Механизми на развитие на пролиферация във фокуса на възпалението. Възможни механизми на регулиране на пролиферация, диференциация и апоптоза в невробластомни клетки Молекулярно-генетични механизми на регулиране на клетъчната пролиферация

25.03.2020 -

Пролиферацията е крайната фаза на развитието на възпалението, осигуряваща репаративна тъканна регенерация на мястото на фокуса на промяната.

Пролиферацията се развива от самото начало на възпалението заедно с явленията на промяна и ексудация.

Възпроизвеждането на клетъчни елементи започва по периферията на възпалителната зона, докато в центъра на фокуса явленията на промяна и некроза все още могат да прогресират.

Пролиферацията на съединителната тъкан и органоспецифичните клетъчни елементи достига своето пълно развитие след "почистване" на увредената област от клетъчен детрит и инфекциозни патогени на възпаление от тъканни макрофаги и неутрофили. В тази връзка трябва да се отбележи, че процесът на пролиферация се предхожда от образуването на неутрофилни и моноцитни бариери, които се образуват по периферията на зоната на промяна.

Възстановяването и подмяната на увредените тъкани започва с освобождаването на молекули фибриноген от съдовете и образуването на фибрин, който образува вид мрежа, рамка за последващо възпроизвеждане на клетките. Вече по тази рамка бързо образуваните фибробласти се разпределят във фокуса на репарацията.

Разделянето, растежът и движението на фибробластите е възможно само след свързването им с фибринови или колагенови влакна. Тази връзка се осигурява от специален протеин - фибронектин.

Възпроизвеждането на фибробласти започва по периферията на възпалителната зона, осигурявайки образуването на фибробластна бариера. Първоначално фибробластите са незрели и нямат способността да синтезират колаген. Узряването се предхожда от вътрешно структурно и функционално пренареждане на фибробластите: хипертрофия на ядрото и ядрото, EPS хиперплазия, повишаване на съдържанието на ензими, особено алкална фосфатаза, неспецифична естераза и b-глюкуронидаза. Едва след преструктурирането започва колагеногенезата.

Интензивно размножаващите се фибробласти произвеждат киселинни мукополизахариди – основният компонент междуклетъчно вещество съединителната тъкан(хиалуронова киселина, хондроитин сярна киселина, глюкозамин, галактозамин).

В този случай зоната на възпаление не само се капсулира, но също така има постепенна миграция на клетъчни и безклетъчни компоненти на съединителната тъкан от периферията към центъра, образуването на съединителнотъканен скелет на мястото на първичния и вторичния промяна.

Заедно с фибробластите се размножават и други тъканни и хематогенни клетки. Ендотелните клетки пролиферират от тъканните клетки и образуват нови капиляри. Около новообразуваните капиляри се концентрират мастни клетки, макрофаги, неутрофили, които освобождават биологично активни вещества, които насърчават пролиферацията на капилярите.

Фибробластите заедно с новообразуваните съдове образуват гранулационна тъкан. По същество това е млада съединителна тъкан, богата на клетки и тънкостенни капиляри, чиито бримки излизат над повърхността на тъканта под формата на гранули.

Основните функции на гранулационната тъкан са: защитна – предотвратява влиянието на факторите околен святвърху фокуса на възпалението и репаративни - запълване на дефекта и възстановяване на анатомичната и функционална полезност на увредените тъкани.

Образуването на гранулационна тъкан не е строго необходимо. Зависи от размера и дълбочината на увреждането. Гранулационната тъкан обикновено не се развива по време на заздравяването на наранени кожни рани или незначителни увреждания на лигавицата (Kuzin M.I., Kostyuchenko B.M. et al., 1990).

Гранулационната тъкан постепенно се превръща във фиброзна тъкан, наречена белег.

В тъканта на белега броят на съдовете намалява, те се изпразват, броят на макрофагите, мастните клетки намалява и активността на фибробластите намалява.

Малка част от клетъчните елементи, разположени сред колагеновите нишки, остават активни. Предполага се, че тъканните макрофаги, които са запазили своята активност, участват в резорбцията на белега и осигуряват образуването на по-меки белези.

Успоредно с узряването на гранулациите настъпва епителизация на раната. Започва в първите часове след увреждането и още през първия ден се образуват 2-4 слоя клетки на базалния епител.

Скоростта на епителизация се осигурява от следните процеси: миграция, делене и диференциация на клетките. Епителизацията на малки рани се извършва главно поради миграцията на клетките от базалния слой. По-големите рани се епителизират поради миграцията и митотичното делене на клетките на базалния слой, както и диференциацията на регенериращия епидермис. Новият епител образува границата между увредения и подлежащия слой, предотвратява дехидратацията на тъканите на раната, намаляването на електролитите и протеините в нея, а също така предотвратява навлизането на микроорганизми.

Органоспецифичните клетъчни елементи на органите и тъканите също участват в процеса на пролиферация. От гледна точка на възможностите за пролиферация на органоспецифични клетъчни елементи, всички органи и тъкани могат да бъдат класифицирани в три групи:

Първата група може да включва органи и тъкани, чиито клетъчни елементи имат активна или практически неограничена пролиферация, достатъчна за пълно компенсиране на дефекта в структурата в областта на възпалението (епител на кожата, лигавиците респираторен трактлигавица на стомашно-чревния тракт, пикочно-половата система, хемопоетична тъкан и др.).

Втората група включва тъкани с ограничени регенеративни способности (сухожилия, хрущяли, връзки, костна тъкан, периферни нервни влакна).

Третата група включва онези органи и тъкани, където органоспецифичните клетъчни елементи не са способни на пролиферация (сърдечен мускул, клетки на ЦНС).

Факторите, стимулиращи развитието на пролиферационните процеси, са:

1. Проколагенът и фибробластната колагеназа взаимодействат по типа на авторегулация и осигуряват динамичен баланс между процесите на синтез и разрушаване на съединителната тъкан.

2. Фибронектинът, произведен от фибробластите, определя миграцията, пролиферацията и адхезията на клетките на съединителната тъкан.

3. Фибробласт-стимулиращият фактор, секретиран от тъканните макрофаги, осигурява възпроизвеждането на фибробластите и техните адхезивни свойства.

4. Мононуклеарните цитокини стимулират пролиферативните процеси в увредената тъкан (IL-1, TNF, епидермални, тромбоцитни, фибробластни растежни фактори, хемотаксични фактори). Някои цитокини могат да инхибират пролиферацията на фибробластите и образуването на колаген.

5. Генният пептид, свързан с калцитонин, стимулира пролиферацията на ендотелни клетки, а субстанция Р индуцира производството на TNF в макрофагите, което води до засилена ангиогенеза.

6. Простагландините от група Е потенцират регенерацията чрез увеличаване на кръвоснабдяването.

7. Кейлоните и антикейлоните, произведени от различни клетки, действайки на принципа на обратната връзка, могат да активират и инхибират митотичните процеси във фокуса на възпалението (Bala Yu.M., Lifshits V.M., Sidelnikova V.I., 1988).

8. Полиамините (путресцин, спермидин, спермин), открити във всички клетки на бозайници, са жизненоважни за клетъчния растеж и делене.

Те осигуряват стабилизиране на плазмените мембрани и суперспиралната структура на ДНК, защита на ДНК от действието на нуклеази, стимулиране на транскрипцията, метилиране на РНК и свързването й с рибозоми, активиране на ДНК лигази, ендонуклеази, протеин кинази и много други клетъчни процеси. Във фокуса на промяната се отбелязва засилен синтез на полиамини, които насърчават пролиферативните процеси (Березов Т.Т., Федорончук Т.В., 1997).

9. Циклични нуклеотиди: cAMP инхибира, а cGMP активира процесите на пролиферация.

10. Умерените концентрации на биологично активни вещества и водородни йони са стимулатори на регенеративните процеси.

Повече по темата Механизми за развитие на пролиферация във фокуса на възпалението:

Обща характеристика и механизми на развитие на съдови реакции във фокуса на остро възпаление. Механизми на активиране на образуването на тромби във фокуса на възпалението
Механизми на емиграция на левкоцити. Ролята на левкоцитите при възпаление
Невротрофични влияния и пролиферация по време на възпаление
Характеристики на метаболитни нарушения във фокуса на възпалението
Молекулярни и клетъчни механизми на развитие на първична и вторична промяна. Класификация на възпалителните медиатори. Характеристики на биологичното им действие
Характеристики на развитието на възпалителна реакция в зависимост от локализацията на възпалението, реактивността на тялото, естеството на етиологичния фактор. Ролята на възрастта в развитието на възпалението

W. Flemming формулира концепцията за митозата като цикличен процес, чиято кулминация е разделянето на всяка хромозома на две дъщерни хромозоми и тяхното разпределение върху две новообразувани клетки. При едноклетъчните организми продължителността на живота на клетката съвпада с продължителността на живота на организма. В организма на многоклетъчните животни и растения се разграничават две групи клетки: постоянно делящи се (пролифериращи) и почиващи (статични). Наборът от пролифериращи клетки образува пролиферативен пул.

