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GBOU SPO "Colegio Médico Yeisk"

"Diagnóstico, tratamiento y prevención de enfermedades hereditarias humanas"

estudiantes de 1er año

grupo 131(1)

especialidad medicina general

Vasilieva Diana Nikolaevna

INTRODUCCIÓN

Según la Organización Mundial de la Salud, alrededor del 2,5% de los recién nacidos nacen con diversas malformaciones. Al mismo tiempo, el 1,5-2% de ellos se deben principalmente a factores exógenos desfavorables (los llamados teratógenos), mientras que el resto son predominantemente de naturaleza genética. Entre las causas exógenas de malformaciones, se deben mencionar las biológicas (enfermedades infecciosas: rubéola, herpes, toxoplasmosis, infección por clamidia, infección por citomegalovirus), físicas (todo tipo de radiaciones ionizantes, radionúclidos), químicas (todos los medicamentos contra el cáncer, medicamentos hormonales, sustancias estupefacientes). mencionado.

Los factores genéticos de las malformaciones reflejan la llamada carga genética general de la población, que se manifiesta en más del 5% de la población mundial. Aproximadamente el 1% de la carga genética recae en mutaciones genéticas, el 0,5% - en mutaciones cromosómicas, alrededor del 3-3,5% corresponde a enfermedades con un componente hereditario pronunciado (diabetes, aterosclerosis, enfermedad isquémica corazones, algunos tumores, etc.). Si a esto le sumamos que alrededor del 40-50% de la mortalidad infantil temprana (perinatal) y la discapacidad desde la infancia se deben a factores hereditarios y alrededor del 30% de las camas en los hospitales infantiles están ocupadas por niños con patología hereditaria, la necesidad incondicional de una correcta y el diagnóstico temprano racionalmente organizado de enfermedades congénitas y hereditarias. El papel decisivo en esto pertenece a los institutos del servicio de genética médica y, en primer lugar, a aquellas subdivisiones que brindan diagnósticos prenatales, lo que permite no solo establecer un diagnóstico antes del nacimiento, sino también prevenir el nacimiento de niños. con malformaciones severas e irreparables, con enfermedades genéticas y cromosómicas fatales socialmente significativas.

La asistencia en genética médica en Rusia, así como en la antigua URSS, se organiza según el principio territorial e incluye, como vínculo inicial obligatorio, consultas y oficinas de genética médica, centros de genética médica interregionales (interregionales) y, como nivel más alto, centros médicos genéticos federales. El diagnóstico prenatal directo se concentra casi exclusivamente en los centros de genética médica regionales, interregionales y federales.

El asesoramiento genético médico y el diagnóstico prenatal pueden reducir el riesgo de tener un hijo con una enfermedad hereditaria y, por lo tanto, reducir la carga general de la herencia patológica.

Capítulo 1. Diagnóstico de enfermedades genéticas

Hay muchos métodos para diagnosticar enfermedades hereditarias. El diagnóstico se puede realizar en cualquier etapa del desarrollo del bebé, pero es mejor averiguar con anticipación la presencia de una predisposición a la enfermedad. Para ello se han creado un gran número de consultas de genética médica.

Si el bebé ya ha comenzado a desarrollarse, entonces, en este caso, el diagnóstico de enfermedades hereditarias se realiza en el material que nos da el feto. Dichos métodos se pueden dividir en invasivos y no invasivos. El método no invasivo es el más seguro para el niño. el método invasivo implica la extracción de tejidos o células del feto. Esto está asociado con un pequeño riesgo, pero estos son los métodos más informativos.

1.1 Diagnóstico

1. Prenatal (intrauterino), es decir, por exploración ultrasónica, radiografía fetal, aminocetesis - análisis de líquido amniótico con células fetales descamadas.

2. Postnatal (después del nacimiento) - basado en dermatoglifos (huella digital) y análisis morfológico (signos externos)

3. Preclínica (presintomática)

4. Diagnóstico postnatal temprano (identificación) de enfermedades hereditarias que pueden ser tratadas.

El diagnóstico de la patología hereditaria es un proceso complejo y lento. Las dificultades son causadas por una gran cantidad de enfermedades hereditarias (hay alrededor de 3,5 mil), la variedad del cuadro clínico de cada una de ellas y la rara aparición de algunas formas. Y también por el hecho de que las enfermedades hereditarias pueden proceder de manera similar a las no hereditarias, acompáñelas.

El diagnóstico prenatal (DP) de enfermedades hereditarias y congénitas es un área relativamente nueva de la genética médica que surgió en la década de 1980 en la intersección de ciencias clínicas como obstetricia, ginecología, neonatología, genética médica, por un lado, fisiopatología, bioquímica , citogenética, biología molecular, genética humana - por el otro.

En la etapa actual de desarrollo, el diagnóstico prenatal adquiere los contornos de una dirección científica independiente con sus propias tareas, métodos y objeto de investigación. El sujeto (objeto) del estudio científico de la EP es el embrión humano en etapas diferentes desarrollo intrauterino. El embrión humano ahora está disponible para una amplia variedad de estudios y diagnósticos en casi cualquier etapa de desarrollo. Es recomendable dividir los métodos empleados en DP en indirectos, cuando el objeto de estudio es una mujer embarazada, y directos, cuando se examina al propio feto. Este último puede ser invasivo (operativo) y no invasivo.

1.2 Métodos directos de diagnóstico prenatal.

1.2.1 Escaneo de ultrasonido

El método no invasivo directo más común y efectivo para examinar al feto es un examen de ultrasonido (escaneo): diagnóstico por ultrasonido (USD). Es agradable notar que casi todos los centros de genética médica en Rusia están equipados con máquinas de ultrasonido de alta resolución importadas y hasta el 90% de todas las mujeres embarazadas en Moscú y San Petersburgo se someten a exámenes de ultrasonido durante el embarazo. Según el centro médico de la ciudad de San Petersburgo, el diagnóstico por ultrasonido puede detectar hasta el 80% de los fetos con defectos anatómicos, es decir este método hoy en día es la forma más sencilla y eficaz de diagnosticar defectos anatómicos. Es importante enfatizar que el método ya ha sido probado en decenas, si no cientos de millones de mujeres embarazadas, y su inocuidad absoluta para la madre y el feto ha sido firmemente probada. Desafortunadamente, no es muy informativo en enfermedades cromosómicas y especialmente monogénicas, para cuyo diagnóstico es necesario utilizar las células del propio feto o sus órganos provisionales (placenta, membranas), obtenidos bajo control de ultrasonido por métodos quirúrgicos.

1.2.2 Métodos invasivos (quirúrgicos) de diagnóstico prenatal

La información suficientemente completa sobre el cariotipo del embrión, las características bioquímicas y genotípicas de sus células solo se puede obtener sobre la base de estudios apropiados de los tejidos del propio feto o de sus órganos provisionales (placenta, corion). Varios métodos invasivos han sido desarrollados y ampliamente utilizados para obtener material embrionario en cualquier etapa del embarazo, por lo que los embriones humanos en etapas de desarrollo preimplantación, es decir, durante los primeros 7 días después de la fertilización, están realmente disponibles para la investigación. Mediante el análisis de cuerpos polares o células aisladas (blastómeros) de embriones triturados obtenidos como resultado de una inseminación artificial fuera del cuerpo de la madre por métodos moleculares o citogenéticos, es posible determinar el sexo del feto con suficiente confianza (lo cual es importante si existen enfermedades ligadas al cromosoma X en la familia), así como realizar diagnósticos moleculares de algunas enfermedades hereditarias comunes (fibrosis quística, hemofilia, síndrome del cromosoma X frágil). En los principales centros occidentales ya se realiza este tipo de diagnóstico previo a la implantación y se han registrado casos de niños sanos nacidos después de dicho procedimiento, sin embargo, en estos centros el diagnóstico previo a la implantación aún se encuentra en una etapa de desarrollo científico. En Rusia y los países de la CEI, el diagnóstico previo a la implantación de enfermedades hereditarias aún no está disponible. Al mismo tiempo, los métodos invasivos para la obtención de material fetal son ampliamente utilizados en muchos centros de genética médica del país tanto en el primer como en el segundo trimestre del embarazo. Es significativo que fue en Rusia allá por 1979 cuando V.S. Rozovski y V.A. Bakharev realizó algunas de las primeras biopsias de corion del mundo (obteniendo tejido placentario o la membrana vellosa del feto) para diagnóstico prenatal, que, sin embargo, no ganó popularidad. Solo en la década de 1980, con el advenimiento de las máquinas de ultrasonido de alta resolución, los métodos invasivos para recolectar material fetal comenzaron a ser ampliamente utilizados.

Un mayor progreso en el campo de los métodos invasivos puede referirse al desarrollo de métodos para la biopsia de otros órganos fetales (músculos) y, finalmente, a la solución del problema de obtener células fetales que flotan en la sangre de la madre. El aislamiento de tales células en cantidades suficientes de la sangre periférica materna abre la posibilidad de cariotipo fetal y diagnóstico de ADN de enfermedades genéticas sin intervenciones invasivas. Se están llevando a cabo investigaciones activas en esta dirección en centros de diagnóstico avanzados en los Estados Unidos, Europa occidental y también en Rusia. Sin embargo, todavía no han encontrado una amplia aplicación práctica.

