контроля указан в ОФС (ГФ Х1,в.2) или ФС (ФСП).

Отбор средней пробы завершается составлением «Акта отбора средней пробы», в котором указывается наименование ЛС, номер серии, общее количество ЛС, количество отобранного ЛС. Акт составляется и подписывается комиссией, в состав которой входит начальник ОТК, представитель КАнЛ (или заказчика).

Структура государственной системы контроля качества, эффек­тивности, безопасности ЛС, ее задачи и функции. В современном виде Государственная система контроля качества, эффективнос­ти, безопасности ЛС начала создаваться в 90-е г.

XX в., путем постепенной реорганизации существовавшей ранее контрольной службы. В настоящее время этот процесс еще не закончен.

Первоначальная ее структура, известная как контрольно-раз­решительная система (КРС), была утверждена приказом Мини­стерства здравоохранения Российской Федерации от 02.09.93 №211 и включала разрешительную и контролирующую подсистемы, дей­ствовавшие на федеральном и региональном уровнях. К основной функции разрешительной подсистемы относилось проведение эк­спертизы материалов, представляемых для регистрации ЛС (оцен­ка данных доклинических испытаний безопасности и эффектив­ности, разрешение клинических испытаний (и их анализ и пр. Контрольные функции выполнялись на региональном уровне тер­риториальными контрольно-аналитическими лабораториями и центрами контроля качества ЛС. Согласно приказу Минздравмед- прома России от 25.03.94 № 53 все ЛС, выпускаемые как отече­ственными предприятиями, так и поступающие по импорту, под­лежали государственному контролю по единому порядку в режи­ме посерийного контроля.

Реорганизация КРС в Государственную систему контроля ка­чества, эффективности, безопасности ЛС отражена в Федераль­ном законе «О лекарственных средствах». Закон определяет струк­туру государственной системы контроля качества, эффективнос­ти и безопасности ЛС, включающую федеральный орган испол­нительной власти, который уполномочен осуществлять: функции по выработке государственной политики и нормативно-правово­му регулированию в сфере обращения ЛС; федеральный орган исполнительной власти, в компетенцию которого входит госу­дарственный контроль и надзор в сфере обращения ЛС и его тер­риториальные органы; федеральный орган исполнительной влас­ти, исполняющий функции по оказанию государственных услуг, и правоприменительные функции в сфере обращения ЛС, ин­формационную систему по Л С и т.д.

Таким образом, государственная система контроля качества, эффективности, безопасности ЛС в России включает: Федераль­ный орган исполнительной власти по вопросам здравоохранения, Федеральное агентство по здравоохранению и социальному раз­витию (Росздрав), Федеральную службу по надзору в сфере здра­воохранения и социального развития (Росздравнадзор).

Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения и социального развития, в частности, осуществляет: организацию и проведение контроля и надзора за деятельностью в сфере обра­щения ЛС; проведение контроля качества ЛС, медицинской и реабилитационной техники и изделий медицинского назначения; государственную регистрацию Л С, медицинской и реабилитаци­онной техники и ИМН.

Для реализации перечисленных выше задач в состав Федераль­ной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития включены: Управление регистрации лекарственных средств и медицинской техники; Управление государственного контроля в сфере обращения лекарственных средств, медицин­ской продукции и средств реабилитации инвалидов; Управление государственного контроля качества меди ко-социальной помощи населению и т.д.

В частности, в задачи Управления регистрации лекарственных средств и медицинской техники входит: регистрация ЛС и фарма­цевтических субстанций; регистрация отечественной и зарубеж­ной медицинской техники и ИМН; регистрация цен на ЛС; реги­страция медицинских технологий.

Дальнейшее совершенствование Государственной системы кон­троля качества, эффективности, безопасности Л С связано с при­нятием Федерального закона от 27 декабря 2002 г. № 184-ФЗ «О техническом регулировании», который позволит ликвидиро­вать необоснованные административные барьеры, снять ограни­чения для технического прогресса посредством перехода от ве­домственного нормирования и обязательных стандартов к разра­ботке и принятию технических регламентов. Предлагается следу­ющая структура нормативного регулирования в сфере обращения ЛС: I уровень - технический регламент, II уровень - нацио­нальные стандарты.

Технический регламент - это документ, который установлен международным договором, федеральными законами, указами президента, постановлениями правительства и содержит обяза­тельные для применения и исполнения требования к объектам технического регулирования, которыми в сфере обращения ЛС являются основные этапы жизненного цикла ЛС и основные па­раметры ЛС. Характеристики продукции, правила осуществления и характеристики процессов сферы обращения Л С содержатся в национальных стандартах, обеспечивающих соответствие отече­ственной фармацевтической продукции международным нормам и устанавливаемых национальным органом по стандартизации - Госстандартом России.

Органическая связь структуры специального технического рег­ламента с перечнем национальных стандартов, регулирующих сферу обращения ЛС, заключается в соответствии каждому бло­ку специального технического регламента национального стан­дарта. Применение национального стандарта подтверждается зна­ком соответствия национальному стандарту. Национальные стан­дарты не являются обязательными к применению и вводятся в целях добровольного использования хозяйствующими субъекта­ми для повышения качества, эффективности и безопасности про­дукции по сравнению с требованиями технических регламентов.

Задачей первостепенной важности является государственная регистрация ЛС. Государственной регистрации подлежат: 1) но­вые ЛС; 2) новые комбинации зарегистрированных ранее ЛС; 3) ЛС, зарегистрированные ранее, но произведенные в других лекарственных формах, с новой дозировкой или другим составом вспомогательных веществ; 4) воспроизведенные ЛС; 5) ЛС, пред­назначенные для лечения животных. Экстемпоральные ЛС госу­дарственной регистрации не подлежат. Государственная регистра­ция проводится в срок не более 6 мес. Существует также ускорен­ная процедура государственной регистрации ЛС (не более 3 мес), которая применяется без снижения требований к качеству, эф­фективности и безопасности только к воспроизведенным ЛС, эквивалентным уже зарегистрированным в России оригинальным ЛС, возможно произведенным по другой технологии или с дру­гим составом вспомогательных веществ. Зарегистрированное ЛС вносится в Государственный реестр лекарственных средств, кото­рый ежегодно переиздается Минздравом России. Заявителю выда­ется регистрационное удостоверение.

Срок действия государственной регистрации - 5 лет с после­дующей возможной перерегистрацией. Подача заявки на перере­гистрацию - 3 мес до истечения срока действия предыдущей ре­гистрации. С 15 февраля 2005 г. Росздравнадзором введена новая форма регистрационного удостоверения на ЛС. Они оформляются на бланках Федеральной службы по надзору в сфере здравоохра­нения и социального развития с указанием организации-заявите­ля государственной регистрации ЛС, торгового названия ЛС, дей­ствующего вещества под МНН, его количества в единице дозиро­вания, лекарственной формы. Регистрационный номер будет со­стоять из букв ЛС и шестизначного цифрового номера. При про­длении срока действия регистрационных удостоверений регист­рационные номера ранее зарегистрированных ЛС будут сохране­ны. Приложения к регистрационным удостоверениям на ЛС бу­дут включать информацию о названии ЛС, действующем веще­стве, лекарственной форме, составе, производственных площад­ках, используемых в процессе производства, сведениях о наличии инструкции по медицинскому применению, нормативной доку­ментации для контроля качества препарата, макетах упаковки, сроке годности, условиях хранения, форме выпуска, ограниче­ниях по распространению и продаже ЛС.

Одними из основных задач федерального уровня государствен­ной системы контроля качества, эффективности и безопасности ЛС являются проведение государственного контроля качества ЛС и государственного контроля эффективности и безопасности ЛС в соответствии с приказом Минздравсоцразвития России от 30.10.06 № 734 «Об утверждении административного регламента Федераль­ной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития по исполнению государственной функции по организа­ции проведения экспертизы качества, эффективности и безопас­ности Л С».

Организация проведения экспертизы качества, эффективнос­ти и безопасности ЛС включает:

Проведение экспертизы качества, эффективности и безопас­ности при государственной регистрации ЛС;

Сбор и анализ информации о побочных реакциях при приме­нении ЛС;

Проведение экспертизы при предварительном, выборочном и повторном выборочном контроле качества;

Сбор и анализ информации о качестве ЛС.

Предварительному контролю качества подлежат ЛС,

произведенные предприятиями-производителями на территории РФ; впервые производимые предприятием-производителем; впер­вые ввозимые на территорию России; выпускаемые по изменен­ной технологии; выпускаемые после перерыва производства дан­ного ЛС от трех лет и более; в связи с ухудшением их качества. Выборочному контролю качества Л С подлежат Л С отече­ственного и зарубежного производства, находящиеся в сфере об­ращения ЛС в России. Номенклатура и периодичность отбора об­разцов ЛС регламентируются планом выборочного контроля. По­вторному выборочному контрол ю качества ЛС подле­жат ЛС в случае возникновения споров об их качестве между субъектами обращения ЛС. Контроль качества веществ раститель­ного, животного и минерального происхождения, обладающих фармакологической активностью и предназначенных для произ­водства ЛС (субстанций), проводится на этапе их регистрации, а также в рамках предварительного и выборочного контроля их качества.

С целью обеспечения научного и методического руководства организацией контроля качества эффективности и безопасности ЛС, совершенствования методов фармацевтической, доклиниче­ской и клинической экспертизы ЛС, оптимизации процедуры предрегистрационной экспертизы ЛС, организации пострегист­рационного мониторинга качества, эффективности и безопасно­сти ЛС и информирования всех участников Сферы обращения ЛС по вопросам качества, эффективности и безопасности ЛС Росзд- равнадзором был создан Научный центр экспертизы средств ме­дицинского применения (НЦ ЭСМП). В его состав входят: Управ­ление клиентских отношений (отдел экспертизы документов за­рубежных ЛС, отдел экспертизы документов Л С стран СНГ и Бал­тии, отдел экспертизы документов иммунобиологических ЛС); Уп­равление по координации экспертных работ (отдел ведения и ана­лиза документооборота, отдел ведения регламентов, отдел по уни­фикации названий, стран и фирм производителей ЛС, отдел раз­работки и внедрения ОМР, информационно-аналитический от­дел); информационно-аналитическое управление (отдел ведения реестров, в том числе Госреестра, отдел ведения научно-техни­ческой документации, отдел информационно-программного обес­печения); Институт доклинической и клинической экспертизы

ЛС; Институт клинической фармакологии; Институт стандарти­зации; Институт стандартизации и контроля ЛС.