В групи от пролифериращи клетки интервалът между завършването на митозата в родителската клетка и завършването на митозата в нейната дъщерна клетка се нарича клетъчен цикъл. Клетъчният цикъл се контролира от определени гени. Пълният клетъчен цикъл включва интерфаза и собствена митоза. От своя страна самата митоза включва кариокинеза (разделяне на ядрото) и цитокинеза (деление на цитоплазмата).

Клетъчният цикъл се състои от интерфаза (период извън деленето) и самото клетъчно делене.

Ако клетката някога ще се дели, тогава интерфазата ще се състои от 3 периода. Веднага след напускане на митозата клетката навлиза в пресинтетичния или G1 период, след това преминава в синтетичния или S период и след това в постсинтетичния или G2 период. Периодът G2 завършва интерфазата и след него клетката навлиза в следващата митоза.

Ако клетката не планира да се дели отново, тогава тя излиза от клетъчния цикъл и навлиза в латентен период или G0 период. Ако клетка в периода G0 иска да се раздели отново, тогава тя излиза от периода G0 и влиза в периода G1. По този начин, ако една клетка е в G1-период, тогава тя определено ще се раздели рано или късно, да не говорим за S- и G2-периодите, когато клетката ще влезе в митоза в близко бъдеще.

Периодът G1 може да продължи от 2-4 часа до няколко седмици или дори месеци. Продължителността на S-периода варира от 6 до 8 часа, а G2-периода - от няколко часа до половин час. Продължителността на митозата е от 40 до 90 минути. Освен това най-кратката фаза на митозата може да се счита за анафаза. Отнема само няколко минути.

Периодът G1 се характеризира с висока синтетична активност, през която клетката трябва да увеличи обема си до размера на майчината клетка, а оттам и броя на органелите и различни вещества. Не е ясно защо, но клетката преди да влезе в следващата митоза трябва да има размер, равен на клетката майка. И докато това се случи, клетката продължава да остава в периода G1. Очевидно единственото изключение от това е разцепването, при което бластомерите се делят, без да достигнат размера на оригиналните клетки.

В края на периода G1 е обичайно да се разграничава специален момент, наречен R-точка (точка на ограничаване, R-точка), след което клетката задължително навлиза в S-периода за няколко часа (обикновено 1–2). Периодът от време между R-точката и началото на S-периода може да се разглежда като подготвителен период за прехода към S-периода.

Най-важният процес, който протича в S-периода, е удвояването или редупликацията на ДНК. Всички други реакции, протичащи по това време, са насочени към осигуряване на синтеза на ДНК - синтеза на хистонови протеини, синтеза на ензими, които регулират и осигуряват синтеза на нуклеотиди и образуването на нови ДНК вериги.

Същността на периода G2 в момента не е напълно ясна, но през този период се образуват вещества, необходими за самия процес на митоза (протеини на микротубулите на вретеното на делене, ATP).

Преминаването на клетката през всички периоди клетъчен цикълстрого контролирани от специални регулаторни молекули, които осигуряват:

1) преминаването на клетката през определен период от клетъчния цикъл
2) преход от един период към друг.

Освен това се контролира преминаването през всеки период, както и преминаването от един период в друг различни вещества. Един от участниците в регулаторната система са циклин-зависимите протеин кинази (cdc). Те регулират активността на гените, отговорни за преминаването на клетката през определен период от клетъчния цикъл. Има няколко разновидности от тях и всички те постоянно присъстват в клетката, независимо от периода на клетъчния цикъл. Въпреки това, циклин-зависимите протеин кинази изискват специални активатори, за да функционират. Те са циклини. Циклините не винаги присъстват в клетките, но те се появяват и изчезват. Това се дължи на техния синтез и бързо разрушаване. Известни са много видове циклини. Синтезът на всеки циклин се извършва в строго определен период от клетъчния цикъл. В един период се образуват едни циклини, а в друг – други. По този начин системата "циклини - циклин-зависими протеин кинази" контролира движението на клетката през клетъчния цикъл.

Регулиране на клетъчния цикъл

Разграничават се три групи клетки според техния пролиферативен потенциал:

1. Статични или непролифериращи клетки – не се размножават при нормални физиологични условия. Хроматинът е кондензиран до такава степен, че транскрипционната активност на ядрото (сегментирани левкоцити, мастоцити, еритроцити) е изключена. Статичните клетки също включват миоцити и неврони, в които хроматинът е декондензиран, което е свързано с изпълнението на специфични функции от тях при липса на пролиферация.

2. Растящи или бавно пролифериращи клетки с ниска митотична активност (лимфоцити, хондроцити, хепатоцити).

3. Обновяване на клетъчни популации, при които високото ниво на пролиферация се компенсира от клетъчна смърт. В тези популации по-голямата част от клетките претърпяват крайна (крайна) диференциация и умират (хемопоетичната система). Стволовите клетки запазват своя пролиферативен потенциал през целия си живот.

Специална група от постоянно пролифериращи клетки са раковите клетки. Това са вечно млади, обезсмъртени ("безсмъртни") клетки.

Има ендогенна (вътрешна) и екзогенна (външна) регулация на пролиферацията. Факторите, които инхибират пролиферацията, се наричат инхибитори на пролиферацията. Факторите, които увеличават вероятността от пролиферация, се наричат промотори на пролиферация или митогени. Митогените могат да бъдат определени пептиди.

Клетката е основната единица на всички живи същества. Извън клетката живот няма. Клетъчното възпроизвеждане става само чрез делене на оригиналната клетка, което е предшествано от възпроизвеждането на нейния генетичен материал. Активирането на клетъчното делене се дължи на влиянието на външни или вътрешни фактори върху него. Процесът на делене на клетката от момента на нейното активиране се нарича пролиферация. С други думи, пролиферацията е размножаване на клетки, т.е. увеличаване на броя на клетките (в култура или тъкан), което възниква чрез митотични деления. Продължителността на живота на клетката като такава, от делене до делене, обикновено се нарича клетъчен цикъл.

В тялото на възрастен човек клетките на различни тъкани и органи имат различна способност да се делят. Освен това с напредването на възрастта интензивността на клетъчната пролиферация намалява (т.е. интервалът между митозите се увеличава). Има популации от клетки, които напълно са загубили способността си да се делят. Това са, като правило, клетки в крайния етап на диференциация, например зрели неврони, гранулирани кръвни левкоцити, кардиомиоцити. В това отношение изключение правят имунните В- и Т-клетки на паметта, които, намирайки се в последния етап на диференциация, когато определен стимул се появи в тялото под формата на по-рано срещан антиген, могат да започнат да се размножават. Тялото има постоянно обновяващи се тъкани - различни видове епител, хемопоетични тъкани. В такива тъкани има набор от клетки, които постоянно се делят, замествайки изразходвани или умиращи видове клетки (например клетки на чревната крипта, клетки на базалния слой на покривния епител, хемопоетични клетки на костния мозък). Също така в тялото има клетки, които не се размножават при нормални условия, но отново придобиват това свойство при определени условия, по-специално, когато е необходимо да се регенерират тъкани и органи.
Процесът на клетъчна пролиферация е строго регулиран както от самата клетка (регулиране на клетъчния цикъл, спиране или забавяне на синтеза на автокринни растежни фактори и техните рецептори), така и от нейната микросреда (липса на стимулиращи контакти със съседни клетки и матрица, спиране на секреция и/или синтез на паракринни растежни фактори). Нарушаването на регулацията на пролиферацията води до неограничено делене на клетките, което от своя страна инициира развитието на онкологичния процес в организма.

Активиране на пролиферацията

Основната функция, свързана с инициирането на пролиферацията, се поема от плазмената мембрана на клетката. Именно на повърхността му се случват събития, които са свързани с прехода на почиващите клетки в активирано състояние, което предхожда деленето. Плазмената мембрана на клетките, благодарение на разположените в нея рецепторни молекули, възприема различни извънклетъчни митогенни сигнали и осигурява транспортиране в клетката на необходимите вещества, участващи в инициирането на пролиферативния отговор. Митогенни сигнали могат да бъдат контактите между клетките, между клетката и матрицата, както и взаимодействието на клетките с различни съединения, които стимулират навлизането им в клетъчния цикъл, които се наричат растежни фактори. Клетка, която е получила митогенен сигнал за пролиферация, започва процеса на делене.