1.3 Diagnóstico de enfermedades cromosómicas

Es bien sabido que toda la EP asociada a patología cromosómica representa la mayor parte (alrededor del 80-85%) de las mujeres en los grupos alto riesgo dirigida a DP mediante métodos invasivos. Es por eso que se presta tanta atención al desarrollo de métodos convenientes, eficientes y confiables para el análisis cromosómico (citogenético) de células fetales. En la actualidad, se ha resuelto con éxito el problema del diagnóstico citogenético fiable del feto humano en casi cualquier etapa del embarazo. Metódicamente, los más convenientes para el diagnóstico de enfermedades cromosómicas en el feto son el 10-12. semanas de embarazo cuando, de ser necesario, es posible un aborto médico. Las preparaciones cromosómicas de las vellosidades coriónicas (placenta) se preparan por el método directo hasta la semana 19-20 del embarazo, y por más fechas posteriores prefieren obtenerlos de linfocitos de sangre de cordón cultivados. El cariotipo de células de líquido amniótico cultivadas es posible a las 13-21 semanas de gestación.

Número trastornos cromosómicos detectado en las primeras etapas del embarazo (primer trimestre), por regla general, es significativamente mayor que en el segundo. Según datos mundiales generalizados, la efectividad de la EP de enfermedades cromosómicas tiene un promedio del 5%, y más de la mitad de todos los trastornos cromosómicos se deben a un exceso del cromosoma 21, la enfermedad de Down. Cálculos matemáticos simples muestran que, incluso si todos los diagnósticos prenatales se limitaran solo a la enfermedad de Down, sin duda sería rentable desde el punto de vista económico.

Aparentemente, se logrará un mayor progreso en la dirección de la EP de enfermedades cromosómicas mediante el uso generalizado de métodos y técnicas de citogenética molecular, que hacen posible diagnosticar trastornos numéricos incluso en los núcleos de células que no se dividen y analizar reordenamientos estructurales de los cromosomas. con más detalle.

tratamiento genético enfermedad eugenésica

1.4 Diagnóstico por ADN de enfermedades genéticas

El número de enfermedades monogénicas disponibles para el diagnóstico molecular ya supera las 1000 y continúa creciendo rápidamente. Se han creado y se mejoran constantemente todos los nuevos métodos efectivos y bastante versátiles de diagnóstico de ADN, como el método de reacción en cadena de la polimerasa (PCR), cuyo autor, el científico estadounidense Kay Mullis, recibió el Premio Nobel en 1994, el método de hibridación blot, que inmortalizó el nombre de su creador, Ed. Southern (1975) y métodos de secuenciación de ADN (análisis de la secuencia de nucleótidos primaria en una cadena de ADN) desarrollados por P. Sanger.

El diagnóstico de ADN en el país se lleva a cabo solo en unos pocos centros genéticos médicos federales en San Petersburgo, Moscú, Tomsk, y hasta ahora se refiere a las enfermedades hereditarias socialmente significativas más frecuentes, cuyo número está aumentando. También es importante enfatizar que los métodos de ADN permiten no solo diagnosticar enfermedades genéticas, sino también identificar portadores heterocigotos asintomáticos de mutaciones y, por lo tanto, realizar una prevención efectiva de enfermedades en familias de alto riesgo.

En general, el problema del diagnóstico por ADN de enfermedades genéticas, así como enfermedades cromosómicas, puede considerarse resuelto en principio. Su mayor progreso puede referirse no solo al aumento del número de enfermedades diagnosticadas, sino también a trasladar la carga principal de la investigación al período posnatal temprano para evaluar la predisposición de los recién nacidos a enfermedades multifactoriales (poligénicas), como la aterosclerosis, la isquemia cardíaca, la diabetes y ciertos tumores. y enfermedades neuropsiquiátricas.

1.5 Diagnóstico bioquímico

En los últimos años, la participación de métodos bioquímicos en la EP de enfermedades hereditarias y congénitas ha disminuido notablemente. La razón de esto son los avances decisivos en el diagnóstico de ADN, que permiten analizar el gen en sí, y no sus productos, y por lo tanto permiten diagnosticar en cualquier célula fetal, y no solo en aquellas en las que funciona el gen dado. No obstante, los métodos bioquímicos son ampliamente utilizados en la EP de defectos congénitos del sistema nervioso (estudio de AFP y acetilcolinesterasa en líquido amniótico), en algunas formas de enfermedades del metabolismo de mucopolisacáridos y proteínas lisosomales, e incluso en la EP de fibrosis quística, la monogénica más común. enfermedad. Sin embargo, cabe señalar que a medida que se aclara la naturaleza del gen mutante, se comprenden sus funciones y se identifica una proteína específica, los estudios bioquímicos directos también pueden ser efectivos, como el análisis inmunoquímico de la proteína distrofina en las miofibrillas en la miodistrofia de Duchenne. o análisis de una proteína específica en linfocitos en el síndrome de Duchenne cromosoma X frágil. Hay razones para creer que los métodos bioquímicos más baratos disponibles para uso masivo encontrarán un uso cada vez más generalizado en la detección de enfermedades hereditarias.

Capítulo 2. Tratamiento de enfermedades hereditarias.

Sintomático y patogénico: impacto en los síntomas de la enfermedad (el defecto genético se conserva y se transmite a la descendencia):

1) terapia de dieta, que asegura la ingesta de cantidades óptimas de sustancias en el cuerpo, lo que alivia la manifestación de las manifestaciones más graves de la enfermedad, por ejemplo, demencia, fenilcetonuria.

2) farmacoterapia (introducción del factor faltante en el cuerpo): inyecciones periódicas de proteínas faltantes, enzimas, globulinas de factor Rh, transfusión de sangre, que mejora temporalmente la condición de los pacientes (anemia, hemofilia)

3) métodos quirúrgicos: extracción de órganos, corrección de daños o trasplante (labio leporino, defectos cardíacos congénitos)

Medidas eugenésicas: compensación de las deficiencias humanas naturales en el fenotipo (incluidas las hereditarias), es decir. mejorar la salud humana a través del fenotipo. Consisten en el tratamiento con un entorno adaptativo: cuidado prenatal y posnatal de la descendencia, inmunización, transfusión de sangre, trasplante de órganos, cirugía plástica, dieta, farmacoterapia, etc. Incluye síntomas y tratamiento patogénico, pero no elimina por completo los defectos hereditarios y no reduce la cantidad de ADN mutante en la población humana.

Tratamiento etiológico: impacto en la causa de la enfermedad (debe conducir a una corrección cardinal de anomalías). No desarrollado actualmente. Todos los programas en la dirección deseada de fragmentos de material genético que determinan anomalías hereditarias se basan en las ideas de la ingeniería genética (mutaciones dirigidas, inversamente inducidas mediante el descubrimiento de mutágenos complejos o reemplazando un fragmento de cromosoma "enfermo" en una célula con un origen natural o artificial "sano").

Capítulo 3. Perspectivas para el tratamiento de enfermedades hereditarias en el futuro.

Hoy, los científicos han logrado descubrir solo la conexión entre los trastornos del aparato cromosómico, por un lado, y varios cambios patológicos en el cuerpo humano, por el otro. En cuanto a la cuestión del futuro de la genética médica, podemos decir que el diagnóstico y tratamiento de enfermedades hereditarias solo se desarrollará. es de gran interés práctico para la medicina clínica. La identificación de las causas de los trastornos iniciales en el sistema cromosómico, así como el estudio del mecanismo de desarrollo de las enfermedades cromosómicas, es también una tarea para el futuro cercano, y una tarea de suma importancia, ya que el desarrollo de métodos efectivos para la de su solución depende en gran medida la prevención y el tratamiento de las enfermedades cromosómicas.

En los últimos años, gracias al exitoso desarrollo de la citogenética, la bioquímica y la biología molecular, ha sido posible detectar mutaciones cromosómicas y genéticas en humanos no solo en el período posnatal, sino también en diferentes etapas del desarrollo prenatal, es decir. el diagnóstico prenatal de la patología hereditaria se ha convertido en una realidad. El diagnóstico prenatal (prenatal) incluye un conjunto de medidas destinadas a prevenir la aparición de un niño enfermo en la familia. El mayor éxito se ha logrado en el diagnóstico prenatal de síndromes cromosómicos y enfermedades monogénicas, mientras que la predicción de una patología caracterizada por herencia poligénica es mucho más difícil. Los métodos de diagnóstico prenatal generalmente se dividen en invasivos y no invasivos.

Cuando se utilizan métodos invasivos, se realizan muestreos transabdominales (a través de la pared abdominal) o transcervicales (a través de la vagina y el cuello uterino) de células fetales en diversas etapas del embarazo y su posterior análisis (citogenético, genético molecular, bioquímico, etc.). Los métodos de investigación citogenética permiten identificar aberraciones cromosómicas en el feto, utilizando métodos bioquímicos para determinar la actividad de las enzimas o la concentración de ciertos productos metabólicos, el análisis genético molecular da una respuesta directa a la pregunta de si el feto tiene una mutación patológica en el gen en estudio. El uso de métodos invasivos de diagnóstico prenatal es el más efectivo, ya que sus resultados permiten juzgar con alta precisión la presencia de una patología hereditaria en el feto. La toma de muestras de material fetal para diagnóstico prenatal se puede realizar en diferentes etapas del embarazo bajo control ecográfico.

Capítulo 4 Prevención

La prevención es una parte integral de la medicina. La dirección social y preventiva en materia de protección y fortalecimiento de la salud de las personas comprende medidas médicas, sanitarias, higiénicas y socioeconómicas. Crear un sistema para prevenir enfermedades y eliminar factores de riesgo es la tarea socioeconómica y médica más importante del estado. Asignar prevención individual y social. Según el estado de salud, la presencia de factores de riesgo de la enfermedad o patología grave en una persona, se consideran 3 tipos de prevención.

La prevención primaria es un sistema de medidas para prevenir la aparición y el impacto de los factores de riesgo para el desarrollo de enfermedades (vacunación, un régimen racional de trabajo y descanso, nutrición racional de alta calidad, actividad física, mejora ambiental, etc.).