В своей деятельности НЦ ЭСМП руководствуется Положением о порядке проведения государственного контроля эффективности и безопасности ЛС на территории России, осуществляемого в фор­ме предрегистрационной и пострегистрационной экспертизы ЛС с использованием документальных, лабораторных и клинических данных и включающего: анализ результатов клинических и до­клинических исследований, рассмотрение нормативной докумен­тации, экспертизу образцов и использование торговых наимено­ваний ЛС.

Территориальный уровень (уровень субъектов Российской Фе­дерации) государственной системы контроля качества, эффек­тивности и безопасности ЛС представлен территориальными орга­нами Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития по субъекту Российской Федерации (управ­лениями Росздравнадзора), территориальными контрольно-ана­литическими лабораториями, центрами сертификации и контро­ля качества ЛС. Задачей этого уровня является государственный контроль обращения ЛС, который предусматривает: осуществле­ние мероприятий по выявлению и предотвращению попадания в обращение недоброкачественных и фальсифицированных ЛС; орга­низацию проведения государственного выборочного и повторно­го выборочного контроля качества ЛС; инспектирование органи­заций здравоохранения, аптечных учреждений, предприятий оп­товой торговли и других организаций по вопросам изготовления ЛС, контроля качества и оценки их соответствия; организацию проведения экспертизы качества ЛС.

Производственный уровень государственной системы представ­лен системами обеспечения качества организаций - производи­телей ЛС, дистрибьюторов ЛС и аптечных организаций. Задачей этого уровня является гарантирование возможности приобрете­ния потребителем качественных ЛС, что включает обеспечение сохранности качества ЛС, поступающих в аптечную организа­цию, и качества услуг по их реализации. Система обеспечения качества - это совокупность организационных мер, принятых в целях гарантирования качества ЛС и качества фармацевтической деятельности аптечной организации.

Методология обеспечения контроля качества предполагает ис­пользование взаимосвязанных инструментов: стандартизации, сер­тификации ЛС и оценки их соответствия.

Стандартизация в фармации. Стандартизация осуществляется в целях повышения уровня безопасности жизни или здоровья граж­дан и содействия соблюдению требований технических регламен­тов при максимальном учете применения международных стан­дартов как основы разработки национальных стандартов и недо­пустимости установления национальных стандартов, противоре­чащих техническим регламентам.

Национальные стандарты и общероссийские классификаторы технико-экономической и социальной информации, в том числе правила их разработки и применения, представляют собой наци­ональную систему стандартизации. Национальные стандарты утвер­ждаются национальным органом по стандартизации, т.е. Госстан­дартом России. Применение национального стандарта подтверж­дается знаком соответствия национальному стандарту. Нацио­нальный орган по стандартизации утверждает и опубликовывает перечень национальных стандартов, которые могут применяться для соблюдения технических регламентов.

Стандартизация - неотъемлемое условие функционирования сферы обращения ЛС, один из основных механизмов обеспече­ния необходимого уровня качества и безопасности фармацевти­ческой продукции и услуг.

Объектами стандартизации в сфере обращения ЛС являются ЛС и деятельность, связанная с организацией контроля производ­ства и качества ЛС, изготовлением ЛС в аптеках, информацией о Л С для потребителей, рациональным использованием ЛС и т.д.

За последние годы в стране разработаны и введены в действие ряд нормативных документов в области стандартизации лекарствен­ного обеспечения, соответствующие мировым стандартам. Это ОСТ «Правила лабораторной практики (GLP)»; ОСТ 42-511-99 «Пра­вила проведения качественных клинических испытаний в России (GCP)»; ГОСТ 52249-2004 «Правила производства и контроля ка­чества лекарственных средств (GMP)»; ОСТ 91500.05.0005-02 «Пра­вила оптовой торговли лекарственными средствами (GDP)»; ОСТ 91500.05.0007-03 «Правила отпуска (реализации) лекарственных средств в аптечных организациях (GPP)» и др.

Приказом Минздрава России от 26 марта 2001 г. № 88 введен в действие Государственный информационный стандарт лекарствен­ного средства (ГИСЛС), который устанавливает требования к офи­циальной информации о ЛС и ее структуру; ГИСЛС состоит из следующих элементов: фармакопейной статьи ЛС, формулярной статьи Л С, клинико-фармакологической статьи лекарственного препарата и паспорта лекарственного препарата. Три последних элемента являются новыми для российской фармацевтической практики.

Формулярная статья - это нормативный документ, содержа­щий стандартизированные по форме и содержанию сведения о применении ЛС при определенном заболевании.

Клинико-фармакологическая статья подразделяется: на типо­вую клинико-фармакологическую статью (ТКФС) ЛС и клини­ко-фармакологическую статью лекарственного препарата (КФС); ТКФС - это официальный документ, который содержит сведе­ния об основных свойствах ЛС или часто используемых его ком­бинаций, определяющих эффективность и безопасность ЛС, раз-« рабатывается экспертным органом и утверждается Минздравом России; КФС - это официальный документ, который отражает совокупность клинико-фармакологических данных, характери­зующих эффективность и безопасность лекарственного препара­та. КФС утверждается на конкретный препарат с определенным торговым наименованием и разрабатывается на основе соответ­ствующей типовой клинико-фармакологической статьи ЛС. Про­ект КФС представляется предприятием-производителем, прохо­дит экспертизу при регистрации и утверждается Минздравом России.

Паспорт лекарственного препарата - это официальный документ, содержащий обобщенную информацию о лекарственном препара­те, имеющий юридическое значение в сфере обращения ЛС, в том числе идентифицирующую отличительные свойства упаковки.

На основе информации, содержащейся в ГИСЛС, разрабаты­ваются такие нормативные документы, как: Государственный ре­естр лекарственных средств; инструкции по применению лекар­ственного препарата; перечень жизненно необходимых и важней­ших ЛС; список льготного отпуска ЛС; список ЛС, отпускаемых без рецепта врача; обязательный ассортимент ЛС для аптечных организаций, обслуживающих амбулаторных больных; Федераль­ное руководство для врачей по использованию ЛС.

Благодаря ГИСЛС впервые определяется приоритет офици­альной информации о ЛС как основополагающей в системе обра­щения ЛС. Кроме того, официальная информация о ЛС в нашей стране гармонизируется с аналогичной информацией в зарубеж­ных странах.

Приказом Минздрава России от 01.11.01 № 388 утвержден ОСТ 91500.05.0001-2000 «Стандарт качества лекарственных средств. Ос­новные положения», который устанавливает порядок разработ­ки, оформления, экспертизы, согласования, утверждения, при­своения обозначения, регистрации государственных стандартов качества ЛС и внесения в них изменений. Действие его распрост­раняется на готовые лекарственные средства (ГЛС) отечествен­ного производства. Определены виды государственных стандартов качества ЛС: общая фармакопейная статья (ОФС); фармакопей­ная статья (ФС); фармакопейная статья на ЛС конкретного пред­приятия (ФСП). Последний документ является новым для рос­сийской фармации. ФСП содержит перечень показателей и мето­дов контроля качества ЛС, произведенных конкретным предпри­ятием, и разрабатывается с учетом требований Государственной фармакопеи (ГФ) и данного ОСТа. Срок действия ФСП устанав­ливается с учетом уровня технологического процесса конкретно­го производства ЛС, но не превышает 5 лет.

Сертификация ЛС и оценка их соответствия. Основными инст­рументами обеспечения качества лекарственной продукции в то­варопроводящем звене является сертификация ЛС и оценка их соответствия. Сертификация - это деятельность по подтвержде­нию соответствия продукции установленным в процессе стандар­тизации нормам, правилам, характеристикам. В соответствии с За­коном РФ «О защите прав потребителей»; Законом РФ «О серти­фикации продукции и услуг»; постановлением Правительства Рос­сии от 13.08.97 № 1013 «Об утверждении Перечня работ и услуг, подлежащих обязательной сертификации»; постановлением Пра­вительства России от 29.04.02 № 287 «О внесении изменений в Перечень товаров, подлежащих обязательной сертификации, и в Перечень продукции, соответствие которой может быть подтвер­ждено декларацией о соответствии»; была разработана и утверж­дена «Система сертификации лекарственных средств Системы сер­тификации ГОСТ Р». Основные правила и требования, связанные с порядком сертификации зарегистрированных на территории России Л С отечественного и зарубежного производства, опреде­ляются «Правилами проведения сертификации в Системе серти­фикации лекарственных средств Системы сертификации ГОСТ Р», утвержденными постановлением Госстандарта России от 24.05.02 № 36 и введенными в действие с 15.12.2002.

Сертификация (в пер. с лат. - «сделано верно») может носить обязательный и добровольный характер. Механизм обязательной сертификации предусматривает также подтверждение соответствия посредством принятия Декларации о соответствии.

Декларация о соответствии является документом, в котором изготовитель (продавец, исполнитель) удостоверяет, что постав­ляемая (продаваемая) им продукция соответствует установлен­ным требованиям.

Декларация о соответствии, принятая в установленном поряд­ке, регистрируется в органе по сертификации и имеет юридиче­скую силу наравне с сертификатом. С 1 октября 2004 г., согласно постановлению Правительства России от 10.02.04 № 72, ЛС ис­ключены из списка товаров, подлежащих обязательной сертифи­кации. Постановлением Правительства России от 29.04.06 № 255 «О внесении изменения в постановление Правительства Российс­кой Федерации от 10 февраля 2004 г. № 72» с 1 января 2007 г. сертификация ЛС заменяется декларированием соответствия.

Обращение ЛС на фармацевтическом рынке России осуществ­ляется только после регистрации декларации о соответствии ЛС на требования нормативным документам (общим фармакопейным ста­тьям, фармакопейным статьям, фармакопейным статьям предпри­ятий, нормативным документам на ЛС зарубежного производства).

Декларация о соответствии ЛС может быть принята на конк- решук) серию ЛС. Декларация принимается декларантом наосно- вании собственных доказательств и доказательств, полученных с участием третьей стороны, в качестве которых принимаются: про­токолы испытаний, проведенных в аккредитованной испытатель­ной лаборатории (центре), или сертификаты соответствия на про­изводство или систему качества Системы сертификации ГОСТ Р.

Процесс декларирования отличается от процесса сертифика­ции тем, что орган сертификации сам отбирал как образцы ЛС для экспертизы, так и испытательную лабораторию, обращался и получал заключение экспертизы и в результате выдавал сертифи­кат соответствия. В случае подтверждения соответствия в форме декларирования заявитель выбирает и испытательную лаборато­рию, и орган по сертификации, который регистрирует деклара­ции о соответствии. Он может, как самостоятельно отбирать об­разцы для проведения экспертизы, так и поручить отбор образцов на договорной основе испытательной лаборатории или органу по сертификации. Обязательное условие при отборе проб - соблюде­ние требований нормативных документов, составление акта отбора образцов и предоставление его в испытательную лабораторию.