клетъчен цикъл

Целият клетъчен цикъл се състои от 4 етапа: пресинтетичен (G1),
синтетична (S), постсинтетична (G2) и правилна митоза (M).
Освен това има така наречения G0-период, който характеризира
състояние на покой на клетката. В периода G1 клетките са диплоидни
Съдържание на ДНК на ядро. През този период започва клетъчният растеж,
главно поради натрупването на клетъчни протеини, което се дължи на
увеличаване на количеството РНК на клетка. Освен това започва подготовката за синтеза на ДНК. В следващия S-период количеството на ДНК се удвоява и съответно броят на хромозомите се удвоява. Постсинтетичната G2 фаза се нарича още премитотична. В тази фаза протича активен синтез на иРНК (информационна РНК). Този етап е последван от действителното разделяне на клетката на две или митоза.

Разделянето на всички еукариотни клетки е свързано с кондензацията на дублирани (репликирани) хромозоми. В резултат на деленето тези хромозоми се прехвърлят в дъщерни клетки. Този вид делене на еукариотни клетки - митоза (от гръцки mitos - нишки) - е единственият пълен начин за увеличаване на броя на клетките. Процесът на митотично делене е разделен на няколко етапа: профаза, прометафаза, метафаза, анафаза, телофаза.

Регулиране на клетъчния цикъл

Целта на регулаторните механизми на клетъчния цикъл не е да регулират преминаването на клетъчния цикъл като такъв, а в крайна сметка да осигурят безпроблемното разпределение на наследствения материал в процеса на клетъчно възпроизвеждане. Регулирането на клетъчното възпроизвеждане се основава на промяната в състоянията на активна пролиферация и пролиферативна латентност. Регулаторните фактори, които контролират клетъчната репродукция, могат да бъдат разделени на две групи: извънклетъчни (или екзогенни) или вътреклетъчни (или ендогенни). Екзогенните фактори се намират в клетъчната микросреда и взаимодействат с клетъчната повърхност. Факторите, които се синтезират от самата клетка и действат в нея, се отнасят до
ендогенни фактори. Такова подразделение е много условно, тъй като някои фактори, които са ендогенни по отношение на произвеждащата ги клетка, могат да я напуснат и да действат като екзогенни регулатори върху други клетки. Ако регулаторните фактори взаимодействат със същите клетки, които ги произвеждат, тогава този тип контрол се нарича автокринен. Под паракринен контрол синтезът на регулаторите се осъществява от други клетки.

Екзогенни регулатори на пролиферацията

В многоклетъчните организми регулиране на пролиферацията различни видовеклетки се дължи на действието не на един от растежните фактори, а на тяхната комбинация. В допълнение, някои растежни фактори, които са стимуланти за някои видове клетки, се държат като инхибитори по отношение на други. Класическите растежни фактори са полипептиди с молекулно тегло 7-70 kDa. Към днешна дата са известни повече от сто такива растежни фактори. Тук обаче ще бъдат разгледани само няколко от тях.

Може би най-много голям бройЛитературата е посветена на тромбоцитния растежен фактор (PDGF). Освободен при разрушаване на съдовата стена, PDGF участва в процесите на тромбоза и заздравяване на рани. PDGF е мощен растежен фактор за фибробластите в покой. Заедно с PDGF не по-малко подробно е изследван епидермалния растежен фактор (EGF), който също е в състояние да стимулира пролиферацията на фибробласти. Но освен това има стимулиращ ефект и върху други видове клетки, по-специално върху хондроцитите.

Голяма група растежни фактори са цитокините (интерлевкини, тумор некротизиращи фактори, колониестимулиращи фактори и др.). Всички цитокини са полифункционални. Те могат или да засилят, или да инхибират пролиферативните реакции. Така, например, различни субпопулации от CD4+ Т-лимфоцити, Th1 и Th2, произвеждащи различен спектър от цитокини, са антагонисти един на друг. Тоест Th1 цитокините стимулират пролиферацията на клетките, които ги произвеждат, но в същото време инхибират деленето на Th2 клетките и обратно. Така нормално в организма се поддържа постоянен баланс на тези два вида Т-лимфоцити. Взаимодействието на растежните фактори с техните рецептори на клетъчната повърхност предизвиква цяла каскада от събития вътре в клетката. В резултат на това възниква активиране на транскрипционни фактори и експресия на гени за пролиферативен отговор, което в крайна сметка инициира репликация на ДНК и навлизане на клетката в митоза.

Ендогенни регулатори на клетъчния цикъл

В нормалните еукариотни клетки преминаването на клетъчния цикъл е строго регулирано. причина онкологични заболяванияе трансформацията на клетките, обикновено свързана с нарушения на регулаторните механизми на клетъчния цикъл. Един от основните резултати от дефектен клетъчен цикъл е генетичната нестабилност, тъй като клетките с дефектен контрол на клетъчния цикъл губят способността да дублират правилно и да разпределят своя геном между дъщерните клетки. Генетичната нестабилност води до придобиване на нови характеристики, които са отговорни за прогресията на тумора. Циклин-зависимите кинази (CDK) и техните регулаторни субединици (циклини) са основните регулатори на клетъчния цикъл. Преминаването на клетъчния цикъл се постига чрез последователно активиране и дезактивиране на различни комплекси циклин-CDK. Действието на комплексите циклин-CDK е да фосфорилират редица целеви протеини в съответствие с фазата на клетъчния цикъл, в която един или друг комплекс циклин-CDK е активен. Например, циклин E-CDK2 е активен в късната G1 фаза и фосфорилира протеини, необходими за преминаване през късната G1 фаза и навлизане в S фазата. Cyclin A-CDK2 е активен в S и G2 фазите, той осигурява преминаването на S фазата и влизането в митоза. Циклин А и циклин Е са централни регулатори на репликацията на ДНК. Следователно, неправилното регулиране на експресията на който и да е от тези циклини води до генетична нестабилност. Беше показано, че натрупването на ядрен циклин А се случва изключително в момента, когато клетката навлезе в S фазата, т.е. по време на прехода G1/S. От друга страна, беше показано, че нивата на циклин Е се повишават след преминаване на така наречената лимитираща точка (R-точка) в късната G1 фаза и след това намаляват значително, когато клетката навлезе в S фаза.

CDK регулаторни пътища

Активността на циклин-зависимите кинази (CDKs) е строго регулирана от поне четири механизма:

1) Основният начин на регулиране на CDK е свързването с циклин, т.е. в свободна форма киназата не е активна и само комплексът със съответния циклин има необходимите активности.

2) Активността на комплекса циклин-CDK също се регулира чрез обратимо фосфорилиране. За придобиване на активност е необходимо CDK фосфорилиране, което се осъществява с участието на CDK активиращ комплекс (CAK), състоящ се от циклин Н, CDK7 и Mat1.

3) От друга страна, в молекулата на CDK, в региона, отговорен за
субстратно свързване, има места, чието фосфорилиране води до инхибиране на активността на комплекса циклин-CDK. Тези сайтове
са фосфорилирани от група кинази, включително Wee1 киназа, и дефосфорилирани от Cdc25 фосфатази. Активността на тези ензими (Wee1 и Cdc25) варира значително в отговор на различни вътреклетъчни събития като увреждане на ДНК.

4) В крайна сметка някои циклин-CDK комплекси могат да бъдат инхибирани поради свързване с CDK инхибитори (CKI). CDK инхибиторите се състоят от две групи протеини INK4 и CIP/KIP. INK4 инхибиторите (p15, p16, p18, p19) се свързват и инактивират CDK4 и CDK6, предотвратявайки взаимодействието с циклин D. CIP/KIP инхибиторите (p21, p27, p57) могат да се свързват с циклин-CDK комплекси, съдържащи CDK1, CDK2, CDK4 и CDK6. Трябва да се отбележи, че при определени условия CIP/KIP инхибиторите могат да подобрят киназната активност на циклин D-CDK4/6 комплексите.

G1 фазово регулиране

Във фазата G1, в така наречената рестрикционна точка (ограничения, R-точка), клетката решава дали да я раздели или не. Рестрикционната точка е точката в клетъчния цикъл, след която клетката става имунизирана срещу външни сигнали до края на целия клетъчен цикъл. Рестрикционната точка функционално разделя фазата G1 на две различен етап: G1pm (постмитотичен стадий) и G1ps (пресинтетичен стадий). По време на G1pm клетката оценява растежните фактори, присъстващи в нейната среда. Ако необходимите растежни фактори присъстват в достатъчни количества, тогава клетката преминава в G1ps. Клетките, които са преминали в периода G1ps, продължават нормалното преминаване на целия клетъчен цикъл дори при липса на растежни фактори. Ако необходимите растежни фактори липсват в периода G1pm, тогава клетката преминава в състояние на пролиферативна латентност (фаза G0).