La prevención primaria incluye medidas socioeconómicas del estado para mejorar el estilo de vida, el medio ambiente, la educación, etc. Las actividades preventivas son obligatorias para todos los trabajadores médicos. No es casualidad que policlínicos, hospitales, dispensarios, maternidad se denominan establecimientos de salud.

La prevención secundaria es un conjunto de medidas para eliminar factores de riesgo pronunciados que, en determinadas condiciones (reducción estado inmune, sobretensión, ruptura adaptativa) puede conducir a la aparición, exacerbación o recurrencia de la enfermedad. El método más efectivo de prevención secundaria es el examen médico como método complejo detección temprana de enfermedades, seguimiento dinámico, tratamiento dirigido, recuperación racional consistente.

Varios expertos proponen el término<третичная профилактика>como un conjunto de medidas para la rehabilitación de pacientes que han perdido la oportunidad de funcionar plenamente. La prevención terciaria tiene como objetivo social (formación de confianza en la propia idoneidad social), laboral (posibilidad de restablecer las habilidades laborales), psicológica (restauración de la actividad conductual del individuo) y médica (restauración de las funciones de órganos y sistemas) rehabilitación.

El componente más importante de todas las medidas preventivas es la formación de la actividad médica y social entre la población y las actitudes hacia un estilo de vida saludable.

Asesoramiento genético médico. La tendencia hacia un aumento en el peso de la patología hereditaria y hereditaria se expresa con bastante claridad. Los resultados de los estudios poblacionales de los últimos años han demostrado que, de media, el 7-8% de los recién nacidos presentan alguna patología o malformación hereditaria. por la mayoría mejor método la cura de una enfermedad hereditaria sería la corrección de una mutación patológica mediante la normalización de la estructura cromosómica o génica. Los experimentos sobre "mutación posterior" se llevan a cabo solo en microorganismos. Sin embargo, es posible que en el futuro la ingeniería genética también corrija los errores de la naturaleza en los humanos. Hasta ahora, las principales formas de combatir las enfermedades hereditarias son los cambios en las condiciones ambientales, como resultado de lo cual el desarrollo de la herencia patológica se vuelve menos probable, y la prevención a través del asesoramiento genético médico de la población.

El objetivo principal del consejo médico genético es reducir la frecuencia de enfermedades limitando la aparición de descendencia con patología hereditaria. Y para ello es necesario no solo establecer el grado de riesgo de tener un hijo enfermo en familias con una herencia agobiada, sino también ayudar a los futuros padres a valorar correctamente el grado de peligro real.

Los siguientes están sujetos a derivación a asesoramiento genético médico:

1) pacientes con enfermedades hereditarias y miembros de sus familias;

2) miembros de familias en las que hay casos repetidos de enfermedad de causa desconocida;

3) niños con malformaciones con sospecha de alteraciones cromosómicas;

4) padres de niños con trastornos cromosómicos establecidos;

5) cónyuges con abortos espontáneos repetidos y matrimonios infértiles;

6) pacientes con deterioro del desarrollo sexual

7) las personas que deseen casarse si uno de ellos o uno de sus parientes padece enfermedades hereditarias.

En una consulta de genética médica se examina a un paciente y se elabora un árbol genealógico. En base a los datos obtenidos se asume el tipo de herencia esta enfermedad. En el futuro, el diagnóstico se especifica mediante el examen del conjunto de cromosomas (en el laboratorio de citogenética) o con la ayuda de estudios bioquímicos especiales (en el laboratorio de bioquímica).

En enfermedades con predisposición hereditaria, la tarea del consejo médico genético no es predecir la enfermedad en la descendencia, sino determinar la posibilidad de desarrollar esta enfermedad en los familiares del paciente y desarrollar recomendaciones si es necesario un tratamiento o medidas preventivas adecuadas. Prevención Temprana, dirigido a eliminar los factores nocivos que provocan el desarrollo de la enfermedad, es de gran importancia, especialmente con un alto grado de predisposición. Las enfermedades en las que tales medidas preventivas son efectivas, en primer lugar, incluyen enfermedad hipertónica con sus complicaciones, cardiopatía isquémica y accidentes cerebrovasculares, úlcera péptica, diabetes mellitus.

Casi todas las enfermedades dependen de la predisposición hereditaria de una persona. En otras palabras, dependiendo de qué signos haya heredado una persona de sus padres, sus posibilidades de contraer ciertas enfermedades pueden variar. Entre otras enfermedades, están aquellas que dependen totalmente (o casi totalmente) de factores hereditarios. Estas enfermedades se llaman hereditarias. Se pueden prevenir o es menos probable que ocurran si se toman medidas especiales.

Capítulo 5

Según el grado de amenaza (riesgo) de recurrencia en la familia de enfermedades hereditarias, se dividen en 3 grupos:

1. enfermedades con un alto grado riesgo genético (1:4), que incluye enfermedades con herencia autosómica dominante, autosómica recesiva y ligada al sexo;

2. enfermedades con un grado moderado de riesgo genético (menos de 1:10); estos incluyen enfermedades hereditarias causadas por mutaciones recientes, así como enfermedades cromosómicas y enfermedades con un tipo de herencia poligénica, es decir, una parte significativa de las deformidades congénitas y enfermedades hereditarias que se desarrollan en un contexto genéticamente desfavorable;

3. enfermedades caracterizadas por un bajo riesgo de recurrencia o ningún riesgo en absoluto.

Conclusión

Al evaluar el estado de la prevención de enfermedades hereditarias en el mundo y en Rusia, podemos afirmar con confianza un progreso decisivo en este campo de la genética médica en rápido desarrollo.

En términos prácticos, se pueden considerar fundamentalmente resueltos en nuestro país: 1) el tamizaje ecográfico efectivo de las mujeres embarazadas; 2) el problema de tomar material fetal en todas las etapas del embarazo; 3) identificación efectiva de mujeres en grupos de alto riesgo para el nacimiento de niños con defectos de desarrollo; 4) problema metodos efectivos diagnóstico de enfermedades cromosómicas y genéticas en el feto.

Al mismo tiempo, problemas como la falta de programas para la detección masiva de proteínas embrionarias marcadoras en el suero sanguíneo de mujeres embarazadas son relevantes para Rusia; falta de registros informáticos operativos de enfermedades hereditarias; escasa formación en genética médica de los médicos; asesoramiento genético médico ineficaz; poca conciencia de los médicos y la población del país, especialmente las mujeres, sobre oportunidades reales diagnóstico prenatal. Se desconocen las necesidades reales de tal o cual región en diagnóstico molecular, incluido el diagnóstico prenatal, incluso para aquellas enfermedades hereditarias para las que ya existen estudios moleculares y son ampliamente utilizados. Esto a menudo conduce a desafortunados malentendidos cuando las familias de alto riesgo, que solicitaron ayuda en centros extranjeros, reciben una recomendación para realizar los estudios necesarios en Rusia, donde los diagnósticos solicitados no solo son bastante factibles, sino también gratuitos.

Superar las deficiencias señaladas, en gran parte debido a la financiación insuficiente para la genética médica y el diagnóstico prenatal, en particular, desempeñará un papel decisivo en la prevención de enfermedades hereditarias y congénitas, la planificación familiar racional y la preservación del acervo genético de la población rusa. .

Literatura sobre el tema

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5. FA Samsonov, "Fundamentos de genética y defectología"

6. L. Berg y S.N. Davydenkov "Herencia y enfermedades humanas hereditarias"

7. N. D. Tarasova y G.N. Lushanova "¿Qué sabes sobre tu herencia?"

8. N. I. Isaeva “Sobre la herencia. Enfermedades cromosómicas humanas»

9. N. P. Sokolov "Enfermedades humanas hereditarias"

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Debido al conocimiento insuficiente de los mecanismos patogénicos de muchas enfermedades hereditarias y, en consecuencia, a la baja efectividad de su tratamiento, la prevención del nacimiento de pacientes con patología es de particular importancia.

De suma importancia es la exclusión de factores mutagénicos, principalmente radiación y químicos, incluida la influencia de preparaciones farmacológicas. Es muy importante llevar un estilo de vida saludable en sentido amplio de esta palabra: participar regularmente en la cultura física y los deportes, comer racionalmente, excluir factores negativos como fumar, beber alcohol, drogas, sustancias tóxicas. Después de todo, muchos de ellos tienen propiedades mutagénicas.

La prevención de enfermedades hereditarias incluye toda una gama de medidas tanto para proteger el fondo genético humano evitando la exposición al aparato genético de mutágenos químicos y físicos, como para prevenir el nacimiento de un feto que tiene un gen defectuoso que determina una enfermedad hereditaria particular.

La segunda tarea es especialmente difícil. Para concluir sobre la probabilidad de aparición de un hijo enfermo en una pareja dada, se debe conocer bien los genotipos de los padres. Si uno de los cónyuges padece alguna de las enfermedades hereditarias dominantes, el riesgo de tener un hijo enfermo en esta familia es del 50%. Si un niño con una enfermedad hereditaria recesiva nació de padres fenotípicamente sanos, el riesgo de renacimiento de un niño afectado es del 25%. Este es un grado de riesgo muy alto, por lo que no es deseable tener más hijos en tales familias.

El tema se complica por el hecho de que no todas las enfermedades se manifiestan en la infancia. Algunos comienzan en la vida adulta y fértil, como la corea de Huntington. Por lo tanto, este sujeto, incluso antes de la detección de la enfermedad, podría tener hijos, sin sospechar que entre ellos puede haber pacientes en el futuro. Por lo tanto, incluso antes del matrimonio, es necesario saber con certeza si este sujeto es portador de un gen patológico. Esto se establece mediante el estudio de las genealogías de las parejas casadas, un examen detallado de los familiares enfermos para excluir fenocopias, así como estudios clínicos, bioquímicos y electrofisiológicos. Es necesario tener en cuenta los períodos críticos en los que se manifiesta una determinada enfermedad, así como la penetrancia de un determinado gen patológico. Para responder a todas estas preguntas, se requieren conocimientos de genética clínica.