Декларация о соответствии содержит следующие сведения: наи­менование и местонахождение заявителя декларации о соответ­ствии или держателя регистрационного удостоверения на ЛП; наименование и местонахождение производителя (производите­лей); наименование ЛП, его лекарственная форма и дозировка; активные субстанции и их количество в единице дозы; номер го­сударственной регистрации ЛП; номер произведенной серии; дата производства; количество потребительских упаковок в серии; ука­зание на то, что декларирование соответствия осуществляется на основе собственных доказательств с указанием даты и номера протокола анализа; адрес, телефон для представления реклама­ций; срок годности серии ЛП; подпись уполномоченного лица. Зарегистрированная декларация о соответствии ЛС вместе с доку­ментами, на основании которых она была принята, хранится у декларанта не менее трех лет после окончания срока ее действия.

Сертификат соответствия систем качества (производства) - документ, удостоверяющий, что система качества (производство) заявленного производителем ЛС соответствует установленным тре­бованиям.

Сертификат соответствия лекарственного средства - документ, удостоверяющий соответствие ЛС всем требованиям нормативных документов, выданный в системе сертификации ЛС.

Сертификат соответствия ЛС единого образца оформляется органами по сертификации ЛС после проверки ЛС на соответ­ствие требованиям нормативных документов, утвержденных Мин­здравом России, на заявителя.

Сертификат действителен при поставке, продаже партии про­дукции в течение срока годности ЛС, установленного норматив­ными документами. Лекарственные средства, находящиеся в об­ращении по состоянию на 1 апреля 2007 г. и имеющие сертификат соответствия, выданный в установленном порядке, не подлежат декларированию (постановление Правительства России от 28.11.06 № 810).

Инспекционный контроль за сертифицированной продукцией (если это предусмотрено схемой сертификации) проводится в течение всего срока действия сертификата, не реже одного раза в 6 мес в форме периодических и внеплановых проверок, включа­ющих испытания ЛС и другие проверки, необходимые для под­тверждения, что производимая и реализуемая продукция продол­жает соответствовать установленным требованиям, подтвержден­ным при сертификации.

При оптовой торговле Л С информация о подтверждении соот­ветствия реализуемых Л С представляется в виде передачи от про­давца покупателю копии сертификата соответствия, заверенного в установленном Правительством Российской Федерации поряд­ке или оригинала декларации о соответствии. На оборотной сто­роне копии сертификата соответствия делается запись о продаже товара с указанием данных о покупателе и количестве реализуе­мого товара. Оригинал сертификата соответствия (копия, заве­ренная в установленном порядке) хранится у держателя подлин­ника (заверенной копии) до окончания срока действия сертифи­ката соответствия.

При розничной торговле продавец имеет право доводить до сведения потребителя информацию о подтверждении соответствия Л С установленным требованиям одним из следующих докумен­тов:

Сертификатом соответствия или декларацией о соответствии;

Копией сертификата соответствия, заверенной держателем подлинника сертификата, нотариусом или органом по сертифи­кации, выдавшим сертификат;

Товарно-сопроводительными документами, оформленными изготовителем или поставщиком (продавцом), содержащими по каждому наименованию товара сведения о подтверждении его соответствия установленным требованиям (номер сертификата соответствия, срок его действия, орган, выдавший сертификат, или регистрационный номер декларации о соответствии, срок ее действия, наименование изготовителя или поставщика, приняв­шего декларацию, и орган, ее зарегистрировавший), и заверен­ными подписью и печатью производителя (поставщика, продав­ца) с указанием его адреса и телефона.

Кроме того, в соответствии сп. 71 и 72 «Правил продажи от­дельных видов товаров», утвержденными постановлением Прави­тельства Российской Федерации № 55 в 1998 г., информация о ЛС и ИМН должна содержать сведения о государственной регистра­ции ЛС с указанием номера и даты его государственной регистра­ции (за исключением экстемпоральных ЛС). Информация об ИМИ должна содержать с учетом особенностей конкретного вида това­ра, сведения о его назначении, способе и условиях применения, действии и оказываемом эффекте, ограничениях (противопоказа­ниях) для применения. Эта информация обычно содержится в сер­тификатах соответствия, которые выдаются после государствен­ной регистрации и содержат сведения о ее номере и дате в разделе «Основание». В соответствии с ОСТ 91500.05.0007-03 все поставки товара должны сопровождаться документами, позволяющими ус­тановить: дату отгрузки, наименование ЛС (включая лекарствен­ную форму и дозировку), номер серии и партии, количество по­ставленного товара, цену отпущенного Л С, название и адрес по­ставщика и покупателя, а также документами, подтверждающи­ми качество.

Документами, подтверждающими качество ИМН, являются регистрационное удостоверение, санитарно-эпидемиологическое заключение и сертификат соответствия, на очки (за исключени­ем солнцезащитных) - декларация о соответствии. Для биоло­гически активных добавок к пище (БАД) - удостоверение о ка­честве и безопасности (на каждую партию) и санитарно-эпиде­миологическое заключение (копия) сроком на 5 лет, а на опыт­ную партию на 1 год (ранее выдавалось регистрационное удосто­верение на 3 года или 5 лет). Для новой БАД необходимо свиде­тельство о государственной регистрации новых пищевых продук­тов, материалов и изделий, парфюмерно-косметической продук­ции.

Регистрация и сертификация изделий медицинского назначения.

К изделиям медицинского назначения (ИМН) относятся прибо­ры, аппараты, инструменты, устройства, комплекты, комплек­сы, системы с программными средствами, оборудование, при­способления, перевязочные и шовные средства, стоматологиче­ские материалы, наборы реагентов, контрольные материалы и стандартные образцы, калибраторы, расходные материалы для ана­лизаторов, изделия из полимерных, резиновых и иных материа­лов. программное обеспечение, которые применяют в медицинс­ких целях по отдельности или в сочетании между собой и которые предназначены для: профилактики, диагностики (in vitro), лече­ния заболеваний, реабилитации, проведения медицинских про­цедур, исследований медицинского характера, замены и моди­фикации частей тканей, органов человека, восстановления или компенсации нарушенных или утраченных физиологических функ­ций, контроля над зачатием; воздействия на организм человека таким образом, что их функциональное назначение не реализует­ся путем химического, фармакологического, иммунологического или метаболического взаимодействия с организмом человека, однако, способ действия которых может поддерживаться такими средствами.

Действующим законодательством контроль качества и безопас­ности ИМН отнесен на федеральном уровне к ведению Мин- здравсоцразвития России, Госстандарта России, Министерства промышленности, науки и технологий Российской Федерации (Минпромнауки России), а на уровне субъектов - к ведению органов управления здравоохранением субъектов Российской Фе­дерации и территориальных органов Госстандарта России.

Минздравсоцразвития России регистрирует производителя ИМН, регистрирует ИМН, лицензирует деятельность по распро­странению данных изделий, проводит их всестороннюю оценку, осуществляет допуск ИМН к клиническому применению на ста­дии опытных образцов или первичного ввода и отвечает за их пра­вильную эксплуатацию.

Госстандарт России организует разработку государственных стандартов и через механизм сертификации обеспечивает соот­ветствие ИМН установленным требованиям при серийном про­изводстве и систематическом ввозе импортной продукции. Мин­промнауки России лицензирует производство медицинской тех­ники.

Поскольку регистрация ИМН представляет собой государствен­ную контрольно-надзорную функцию, которая находится в веде­нии Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития, то приказом Минздравсоцразвития России от 30.10.06 № 735 был утвержден административный регламент по исполнению государственной функции по регистрации ИМН.

Регистрация осуществляется Федеральной службой по надзору в сфере здравоохранения и социального развития на основании результатов соответствующих испытаний и оценок, подтвержда­ющих качество, эффективность и безопасность изделий. При осу­ществлении регистрации эффективность устанавливается как сте­пень достижения изделием медицинского назначения целей свое­го предназначенного использования; безопасность характеризует­ся соотношением риска причинения ущерба пациенту, персона­лу, оборудованию или окружающей среде при его правильном применении и значимости цели, ради которой оно применяется; качество определяется по соответствию фактических свойств ИМН требованиям нормативного документа. Государственная регистра­ция проводится в срок до 4 мес со дня подачи комплекта доку­ментов, ускоренная процедура (2 мес) возможна, если регистри­руемое ИМН класса 1 и 2а является эквивалентным или тожде­ственным своему аналогу. К российским и зарубежным ИМН предъявляются одинаковые требования.

При регистрации ИМН классифицируются в зависимости от степени потенциального риска применения в медицинских це^ лях по четырем классам: класс 3 - изделия медицинского на­значения с высокой степенью риска; класс 26 - изделия ме­дицинского назначения с повышенной степенью риска; класс 2а - изделия медицинского назначения со средней степенью риска; класс 1 - изделия медицинского назначения с низкой степенью риска.

Сведения о номере и дате регистрации ИМН должны быть до­ступны для потребителя (нанесены на упаковку, этикетку, инст­рукцию по применению, руководство по эксплуатации), а также содержаться на рекламной продукции, предназначенной для ко­нечного потребителя.

Регистрация ИМН включает административные процедуры: рассмотрение документов и принятие решения о регистрации ИМН; внесение изменений в регистрационную документацию на ИМН; рассмотрение фактов и обстоятельств, создающих угрозу для жизни и здоровья людей при применении зарегистрирован­ных ИМН; осуществление контроля за порядком проведения ме­дицинских и иных испытаний ИМН.

Все ИМН классов 26 и 3, а также ИМН классов I и 2а, не имеющие аналогов, зарегистрированных на территории Россий­ской Федерации, могут быть зарегистрированы на основании ак­тов технических испытаний, оценки безопасности и медицинских испытаний, подтверждающих приемлемость показателей качества, эффективности и безопасности изделия.

Управление регистрации ЛС и медицинской техники Росздрав- надзора ведет государственный реестр зарегистрированных меди­цинских изделий, разрешенных к применению в медицинских целях. Например, только в 2002 г. зарегистрировано 1 089 ИМН и 727 изделий медицинской техники отечественного производства, а также соответственно 626 и 418 изделий зарубежного производ­ства.

Государственная регистрация Минздравсоцразвития России и обязательная сертификация Госстандартом России ИМН и меди­цинской техники позволяют обеспечить соответствие установлен­ным требованиям и безопасность поступающих в учреждения здра­воохранения и приобретаемых гражданами медицинских изделий.