Основният резултат от каскадата от сигнални събития, възникващи поради свързването на растежния фактор към рецептора на клетъчната повърхност, е активирането на комплекса циклин D-CDK4/6. Активността на този комплекс се увеличава значително още в ранния период на G1. Този комплекс фосфорилира целите, необходими за преминаване към S фазата. Основният субстрат на комплекса циклин D-CDK4/6 е продуктът на ретинобластомния ген (pRb). Нефосфорилираният pRb се свързва и по този начин инактивира транскрипционните фактори на E2F групата. Фосфорилирането на pRb от циклин D-CDK4/6 комплекси води до освобождаване на E2F, който навлиза в ядрото и инициира транслацията на протеинови гени, необходими за репликация на ДНК, по-специално гените за циклин Е и циклин А. В края на G1 фаза, има краткотрайно увеличение на количеството циклин Е, което предвещава натрупване на циклин А и преход към S фаза.

Спирането на клетъчния цикъл във фазата G1 може да бъде причинено от следните фактори: повишени нива на CDK инхибитори, лишаване от растежни фактори, увреждане на ДНК, външни влияния, онкогенна активация.

S фазово регулиране

S фазата е етапът от клетъчния цикъл, когато се извършва синтеза на ДНК. Всяка от двете дъщерни клетки, които се образуват в края на клетъчния цикъл, трябва да получи точно копие на ДНК на майчината клетка. Всяка основа на ДНК молекулите, които изграждат 46-те хромозоми на човешка клетка, трябва да се копира само веднъж. Ето защо синтезът на ДНК е изключително строго регулиран.

Доказано е, че само ДНК на клетки в G1 или S фаза може да се репликира. Това предполага, че ДНК трябва да бъде "лицензирана" за репликация и че частта от ДНК, която е била дублирана, губи този "лиценз". Репликацията на ДНК започва от място за свързване на протеин, наречено ORC (Произход на репликиращ се комплекс). Няколко компонента, необходими за синтеза на ДНК, се свързват с ORC в късната M или ранната G1 фаза, образувайки пререпликативен комплекс, който всъщност дава на ДНК "лиценз" за репликация. На етапа на прехода G1/S, повече протеини, необходими за репликация на ДНК, се добавят към предреплективния комплекс, като по този начин се образува иницииращ комплекс. Когато процесът на репликация започне и се формира вилицата на репликация, много компоненти се отделят от иницииращия комплекс и само компонентите на пострепликативния комплекс остават на мястото на иницииране на репликацията.

Много проучвания показват, че активността на циклин A-CDK2 е необходима за нормалното функциониране на иницииращия комплекс. В допълнение, успешното завършване на S фазата също изисква активността на комплекса циклин A-CDK2, който всъщност е основният регулаторен механизъм, който осигурява успешното завършване на синтеза на ДНК. Спирането в S фаза може да бъде предизвикано от увреждане на ДНК.

G2 фазово регулиране

Фазата G2 е етапът от клетъчния цикъл, който започва след завършване на синтеза на ДНК, но преди началото на кондензацията. Основният регулатор на преминаването на G2 фазата е комплексът циклин B-CDK2. Спирането на клетъчния цикъл във фазата G2 възниква поради инактивиране на комплекса циклин B-CDK2. Преходът G2/M се регулира от комплекса циклин B-CDK1; неговото фосфорилиране/дефосфорилиране регулира навлизането в М фазата. Увреждането на ДНК или наличието на нерепликирани участъци предотвратява прехода към М фаза.

Регулация на митозата

Митозата е действителното разделяне на клетка на две. Ранната митоза изисква активност на циклин А. Въпреки това, основният регулаторен циклин, както в предишния етап, е циклин В в комплекс с CDK1. Активността на комплекса циклин B-CDK1 води до разграждане на ядрената обвивка, кондензация на хроматин и образуване на метафазна пластина от кондензирани хромозоми. Преди клетката да премине от метафаза към анафаза, настъпва разграждане на циклин B. Загубата на активност на комплекса циклин B-CDK1 предизвиква миграция на хромозома към полюсите и клетъчно делене на две. В профазата, активираният циклин B-CDK1 комплекс гарантира, че преходът от интерфаза към митоза е необратим чрез фосфорилиране на членовете на семейството на cdc25. По този начин инхибиторният ефект на cdc25B и cdc25C върху комплекса циклин B-CDK1 е намален, което образува така наречената верига за положителна обратна връзка. Следователно активният комплекс на циклин B-CDK1 води до необратим изход от интерфазата. В ранна анафаза настъпва разграждане на комплекса циклин B-CDK1, което впоследствие води до образуване на ядрена обвивка и цитокинеза.

увреждане на ДНК

За да запазят и защитят генетичната информация, еукариотните клетки са развили сигнални или комуникационни мрежи, отговорни за възстановяването и контрола на увреждането на ДНК. Увреждането на ДНК може да бъде предизвикано от много агенти, включително йонизиращо лъчение, свободни радикали и токсични вещества. Двуверижните разкъсвания на ДНК (DBS) са най-честите увреждания на ДНК. Подобни увреждания могат да възникнат и по време на репликация на ДНК и неправилното възстановяване на счупвания може да доведе до клетъчна смърт, соматични мутации и образуване на тумори.

Пътища за възстановяване на двойни вериги на ДНК

Има най-малко два начина за възстановяване на двуверижни скъсвания: хомоложна рекомбинация (HR) и нехомоложен краен сплайсинг (NHEJ). В случай на възстановяване на HR, хомоложни ДНК последователности се използват като шаблон за синтез на възстановяване, докато в случая на NHEJ често се получава просто залепване на краищата при прекъсвания.
Ремонтът на разкъсванията на ДНК през NHEJ се извършва незабавно през целия клетъчен цикъл. Въпреки че NHEJ е ефективен при снаждане на краищата при прекъсвания, този път често води до загуба на генетична информация, тъй като краищата на прекъсване се обработват от нуклеази. За разлика от NHEJ, HR се среща главно в късната S фаза и G2 фаза, тъй като зависи от наличието на сестрински хроматиди, за да осигури шаблон за възстановяване. Тъй като възстановяването чрез HR се постига чрез нов синтез, използвайки пълна хомоложна ДНК като матрица, това позволява на клетката да възстановява ДНК с висока точност.

Клетъчен отговор на увреждане на ДНК и неговото регулиране

Протеините ATM и NBS1 играят ключова роля в възстановяването на двуверижни разкъсвания на ДНК. ATM е протеин киназа, която се активира незабавно след появата на двуверижни разкъсвания на ДНК. В допълнение, за да се гарантира ефективното функциониране на възстановяването на ДНК и преминаването на ключови точки в клетъчния цикъл, силно подредената структура на еукариотния хроматин трябва да бъде подходящо променена, за да позволи достъпа на фактори
възстановяване на ДНК. Тези промени се наричат пренареждания на хроматина и се медиират от специфични комплекси, свързани с хистонови модификации.

За да възстанови ефективно двуверижните скъсвания, клетката активира много различни начини. Сигналната каскада, генерирана в отговор на прекъсвания на ДНК, се състои от сензорни, медиаторни и ефекторни протеини и се регулира от
посттранслационни модификации на протеини, а именно тяхното фосфорилиране и ацетилиране. Клетъчният отговор на двойноверижни скъсвания на ДНК се инициира чрез разпознаване на увредената област на молекулата от сензорни протеини. банкомат и
NBS1 действат заедно като първични сензорни протеини. Поради разпознаването на увреждане на ДНК от сензорни протеини, медиатори като BRCA1, MDC1, 53BP1 придобиват пост-транслационни модификации, които се генерират от сензорни протеини. Тези
модифицираните медиаторни протеини след това усилват сигнала от увредената ДНК и го предават на ефектори като RAD51, Artemis, Chk2, p53.

ATM е един от основните протеини, участващи в поддържането на генетична стабилност, контролиране на дължината на теломерите и активиране на контролните точки на клетъчния цикъл. NBS1 участва в изпълнението
същите функции. Както бе споменато по-горе, тези протеини действат синергично. NBS1 образува комплекс с MRE11 и RAD50 и привлича този комплекс директно към увредената ДНК област. В допълнение, този комплекс RAD50/MRE11/NBS1 (RMN) е необходим за набиране на ATM към мястото на прекъсване на двойна верига и за ефективно
фосфорилиране на ATM субстрати.

Въпреки факта, че ATM фосфорилира много фактори, участващи в HR пътя, неговата роля в регулирането на този път остава неясна.
Функцията на NBS1 като основен фактор в HR процеса е да регулира клетъчната локализация на RMN комплекса. Основната функция в
натрупването на RMN комплекса на мястото на двойноверижното разкъсване се извършва от FHA/BRCT домейна в NBS1 молекулата. Този домейн е необходим не само за ефективен процес HR но и за дясното
използвайки сестрински хроматиди като шаблон. По този начин, NBS1 може да регулира както кохезията на сестринските хроматиди, така и междинния етап на дисоциация по време на HR реакцията.