Principios básicos del tratamiento: exclusión o restricción de productos, cuya transformación en el cuerpo en ausencia de la enzima necesaria conduce a una condición patológica; terapia de reemplazo con una enzima deficiente en el cuerpo o con un producto final normal de una reacción distorsionada; inducción de enzimas deficientes. Se concede gran importancia al factor de la puntualidad de la terapia. La terapia debe iniciarse antes de que el paciente desarrolle trastornos severos en aquellos casos en que el paciente aún nace fenotípicamente normal. Algunos defectos bioquímicos pueden compensarse parcialmente con la edad o como resultado de una intervención. En el futuro, hay grandes esperanzas puestas en la ingeniería genética, lo que significa una intervención dirigida en la estructura y el funcionamiento del aparato genético, la eliminación o corrección de genes mutantes, reemplazándolos por normales.

Considere los métodos de terapia:

El primer método es la dietoterapia: la exclusión o adición de ciertas sustancias a la dieta. Las dietas pueden servir como ejemplo: con galactosemia, con fenilcetonuria, con glucogenosis, etc.

El segundo método es el reemplazo de sustancias no sintetizadas en el cuerpo, la llamada terapia de reemplazo. En la diabetes, se usa insulina. También se conocen otros ejemplos de terapia de sustitución: la introducción de globulina antihemófila en hemofilia, gamma globulina en estados de inmunodeficiencia, etc.

El tercer método es el efecto de mediometosis, cuya tarea principal es influir en los mecanismos de síntesis de enzimas. Por ejemplo, el nombramiento de barbitúricos en la enfermedad de Crigler-Nayar contribuye a la inducción de la síntesis de la enzima glucuronil transferasa. La vitamina B6 activa la enzima cistationina sintetasa y tiene efecto terapéutico con homocistinuria.

El cuarto método es la exclusión del uso de medicamentos, como barbitúricos para la porfiria, sulfonamidas para la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa.

El quinto método es el tratamiento quirúrgico. En primer lugar, esto se aplica a los nuevos métodos de cirugía plástica y reconstructiva (labio leporino y paladar hendido, diversos defectos óseos y deformidades).

Aspecto socio-jurídico de la prevención de determinadas enfermedades hereditarias y malformaciones congénitas en humanos

La política de Estado en materia de prevención de determinadas enfermedades hereditarias y malformaciones congénitas en el ser humano es parte integrante política pública en el campo de la salud pública y está dirigido a la prevención, detección oportuna, diagnóstico y tratamiento de la fenilcetonuria, el hipotiroidismo congénito, el síndrome adrenogenital y las malformaciones congénitas del feto en mujeres embarazadas.

La política estatal en el campo de la prevención de enfermedades hereditarias y malformaciones congénitas en el ser humano especificadas en esta ley se fundamenta en los principios de protección de la salud pública establecidos por la ley.

En el campo de la prevención de enfermedades hereditarias y malformaciones congénitas en el ser humano, el Estado garantiza:

• a) disponibilidad para que los ciudadanos diagnostiquen fenilcetonuria, hipotiroidismo congénito, síndrome adrenogenital, malformaciones congénitas del feto en mujeres embarazadas;
• b) la realización gratuita de los diagnósticos especificados en las organizaciones de los sistemas estatales y municipales de atención de la salud;
• c) desarrollo, financiamiento e implementación de programas focalizados para la organización de la asistencia genética médica a la población;
• d) control de calidad, eficiencia y seguridad de la atención preventiva y de tratamiento-diagnóstico;
• e) apoyo investigación científica en el desarrollo de nuevos métodos para la prevención, diagnóstico y tratamiento de enfermedades hereditarias y malformaciones congénitas en humanos;
• f) inclusión en las normas educativas estatales para la formación de trabajadores médicos de los temas de prevención de enfermedades hereditarias y malformaciones congénitas en humanos.
• 1. Los ciudadanos en aplicación de la prevención de las enfermedades hereditarias y de las malformaciones congénitas en el ser humano previstas en esta ley tendrán derecho a:
  • a) obtener de los trabajadores médicos información oportuna, completa y objetiva sobre la necesidad de atención preventiva, terapéutica y de diagnóstico, las consecuencias de rechazarla;
  • b) recibir asistencia preventiva para prevenir las enfermedades hereditarias especificadas en esta Ley en la descendencia y el nacimiento de niños con malformaciones congénitas;
  • c) mantener confidencial la información sobre el estado de salud, diagnóstico y demás información obtenida durante su examen y tratamiento;
  • d) exámenes médicos gratuitos y exámenes en instituciones estatales y municipales, organizaciones de salud;
  • e) gratis suministro de drogas con fenilcetonuria.
• 2. Los ciudadanos están obligados:
  • a) cuidar y ser responsable de su propia salud, así como de la salud de su descendencia;
  • b) si existen enfermedades hereditarias en el género o familia que produzcan invalidez y mortalidad, acudir oportunamente al servicio de genética médica;
  • c) cumplir las prescripciones y recomendaciones médicas para prevenir el nacimiento de niños con enfermedades hereditarias.

Responsabilidades de los profesionales médicos.

Los profesionales médicos están obligados a:

• a) observar la ética profesional;
• b) mantener confidencial la información sobre las enfermedades hereditarias del paciente;
• c) realizar actividades para el diagnóstico, detección, tratamiento de fenilcetonuria, hipotiroidismo congénito, síndrome adrenogenital en recién nacidos, examen clínico de recién nacidos, así como para el diagnóstico de malformaciones congénitas del feto en mujeres embarazadas.

CARGA DE PATOLOGÍA HEREDITARIA EN ASPECTOS MÉDICOS Y SOCIALES

Toda familia sueña con tener hijos sanos. Esto se vuelve especialmente relevante después del nacimiento de un niño enfermo. La disminución del número de hijos en las familias de los países desarrollados hace que el resultado óptimo de cada embarazo sea extremadamente importante. En este sentido, la prevención de las enfermedades hereditarias debe ocupar un lugar destacado tanto en la labor del médico como en el sistema sanitario.

Se sabe que toda patología hereditaria está determinada por la carga de mutaciones, de nueva aparición y heredadas de generaciones anteriores. Efectos del proceso de mutación para las poblaciones humanas se expresan en aspectos evolutivo-genéticos, médicos y sociales. Las consecuencias evolutivas y genéticas del proceso de mutación (polimorfismo equilibrado, letalidad) se analizan en el cap. una.

Consecuencias médicas del cargo de mutación - mayor necesidad de atención médica y reducción de la esperanza de vida enfermo.

La asistencia médica a personas con enfermedades hereditarias en condiciones policlínicas se brinda de 5 a 6 veces más a menudo que las personas sin dicha patología. En los hospitales generales infantiles, del 10 al 20% de los pacientes son niños con patología hereditaria, que es 5-10 veces mayor que la frecuencia de tales pacientes en la población. Es bastante comprensible la mayor frecuencia de visitas al médico de personas con patología hereditaria, así como su mayor tiempo de hospitalización. En primer lugar, la enfermedad en sí requiere una gran cantidad de atención médica y, a veces, un tratamiento permanente. En segundo lugar, una enfermedad hereditaria no excluye quemaduras, traumatismos, enfermedades infecciosas. Por el contrario, ellos

* Corregido y complementado con la participación de Ph.D. cariño. Ciencias T.I. Subbotina.

ocurren con mayor frecuencia, proceden con mayor severidad y duran más tiempo debido a la menor capacidad para mantener la homeostasis bioquímica, inmunológica y hormonal en pacientes con patología hereditaria.

De forma generalizada, las consecuencias médicas de las malformaciones congénitas y las enfermedades hereditarias se presentan en la Tabla. 11.1.

Tabla 11.1. Las consecuencias de las anomalías congénitas de varios tipos en los países desarrollados (según los materiales de la Organización Mundial de la Salud)

La esperanza de vida de los pacientes con patología hereditaria depende no solo de la enfermedad en sí, sino también del nivel de atención médica. Aunque aún no se han realizado cálculos exactos, para países con un sistema de salud bien desarrollado se puede suponer con gran certeza que al menos el 50% de todos los pacientes con enfermedades hereditarias mueren en la infancia. En Canadá, se llevó a cabo una evaluación integral de la esperanza de vida para todos los pacientes con patología hereditaria (con diferente edad de aparición de enfermedades y su diferente gravedad). Resultó ser 20 años menos que el promedio nacional (50 años en lugar de 70).

La importancia social y médica de la prevención de enfermedades hereditarias se evidencia por el alto nivel de discapacidad de los pacientes y los costos económicos de su mantenimiento. Durante muchos años, estos pacientes permanecen discapacitados, incapaces de cuidar de sí mismos. En los internados para niños discapacitados, los gastos mensuales promedio por niño son iguales al salario mensual promedio en el país. Estos niños en internados viven en promedio hasta 10 años. Del millón de recién nacidos, aproximadamente 5.000 son candidatos a muchos años de discapacidad grave desde la infancia.

Junto con la importancia médica y social de la prevención de enfermedades hereditarias, es igualmente importante aspectos psicológicos en una familia con un niño enfermo. La gravedad y la progresión del curso de la enfermedad crean, como muestran las observaciones, tensión psicológica incluso en familias muy unidas. Los cónyuges o familiares descubren (o sospechan) quién es el culpable del nacimiento de un niño enfermo. Los miembros de la familia tienen opiniones diferentes sobre el traslado de un niño a un internado (rechazo de un niño), especialmente si vivía con sus padres. El cuidado constante de un niño enfermo requiere grandes costos materiales, fuerza moral y física, lo que de una forma u otra genera conflictos. A la angustia por un niño enfermo se une el miedo por una posible enfermedad en otros niños.