Факт регистрации ИМН подтверждает регистрационное удо­стоверение. Регистрационное удостоверение действительно при условии сохранения в неизменности всех изложенных в нем све­дений об ИМН и о лице, на имя которого ИМН зарегистрирова­но; срок действия не ограничен.

Изделия классов 3 и 26 и некоторые изделия классов 2а и 1, по определенному перечню, подлежат обязательной сертификации. Остальные изделия класса 2а и 1, не вошедшие в перечень, могут быть подвергнуты обязательной сертификации по желанию про­изводителя ИМН.

Сертификация косметических и гигиенических средств. Косме­тические и гигиенические средства аптечного ассортимента под­лежат обязательной сертификации в соответствии с Правилами проведения сертификации парфюмерно-косметической продук­ции, утвержденными постановлением Госстандарта России № 11 от 02.02.01.

Обязательной сертификации подлежит парфюмерно-космети­ческая продукция, предназначенная для нанесения (с помощью вспомогательных средств или без их использования) на различ­ные части человеческого тела (кожные и волосяные покровы, ногти, губы, наружные половые органы) с целью очищения, придания приятного запаха, изменения внешнего вида, поддер­жания здорового состояния, защиты или сохранения в хорошем состоянии- В рамках Системы сертификации парфюмерно-косме­тическая продукция классифицируется на 7 однородных групп.

Сертификат соответствия выдается на конкретное наименова­ние продукции, но может иметь приложение, которое на бланке установленной формы оформляется на группу однородной про­дукции с указанием наименований продукции, входящей в эту группу. Например, в группу «специальная косметическая продук­ция» (код ОКП 915800) включены: средства для загара, средства для загара без солнца, фотозащитные средства, средства для от­беливания кожи и др.

В одну группу может быть включено несколько наименований продукции, если они выпускаются одним изготовителем и серти­фицированы по одним и тем же требованиям.

Срок действия сертификата соответствия устанавливает орган по сертификации. Срок действия сертификата на серийно вы­пускаемую продукцию не должен превышать трех лет. В серти­фикате соответствия, выданном на партию продукции, в раз­деле «Дополнительная информация» вносится дата окончания срока годности продукции той партии, на которую выдан сер­тификат.

Средства гигиены полости рта (СГПР), присутствующие в ап­течном ассортименте, также подлежат обязательной сертифика­ции в соответствии с Правилами по проведению сертификации средств гигиены полости рта, утвержденными постановлением Гос­стандарта России от 02.02.2001 № 12. К СГПР относятся любые вещества или средства, предназначенные для контакта с зубами и слизистой оболочкой полости рта с исключительной и преиму­щественной целью их очищения, профилактики, лечения и дезо­дорирования, но не отнесенные к разряду лекарственных препа­ратов в силу основных свойств и концентрации составляющих их компонентов. В рамках Системы сертификации СГПР классифи­цированы на 9 групп однородной продукции. Сертификат соот­ветствия выписывается на конкретное наименование продукции, может иметь приложение, которое оформляется на группу одно­родной продукции с указанием наименований продукции, вхо­дящей в эту группу. Например, в группу «средства гигиены поло­сти рта жидкие» (код ОКП 915823) включены: эликсиры, полос­кания, освежители, ополаскиватели, бальзамы, дезодоранты и т.п. Порядок их сертификации соответствует порядку сертификации парфюмерно-косметической продукции.

Фальсификация лекарственной продукции. Серьезной пробле­мой обеспечения качества ЛС являются фальсифицированные ЛС. Несмотря на то что с фальсификацией лекарств человечество стал­кивается с незапамятных времен, угрожающих размеров эта про­блема достигла к середине 80-х гг. XX в. В России фальсифициро­ванные медикаменты были обнаружены в конце 1997 г.

Всемирная организация здравоохранения следующим образом определяет фальсифицированное ЛС: это медикамент, который преднамеренно и обманным образом снабжен ложной маркиров­кой в отношении его подлинности и/или источника. Фальсифи­кация может относиться как к фирменным (торговое наименова­ние), так и к воспроизведенным препаратам (дженерикам). Фаль­сифицированная продукция может включать в себя изделия с над­лежащими ингредиентами или с неправильными ингредиентами, без активных ингредиентов, с недостаточным количеством ак­тивного ингредиента или с поддельной упаковкой. Различают сле­дующие виды поддельных лекарств:

содержащие действующие вещества, указанные на этикетке, в тех же количествах, но изготовленные другими производителями. Это так называемые «качественные подделки», которые также опас­ны для здоровья, потому что при их производстве отсутствуют регистрация, лабораторные исследования и инспектирование, т.е. соответствие стандартам не гарантировано и носит случайный характер. В 2004 г. в Федеральном законе «О лекарственных сред­ствах» было введено определение фальсифицированного ЛС: «Фальсифицированное лекарственное средство - это лекарствен­ное средство, снабжаемое ложной информацией о его составе и/или производителе лекарственного средства».

Всемирная организация здравоохранения, располагающая об­ширной научной и методической базой для борьбы с подделка­ми, предлагает:

разработать национальную программу борьбы с фальсифици­рованными ЛС;

проводить периодические инспекции аптечных и лечебных уч­реждений для выявления подделок;

готовить специалистов для выявления фальсификатов;

распространить аналитические методики по выявлению фаль­сификатов.

По мнению ВОЗ, факторами распространения фальсифициро­ванных ЛС являются: несовершенство нормативной базы; неком­петентность уполномоченных органов или их отсутствие; невы­полнение требований законов; недостаточно жесткие штрафные санкции; коррупция; множество посредников в каналах товаро­движения ЛС; спрос, превышающий предложение; высокие цены; совершенствование нелегального производства Л С; неэффектив­ное регулирование в экспортирующих странах и зонах свободной торговли.

При Международной торговой палате создано Бюро расследо­ваний контрафакции, которое собирает данные о контрафактной продукции, проводит расследования, изучает источники ее по­ступления, оказывает консультации по методам производства про­дукции, которую трудно копировать, и организует обмен инфор­мацией на международном уровне.

На национальном уровне предусматривается: пересмотреть за­конодательную базу, усилить уголовную ответственность за про­изводство и распространение фальсифицированных ЛС, а также за содействие этой деятельности; разработать систему подготовки и переподготовки специалистов по выявлению и пресечению обо­рота фальсифицированных ЛС; разработать систему оперативного информационного оповещения о всех случаях выявления фальси­фикатов; разработать национальную межведомственную програм­му предотвращения оборота фальсифицированных ЛС.

Для производителей самый эффективный путь защиты от под­делок - это создание упаковок с различными степенями заши­ты, но разница между введением очередной степени зашиты и появлением ее на подделках составляет 2 - 4 мес. Причем защита оригинального препарата составляет 15-20 % от стоимости само­го препарата, так как для организации учета промаркированной продукции необходимо специальное программное обеспечение.

ВВЕДЕНИЕ
Качество - это совокупность характеристик объекта, относящихся к его способности удовлетворять установленные и предполагаемые потребности.
Обеспечение качества лекарственных средств – первостепенная задача государства. Этого требуют федеральные законы РФ «О лекарственных средствах» и «О защите прав потребителей».
Для оценки технического уровня производства и качества лекарственных средств Всемирной организацией здравоохранения (B03) («World Health Organization» - WHO была создана «Система удостоверения качества фармацевтических препаратов в международной торговле», действующий в настоящее время вариант которой был принят в 1992 г.

Для участия в Системе необходимо наличие в стране трех условий:

- Государственная регистрация лекарственных средств;
-Регулярное государственное инспектирование фармацевтических п редприятий;
- Соответствие действующих производств требованиям правил GMP
Правила GMP (Good Manufacturing Practice – Надлежащая производственная практика) были разработаны в 1963 году в США, затем, начиная с 70-х годов прошлого столетия, получили широкое распространение во всем мире, за исключением Советского Союза. В начале XXI века отдельные российские фармацевтические компании усовершенствовали свои производственные процессы и успешно прошли аудиторские проверки на соответствие GMP. Сроки введения обязательного соответствия всех российских фарм. предприятий правилам GMP постоянно переносились. На данный момент нет точной информации о числе фармацевтических предприятий, полностью перешедших на работу по GMP. По некоторым данным речь идет о 30 площадках из 400 с лишним предприятий.
С 2009 года ведутся переговоры о присоединении РФ к международной системе сотрудничества инспекторатов по GMP и начата работа по подготовке к вступлению. Однако, многие предприятия нацелены не на внедрение правил GMP, а на дальнейшее оттягивание контрольных сроков.
В отдельных выступлениях представителей профильных ведомств содержится поддержка такого курса. При этом не учитывается тот факт, что международные правила GMP быстро развиваются и усложняются. В связи с этим дальнейший перенос сроков перехода на работу по международным правилам GMP не только не облегчит этот переход, но, напротив, затруднит его или сделает вообще невозможным. В этих условиях необходимы энергичные меры по разъяснению современной концепции GMP среди руководителей и специалистов предприятий отрасли, а также среди работников органов государственной власти, имеющих отношение к данной проблеме.
Промежуточным результатом дискуссии относительно установления требований правил GMP в качестве обязательных при производстве лекарственных средств можно считать заявление министра здравоохранения и социального развития Татьяны Голиковой, сделанное в ходе круглого стола, который состоялся в Государственной Думе 11 марта 2010 г.: «1 января 2014 года – конечная дата, к которой отечественные производители должны перейти на европейский стандарт качества. В случае, если производство не будет соответствовать требованиям GMP к 1 января 2014 года, то лицензия на производство перестанет действовать».
Цель курсовой работы - изучить организацию контроля качества лекарственных препаратов, общие требования к качеству лекарственных препаратов, систему GMP.
В ходе написания курсовой работы были поставлены и решены следующие задачи:
1. Исследовать научную литературу и норматимвную документацию по вопросу контроля качества лекарственных препаратов; углубить теоретические знания по данной тематике;
2.Оценить современное состояние темы.
3.Изучить нормативно-правовое регулирование контроля качества лекарственных средств (органы государственного контроля, нормативные документы);
4. Изучить систему GMP. (Требования к производству и контролю качества лекарственных средств);
5. Изучить организацию внутриаптечного контроля (Показатели качества, виды контроля);
.