Функциите на ATM в процеса на NHEJ са да фосфорилира нуклеазата Artemis. NBS1 също участва активно в ремонта от NHEJ. Въпреки че ролята на NBS1 в пътя на NHEJ в клетките на бозайниците не е такава
толкова критичен, колкото и в гъбичните клетки, беше установено, че NBS1 е необходим за реакции на NHEJ близо до прекъсвания на ДНК. NBS1
участващи в медиирания от Artemis път на NHEJ, вероятно за
Акаунт за активиране на банкомат. В отговор на увреждане на ДНК възниква взаимодействие между RMN комплекса и нуклеазата Artemis. Така
По този начин, RMN може да бъде включен в два пътя за възстановяване на прекъсване на ДНК по ATM-зависим и ATM-независим начин. AT Повече ▼ RMN насърчава хомоложното възстановяване, а не пътищата
нехомоложно снаждане на краищата.

Клетъчните отговори на двойноверижни разкъсвания на ДНК се регулират от пост-транслационна модификация на протеини, а ATM и RMN комплексът играят ключова роля в такава модификация. Тези протеини са
освен това осигуряват пълноценно възстановяване на увредената ДНК и в резултат на това нормалното функциониране на клетката.

Регенерация на тъканите

Регенерацията е образуването на нова тъкан in situ.
мъртъв, мъртъв. В здрави нормално тялофизиологичната регенерация на клетките се случва през цялото време; мъртвият рогов слой на епидермиса непрекъснато се ексфолира и на негово място се размножават нови клетки във вътрешния слой на кожата. Същата десквамация на покривния епител се наблюдава и върху лигавиците. В кръвоносните съдове червените кръвни клетки обикновено живеят 60-120 дни. Следователно в рамките на приблизително 2 месеца те се актуализират напълно. По същия начин левкоцитите и другите кръвни клетки систематично се попълват, докато умират или умират. При различни патологични процеси клетките и тъканите се разрушават в по-голям брой от нормалното. Регенерация на тъканите
е от голямо значение в процеса на възстановяване на увредените тъкани и органи („регенеративна регенерация”). С други думи, без регенерация всяко изцеление би било невъзможно.

В регенерацията има такива понятия като форма на регенерация, ниво на регенерация, метод на регенерация.

Форми на регенерация:

1. Физиологична регенерация - възстановяване на тъканните клетки след естествената им смърт (например хемопоеза);

2. Репаративна регенерация - възстановяване на тъканите и
органи след тяхното увреждане (травма, възпаление, хирургично излагане и
и т.н.).

Нивата на регенерация съответстват на нивата на организация на живата материя:

1. Клетъчен (вътреклетъчен);

2. Плат;

3. Орган.

Методи за регенерация:

1. Клетъчен метод (размножаване (пролиферация) на клетки);

2. Вътреклетъчен метод (вътреклетъчен
възстановяване на органели, хипертрофия, полиплоидия);

3. Метод на заместване (заместване на тъканен дефект или
орган със съединителна тъкан, обикновено с белези, например: белези в миокарда след миокарден инфаркт).

Фактори, регулиращи регенерацията:

1. Хормони - биологично активни вещества;

2. Медиатори – индикатори на метаболитните процеси;

3. Кейлоните са вещества от гликопротеинова природа, които се синтезират от соматични клетки, основната функция е инхибиране на клетъчното съзряване;

4. Keylon антагонисти - растежни фактори;

5. Микрооколна среда на всяка клетка.

Регулиране на регенерацията на тъканите

Регенерацията на тъканите възниква в резултат на пролиферацията на недиференцирани клетки, които имат способността не само да се делят под действието на подходящи стимули, но и да се диференцират в клетки на тъканта, чиято регенерация
случва се. Тези клетки се наричат възрастни стволови клетки. Много тъкани на възрастен организъм, като тъкани на хематопоетичната система, храносмилателен епител, мозък, епидермис и бели дробове, съдържат група от такива клетки. Възрастните тъканни стволови клетки доставят на тялото зрели, диференцирани клетки
по време на нормалната хомеостаза, както и по време на регенерацията и възстановяването на тъканите и органите. Две уникални характеристики характеризират възрастните стволови клетки: способността да генерират нови (т.е. способността да се самообновяват) и способността да произвеждат диференцирано потомство, което губи способността си да се самообновява.

Нашите познания за механизмите, които определят кога, къде и защо стволовите клетки ще се самообновяват или диференцират, остават много ограничени, но въпреки това наскоро беше показано, че микросредата (или нишата) на стволовите клетки
осигурява необходимите сигнали за по-нататъшното поведение на тези клетки. Освен това загубата на контрол върху поведението на тези клетки може да доведе до клетъчна трансформация и рак. диференциран
клетките, заедно с изпълнението на техните специфични функции, са способни да синтезират специални вещества - кейлони, инхибиране на интензивността на възпроизвеждане на прогениторни клетки и стволови клетки. Ако по някаква причина броят на диференцираните функциониращи клетки намалее (например след нараняване), инхибиторният ефект на халоните отслабва и размерът на популацията
се възстановява. В допълнение към кейлоните (местните регулатори), клетъчно възпроизвежданеконтролирани от хормони в същото време отпадъчните продукти на клетките регулират дейността на ендокринните жлези. Ако някои клетки претърпят мутации под въздействието на външни увреждащи фактори, те
елиминиран от тъканната система поради имунологични реакции.

Заключение

Изследванията в областта на изучаването на механизмите за контрол на клетъчния цикъл и регулирането на възстановяването на ДНК се провеждат широко в целия свят. Тази тема е актуална от много десетилетия, тъй като много заболявания, по-специално онкологичните заболявания, са свързани с нарушения на процесите на клетъчно делене. В допълнение, процесът на стареене на тялото е свързан преди всичко с процесите на стареене на клетките (това е неспособността на клетките да се самовъзпроизвеждат и регенерират, неспособността да се запазват и възстановяват в случай на "сривове" на наследствената информация).

огромна роляв изследването на механизмите на регулиране на клетъчния цикъл играе британският учен Пол Максим Нурс. П. Сестра с Лиланд Х. Харуел и Р. Тимъти Хънт през 2001 г получава Нобелова награда за физиология или медицина за откриване на механизмите на регулиране на клетъчния цикъл от циклини и циклин-зависими кинази. P. Nurse има огромен брой публикации за регулирането на работата на отделните клетки и тялото като цяло.

Известен учен в областта на изучаването на клетъчния цикъл и възстановяването на ДНК е професорът от Харвардския университет, генетик Стивън Дж. Елидж. S. Elledge изучава регулацията на клетъчния цикъл и клетъчните отговори на увреждане на ДНК. Elledge, следвам Нобелов лауреатПол Нърс, който откри ключовия ген на клетъчния цикъл cdc2при гъбички, откри хомоложен ген в клетки на бозайници. По този начин той успява да открие регулаторните механизми, лежащи в основата на прехода от G1 към S фаза на клетъчния цикъл, и в допълнение да идентифицира грешките, които възникват на този етап, които водят до злокачествена трансформация на клетките. Еледж и колегата му Уейд Харпър изолират гена стр.21, който е инхибитор cdc2. Те показаха, че мутации в този ген се наблюдават при почти половината от случаите на рак. Elledge също откри гена стр. 57, член на семейството стр.21, което е мутирало в състояние, наречено синдром на Beckwith-Wiedemann, е наследствено заболяване, което значително повишава риска от злокачествени новообразувания. Друга област на изследване на проф. Elledge е изследване на въпроси, свързани с разпознаването и възстановяването на увреждане на ДНК. Не толкова отдавна той успя да идентифицира ензима Chk2, който активира протеина p53 (туморен супресор), като по този начин предотвратява деленето на клетки с увреждане в молекулата на ДНК. В друго проучване Elledge показа, че протеин, известен като ATM, участва в възстановяването на ДНК. А мутации в гена, кодиращ този протеин, се срещат при 10% от случаите на рак на гърдата. Освен това Стивън Елидж разработва генетични технологии за създаване на нови лекарства.