Aunque las enfermedades hereditarias, desde un punto de vista filisteo, son raras, la vida de una familia en particular se concentra en un niño enfermo.

Finalmente, la necesidad de prevenir las enfermedades hereditarias viene dictada por patrones de población su distribución. Con la mejora de la atención médica, los pacientes no solo vivirán más tiempo, lo que automáticamente aumenta el número de pacientes con patología hereditaria en la población, sino que también transmitirán mutaciones a las siguientes generaciones. Por ejemplo, durante los últimos 100 años en Inglaterra, ha aumentado la frecuencia de un gen mutante que causa estenosis pilórica congénita. Una operación para cortar el músculo del píloro convirtió esta anomalía de una sentencia de muerte en una cicatriz en la pared abdominal. Los portadores del gen mutante (después de la operación ya no están enfermos en sentido estricto) dejan descendencia, algunos de los cuales también tienen el gen mutante, y aparecen casos adicionales de la enfermedad en la población como resultado del proceso de mutación.

En relación con el tamaño planificado de la familia (normalmente de 1 a 3 hijos), la diferencia en el número de hijos en cónyuges sanos y con cargas hereditarias se nivela en gran medida (compensación reproductiva). La selección natural deja de regular el número de descendientes. Hay más embarazos en familias cargadas hereditariamente (es claro que algunos embarazos terminan con la muerte de la descendencia en cualquier etapa del desarrollo intrauterino), pero el número de hijos vivos es el mismo que en las familias sin carga. Algunos de estos niños son heterocigotos, como resultado, apoyados artificialmente nivel elevado reproducción de alelos mutantes.

BASES GENÉTICAS DE PREVENCIÓN DE PATOLOGÍA HEREDITARIA

Provisiones generales

Desde un punto de vista preventivo, es recomendable dividir toda patología hereditaria en 3 categorías:

Mutaciones de reciente aparición (principalmente aneuploidías y formas severas mutaciones dominantes);

Heredado de generaciones anteriores (tanto genético como cromosómico);

Enfermedades con predisposición hereditaria. Hay 3 tipos de prevención de la patología hereditaria.

Prevención primaria

Por prevención primaria se entienden las acciones que deben prevenir la concepción de un hijo enfermo; es la planificación de la procreación y la mejora del entorno humano.

Planificación para tener hijos incluye 3 elementos principales:

La edad reproductiva óptima, que para las mujeres es de 21 a 35 años (los embarazos más tempranos o tardíos aumentan la probabilidad de tener un hijo con patología congénita y enfermedades cromosómicas) (ver Fig. 5.29);

Rechazo de la maternidad en casos de alto riesgo de patología hereditaria y congénita (en ausencia de métodos confiables de diagnóstico prenatal, tratamiento, adaptación y rehabilitación de pacientes);

Negativa a la maternidad en matrimonios consanguíneos y entre dos heterocigotos portadores de un gen patológico.

Mejora del hábitat humanos debe dirigirse principalmente a la prevención de mutaciones emergentes mediante un control estricto del contenido de mutágenos y teratógenos en el medio ambiente. Esto es especialmente importante para la prevención de todo el grupo de enfermedades genéticas somáticas (malformaciones congénitas, neoplasias malignas, estados de inmunodeficiencia etc).

Prevención secundaria

La prevención secundaria implica aborto con una alta probabilidad de enfermedad fetal o prenatalmente

enfermedad diagnosticada. Es posible interrumpir un embarazo solo dentro de los límites de tiempo establecidos y con el consentimiento de la mujer. La base para la eliminación del embrión o feto es una enfermedad hereditaria.

La interrupción del embarazo no es la mejor solución, pero hasta el momento es el único método para la prevención secundaria de los defectos genéticos más graves y fatales.

Prevención terciaria

Bajo la prevención terciaria de la patología hereditaria se entiende corrección de la manifestación de genotipos patológicos. También se puede llamar normocopia, ya que con un genotipo patológico se esfuerzan por obtener un fenotipo normal.

La prevención terciaria se lleva a cabo tanto en enfermedades hereditarias como (especialmente a menudo) en enfermedades con predisposición hereditaria. Con su ayuda, puede lograr la normalización completa de las funciones o reducir la gravedad del proceso patológico. Para algunas formas de patología hereditaria, puede coincidir con medidas terapéuticas en el sentido médico general.

Es posible prevenir el desarrollo de una enfermedad hereditaria (normcopia) en el útero o después del nacimiento.

Para algunas enfermedades hereditarias, es posible el tratamiento intrauterino (por ejemplo, con incompatibilidad Rh, algo de aciduria, galactosemia).

Actualmente, el desarrollo de la enfermedad se puede prevenir mediante la corrección (tratamiento) después del nacimiento del paciente. Ejemplos típicos de enfermedades para las que la prevención terciaria es eficaz son la galactosemia, la fenilcetonuria, el hipotiroidismo (ver más abajo), etc. Por ejemplo, la enfermedad celíaca se manifiesta con el inicio de la alimentación complementaria. En el corazón de la enfermedad está la intolerancia al gluten. La exclusión de esta proteína de los alimentos garantiza por completo la eliminación de la patología más grave del tracto gastrointestinal.

La prevención de enfermedades hereditarias y enfermedades con predisposición hereditaria debe comprender varias etapas y llevarse a cabo a nivel poblacional. Las ideas modernas sobre la patología hereditaria y las posibilidades metodológicas permiten la prevención en diferentes niveles de ontogénesis. Sus características y configuraciones objetivo se presentan en la Tabla. 11.2.

Tabla 11.2. Características de los principales tipos de programas preventivos de genética de poblaciones

Como puede verse en la Tabla. 11.2, las medidas preventivas pueden llevarse a cabo antes de la concepción y finalizar con una encuesta de población general. En este caso, es deseable utilizar dos enfoques fundamentalmente diferentes al mismo tiempo: familia y población. Cada uno de estos enfoques tiene sus propias resoluciones y limitaciones.

La base moderna para la prevención de la patología hereditaria son los desarrollos teóricos en el campo de la naturaleza molecular de las enfermedades hereditarias, los mecanismos y procesos de su desarrollo en los períodos prenatal y posnatal, los patrones de conservación de las mutaciones (y, a veces, la propagación) en familias y poblaciones, así como el estudio de los procesos de aparición y formación de mutaciones en células germinales y somáticas.

En términos genéticos, existen 5 enfoques para la prevención de la patología hereditaria, que se analizan a continuación.

Control de la expresión génica

A mediados de los años 20 del siglo XX. en experimentos se descubrieron los fenómenos de penetrancia y expresividad, que pronto se convirtieron en objeto de estudio de la genética médica. Se anotó arriba que

N. K. Koltsov formuló el concepto de "eufénico", por el cual entendía la formación buenas cualidades o corrección de manifestaciones dolorosas de herencia en una persona mediante la creación de condiciones apropiadas (medicamentos, dieta, educación, etc.). Estas ideas comenzaron a realizarse solo en los años 60 del siglo XX, cuando se acumuló información sobre los productos primarios del gen patológico y los mecanismos moleculares de la patogénesis de las enfermedades hereditarias. Conociendo los mecanismos de acción de los genes patológicos, es posible desarrollar métodos para su corrección fenotípica, es decir, manejar la penetrancia y la expresividad.

A medida que avanza la ciencia, se acumula información sobre métodos para prevenir la patología hereditaria en diferentes etapas de la ontogénesis, sobre efectos terapéuticos o dietéticos. Un ejemplo clínico de control de la expresión génica, que ya ha superado una prueba práctica a largo plazo, es la prevención de las consecuencias de la fenilcetonuria, la galactosemia y el hipotiroidismo congénito. El cuadro clínico de estas enfermedades se forma en el período postnatal temprano y, por lo tanto, el principio de prevención terciaria es relativamente simple. La enfermedad debe ser diagnosticada a los pocos días del nacimiento para aplicar inmediatamente un tratamiento profiláctico que impida el desarrollo de un fenotipo patológico (cuadro clínico). La normalización se puede lograr mediante métodos dietéticos (con fenilcetonuria, galactosemia) o medicinales (con hipotiroidismo).

La corrección de la manifestación de genes patológicos puede comenzar desde la etapa embrionaria de desarrollo. Los cimientos de los llamados prevención preconcepcional y perinatal de enfermedades hereditarias(dentro de unos meses antes de la concepción y antes del parto). Por ejemplo, una dieta de hipofenilalanina para la madre durante el embarazo reduce las manifestaciones de fenilcetonuria en el período posnatal en un niño. Se observa que las anomalías congénitas del tubo neural (naturaleza poligénica de la herencia) son menos comunes en los hijos de mujeres que reciben suficientes vitaminas. Pruebas adicionales demostraron que si las mujeres son tratadas dentro de los 3 a 6 meses antes de la concepción y durante los primeros meses del embarazo con una dieta hipervitamínica (vitaminas C, E, ácido fólico), entonces la probabilidad de desarrollar anomalías del tubo neural en un niño se reduce significativamente. . Esto es importante para las familias que ya tienen hijos enfermos, así como para poblaciones con alta frecuencia de enfermedades patológicas.

genes genéticos (por ejemplo, para anomalías congénitas del tubo neural entre la población de Irlanda). Para más información sobre los problemas de prevención preconcepcional de la salud reproductiva, ver el artículo de L.F. Ahumado en CD.

En el futuro, es posible que se desarrollen nuevos métodos de corrección intrauterina de la expresión patológica de los genes, lo que es especialmente importante para las familias en las que el aborto es inaceptable por motivos religiosos.