Основная часть
1. Нормативно-правовое регулирование.
1.1. Органы государственного контроля за качеством лекарственных средств.
Качество лекарственных средств в России контролирует Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения и социального развития (Росздравнадзор), подчиненный Министерству здравоохранения и социального развития Российской Федерации. Систему контроля качества лекарственных средств и препаратов возглавляет Департамент государственного контроля эффективности и безопасности лекарственных средств и медицинской техники Минздравсоцразвития России-Научный центр экспертизы и государственного контроля.
В большинстве крупных городов России работают контрольные лаборатории и Центры контроля качества лекарственных средств. Их основная задача - проверка торгующих лекарствами организаций (соблюдение многочисленных норм хранения и продажи лекарственных средств), так же выборочный (а в некоторых регионах и тотальный) контроль лекарств. На основании данных региональных центров Росздравнадзор принимет решения о забраковке того или иного лекарственного средства.
Государственное регулирование отношений, возникающих в сфере государственного контроля производства, изготовления, качества, эффективности, безопасности ЛС, рассматривается во II главе закона « О лекарственных средствах». Структура и функции государственной системы контроля качества, эффективности и безопасности J1C, отражены в главе III федерального закона. Закон устанавливает, что государственному контролю подлежат все JTC, как произведенные на территории РФ, так и ввозимые из-за рубежа.
Федеральный орган, уполномоченный Правительством, является самостоятельным и единственным в РФ, который несет всю полноту ответственности за осуществление государственного контроля качества, эффективности и безопасности ЛС в РФ. Он может создавать территориальные органы в субъектах РФ или передавать им часть своих полномочий по контролю качества ЛС.
Федеральный орган осуществляет экспертизу качества, эффективности и безопасности всех ЛС, как производимых, так и ввозимых на территорию РФ. Он проводит их государственную регистрацию, составление государственного реестра ЛС, утверждение текстов ФС, составление и издание ГФ, составление перечней ЛС, отпускаемых без рецепта врача, осуществляет надзор за фармацевтической деятельностью и выполнением предприятиями-изготовителями правил организации производства и контроля их качества, проводит аттестацию и сертификацию специалистов, занятых в сфере обращения ЛС, а также иные полномочия, возложенные на него Правительством РФ.
Государственный контроль производства ЛС в РФ осуществляется федеральным и территориальными органами контроля качества ЛС. Федеральный орган разрабатывает и утверждает правила организации производства и контроля качества ЛС, проводит проверку деятельности предприятий-производителей, составляет заключение о соответствии их деятельности утвержденным правилам. Территориальные органы (по поручению федерального органа) осуществляют аналогичный контроль деятельности предприятий-производителей, расположенных на их территории. Федеральный и территориальные органы могут осуществлять различные меры по улучшению качества производимых ЛС вплоть до запрещения продажи уже произведенных ЛС.

1.2 Государственные законы и положения, регламентирующие качество лекарственных средств .

1.2.1. Федеральные законы.

Функционирование системы здравоохранения в Российской Федерации осуществляется в соответствии с Конституцией страны и «Основами законодательства в РФ об охране здоровья граждан», принятыми 22 июля 1993 г. Решающую роль в создании законодательной базы для специалистов, осуществляющих фармацевтическую деятельность в России, сыграли Федеральный закон от 22июня 1998г.№86-ФЗ «О лекарственных средствах», «Основные положения о стандартизации в здравоохранении» и «Система сертификации лекарственных средств Системы сертификации ГОСТ Р», утвержденные МЗ РФ.
Федеральный закон Российской Федерации «О лекарственных средствах» регулирует отношения на территории РФ во всей сфере обращения ЛС, многие его положения имеют непосредственное отношение к проблемам обеспечения государственной системы контроля качества, безопасности и эффективности ЛС. Необходимо отметить, что закон устанавливает приоритет государственного контроля производства, качества, эффективности и безопасности ЛС.
1.2.2. Системы нормативной документации
В соответствии с Законом РФ от 10.06.1993 N 5154-1 "О стандартизации», Федеральным законом от 22.06.1998 N 86-ФЗ "О лекарственных средствах", Положением о Министерстве здравоохранения Российской Федерации, утвержденным Постановлением Правительства Российской Федерации от 03.06.1997 N 659 МЗ РФ, учрежден ПРИКАЗ от 1 ноября 2001 г. N 388 «О ГОСУДАРСТВЕННЫХ СТАНДАРТАХ КАЧЕСТВА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ».
Под стандартизацией качества продукции понимают процесс установления и применения стандартов. Стандартом называют эталон или образец, принимаемый за исходный, для сопоставления с ним других аналогичных объектов. Стандарт как нормативный документ устанавливает комплекс норм или требований к объекту стандартизации. Применение стандартов способствует улучшению качества продукции.
Основной задачей стандартизации является определение единой системы показателей качества продукции, методов и средств ее испытания и контроля. Эта задача решается путем создания системы нормативной документации (НД), определяющей требования к изготавливаемой продукции, ее производству и применению. Не менее важен также контроль за правильностью применения НД.
В Российской Федерации установлены следующие категории НД:
-Государственные стандарты (ГОСТ),
-отраслевые стандарты (ОСТ),
- республиканские стандарты (РС.Т)
- технические условия (ТУ).
Стандартами на ЛС являются ФС, ТУ, регламентирующие их качество, а также производственные регламенты, нормирующие их технологию.
ФС - нормативные документы, определяющие комплекс норм качества и методы их определения. Эти документы обеспечивают одинаковую эффективность и безопасность ЛС, а также постоянство и единообразие их производства независимо от серии. Основным документом, нормирующим качество выпускаемых в нашей стране лекарств, является Государственная фармакопея (ГФ) . Нормативными документами, отражающими дополнительные технические требования к производству, контролю, хранению, маркировке, упаковке, транспортировке ЛС, являются отраслевые стандарты (ОСТы).
Государственная фармакопея (ГФ) - сборник обязательных общегосударственных стандартов и положений, нормирующих качество ЛВ. Она основана на принципах отечественного здравоохранения и отражает современные достижения в области фармации, медицины, химии и других смежных наук. Ее требования, предъявляемые к ЛС, являются обязательных» для всех предприятий и учреждений, которые изготавливают, хранят, контролируют качество и применяют ЛС (независимо от форм собственности и ведомственной подчиненности).
Вып. 1 ГФ XI включает 54 общие статьи на физические, физико-химические, химические методы анализа и методы анализа лекарственного растительного сырья. Во «Введении» к выпуску указаны все изменения, которые внесены в общие фармакопейные статьи, по сравнению с ГФ X. Имеются разделы, содержащие правила пользования фармакопейными статьями, единицы измерения и сокращения, принятые в ГФ XI. Впервые дополнительно введено 10 статей и разделов на такие методы анализа, как газовая хроматография, высокоэффективная жидкостная хроматография, метод определения степени белизны порошкообразных лекарственных средств, метод фазовой растворимости, ЯМР-спектроскопия, радиоактивность, электрофорез, эмиссионная и атомно-абсорбционная пламенная спектрометрия, люминесцентная микроскопия и определение примесей химических элементов в радиофармацевтических препаратах.
В 1990 г вышел в свет вып. 2 ГФХ1, содержащий два раздела: «Общие методы анализа» и «Лекарственное растительное сырье» (ЛРС) .
Все указанные изменения предварительно обосновываются глубокими исследованиями, проводимыми в НИИСКЛС и дугих научно-исследовательских институтах и учебных фармацевтических вузах. Разработанные и утвержденные новые ОФС и ФС являются основой создания ГФ XII.
С июня 2000 г. в России введен в действие отраслевой стандарт «Правила организации производства и контроля качества ЛС». Это стандарт, идентичный международным правилам СМР.
Кроме указанного стандарта, обеспечивающего получение качественных ЛС, введен в действие стандарт, нормирующий качество ЛС, регламентирующий порядок создания новой и совершенствования действующей нормативной документации на ЛС. Он утвержден МЗ РФ 1 ноября 2001 г. (приказ №388), и представляет собой отраслевой стандарт ОСТ 91500.05.001-00 «Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения». Ранее действовавший стандарт ОСТ 42-506-96 утратил свою силу.
Новый ОСТ предусматривает наличие двух категорий стандартов качества:
I. Государственные стандарты качества лекарственных средств (ГСКЛС), к которым относятся: общая фармакопейная статья (ОФС) и фармакопейная статья (ФС);
II. Стандарт качества (СКЛС); фармакопейная статья предприятия (ФСП).
Содержание указанных стандартов отличается друг от друга.
ОФС содержит основные общие требования к лекарственной форме или описание стандартных методов контроля ЛС. ОФС включает перечень нормируемых показателей и методов испытаний конкретной ЛФ или описание методов анализа ЛС, требования к реактивам, титрованным растворам, индикаторам.
ФС содержит обязательный перечень показателей и методов контроля качества лекарственного средства (с учетом его ЛФ), соответствующих требованиям ведущих зарубежных фармакопей.
ОФС и ФС разрабатываются и пересматриваются через 5 лет Научным центром экспертизы и государственного контроля ЛС, а на иммунобиологические препараты -Национальным органом контроля МИБП.
ОФС и ФС составляют Государственную фармакопею (ГФ), которая издается Минздравом РФ и подлежит переизданию каждые 5 лет.
ФСП - это стандарт качества, который содержит перечень показателей и методов контроля качества ЛС, производимых конкретным предприятием, учитывающий особенности технологии данного предприятия и прошедший экспертизу и регистрацию в установленном порядке. Разрабатывается ФСП с учетом требований ОСТ, ГФ и ОФС. Срок действия ФСП устанавливается с учетом уровня технологического процесса на конкретном предприятии, но не более 5 лет. Ответственность за содержание и обоснованность стандартов норм качества в ФСП и их соответствие современному уровню науки и производства несут руководители учреждений-разработчиков и предприятий-производителей данного ЛС.
Организацией-держателем подлинников ОФС, ФС, ФСП является Минздрав РФ. Держателем подлинников ФСП является также соответствующее предприятие-производитель или организация-разработчик.

2.Качество лекарственных препаратов.