За поддържане и запазване на хомеостазата на тялото са необходими строги системи за регулиране на процесите, протичащи не само в целия организъм, но и процеси, протичащи на клетъчно и молекулярно ниво. И така, за да се избегне образуването на злокачествени новообразувания, във всяка деляща се клетка на тялото са се развили механизми, които контролират нейното делене. Освен това този контрол се осъществява както от извънклетъчни, така и от вътреклетъчни фактори. В процеса на стареене на организма не само намалява пролиферативната активност на клетките, но и се нарушават процесите, регулиращи тази дейност. Ето защо рискът от развитие на рак се увеличава с възрастта. В тази връзка е необходимо подробно проучване на механизмите на регулиране на пролиферацията и регенерацията, за да се предотвратят и / или да се предотвратят последствията от неконтролирани процеси, протичащи в клетката и в тялото като цяло.

Андреас Щурм Клаудио Фиоки и Алън Д. Левин

7. КЛЕТЪЧНА БИОЛОГИЯ: Какво трябва да знае една клетка (но не може).

1. растежни фактори(макрофаги, лимфоцити, фибробласти, тромбоцити и др.) - стимулиране на пролиферацията и ограничаване на апоптозата.

2. Кейлони- гликопротеинови тъканно-специфични инхибитори на растежа.

3. фибронектин-хемоатрактант на фибробластите.

4. Ламинин- основният адхезивен протеин на базалните мембрани.

5. Синдекан-интегрален протеогликан на клетъчните мембрани, свързва колаген, фибронектин и тромбоспондин.

6. Тромбоспондин- гликопротеин, образува комплекси със синдекан, колаген и хепарин, играе важна роля в сглобяването на костната тъкан.

Формирането и реализирането на ефектите на биологично активните вещества (БАВ) е едно от ключовите звена на възпалението. БАН осигуряват закономерния характер на развитието на възпалението, формирането на неговото общо и локални проявии резултатите от възпалението. Ето защо БАН често се нарича възпалителни медиатори.

Медиатори на възпалението- това са локални химични сигнали, които се образуват, освобождават или активират в огнището на възпалението, действат и се унищожават също в огнището. Възпалителните медиатори (медиатори) са биологично активни вещества, отговорни за възникването или поддържането на определени възпалителни явления, като повишена съдова пропускливост, емиграция и др.

Това са същите вещества, които в условията на нормален живот на организма, образувайки се в различни органи и тъкани във физиологични концентрации, отговарят за регулирането на функциите на клетъчно и тъканно ниво. По време на възпалението, освобождавайки се локално (поради активирането на клетките и течната среда) в големи количества, те придобиват ново качество - възпалителни медиатори. Почти всички медиатори също са модулатори на възпалението, т.е. те могат да засилят или отслабят тежестта на възпалителните явления. Това се дължи на сложността на тяхното въздействие и взаимодействието им както с клетките, произвеждащи тези вещества, така и помежду си. Съответно ефектът на медиатора може да бъде адитивен (адитивен), потенциращ (синергичен) и отслабващ (антагонистичен), а взаимодействието на медиаторите е възможно на нивото на техния синтез, секреция или ефекти.

Медиаторната връзка е основната в патогенезата на възпалението. Той координира взаимодействието на много клетки - ефектори на възпалението, промяната на клетъчните фази във фокуса на възпалението. Съответно, патогенезата на възпалението може да се представи като верига от множество междуклетъчни взаимодействия, регулирани от медиатори-модулатори на възпалението.

Възпалителните медиатори определят развитието и регулирането на процесите на промяна (включително промени в метаболизма, физикохимични параметри, структура и функция), развитието на съдови реакции, ексудация на течности и емиграция на кръвни клетки, фагоцитоза, пролиферация и репаративни процеси във фокуса на възпалението.

Повечето медиатори изпълняват своите биологични функции, като специфично действат върху рецепторите на прицелните клетки. Въпреки това, някои от тях имат пряка ензимна или токсична активност (например лизозомни хидролази и реактивни кислородни радикали). Функциите на всеки медиатор се регулират от съответните инхибитори.

Кръвната плазма и възпалителните клетки могат да служат като източници на възпалителни медиатори. Съответно има 2 големи групивъзпалителни медиатори: хуморални и клетъчни. Хуморален

медиаторите са представени главно от полипептиди, които постоянно циркулират в кръвта в неактивно състояние и се синтезират главно в черния дроб. Тези медиатори изграждат т.нар Контролната полисистема на кръвната плазма. Клетъчни медиаторимогат да бъдат синтезирани de novo (напр. метаболити на арахидонова киселина) или освободени от клетъчни депа (напр. хистамин). Източниците на клетъчни медиатори във фокуса на възпалението са главно макрофаги, неутрофили и базофили.

От хуморалните възпалителни медиатори най-важни са производни на комплемента.Сред почти 20-те различни протеини, образувани по време на активирането на комплемента, фрагментите C5a, C3a, C3b и комплексът C5b-C9 са пряко свързани с възпалението. В същото време C5a и в по-малка степен C3a са медиатори остро възпаление. C3b опсонизира патогенния агент и по този начин насърчава имунната адхезия и фагоцитоза. Комплексът C5b-C9 е отговорен за лизиране на микроорганизми и патологично променени клетки. Източникът на комплемента е кръвната плазма и в по-малка степен тъканната течност. Подобреното снабдяване на тъканта с плазмен комплемент е една от важните цели на ексудацията. C5a, образуван от него в плазмата и тъканната течност под въздействието на карбоксипептидаза N, C5a des Arg и C3a повишават пропускливостта на посткапилярните венули. В същото време C5a и C3a, като анафилатоксини (т.е. освобождаващи хистамин от мастоцитите), повишават пропускливостта както директно, така и индиректно чрез хистамин.Ефектът на C5a des Arg не е свързан с хистамина, но е зависим от неутрофилите, т.е. фактори, отделяни от полиморфонуклеарни гранулоцити - лизозомни ензими и неензимни катионни протеини, активни метаболити на кислорода. В допълнение, C5a и C5a des Arg привличат неутрофили. Обратно, C3a практически няма хемотаксични свойства. Активни съставкикомплементът освобождава не само хистамин и гранулоцитни продукти, но също така интеряукин-1, простагландини, левкотриени, тромбоцитен активиращ фактор и взаимодейства синергично с простагландини и вещество P.

кинини- вазоактивни пептиди, образувани от кининогени (алфа2-глобулини) под въздействието на каликреини в плазмата (брадикинин нонапептид) и в тъканната течност (лизилбрадикинин декапептид или калидин). Задействащият фактор за активирането на каликреин-кининовата система е активирането на фактора на Хагеман (XII коагулационен фактор на кръвта) в случай на тъканно увреждане, който превръща прекаликреините в каликреини.

Кинините медиират разширяването на артериолите и повишават пропускливостта на венулите чрез свиване на ендотелните клетки. Те свиват гладката мускулатура на вените и повишават вътрекапилярното и венозното налягане. Кинините инхибират емиграцията на неутрофилите, модулират разпределението на макрофагите, стимулират миграцията и митогенезата на Т-лимфоцитите и секрецията на лимфокини. Те също така повишават пролиферацията на фибробластите и синтеза на колаген и следователно могат да бъдат от значение за репаративните явления и в патогенезата на хронично възпаление.

Един от най-значимите ефекти на кинините е активирането на рефлексите чрез стимулиране на окончанията на сензорните нерви и по този начин медииране на възпалителна болка. Кинините причиняват или усилват освобождаването на хистамин от мастоцитите, синтеза на простагландин от много видове клетки, така че някои от основните им ефекти - вазодилатация, свиване на гладката мускулатура, болка - са свързани с освобождаването на други медиатори, особено простагландини.

Активирането на фактора на Хагеман задейства не само процеса на образуване на кинин, но и коагулацията на кръвта и фибринолизата. В този случай се образуват медиатори като фибринопептиди и продукти от разграждане на фибрин, които са мощни хематрактанти. В допълнение, фибринолизата и образуването на кръвни съсиреци в съдовете на фокуса са от съществено значение както при патологичните, така и при защитните явления на възпалението.

От клетъчните медиатори от първостепенно значение са ейкозаноидитъй като най-вероятно те са централната медиаторна връзка на възпалителната реакция. Това се доказва от дългосрочното поддържане на производството на ейкозаноиди във фокуса, тясната им връзка с ключовото събитие на възпалителния процес - левкоцитната инфилтрация и мощния противовъзпалителен ефект на инхибиторите на техния синтез.

Основната роля в производството на ейкозаноиди във фокуса на възпалението се играе от левкоцитите, особено моноцитите и макрофагите, въпреки че те се образуват от почти всички видове. ядрени клеткипри стимулиране на последното. Преобладаващите ейкозаноиди във фокуса на възпалението са почти винаги простагландин (PG) E2, левкотриен (LT) B4 и 5-хидроксиейкозатетраенова киселина (5-HETE). Тромбоксан (Tx) A2, PGF2alpha, PGD2, простациклин (PG12), LTS4, LTD4, LTE4 и други GETE също се образуват, макар и в по-малко количество.