La tabla 11.3 proporciona ejemplos de anomalías congénitas para las que ya se han desarrollado tratamientos intrauterinos.

Tabla 11.3. Ejemplos de tratamiento intrauterino de enfermedades congénitas

La experiencia de la terapia prenatal de fetos femeninos con deficiencia de 21-hidroxilasa puede servir como punto de partida para el desarrollo de métodos para el tratamiento de otras enfermedades hereditarias. El tratamiento se lleva a cabo de acuerdo con el siguiente plan.

A las mujeres embarazadas con riesgo de dar a luz a un niño con hiperplasia suprarrenal congénita se les prescribe dexametasona (20 mcg/kg) hasta la semana 10 de embarazo, independientemente de la condición y el sexo del feto. La dexametasona inhibe la secreción de andrógenos por las glándulas suprarrenales fetales. Al mismo tiempo, es necesario realizar un diagnóstico prenatal del sexo del feto y un diagnóstico de ADN de mutaciones en el gen (ya sea por biopsia coriónica o amniocentesis). Si se encuentra que el feto masculino o femenino no se ve afectado, entonces se detiene la terapia prenatal y si el feto

las hembras encuentran mutaciones en el estado homocigoto, luego el tratamiento continúa hasta el parto.

Es poco probable que el tratamiento prenatal con dosis bajas de dexametasona cause efectos secundarios. Al observar a niños menores de 10 años no se encontraron desviaciones. Las mujeres que reciben dexametasona experimentan efectos secundarios menores (cambios de humor, aumento de peso, presión arterial alta, malestar general), pero están dispuestas a soportar estos inconvenientes por el bien de la salud de sus hijas. Los resultados positivos del tratamiento de fetos femeninos con deficiencia de 21-hidroxilasa (síndrome adrenogenital) superan con creces los puntos negativos.

La prevención terciaria basada en el control de la expresión génica es especialmente importante y eficaz para la prevención de enfermedades con predisposición hereditaria. La exclusión del entorno de los factores que contribuyen al desarrollo de un fenotipo patológico y, en ocasiones, lo causan, es una forma directa de prevención de tales enfermedades.

Todas las formas monogénicas de predisposición hereditaria pueden prevenirse mediante la exclusión del hábitat de los factores de manifestación, principalmente agentes farmacológicos en portadores de deficiencia de G6PD, pseudocolinesterasa anormal, acetiltransferasa mutante. En estos casos, estamos hablando de intolerancia primaria (congénita) a las drogas, y no de intolerancia adquirida. enfermedad medicinal(ver cap. 8).

Para trabajos en condiciones industriales que provoquen estados de enfermedad en individuos con alelos mutantes (por ejemplo, exposición a plomo, pesticidas, agentes oxidantes), es necesario seleccionar trabajadores de acuerdo con principios establecidos (ver Capítulo 7).

Aunque la prevención de condiciones multifactoriales es más difícil, ya que son causadas por la interacción de varios factores ambientales y complejos poligénicos, sin embargo, con la correcta historia familiar y molecular análisis genético Los marcadores polimórficos de genes de susceptibilidad a enfermedades pueden identificar vínculos "débiles" en la salud de un individuo y crear condiciones favorables para ralentizar o detener el desarrollo de una enfermedad multifactorial (medicina preventiva). La prevención de la hipertensión, la aterosclerosis y el cáncer de pulmón se basa en este principio.

Eliminación de embriones y fetos con patología hereditaria

Los mecanismos de eliminación de embriones y fetos no viables fueron elaborados evolutivamente. En humanos, estos son abortos espontáneos y nacimientos prematuros. Por supuesto, no todos se deben a la inferioridad del embrión o feto; algunos de ellos están relacionados con las condiciones de gestación, es decir, con el estado del cuerpo femenino. Sin embargo, definitivamente en al menos el 50% de los casos de embarazos interrumpidos, los fetos tienen malformaciones congénitas o enfermedades hereditarias.

Así, la eliminación de embriones y fetos con patología hereditaria reemplaza al aborto espontáneo como fenómeno natural. Las técnicas de diagnóstico prenatal están evolucionando rápidamente, por lo que este enfoque preventivo está cobrando impulso. mayor valor. Establecer el diagnóstico de una enfermedad hereditaria en el feto es una indicación para la interrupción del embarazo.

El procedimiento de diagnóstico prenatal y especialmente de interrupción del embarazo debe realizarse con el consentimiento de la mujer. Como se mencionó anteriormente, en algunas familias, por motivos religiosos, no se puede interrumpir el embarazo.

La selección natural en humanos durante el período prenatal permitió al embriólogo estadounidense J. Workani en 1978 formular el concepto teratanasia. El término "teratanasia" hace referencia al proceso natural de tamizar (o tamizar) fetos con patología congénita. La teratanasia se puede llevar a cabo creando condiciones "intolerables" para un feto con patología, aunque tales condiciones son bastante aceptables para un feto normal. Estos factores, por así decirlo, revelan una condición patológica y al mismo tiempo causan la muerte del feto. Ya existe alguna evidencia experimental a favor de este punto de vista. Desarrollos científicos puede estar dirigida a la búsqueda de métodos de muerte selectiva inducida de un feto con un genotipo patológico. Los métodos deben ser fisiológicos para la madre y absolutamente seguros para un feto normal.

Ingeniería genética a nivel de células germinales

La prevención de enfermedades hereditarias puede ser más completa y efectiva si se inserta un gen en el cigoto que reemplaza la función del mutante. Eliminación de la causa de una enfermedad hereditaria (es decir, este es el aspecto más fundamental de

prevención) significa una manipulación bastante seria de la información genética en el cigoto. Estos pueden ser: la introducción de un alelo normal en el genoma por transfección, la mutación inversa de un alelo patológico, la inclusión de un gen normal en el trabajo, si está bloqueado, la desactivación de un gen mutante. Las complejidades de estos problemas son obvias, pero los intensos desarrollos experimentales en el campo de la ingeniería genética dan testimonio de la posibilidad fundamental de resolverlos. La ingeniería genética para la prevención de enfermedades hereditarias ya no es una utopía, sino una perspectiva, aunque no cercana.

Ya se han creado los requisitos previos para la corrección de genes humanos en células germinales. Se pueden resumir en las siguientes afirmaciones.

Se ha completado la decodificación del genoma humano, especialmente a nivel de secuenciación de alelos normales y patológicos. La genómica funcional se está desarrollando rápidamente, gracias a la cual se conocerán las interacciones intergénicas.

No es difícil obtener cualquier gen humano en forma pura sobre la base de síntesis química o biológica. Curiosamente, el gen de la globina humana fue uno de los primeros genes producidos artificialmente.

Se han desarrollado métodos para incorporar genes al genoma humano con diferentes vectores o en forma pura por transfección.

Los métodos de mutagénesis química dirigida permiten inducir mutaciones específicas en un locus estrictamente definido (obteniendo mutaciones inversas, de un alelo patológico a uno normal).

En experimentos con diferentes animales, se obtuvo evidencia de transfección de genes individuales en la etapa de cigoto (Drosophila, ratón, cabra, cerdo, etc.). Los genes introducidos funcionan en el organismo receptor y se heredan, aunque no siempre según las leyes de Mendel. Por ejemplo, el gen de la hormona del crecimiento de rata, introducido en el genoma de los cigotos de ratón, funciona en ratones nacidos. Dichos ratones transgénicos son mucho más grandes en tamaño y peso corporal que los convencionales.

La ingeniería genética para la prevención de enfermedades hereditarias a nivel de cigotos todavía está poco desarrollada, aunque la elección de métodos para la síntesis de genes y métodos para su entrega a las células ya es bastante amplia. La solución de los problemas de la transgénesis en humanos hoy en día descansa no solo en las dificultades de la ingeniería genética, sino también en problemas éticos. Después de todo estamos hablando sobre la composición de nuevos genomas que no son creados por la evolución

Lucy, pero un hombre. Estos genomas se unirán al acervo genético humano. ¿Cuál será su destino desde un punto de vista genético y social? ¿Funcionarán como genomas normales? ¿Está la sociedad preparada para aceptar las consecuencias de resultados fallidos? Hoy es difícil responder a estas preguntas, y sin responderlas no se puede empezar ensayos clínicos porque habrá una interferencia irreversible con el genoma humano. Sin una evaluación objetiva de las consecuencias evolutivas de la ingeniería genética, estos métodos no pueden aplicarse a los humanos (incluso con propósitos médicos en la etapa de cigoto). La genética humana aún está lejos de una comprensión completa de todas las características del funcionamiento del genoma. No está claro cómo funcionará el genoma después de la introducción de información genética adicional, cómo se comportará después de la meiosis, la reducción del número de cromosomas, en combinación con una nueva célula germinal, etc.

Todo lo anterior dio pie a que los especialistas en ética biomédica a nivel internacional [OMS (Organización Mundial de la Salud), UNESCO (Organización de las Naciones Unidas para la Educación, la Ciencia y la Cultura), Consejo de Europa] recomendaran abstenerse temporalmente de realizar experimentos, y más aún de ensayos clínicos ensayos de transgénesis de células germinales.

Planificación familiar

Con un riesgo alto (más del 20%) de tener un hijo enfermo y la ausencia de diagnóstico prenatal, se recomienda negativa a tener hijos. Es claro que tal recomendación debe darse después de una consulta médica genética calificada, cuando no existen métodos de diagnóstico prenatal, o para una familia, por diversas razones, la interrupción del embarazo es inaceptable.

Como saben, los matrimonios consanguíneos aumentan la probabilidad de tener un hijo con enfermedad hereditaria. Denegación de matrimonios consanguíneos o restricción de la procreación en ellos puede ser considerado como un método de prevención de la patología hereditaria. Así lo demuestran los siguientes hechos.