Под качеством лекарства не подразумевается, насколько эффективно действующее вещество препарата, облеченное в определенную лекарственную форму, воздействует на болезнь. Это называется эффективностью лекарства. Под качеством лекарства понимается, насколько точно реальное содержимое серийно произведенного препарата соответствует заявленному составу, который, в свою очередь, должен соответствовать стандарту, одобренному государством.
Фармацевтическое производство - это сложный технологический процесс, и от того, насколько тщательно проработаны и выполняются его многочисленные этапы, зависит, какая именно смесь химических веществ содержится в серийной упаковке, принимаемой пациентом. Зачастую разные этапы фармацевтического производства выполняются на разных предприятиях - например, изготовление субстанции (или "действующего вещества") - на одном, а изготовление готовой лекарственной формы - на другом, которое и выступает как изготовитель лекарства.
Высокое качество лекарства подразумевает:
высокую химическую чистоту действующего вещества (примеси есть всегда, вопрос в том, сколько их в процентном отношении к общему составу и нет ли среди них вредных даже в очень малых количествах);
точное соответствие содержания действующего вещества заявленному (например, устаревшее оборудование не может обеспечить точность дозировки при серийном изготовлении или недобросовестные производители могут "экономить" на содержании действующего вещества и лечебный эффект лекарства может снижаться - что не только наносит потребителям финансовый ущерб, но и может быть попросту опасно для здоровья);
высокое качество и безопасность "наполнителей" (большинство лекарственных форм состоит не только из действующего вещества, но и из дополнительных ингридиентов, служащих для правильного введения действующего вещества в организм - так называемого "механизма доставки");
качество упаковки, соответствие реальной и заявленной даты производства, правильность транспортировки и хранения (большинство химических веществ с течением времени трансформируется, например, распадется, улетучивается, вступает в химические реакции от воздействия температуры, света, кислорода и влаги атмосферы и т.п.);
2.1. Система GMP.
Стандарты передовых фармацевтических компаний превосходят государственные требования к качеству лекарств.
В большинстве развитых стран мира фармацевтическое производство ведется в соответствии со стандартами GMP (Good Manufacturing Practice - Правильная Производственная Практика). Компании - производители лекарств проходят процедуру сертификации GMP, которая заключается в проверке независимыми уполномоченными организациями соответствия производственных процессов компании требованиям GMP. Они направлены на обеспечение высокого уровня качества и безопасности лекарственных средств и гарантирование того, что лекарственное средство изготовлено в соответствии со своей формулой (составом), не содержит посторонних включений, маркировано надлежащим образом, упаковано и сохраняет свои свойства в течение всего срока годности.
В нашей стране правила GMP («Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств» РД 64-125-91) впервые были разработаны в 1991 г. с учетом действующих в то время международных, региональных и национальных правил разных стран. В феврале 1998 года вступил в силу совместный приказ Минздрава России и Минэкономики России о введении в действие стандарта отрасли ОСТ 42-510-98 «Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств», который устанавливал, что с 1 июля 2000 года приемка в эксплуатацию вновь созданных и реконструированных предприятий-производителей лекарственных средств и фармацевтических субстанций, выдача этим предприятиям лицензий на производство, хранение и распространение продукции осуществляются лишь в случае соответствия стандарту GMP в его российском варианте.
Российский стандарт GMP был подготовлен Ассоциацией инженеров по контролю микрозагрязнений (АСИНКОМ) и в 2004 году постановлением Госстандарта России от 10 марта 2004 года № 160-ст был утвержден ГОСТ Р 52249-2004 «Правила производства и контроля качества лекарственных средств», который гармонизирован с правилами GMP (Good Manufacturing Practice for medicinal products) Европейского союза.Система сертификации GMP готовится к обязательному применению и в России.
Некоторые российские производители уже сейчас довели некоторые из своих производств до мировых стандартов качества и получили подтверждающие этот факт сертификаты GMP. УТВЕРЖДЕН Постановлением Госстандарта России от 10 марта 2004 г. N 160-ст Дата введения - 1 января 2005 года НАЦИОНАЛЬНЫЙ СТАНДАРТ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ ПРАВИЛА ПРОИЗВОДСТВА И КОНТРОЛЯ КАЧЕСТВА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ GOOD MANUFACTURING PRACTICE FOR MEDICINAL PRODUCTS (GMP) ГОСТ Р 52249-2004
Правила GMP устанавливают требования к системе управления качеством, контролю качества, персоналу, помещениям и оборудованию, документации, производству продукции и проведению анализов по контрактам, рекламациям, порядку отзыва продукции и организации самоинспекций.
ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ
Настоящий стандарт устанавливает требования к производству и контролю качества лекарственных средств для человека и животных.
Стандарт распространяется на все виды лекарственных средств и устанавливает общие требования к их производству и контролю качества, а также специальные требования к производству отдельных видов лекарственных средств.
Стандарт не распространяется на обеспечение промышленной безопасности, пожарной безопасности, взрывобезопасности, химической безопасности и безопасности других видов при производстве лекарственных средств, требования к которым приведены в других нормативных документах.

2.1.1. Управление качеством
Система обеспечения качества (система качества) при производстве лекарственных средств должна гарантировать следующее:
I. Лекарственные средства разработаны с учетом требований настоящего стандарта и требований к работе лабораторий.
II. На все производственные и контрольные операции разработана документация в соответствии с настоящим стандартом.
III. Ответственность и обязанности всех работников четко определены.
IV. Предусмотрены меры, обеспечивающие производство, поставку и использование исходных и упаковочных материалов, соответствующих заданным требованиям.
V. Контроль промежуточной продукции и технологического процесса (внутрипроизводственный контроль), аттестация (валидация) процессов и оборудования проводятся в необходимом объеме.
VI. Производство и контроль готовой продукции соответствуют утвержденным инструкциям (методикам).
VII. Реализация лекарственных средств до выдачи Уполномоченным лицом разрешения на выпуск исключена. Уполномоченное лицо должно подтвердить, что каждая серия продукции произведена и проверена в соответствии с установленными требованиями.
VIII. Существующая система мер обеспечивает уровень качества лекарственных средств при их хранении, отгрузке и последующем обращении в течение всего срока годности.
IX. Порядок проведения самоинспекции и/или аудита качества позволяет регулярно оценивать эффективность системы обеспечения качества.
2.1.2. Требования к производству и контролю качества лекарственных средств
Настоящий стандарт входит в систему качества и направлен на обеспечение гарантии того, что производство и контроль качества продукции постоянно соответствуют требованиям, установленным в документации.
Основные требования:
I. Все производственные процессы должны быть четко регламентированы и периодически пересматриваться с учетом накопленного опыта. Следует контролировать стабильность производства лекарственных средств с заданным качеством в соответствии со спецификациями на них.
II. Следует проводить аттестацию (валидацию) критических стадий процессов производства, в том числе при внесении существенных изменений в технологический процесс.
III. Следует обеспечить все необходимые условия для выполнения требований настоящего стандарта, в т.ч. включая наличие:
a) обученного и аттестованного персонала;
b) необходимых помещений и площадей;
c) соответствующего оборудования и системы обслуживания;
d) материалов, средств упаковки и маркировки, удовлетворяющих заданным требованиям;
e) утвержденных инструкций и методик;
f) требуемых условий хранения и транспортирования.
IV. Инструкции и методики должны быть конкретными, изложены ясно и однозначно в письменной форме.
V. Персонал должен быть обучен правильному выполнению инструкций.
VI. В процессе производства следует составлять протоколы (заполняемые в рукописной форме и/или с использованием технических средств), документально подтверждающие фактическое проведение предусмотренных инструкциями технологических стадий и получение продукции требуемого качества в количестве, соответствующем установленным нормам. Все отклонения необходимо расследовать и протоколировать в полном объеме.
VII. Протоколы на серию, в т.ч. документацию по реализации продукции, должны давать возможность прослеживать изготовление каждой серии продукции и должны храниться в полном объеме в доступной форме.
VIII. Порядок реализации (оптовой продажи) продукции должен сводить к минимуму любой риск для ее качества.
IX. Следует организовать систему отзыва любой серии продукции из продажи или поставки.
X. Рекламации на качество продукции следует тщательно рассматривать, а причины ухудшения качества расследовать с принятием соответствующих мер по их предотвращению.
2.1.3Контроль качества
Контроль качества включает в себя отбор проб, проведение испытаний (анализов) и оформление соответствующей документации. Инструкции по организации, документированию и выдаче разрешения на выпуск продукции должны включать в себя проведение всех необходимых испытаний и запрещать использование исходного сырья и материалов и реализацию готовой продукции до подтверждения соответствия качества установленным требованиям. Цель контроля качества - не допустить к использованию или реализации материалы или продукцию, не удовлетворяющие требованиям качества. Служба контроля качества выполняет исследования, проверки и участвует в принятии любых решений, касающихся качества продукции. Основополагающим принципом обеспечения контроля качества является независимость отдела контроля качества.
На каждом предприятии, выпускающем лекарственные средства, должен быть отдел контроля качества, независимый от других подразделений. Руководитель этого отдела должен иметь необходимый опыт и квалификацию. К отделу контроля качества относятся одна или несколько контрольных лабораторий. Для выполнения своих функций отдел должен быть обеспечен всеми необходимыми ресурсами.
Основные обязанности начальника отдела контроля качества изложены выше. На отдел возлагаются также обязанности по разработке, аттестации (валидации), внедрению всех инструкций (методик) по контролю качества; хранению контрольных образцов матери.
2.1.3.1.Основные требования к контролю качества
I. Наличие необходимых помещений и оборудования, обученного персонала, утвержденных методик по отбору проб, проверке и проведению испытаний исходных и упаковочных материалов, промежуточной, нерасфасованной и готовой продукции, контролю окружающей среды в случае необходимости.
II. Проведение отбора проб исходных и упаковочных материалов, промежуточной, нерасфасованной и готовой продукции аттестованным персоналом в соответствии с методиками, утвержденными отделом контроля качества.
III. Проведение испытаний аттестованными (валидированными) методами.
IV. Составление протоколов (заполняемых рукописным способом и/или с применением технических средств), подтверждающих фактическое проведение всех необходимых отборов проб, проверок и испытаний, а также регистрацию любых отклонений и расследований в полном объеме.
V. Подтверждение того, что готовая продукция содержит активные ингредиенты по качественному и количественному составу, соответствующие регистрационному досье, имеет требуемую чистоту, правильно упакована и маркирована.
VI. Оформление протоколов проверки исходного сырья и материалов, промежуточной, нерасфасованной и готовой продукции, их анализ и сравнение со спецификациями. Оценка продукции включает в себя изучение всей необходимой производственной документации и анализ отклонений от установленных требований.
VII. Получение разрешения на продажу или поставку любой серии продукции только после подтверждения Уполномоченным лицом ее соответствия регистрационному досье.
VIII. Сохранение достаточного количества образцов исходных материалов и продукции для возможной проверки в случае необходимости. Образцы продукции следует хранить в своей окончательной упаковке , за исключением крупных упаковок.
2.1.3.2. Персонал
Организация и функционирование производства и системы обеспечения качества лекарственных средств зависят от персонала. Предприятие должно быть укомплектовано персоналом необходимой численности и квалификации. Должностные обязанности каждого сотрудника должны быть оформлены документально и усвоены каждым сотрудником. Все сотрудники также должны знать требования настоящего стандарта (Правил GMP), относящиеся к сфере их деятельности, и проходить начальное и повторное обучение в необходимом объеме, в т.ч. по правилам личной гигиены.