Основните ефекти на ейкозаноидите при възпаление са върху левкоцитите. PG, Tx и особено LT са мощни химиотрактанти и по този начин играят важна роляв механизмите на самоподдържане на левкоцитна инфилтрация. Самите PG не повишават съдовата пропускливост, но като силни вазодилататори, те увеличават хиперемията и следователно ексудацията. LTC4, JITD4, LTE4 увеличават съдовата пропускливост чрез директно свиване на ендотелните клетки, а LTV4 действа като неутрофил-зависим медиатор. PG и LT са важни в генезата на възпалителната болка. В същото време PGE2, без да има пряка болкова активност, повишава чувствителността на рецепторите на аферентните болкови нервни окончания към брадикинин и хистамин. PGE2 е силно антипиретично средство и температурата по време на възпаление може отчасти да се дължи на неговото освобождаване. PGs играят ключова роля в модулирането на възпалителния процес чрез двупосочна регулация на ексудация, емиграция и дегранулация на левкоцити и фагоцитоза. Например, PGEs са в състояние да потенцират развитието на оток, причинен от хистамин или брадикинин, докато PGF2alpha, напротив, може да бъде отслабен. Подобна връзка между PGE и PGF2алфа се отнася и за емиграцията на левкоцитите.

особено широк обхватвзаимодействия с други възпалителни медиатори е характерно за LT. Те взаимодействат синергично по отношение на бронхоспазма с хистамин, ацетилхолин, PG и Tx, стимулират освобождаването на PG и Tx. Модулиращата функция на ейкозаноидите се осъществява чрез промени в съотношението на цикличните нуклеотиди в клетките.

Източници хистаминса базофили и мастоцити. Серотонин(невротрансмитер) при хората, в допълнение към малко количество в мастоцитите, той се намира и в тромбоцитите и ентерохромафиновите клетки. Поради бързото освобождаване по време на дегранулация на мастоцитите , способността да променят лумена на микросъдовете и да предизвикват директно свиване на венуларните ендотелни клетки, хистаминът и серотонинът се считат за основните медиатори на началните микроциркулаторни нарушения във фокуса на остро възпаление и непосредствената фаза на повишена съдова пропускливост. Хистаминът играе дуалистична роля както в съдовете, така и в клетките. Чрез H2 рецепторите той разширява артериолите, а чрез H1 рецепторите стеснява венулите и по този начин повишава вътрекапилярното налягане. Чрез Hi рецепторите хистаминът стимулира, а чрез Hg рецепторите инхибира емиграцията и дегранулацията на левкоцитите. При нормалния ход на възпалението хистаминът действа главно чрез Hg рецепторите на неутрофилите, ограничавайки тяхната функционална активност, и чрез Hi рецепторите на моноцитите, като ги стимулира. По този начин, заедно с провъзпалителните съдови ефекти, той има противовъзпалителни клетъчни ефекти. Серотонинът също така стимулира моноцитите на мястото на възпалението. Хистаминът регулира двупосочно пролиферацията, диференциацията и функционалната активност на фибробластите и следователно може да бъде важен при репаративни явления. Модулаторните ефекти на хистамина също се медиират от циклични нуклеотиди.

Що се отнася до взаимодействията на биогенните амини във фокуса на възпалението, известно е, че хистаминът може да задейства или засили синтеза на простагландини чрез Hi рецептори и да го инхибира чрез H рецептори. Биогенните амини взаимодействат както помежду си, така и с брадикинин, нуклеотиди и нуклеозиди, субстанция Р за повишаване на съдовата пропускливост. Съдоразширяващият ефект на хистамина се засилва в комбинация с ацетилхолин, серотонин и брадикинин.

основен източник лизозомни ензимивъв фокуса на възпалението са фагоцити - гранулоцити и моноцити-макрофаги. Въпреки голямото значение на фагоцитозата в патогенезата на възпалението, фагоцитите са предимно мобилни носители на екстрацелуларно секретирани медиатори-модулатори. Освобождаването на лизозомно съдържание се извършва по време на тяхната хемотактична стимулация, миграция, фагоцитоза, увреждане, смърт. Основните компоненти на човешките лизозоми са неутралните протеинази еластаза, катепсин G и колагенази, съдържащи се в първичните, азурофилни, гранули на неутрофилите. В процесите на антимикробна защита, включително възпаление, протеиназите принадлежат към факторите от "втори ред" след кислород-зависимите (миелопероксидаза - водороден пероксид) и кислород-независимите механизми като лактоферин и лизозим. Те осигуряват основно лизиране на вече убити микроорганизми. Основните ефекти на протеиназите са медиация и модулация на възпалителни явления, включително увреждане на собствените тъкани. Медиаторните и модулиращите ефекти на протеиназите се осъществяват по отношение на съдовата пропускливост, емиграцията, фагоцитозата.

Увеличаването на съдовата пропускливост под въздействието на лизозомни ензими възниква поради лизис на субендотелния матрикс, изтъняване и фрагментация на ендотелни клетки и е придружено от кръвоизлив и тромбоза. Като образуват или разграждат най-важните хемотаксични вещества, лизозомните ензими са модулатори на левкоцитната инфилтрация. На първо място, това се отнася за компонентите на системата на комплемента и каликреин-кинин.

Лизозомните ензими, в зависимост от концентрацията, могат сами да засилят или инхибират миграцията на неутрофилите. Във връзка с фагоцитозата неутралните протеинази също имат редица ефекти. По-специално, еластазата може да образува C3b опсонин; C3b също е важен за адхезията на частиците към повърхността на неутрофила. Следователно, самият неутрофил осигурява механизъм за усилване на фагоцитозата. Както катепсин G, така и еластазата повишават афинитета на Fc рецептора на неутрофилната мембрана към имуноглобулиновите комплекси и, съответно, повишават ефективността на усвояване на частиците.

Също така, поради способността на лизозомните ензими да активират системата на комплемента, каликреин-кинин, коагулация и фибринолиза, освобождават цитокини и лимфокини, възпалението се разгръща и се самоподдържа за дълго време.

Най-важното свойство неензимни катионни протеини,съдържащ се както в азурофилните, така и в специфичните гранули на неутрофилите, е тяхната висока микробицидна активност. В тази връзка те са в синергично взаимодействие със системата миелопероксидаза-водороден пероксид. Катионните протеини се адсорбират върху отрицателно заредена мембрана бактериална клеткачрез електростатично взаимодействие. В резултат на това се нарушава пропускливостта и структурата на мембраната и настъпва смъртта на микроорганизма, което е предпоставка за последващо ефективно лизиране на неговите лизозомни протеинази. Извънклетъчно освободените катионни протеини медиират повишен съдов пермеабилитет (главно чрез индуциране на дегранулация на мастоцитите и освобождаване на хистамин), адхезия и левкоцитна емиграция.

основен източник цитокини(монокини) при възпаление се стимулират моноцити и макрофаги. В допълнение, тези полипептиди се произвеждат от неутрофили, лимфоцити, ендотелни и други клетки. Най-изследваните от цитокините са интерлевкин-1 (IL-1) и тумор некрозис фактор (TNF). Цитокините повишават съдовия пермеабилитет (неутрофил-зависим начин), адхезията и емиграцията на левкоцитите. Наред с провъзпалителните свойства, цитокините също могат да бъдат важни за директната защита на тялото, стимулирайки неутрофилите и моноцитите да убиват, абсорбират и усвояват нахлуващите микроорганизми, както и засилване на фагоцитозата чрез опсонизиране на патогенния агент.

Като стимулират почистването на рани, клетъчната пролиферация и диференциация, цитокините засилват репаративните процеси. Заедно с това те могат да медиират разрушаването на тъканите (разграждане на хрущялния матрикс и костна резорбция) и по този начин да играят роля в патогенезата на заболявания на съединителната тъкан, по-специално ревматоиден артрит.

Действието на цитокините предизвиква и редица метаболитни ефекти, които стоят в основата на общите прояви на възпалението - треска, сънливост, анорексия, метаболитни промени, стимулиране на хепатоцитите към повишен синтез на острофазови протеини, активиране на кръвоносната система и др.

Цитокините взаимодействат помежду си, с простагландини, невропептиди и други медиатори.

Възпалителните медиатори също включват редица лимфокини- полипептиди, произведени от стимулирани лимфоцити. Най-изследваните лимфокини, които модулират възпалителния отговор, са макрофаг инхибиторен фактор, макрофаг активиращ фактор и интерлевкин-2. Лимфокините координират взаимодействието на неутрофилите, макрофагите и лимфоцитите, като по този начин регулират възпалителния отговор като цяло.