Los matrimonios consanguíneos a nivel de primos hermanos son preferidos por al menos el 20% de la población mundial. Al menos el 8,4% de los niños nacen de familiares. Esta costumbre es común en el Mediterráneo oriental y el sur de la India, así como entre muchas poblaciones que han sido tribales durante miles de años.

En los EE. UU., Canadá, Rusia, la mayoría de los países europeos, en Australia, Nueva Zelanda, la frecuencia de los matrimonios consanguíneos es inferior al 1%, en las repúblicas de Asia Central, Japón, el norte de la India, los países de América del Sur: 1-10%, en los países del norte de África, Medio Oriente, sur de la India, del 10 al 50%.

La costumbre de los matrimonios consanguíneos en el pasado sustentaba a la mujer ya la familia. Sin embargo, esto se refleja en la frecuencia de nacimiento de niños con enfermedades recesivas. Para padres no emparentados, el riesgo general de muerte fetal, mortalidad infantil y de niños, o malformaciones congénitas graves es de aproximadamente el 2,5 %, el riesgo de retraso mental es otro 3 %. En total, estos riesgos se duplican aproximadamente para los hijos de parejas casadas: primos. Si la mortalidad infantil en la región es alta, entonces este efecto es apenas perceptible, y si es baja, entonces se hace evidente el efecto de la consanguinidad en forma de malformaciones congénitas y enfermedades crónicas incapacitantes.

En poblaciones con alta incidencia de alguna enfermedad en las que se realiza el diagnóstico de portación, es posible rechazo de los matrimonios de portadores heterocigóticos.

Para las mujeres después de los 35 años, la probabilidad de tener un hijo con enfermedades cromosómicas aumenta significativamente (consulte el Capítulo 5), para los hombres, con enfermedades genéticas (Tabla 11.4).

Tabla 11.4. Edad media de los padres al nacer de niños con trastornos autosómicos dominantes (casos esporádicos)

La diferencia en la edad de los padres de los probandos y los padres de la muestra control es de 5 años en promedio. Las razones de este fenómeno no están claras, pero se debe tener en cuenta para la prevención de enfermedades hereditarias.

De este modo, fin de la maternidad antes de los 35 años e incluso antes es uno de los factores en la prevención de enfermedades hereditarias. Al planificar el nacimiento de 2-3 niños, este período es suficiente para la mayoría de las familias.

protección del medio ambiente

La variabilidad hereditaria humana se repone constantemente con nuevas mutaciones. Las mutaciones espontáneas de reciente aparición generalmente determinan hasta el 20% de toda la patología hereditaria. Para algunas formas dominantes severas, las nuevas mutaciones son responsables del 90% o más de las enfermedades hereditarias. En realidad, las enfermedades hereditarias causadas por mutaciones emergentes no se pueden predecir. Estos son eventos aleatorios, raros para cada gen.

Hasta el momento, no existen requisitos previos para intervenir en el proceso de mutagénesis espontánea en humanos, aunque estudios intensivos de antimutagénesis y antiteratogénesis pueden conducir a la creación de nuevos métodos para la prevención de enfermedades hereditarias y malformaciones congénitas.

Junto con la mutagénesis espontánea, la mutagénesis inducida (radiación, química, biológica) es posible en humanos. La naturaleza universal de la mutagénesis inducida en todos los niveles de organización de la herencia para todos los seres vivos está fuera de toda duda. Naturalmente, la mutagénesis inducida puede servir como una fuente adicional de enfermedades hereditarias. Desde el punto de vista de la prevención de enfermedades hereditarias, debe excluirse por completo.

Debe enfatizarse que el proceso de mutación inducida es peligroso no tanto para el pronóstico individual como para el poblacional. De ahí se sigue que exclusión de factores mutagénicos del entorno humano es un método de prevención de la población de enfermedades hereditarias.

Se han desarrollado métodos para probar la mutagenicidad de los factores externos, que pueden introducirse en las reglamentaciones higiénicas para la protección del medio ambiente. Esta pregunta es muy importante, porque los efectos mutagénicos de los factores ambientales no se manifiestan en la población expuesta, sino en la descendencia en varias generaciones.

La protección del medio ambiente humano también incluye una excepción de ella factores que causan reacciones patológicas ecogenéticas

ciones. Por ejemplo, para individuos con xeroderma pigmentosa (homocigotos), se debe excluir el contacto con rayos ultravioleta, para individuos con deficiencia de inhibidor de proteasa, con polvo, para portadores de la mutación del gen de la porfirina, con barbitúricos, etc.

CONSEJERÍA MÉDICA GENÉTICA

Provisiones generales

El asesoramiento genético médico, un tipo especializado de atención médica, es el método más común para prevenir enfermedades hereditarias.

Su esencia radica en determinar el pronóstico para el nacimiento de un niño con una patología hereditaria a partir de un diagnóstico actualizado, explicando la probabilidad de este evento a los consejeros y ayudando a la familia a decidir sobre la futura maternidad.

Allá por finales de los años 20 del siglo XX. S. N. Davidenkov fue el primero en el mundo en organizar una consulta genética médica en el Instituto de Prevención Neuropsiquiátrica. Formuló claramente las tareas y métodos del asesoramiento genético médico. Sin embargo, el desarrollo de esta área de la prevención y la genética humana en su conjunto se frenó en la década de los 30 en casi todos los países desarrollados. Esto se debió a que en la Alemania nazi utilizaron conceptos genéticos para justificar el genocidio e introdujeron la esterilización forzada como método de "curación de la raza". La esterilización eugenésica se ha practicado ampliamente en los EE. UU., Dinamarca, Suecia y otros países. En gran parte en relación con la eugenesia, así como por razones políticas, el Instituto Medicogenético se cerró en Moscú (1936).

Si bien en Estados Unidos las consultas (oficinas) de genética médica comenzaron a organizarse ya en la década de los 40, el desarrollo realmente intenso de dicha asistencia en diferentes paises(incluso en Rusia y Alemania) comenzó en los años 60-70. En ese momento, hubo un gran avance en el estudio de la patología cromosómica y las enfermedades metabólicas hereditarias.

Término "consulta médica genética" define dos conceptos: una opinión médica de un genetista y una institución de salud especializada (tanto independientes como asociadas).

Indicaciones para el consejo genético médico:

La presencia de una enfermedad hereditaria establecida o sospechada en la familia;

El nacimiento de un niño con una malformación congénita;

Retraso en el desarrollo mental o físico del niño;

Abortos espontáneos repetidos, abortos espontáneos, mortinatos;

Alto riesgo de patología fetal según los resultados del cribado bioquímico de proteínas séricas marcadoras de una mujer embarazada;

La presencia de marcadores ecográficos de una enfermedad hereditaria en el feto;

La edad de la mujer embarazada es de 35 años o más;

matrimonios estrechamente relacionados;

Exposición a teratógenos en los primeros 3 meses de embarazo.

En principio, es deseable que toda pareja se someta a un consejo médico genético antes de planificar un embarazo (en forma prospectiva) y, por supuesto, es necesario después del nacimiento de un hijo enfermo (en forma retrospectiva).

Funciones de un genetista

El genetista realiza dos funciones principales. Primero, con la ayuda de otros especialistas "estrechos" hace un diagnóstico, uso de métodos genéticos especiales en el diagnóstico diferencial; segundo, el determina el pronóstico de salud futuro (o ya nacido) descendencia. El médico siempre enfrenta problemas médicos, genéticos y deontológicos; en las distintas etapas de la consejería predomina uno u otro.

La consulta médica genética comprende 4 etapas: diagnóstico, pronóstico, conclusión, consejo. La comunicación entre un genetista y la familia del paciente debe ser de confianza y cordial.

Diagnóstico

El asesoramiento siempre comienza con una aclaración del diagnóstico de una enfermedad hereditaria, ya que un diagnóstico preciso sigue siendo un requisito previo necesario para cualquier consulta. Antes de derivar a un paciente a una consulta genética médica, el médico tratante debe, utilizando los métodos disponibles para él, aclarar el diagnóstico tanto como sea posible y determinar el propósito de la consulta. Si es necesario aplicar adicionalmente métodos genealógicos, citogenéticos, bioquímicos y otros métodos genéticos especiales (por ejemplo, para determinar la vinculación de genes o usar métodos de genética molecular, etc.), entonces se remite al paciente a una consulta genética médica,

y el genetista ayuda al médico tratante a establecer el diagnóstico. En este caso, puede ser necesario derivar al paciente oa sus familiares para un examen adicional. Por su parte, un genetista puede asignar a otros especialistas (neurpatólogo, endocrinólogo, ortopedista, oftalmólogo, etc.) una tarea específica: reconocer los síntomas de una sospecha de enfermedad hereditaria en un paciente o sus familiares. El genetista mismo no puede tener tal conocimiento universal para proporcionar completamente diagnostico clinico varios miles de enfermedades hereditarias.

En la primera etapa del asesoramiento, un genetista se enfrenta a muchas tareas puramente genéticas (heterogeneidad genética de una enfermedad, mutación heredada o de nueva aparición, condicionalidad ambiental o genética de una determinada enfermedad congénita, etc.).

El diagnóstico se aclara en una consulta médica genética mediante análisis genético. Para este propósito, un genetista utiliza métodos clínicos genealógicos, citogenéticos y genéticos moleculares, así como análisis de ligamiento de genes, métodos de genética de células somáticas. De los métodos no genéticos, los bioquímicos, inmunológicos y otros métodos paraclínicos son ampliamente utilizados para ayudar a establecer un diagnóstico preciso.