Основные обязанности руководителя производства:

I. Организация производства и хранения продукции в соответствии с документацией с целью обеспечения требуемого качества.
II. Утверждение инструкций, связанных с производственным процессом, и обеспечение их точного выполнения.
III. Контроль за рассмотрением и подписанием всех производственных протоколов лицами, имеющими необходимые полномочия, до передачи их в службу контроля качества.
IV. Контроль за работой своего подразделения, содержанием помещений, эксплуатацией и техническим обслуживанием оборудования.
V. Контроль за проведением работ по аттестации (валидации).
VI. Организация первичного и последующего обучения производственного персонала

Основные обязанности руководителя службы контроля качества.

I. Утверждение или отклонение исходных и упаковочных материалов, промежуточной, нерасфасованной и готовой продукции.
II. Оценка протоколов на серию продукции.
III. Проведение необходимых испытаний.
IV. Утверждение спецификаций, инструкций по отбору проб, методик испытаний и других методик по контролю качества.
V. Допуск к работе специалистов- аналитиков, работающих по контракту, и контроль за их деятельностью.
VI. Контроль работы подведомственного отдела, обслуживания его помещений и оборудования.
VII. Контроль проведения аттестации (валидации).
VIII. Организация первичного и последующего обучения персонала подведомственного отдела.
2.1.4. Документация
Правильно составленная документация является важной частью системы обеспечения качества. Четкое оформление документации позволяет предотвратить ошибки, возможные при устном общении, и проследить все этапы производства конкретной серии продукции. Спецификации, промышленные регламенты, инструкции, методики и протоколы серии продукции должны быть оформлены надлежащим образом и не должны содержать ошибок.
Виды документов:
спецификация (specification): документ, содержащий требования к материалам и продуктам, используемым или получаемым при производстве, являющийся основой для оценки качества лекарственных средств;
промышленный регламент, технологическая инструкция и инструкция по упаковке (manufacturing formulae, processing and packaging instructions): документы, определяющие все используемые исходные материалы и операции по производству и упаковке продукции;
инструкция, методика, процедура (procedure): документ, содержащий указания по выполнению отдельных видов операций (например, по очистке, переодеванию, контролю окружающей среды, отбору проб, проведению испытаний, эксплуатации оборудования);
протокол на серию (record): документ, отражающий ход производства каждой серии продукции, в т.ч. разрешение на ее реализацию, и все факторы, влияющие на качество готовой продукции.
2.1.5.Производство
Для получения продукции требуемого качества технологические операции следует выполнять согласно промышленному регламенту и соответствующим инструкциям, требованиям настоящего стандарта, нормативных документов и регистрационного досье.
2.1.5.1.Общие положения
1. Производственный процесс и его контроль должны выполняться квалифицированным персоналом.
2. Все операции с материалами и продукцией (например, приемка, карантин, отбор проб, хранение, маркировка, подготовка, приготовление, упаковка и отгрузка) должны выполняться согласно письменным инструкциям или методикам и, при необходимости, протоколироваться.
3. Все поступающие материалы должны быть проверены на соответствие заказу. Тару и упаковку следует очищать и маркировать.
4. Факты повреждения тары и упаковки, которые могут оказать отрицательное влияние на качество материалов, следует расследовать и протоколировать с последующим сообщением в отдел контроля качества.
5. Поступающие материалы и произведенная готовая продукция должны немедленно помещаться в карантин, действующий по принципу раздельного хранения или за счет организационных мер, и содержаться в нем до получения разрешения на использование или отгрузку.
6. Приемка промежуточной и нерасфасованной продукции выполняется по правилам, действующим для исходных материалов.
7. Все материалы и продукцию следует хранить в соответствующих условиях, определяемых производителем, в порядке, обеспечивающем разделение серий продукции и ее оборот на складе.
8. Для гарантии отсутствия отклонений за допустимые пределы следует обеспечить контроль выхода продукции и количественное сопоставление его с данными промышленного регламента.
9. Не допускается одновременное или последовательное проведение операций с различными продуктами в одном и том же помещении при отсутствии защиты от риска перепутывания или перекрестного загрязнения.
10. Продукция и материалы должны быть защищены от микробного и других видов загрязнений на всех этапах производства.
11. При работе с сухими материалами и продуктами необходимо принимать особые меры предосторожности по предотвращению образования и распространения пыли, особенно при работе с сильнодействующими и сенсибилизирующими веществами.
12. В ходе выполнения технологического процесса на всех материалах, упаковках с нерасфасованной продукцией, основном оборудовании и помещениях должны быть обозначения (маркировка) с указанием производимой продукции или материала, его дозировкой (при необходимости) и номера серии. При необходимости следует указывать стадию технологического процесса.
13. Обозначения (маркировка) на упаковке, оборудовании или помещениях должны быть четкими, однозначными, установленной формы. Кроме применения буквенных обозначений рекомендуется использовать цветовую маркировку, указывающую статус продукции (например, "Карантин", "Принято", "Отклонено", "Чистое" и т.п.).
14. Следует контролировать правильность соединения трубопроводов и другого оборудования, служащего для транспортирования продукции из одной зоны в другую.
15. Не допускается отклонение от инструкций. При необходимости письменное разрешение на отклонение от инструкций должно быть получено от компетентных лиц и отдела контроля качества.
16. В производственные помещения может входить только персонал, имеющий право доступа в них.
17. Как правило, в помещениях и на оборудовании, предназначенных для производства лекарственных средств, не допускается изготовление продукции немедицинского назначения.
2.1.5.2.Предотвращение перекрестного загрязнения при производстве
18. Следует исключить возможность загрязнения исходных материалов или продуктов другими материалами или продуктами. В процессе производства риск случайного перекрестного загрязнения возникает при неконтролируемом выделении пыли, газов, испарений, аэрозолей или микроорганизмов из материалов (продукции) и от остаточных загрязнений на оборудовании и одежде людей. Степень риска зависит от типа загрязнения и продукта, подверженного загрязнению.
К наиболее опасным загрязняющим веществам относятся сенсибилизирующие вещества, биологические препараты, содержащие живые микроорганизмы, некоторые гормоны, цитотоксины и другие сильнодействующие вещества. Особенно опасно загрязнение инъекционных препаратов, а также препаратов, предназначенных для приема в больших дозах и/или в течение продолжительного времени.
19. Для предотвращения перекрестного загрязнения следует предусмотреть следующие технические и организационные меры:
a) производство в выделенных зонах (обязательное для пенициллинов, живых вакцин, бактериальных препаратов из живых микроорганизмов и некоторых других биологических препаратов) или разделение циклов производства во времени с соответствующей уборкой помещения и оборудования между циклами;
b) организация воздушных шлюзов и вытяжных устройств;
c) снижение риска загрязнения, вызываемого рециркуляцией или повторным поступлением необработанного или недостаточно обработанного воздуха;
d) хранение защитной (специальной) одежды в пределах зон производства продукции с высоким риском перекрестного загрязнения;
e) использование высокоэффективных методов очистки и обработки с целью исключения недостаточной очистки, часто являющейся причиной перекрестного загрязнения;
f) использование "закрытых систем" производства;
g) контроль наличия остатков предыдущего продукта или моющих средств и маркировка оборудования с указанием статуса чистоты.
20. Следует периодически проверять эффективность мер по предотвращению перекрестного загрязнения в соответствии с утвержденными инструкциями.
2.1.5.3.Аттестация (валидация)
21. Аттестация (валидация) направлена на повышение эффективности работы и проводится в соответствии с утвержденными методиками. Ее результаты должны оформляться документально.
22. При утверждении нового промышленного регламента или метода производства следует проверять их пригодность для серийного производства. Должно быть подтверждено, что данный процесс, используемые материалы и оборудование позволяют постоянно производить продукцию требуемого качества.
и т.д.................

На федеральном уровне систему контроля качества лекарственных средств и препаратов возглавляет Департамент государственного контроля эффективности и безопасности лекарственных средств и медицинской техники Минздравсоцразвития России — Науч-ный центр экспертизы и государственного контроля.

На региональном уровне контроль качества осуществляют кон-трольные (испытательные) лаборатории и центры контроля ка-чества ЛС.

Стандарты качества лекарственных средств подразделяют на следующие категории: государственные стандарты качества лекар-ственных средств (ГСКЛС); фармакопейная статья предприятия (ФСП) на лекарственное средство конкретного предприятия.

Стандарты качества должны своевременно пересматриваться с учетом новых достижений медицинской, фармацевтической и других наук, рекомендаций ведущих международных организаций в области фармацевтической науки и практики.

В аптеках контроль качества проводят провизор-технолог и про-визор-аналитик. Анализ проводят также в контрольно-аналити-ческих лабораториях, учреждениях сертификации и контроля ка-чества лекарственных препаратов.

Качество лекарственных препаратов зависит от качества ис-ходных лекарственных средств, поэтому государство устанавлива-ет специальные нормы их качества (количественное содержание вещества, допустимое содержание примесей и т. д.). Примеси мо-гут попадать в лекарственные вещества при синтезе, несовершен-ных методах очистки и др. В количествах, превышающих норму, они могут оказывать на организм человека токсическое действие или влиять на стабильность изготовленных препаратов. Например, если пирогенные вещества присутствуют в растворе для инъекций в количестве выше тест-дозы, они вызывают пирогенную реак-цию (повышение температуры тела, рвоту и др.).

Кроме токсического действия примеси в лекарственных веще-ствах могут оказывать влияние на качество лекарственных препа-ратов, вызывать образование осадков в растворах при стерилиза-ции и др.

Нормы качества лекарственных средств указаны в фармакопей-ных статьях (ФС) и статьях Государственной фармакопеи. ФС представляет собой нормативный документ, устанавливающий требо-вания к качеству лекарственных средств (субстанций) или лекар-ственного растительного сырья и носит характер государственно-го стандарта.

В соответствии с ОСТ 91500. 05. 001-2000 Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения стандартами каче-ства являются: Государственный стандарт качества лекарственно-го средства (ГСКЛС); ОФС; ФС; ФСП, а также документы на импортируемую субстанцию: спецификация и собственно норма-тивные документы. В прил. 2 к ОСТ 91500. 05. 001-2000 приведены правила изложения ФС и ФСП для субстанций (табл. 4. 1).