Активни кислородни метаболити,На първо място, свободните радикали - супероксиден анионен радикал, хидроксилен радикал HO, перхидроксил, поради наличието на един или повече несдвоени електрони във външната им орбита, имат повишена реактивност с други молекули и следователно значителен разрушителен потенциал, което е важно в патогенезата на възпалението. източник свободни радикали, както и други кислородни производни на медиатори и модулатори на възпалението - водороден пероксид (H 2 0 2), синглетен кислород (f0 2), хипохлорид (HOC1) служат като: респираторен взрив на фагоцити по време на тяхното стимулиране, каскада на арахидонова киселина в процес на образуване на ейкозаноиди, ензимни процеси в ендоплазмения ретикулум и пероксизоми, митохондрии, цитозол, както и самоокисление на малки молекули, като хидрохинони, левкофлавини, катехоламини и др.

Ролята на активните метаболити на кислорода при възпаление се състои, от една страна, в повишаване на бактерицидната способност на фагоцитите и, от друга страна, в техните медиаторни и модулиращи функции. Медиаторната роля на активните метаболити на кислорода се дължи на способността им да предизвикват липидна пероксидация, окисление на протеини, въглехидрати и увреждане на нуклеиновите киселини. Тези молекулярни промени са в основата на феномените, причинени от активни метаболити на кислорода, характерни за възпалението - повишен съдов пермеабилитет (поради увреждане на ендотелните клетки), стимулиране на фагоцитите.

Модулираща роля , активните кислородни метаболити могат да се състоят както в засилване на възпалителните явления (чрез индуциране на освобождаването на ензими и взаимодействие с тях при тъканно увреждане; не само иницииране, но и модулиране на каскадата на арахидоновата киселина), така и в противовъзпалителни ефекти (поради инактивиране на лизозомните хидролази и други медиатори на възпалението).

Реактивните метаболити на кислорода играят важна роля в поддържането на хронично възпаление.

Също така се наричат медиатори и модулатори на възпалението невропептиди- вещества, освободени от С-влакна в резултат на активиране от възпалителен агент на полимодални ноцицептори, които играят важна роля при възникването на аксонни рефлекси в крайните клонове на първичните аферентни (чувствителни) неврони. Най-изследваните са субстанция Р, пептид, свързан с ген на калцитонин, неврокинин А. Невропептидите повишават съдовата пропускливост и тази способност до голяма степен се медиира от медиатори, получени от мастоцитите. Между немиелинизираните нерви и мастоцитите има мембранни контакти, които осигуряват комуникация с централната нервна системас фокус на възпаление.

Невропептидите си взаимодействат синергично за повишаване на васкуларния пермеабилитет както помежду си, така и с хистамин, брадикинин, С5а, тромбоцитен активиращ фактор, левкотриен В4; антагонистично - с АТФ и аденозин. Те също имат потенциращ ефект върху привличането и цитотоксичната функция на неутрофилите, засилват адхезията на неутрофилите към ендотела на венулата. В допълнение, невропептидите повишават чувствителността на ноцицепторите към действието на различни медиатори, по-специално простагландин Е2 и простациклин, като по този начин участват в реконструкцията на възпалителната болка.

В допълнение към горните вещества, възпалителните медиатори също включват ацетилхолив и катехоламини,освобождава се при възбуждане на холин и адренергични структури. Ацетилхолинът причинява вазодилатация и играе роля в аксон рефлексния механизъм на артериална хиперемия по време на възпаление. Норепинефринът и епинефринът инхибират растежа на съдовата пропускливост, като действат главно като модулатори на възпалението.

ВЪВЕДЕНИЕ 3
ГЛАВА I. Разпространение 4
Клетъчен цикъл 5
Регулиране на клетъчния цикъл 6
Екзогенни регулатори на пролиферацията 7
Ендогенни регулатори на пролиферацията 7
CDK 8 регулаторни пътища
Регламент G1 фаза 10
S фаза 11 регулация
Регламент G2 фаза 12
Регулиране на митозата 12
Увреждане на ДНК 13
1.10.1 Пътища за възстановяване на двойни вериги на ДНК 13
1.10.2 Клетъчен отговор на увреждане на ДНК и неговото регулиране 14
1.11. Регенерация на тъкани 15
1.11.1 Форми на регенерация 16
1.11.2. Регулиране на тъканната регенерация 17
ГЛАВА II. АПОПТОЗА 18
2.1. Характерни признаци на апоптоза 19
2.2. Механизъм на апоптоза 19
2.3. Ролята на апоптозата в защитата срещу рак 20
2.4. Регулиране на апоптозата 21
ЛИТЕРАТУРА 24

Работата съдържа 1 файл

Руски държавен педагогически университет на името на А. И. Херцен

Биологически факултет

КУРСОВА РАБОТА

клетъчна пролиферация

СПб 2010 г
СЪДЪРЖАНИЕ

ВЪВЕДЕНИЕ 3

ГЛАВА I. Разпространение 4

клетъчен цикъл 5
Регулиране на клетъчния цикъл 6
Екзогенни регулатори на пролиферацията 7
Ендогенни регулатори на пролиферацията 7
CDK регулаторни пътища 8
G1 фазово регулиране 10
S фазово регулиране 11
G2 фазово регулиране 12
Регулация на митозата 12
увреждане на ДНК 13

1.10.1 Пътища за възстановяване на двойни вериги на ДНК 13

1.10.2 Клетъчен отговор на увреждане на ДНК и неговото регулиране 14

1.11. Регенерация на тъканите 15

1.11.1 Форми на регенерация 16

1.11.2. Регулиране на регенерацията на тъканите 17

ГЛАВА II. апоптоза 18

2.1. Характерни признаци на апоптоза 19

2.2. Механизъм на апоптоза 19

2.3. Ролята на апоптозата в защитата срещу рак 20

2.4. Регулиране на апоптозата 21

БИБЛИОГРАФИЯ 24

Въведение

Клетката е основната единица на всички живи същества. Извън клетката живот няма. Клетъчното възпроизвеждане става само чрез делене на оригиналната клетка, което е предшествано от възпроизвеждането на нейния генетичен материал. Активирането на клетъчното делене се дължи на влиянието на външни или вътрешни фактори върху него. Процесът на клетъчно делене от момента на неговото активиране се наричапролиферация. С други думи, разпространение - това е клетъчно възпроизвеждане, т.е. увеличаване на броя на клетките (в култура или тъкан), което възниква чрез митотични деления. Животът на клетката като такава, от делене до делене, обикновено се наричаклетъчен цикъл.

В тялото на възрастен човек клетките на различни тъкани и органи имат различна способност да се делят. Освен това с остаряването интензивността на клетъчната пролиферация намалява (т.е. интервалът междумитози ). Има популации от клетки, които напълно са загубили способността си да се делят. Обикновено това са терминални клетки.диференциациянапример зрялневрони, гранулирани кръвни левкоцити, кардиомиоцити . В това отношение имунната система е изключение.В и Т клетки на паметта, който, намирайки се в последния етап на диференциация, когато определен стимул се появи в тялото под формата на срещан по-раноантиген са способни да се размножават. Тялото има постоянно обновяващи се тъкани - различни видове епител, хемопоетични тъкани. В такива тъкани има набор от клетки, които непрекъснато се делят, замествайки изразходвани или умиращи видове клетки (напр.клетки на чревната крипта, клетки на базалния слой на покривния епител, хематопоетични клеткикостен мозък ). Също така в тялото има клетки, които не се размножават при нормални условия, но отново придобиват това свойство при определени условия, по-специално, ако е необходимо.регенерация тъкани и органи.

Процесът на клетъчна пролиферация е строго регулиран от самата клетка (регулиране на клетъчния цикъл, спиране или забавяне на синтезаавтокринен растежни фактори и техните рецептори) и неговата микросреда (липса на стимулиращи контакти със съседни клетки и матрица, спиране на секрецията и/или синтезапаракринен растежни фактори). Нарушаването на регулацията на пролиферацията води до неограничено делене на клетките, което от своя страна инициира развитието на онкологичния процес в организма.

Пролиферация

Основната функция, свързана с инициирането на пролиферацията, се изпълнява отплазмената мембранаклетки. Именно на повърхността му се случват събития, които са свързани с прехода на почиващите клетки в активирано състояние, което предхожда деленето. Плазмената мембрана на клетките, благодарение на разположените в нея рецепторни молекули, възприема различни извънклетъчни митогенни сигнали и осигурява транспортиране в клетката на необходимите вещества, участващи в инициирането на пролиферативния отговор. Митогенните сигнали могат да бъдат контактите между клетките, между клетката и матрицата, както и взаимодействието на клетките с различни съединения, които стимулират навлизането им вклетъчен цикъл които се наричат фактори на растежа. Клетка, която е получила митогенен сигнал за пролиферация, започва процеса на делене.