Таблица 4. 1 Перечень разделов ФС и ФСП для субстанций

Раздел	Правила изложения
Название лекарствен-ного вещества*	На русском языке
Международное непа-тентованное название (МНН)	»
Химическое назва-ние*	В соответствии с требованиями ИЮПАК
Структурная формула	В центре; изображение — в соответствии ИЮПАК
Эмпирическая формула	Сначала углерод, затем водород, после-дующие элементы, включая металлы, располагаются в алфавитном порядке
Молекулярная масса	Относительная молекулярная масса должна быть указана с точностью до второго знака после запятой (при относительной моле-кулярной массе до 400) и до первого знака (при относительной молекулярной массе свыше 400)
Содержание дейст-вующего вещества*	В процентах или единицах действия
Описание*	Внешний вид (физическое состояние, цвет, запах), гигроскопичность, отношение к свету и воздуху. Для ядовитых и сильнодейст-вующих веществ запах не указывают
Растворимость*	В воде, этаноле 95 %, хлороформе , эфире. При необходимости указывают другие растворители. Термины растворимости указывают в соответствии со статьей

Раздел	Правила изложения
	ГФ «Растворимость». В установленных слу-чаях приводят соотношение массы раство-ренного вещества и объема растворителя
Подлинность	Характеристики УФ- и ИК - спектров погло-щения и др. При необходимости приводят две-три наиболее специфические реакции
Температура плавле-ния (разложения) или температура затверде-вания, или темпера-тура кипения	Верхние и нижние пределы этих показателей
Плотность	Указывают верхний и нижний пределы
Удельное вращение	»
Удельный показатель поглощения	»
Показатель преломле-ния	»
Прозрачность раствора	Для определенной концентрации раствора
Цветность раствора	Для определенной концентрации раствора. В случае окрашенных растворов указывают номер эталона цветности и буквы шкалы или характеристики спектров поглощения
рН или кислотность, или щелочность	Растворами кислот или щелочей в концентрации 0,01-0,1 М с помощью индикаторов или потенциометрически
Механические включения	В соответствии с ОСТ 42-501 -98
Посторонние примеси	Методики обнаружения и допустимые нормы. При хроматографическом методе указывают все условия, определяющие процесс хроматографии
Показатели чистоты: хлориды и сульфаты, сульфатная зола и тяжелые металлы	Указывают навеску лекарственного средства и допустимые пределы содержания
Потеря в массе при высушивании. Вода, определяемая методом Фишера	Навеска препарата, условия сушки и нормы потери в массе при высушивании Указывают методику определения конца титрования по Фишеру и содержание влаги

Раздел	Правила изложения
Остаточные органи-ческие растворители (в случае использо-вания токсичных растворителей или использования раство-рителей на последней стадии получения)	Эталоны цветности, современные методы обнаружения
Пирогенность. Бактериальные эндотоксины (LaL-тест)	Указывают тест-дозы, способы введения, сроки наблюдения в соответствии с ОФС 42-0002-00
Токсичность
Содержание гистаминоподобных веществ	Указывают тест-дозы, способы введения, сроки наблюдения
Микробиологическая чистота. Стерильность	Метод определения микроорганизмов и их допустимые пределы. Изменения № 2 к ГФ Х1. Раздел «Стерильность» вводится в случае, когда нельзя стерилизовать лекарственную форму
Количественное определение	Содержание метода. Процентное содержание или активность в единицах действия (ЕД/мг) при пересчете на активное вещество
Упаковка	Первичная упаковка (банки, ампулы, флако-ны, пакеты и т. п.), количество единиц про-дукции в упаковке. Вторичная (потребительская) упаковка, количество в ней первичных упаковок, способы герметизации; групповая и транспортная упаковка, ссылка на НД
Маркировка	В соответствии с методическими указаниями по графическому оформлению
Транспортирование	Ссылка на действующий стандарт. Требования, связанные с особенностями погрузки и выгрузки, обращения с продук-цией
Хранение	Условия, требования по защите от влияния внешней среды, особенности хранения ядовитых, сильнодействующих, психо-тропных, наркотических и их прекурсоров (согласно соответствующим спискам)

Качество изготовленного препарата может быть обеспечено только при безусловном выполнении требований по перечислен-ным направлениям государственной регламентации.

Кроме требо-ваний к качеству лекарственных субстанций и вспомогательных веществ нормативные документы содержат непосредственно нор-мируемые показатели качества различных лекарственных форм и препаратов:

Показатели качества на стадиях изготовления, например, од-нородность (порошки, мази, суппозитории и др.); размер частиц (порошки, мази суспензионные); отсутствие механических включе-ний (растворы для инъекций, офтальмологические растворы) — согласно общим статьям ГФ, приказам и инструкциям Минздра-ва России;

Показатели качества изготовленного препарата: например, отклонение в массе порошков, объеме микстур и других лекар-ственных форм — согласно приказу Минздрава России «О нормах отклонений, допустимых при изготовлении лекарственных средств и фасовке промышленной продукции в аптеках» от 16. 10. 1997 № 305; время полной деформации или растворения суппозитори-ев — в соответствии с общей статье ГФ; распадаемость пилюль — согласно общей статьей ГФ X и другим документам (ФС, прика-зы и инструкции).

Внутриаптечный контроль в соответствии с приказом Мин-здрава России «О контроле качества лекарственных средств, изго-товляемых в аптеках» от 16. 07. 1997 № 214 включает следующие виды контроля:

- письменный (который подтверждается паспортом письменного контроля ППК). Паспорт выписывают после изготовления (недо-зированных лекарственных форм — микстур, мазей, суспензий, эмульсий и других) или до разделения на дозы (дозированных лекарственных форм — порошков, суппозиториев , пилюль) или одновременно с изготовлением (если изготавливает и контроли-рует препарат один и тот же специалист);

- опросный — устный опрос фармацевта или провизора-техноло-га по качественному и количественному составу прописи, но не позднее, чем после изготовления пяти препаратов;

- физический, при этом проверяют следующие показатели: соот-ветствие объема, размера, формы, массы (отдельных доз и всего препарата в целом); температуру плавления, время распадаемости, растворимость, время деформации и др.;

- химический состоит в качественном и количественном анализе изготовленного препарата;

- органолептический, при котором проверяют запах, внешний вид, цветность, прозрачность, однородность, механические включе-ния и другие органолептические показатели.

При оценке качества всех без исключения лекарственных пре-паратов проверяют:

Цвет, запах, вкус (выборочно в детских лекар-ственных формах) в соответствии со свойствами ингредиентов;

Отсутствие механических включений: волосков ваты, крошек от пробки и т. д.;

Отклонение в массе или объеме лекарственного пре-парата;

Соответствие упаковки и укупорки массе (объему) и виду лекарственной формы, а также свойствам входящих ингредиентов;

Проверяют наличие соответствующих основных этикеток, а также предупредительных надписей или дополнительных этикеток;

Анализируют сопроводительные документы: наличие правиль-но выписанного и оформленного рецепта (при необходимости сигнатуры), паспорта письменного контроля, которые свидетель-ствуют о правильности проверки совместимости ингредиентов, доз ядовитых и сильнодействующих веществ, соответствия норме отпуска наркотических лекарственных веществ и расчета компо-нентов прописи рецепта.

Кроме того, оценку качества лекарственного препарата прово-дят в зависимости от специфики лекарственной формы.

Контроль качества внутриаптечной заготовки. В присутствии про-визора-аналитика или провизора-технолога («под наблюдением») изготавливают ароматные воды и лекарственные препараты для наружного применения, содержащие следующие вещества: де-готь, ихтиол, серу, нафталанскую нефть, коллодий, воду свин-цовую и другие вещества, химический анализ которых не может быть выполнен в условиях аптеки. Также под наблюдением изго-тавливают лекарственные препараты для новорожденных, не име-ющие методик качественного и количественного анализа.

Качество гомеопатических препаратов оценивают также в со-ответствии с требованиями ГФ, приказами и инструкциями Ми-нистерства здравоохранения и социального развития России.

Все лекарственные препараты должны соответствовать нормам микробиологической чистоты.

Уникальная система контроля качества гомеопатических пре-паратов предложена Ф. Р. Черниковым, основанная на методе молекулярного флуктуационного светорассеяния (на приборе АГЛС-ЭДАС) при поддержке фирмы «ЭДАС». Эта система кон-троля может применяться наряду с комплексом традиционных физико-химических методов оценки качества.

Проверке подвер-гают: сырье, все технологические этапы, все детали и компо-ненты технологического оборудования, готовые препараты на предмет их влияния на состояние лекарственной среды и воз-можность внесения в готовые препараты постороннего искажа-ющего влияния. Использование этого метода позволяет выявить большой спектр факторов, «возмущающих» лекарственные сре-ды, устранить их из производства, оптимизировать технологи-ческий процесс.

Метод основан на сравнении контролируемого образца с эта-лонным. В приборе АГЛС-ЭДАС в отобранной пробе снимают спектр и с помощью соответствующих программ сравнивают со спект-ром эталона. Степень сходства оценивают по степени совмещения спектров и характеризуют коэффициентом степени сходства (доля спектра контрольного образца, вышедшего за пределы допусти-мых границ).

В соответствии с Приказом Минздрава России «О контроле ка-чества лекарственных средств, изготовляемых в аптеках» от 16. 07. 1997 № 214 применяют два термина для оценки качества изготовленной продукции: «удовлетворяет» (годная продукция) и «не удовлетворяет» (брак) требованиям ГФ, приказов и инст-рукций Минздрава России.

В соответствии с Федеральным законом Российской Федера-ции «О сертификации продукции и услуг» от 10. 06. 1993 № 5151-1 (ред. от 31. 07. 1998, с изм. от 22. 11. 2001) региональные центры по контролю качества осуществляют в настоящее время сертифика-цию лекарственных препаратов, в целях:

Создания условий для деятельности предприятий, учреждений, организаций, предпринимателей на едином товарном рынке Рос-сии и на международных рынках;

Защиты потребителей от недобросовестности изготовителя;

Контроля безопасности продукции для окружающей среды, жизни, здоровья;

Подтверждения показателей качества продукции, заявленных изготовителем.

Контрольные вопросы

1. Что представляет собой государственная регламентация производ-ства и контроля качества лекарственных препаратов?

2. По каким направлениям осуществляется в России государственная регламентация?

3. Каким образом регламентирован состав лекарственного препарата? Что представляют собой стандартные и нестандартные прописи?

4. Что такое рецепт? Какова его структура?

5. Что представляет собой Государственная фармакопея, общие и частные фармакопейные статьи?

6. Как регламентируют условия изготовления (производства) лекар-ственных препаратов?

7. Каковы нормы непатогенных микроорганизмов в нестерильных ле-карственных препаратах? Какие микроорганизмы должны отсутствовать и почему?

8. Сравните регламентацию технологии изготовления аллопатических и гомеопатических препаратов.