Método clínico y genealógico sujeto a una cuidadosa colección de pedigrí da determinadas informaciones para el diagnóstico de una enfermedad hereditaria. El método clínico y genealógico nos permite describir la primera forma nueva de la enfermedad encontrada. Si el tipo de herencia está claramente rastreado en el árbol genealógico, entonces el asesoramiento es posible incluso con un diagnóstico indeterminado (las características del uso del método clínico y genealógico y sus capacidades de resolución se analizan anteriormente). En la consulta de genética médica, este método se utiliza en todos los casos sin excepción.

estudio citogenético, como lo demuestra la experiencia de muchas consultas, se utiliza en al menos el 10% de los casos. Esto se debe a la necesidad de un pronóstico para la descendencia con un diagnóstico establecido de enfermedad cromosómica y la necesidad de aclarar el diagnóstico en casos poco claros con malformaciones congénitas. Estos problemas se encuentran a menudo en la práctica de la consejería. Como regla general, no solo se examinan los probandos, sino también los padres.

Métodos bioquímicos, inmunológicos y otros paraclínicos no son específicos del asesoramiento genético, pero son tan utilizados como en el diagnóstico de enfermedades no hereditarias. En las enfermedades hereditarias, a menudo se utilizan las mismas pruebas no solo para el paciente, sino también para otros miembros de la familia (compilando un "pedigrí" bioquímico o inmunológico).

En el proceso de asesoramiento genético, a menudo existe la necesidad de un examen paraclínico adicional. En tales casos, el paciente o sus familiares son enviados a las instituciones especializadas correspondientes.

En última instancia, en una consulta médica genética, el diagnóstico se aclara mediante el análisis genético de toda la información recibida, incluidos (si es necesario) datos sobre la vinculación de genes o los resultados de un estudio de células cultivadas. Un genetista debe ser un especialista altamente calificado en varios campos de la genética médica.

Pronóstico para la descendencia

Una vez que se aclara el diagnóstico, se determina el pronóstico para la descendencia. Un genetista formula un problema genético, cuya solución se basa en cálculos teóricos utilizando los métodos de análisis genético y estadísticas de variación, o en datos empíricos (tablas de riesgo empírico). Está claro que la formación habitual de un médico generalista no permite matizar tal pronóstico. El error de un médico con un pronóstico incorrecto para una familia puede ser fatal: un niño gravemente enfermo nacerá de nuevo o la familia se negará ilegalmente a tener hijos.

Si se utiliza el diagnóstico prenatal, no se requiere la solución del problema genético. En tales casos, no se predice el nacimiento de un niño con la enfermedad, pero la enfermedad se diagnostica en el feto.

Conclusión del consejo genético médico y consejos a los padres

Se puede combinar la celebración del asesoramiento médico genético y el asesoramiento a los padres. La conclusión de un genetista debe ser escrita, porque los familiares pueden volver a pensar en la situación. Junto a esto, es necesario explicar verbalmente el significado del riesgo genético de forma accesible y ayudar a la familia a tomar una decisión.

Las etapas finales de la consejería requieren la atención más cercana. No importa cómo se mejoren los métodos de cálculo del riesgo (empíricos o teóricos), no importa cuán plenamente se introduzcan los logros de la genética médica en el trabajo de las consultas, el asesoramiento será ineficaz si los pacientes malinterpretan la explicación de un genetista. También ayuda el contacto con un médico de familia en el que los cónyuges confíen, por lo que es muy importante la coordinación de las acciones del médico de familia (de cabecera) y del genetista. Por ejemplo, aunque el feto sea diagnosticado en el período prenatal, no todas las mujeres deciden interrumpir el embarazo. Con enfermedades cromosómicas graves (trisomía 13, 18, 21), el 83% de las mujeres interrumpen el embarazo, con defectos del tubo neural - 76%, con síndrome de Turner - 70%, con otras formas de anomalías cromosómicas - 30%.

Para lograr el objetivo de la consejería, al hablar con los pacientes, se debe tener en cuenta su nivel de educación, la situación socioeconómica de la familia, la estructura de la personalidad y la relación de los cónyuges. Muchos pacientes no están preparados para percibir información sobre enfermedades hereditarias y patrones genéticos. Algunos tienden a sentirse culpables por la desgracia que les ha ocurrido y padecen complejo de inferioridad, otros confían bastante en serio en los relatos de conocidos, otros acuden a la consulta con peticiones o expectativas poco realistas, por el hecho de que desconocían incorrectamente las posibilidades. de asesoramiento genético (incluso a veces por parte de los médicos tratantes). Debe tenerse en cuenta que casi todos los cónyuges que reciben asesoramiento desean tener un hijo (de lo contrario, no habrían buscado asesoramiento). Esto aumenta significativamente la responsabilidad profesional tanto del médico tratante como del genetista. Cada palabra inexacta puede interpretarse en la dirección en la que se establecen los cónyuges. Si los cónyuges tienen mucho miedo de tener un hijo enfermo y quieren dar a luz a uno sano, cada frase descuidada del médico sobre el peligro aumenta el miedo, aunque en realidad el riesgo puede ser pequeño. Por el contrario, el deseo de tener un hijo es tan fuerte que incluso con alto riesgo, los cónyuges deciden tener hijos, porque el médico dijo sobre alguna probabilidad de nacimiento. niño sano.

La declaración de riesgos debe adaptarse individualmente a cada caso. En algunos casos, deberíamos hablar de un 25% de probabilidad de tener un hijo enfermo, en otros, de un 75% de probabilidad de tener un hijo sano. Sin embargo, uno siempre debe convencer al paciente

en la distribución aleatoria de los factores hereditarios con el fin de eliminar el sentimiento de culpa por el nacimiento de un niño enfermo. A veces este sentimiento es muy fuerte.

Es aconsejable enviar a los cónyuges a asesoramiento genético médico no antes de 3 a 6 meses después de que se establezca el diagnóstico de una enfermedad hereditaria, ya que durante este período tiene lugar la adaptación a la situación en la familia y antes se percibe cualquier información sobre futuros hijos. mal.

Las tácticas de un genetista para ayudar a los pacientes a tomar decisiones no se han determinado finalmente. Por supuesto, depende de la situación específica. Aunque la decisión la toman los propios pacientes, el papel del médico en la toma de decisiones para la familia puede ser activo o limitarse a explicar el significado del riesgo. En nuestra opinión, un genetista y un médico de cabecera (sobre todo médico de familia) deberían asesorar en la toma de una decisión, ya que con el nivel de conocimiento actual en el campo de la genética entre la población, es difícil que quienes consultan tomen una decisión. decisión adecuada por su cuenta.

Las tareas médicas de asesoramiento son más fáciles de resolver que los problemas sociales y éticos. Por ejemplo, con la misma enfermedad, con la misma probabilidad de tener un hijo enfermo, diferentes situaciones familiares (riqueza, relaciones entre los cónyuges, etc.) requieren diferentes enfoques para explicar el riesgo. En cualquier caso, la decisión de tener hijos queda en manos de la familia.

Cuestiones organizativas

Al organizar las consultas de genética médica como subdivisiones estructurales, es necesario apoyarse en el sistema de salud que se ha desarrollado en el país y tener en cuenta el grado de desarrollo de la medicina en general, incluido el nivel de conocimiento de la genética entre los médicos. Las consultas funcionan como un eslabón en el sistema existente de atención médica a la población.

En la mayoría de los países extranjeros con atención médica desarrollada, el sistema de asesoramiento es de 3 pasos: en casos simples, el médico de familia determina el pronóstico para la descendencia; más casos dificiles llegar a un médico genetista que trabaje en un gran centro médico; el asesoramiento en situaciones genéticas complejas se realiza en consultas genéticas especiales. Para implementar este sistema generalmente efectivo, es necesario que cada médico de familia o médico tratante tenga un buen conocimiento

la genética clínica, y la organización de la atención médica a la población debe ser adecuada.

Las consultas médico-genéticas como unidades estructurales de las instituciones médicas pueden ser tanto generales como especializadas.

probandos recurriendo a consulta general según el principio nosológico, tienen una patología muy diferente. Dado que el trabajo de esclarecimiento del diagnóstico en la consulta ocupa un lugar amplio, el perfil diverso de las enfermedades de los probandos hace necesario examinar tanto a los probandos como a los familiares. En este sentido, es recomendable crear consultas genéticas sobre la base de grandes instituciones médicas multidisciplinarias de subordinación republicana o regional. El paciente y sus familiares en este caso pueden recibir asesoramiento de especialistas y, si es necesario, ser hospitalizados. Además, la consulta debe poder enviar para un examen especializado (tomografía, perfil hormonal, etc.) a otras instituciones, si el hospital en el que opera la consulta no tiene tales capacidades. El estrecho contacto con otros departamentos y su correcta subordinación es un principio importante de la consulta genética médica general.

Consultas médicas genéticas especializadas se puede organizar en grandes hospitales especializados, en los que un genetista adquiere experiencia en consultas sobre enfermedades hereditarias de un perfil. En casos difíciles, las consultas generales pueden derivar a los pacientes a una consulta especializada.

Dos consultas, general y especializada, pueden funcionar en paralelo, pero de forma independiente.

El personal de consulta general debe incluir genetistas, citogenéticos y bioquímicos-genéticos. Un genetista que realiza la recepción de la población debe tener una formación genética integral, ya que tiene que resolver una gran variedad de problemas genéticos. El objeto de estudio del genetista es la familia, y el probando es sólo la persona de partida en este estudio. Cualquier consulta requiere la recopilación de información sobre familiares y, a veces, su examen. La conclusión de un genetista sobre el riesgo repetido de la enfermedad está destinada directamente a la familia que solicitó ayuda, por lo que el significado de la conclusión debe explicarse de forma accesible.

(a menudo varios miembros de la familia). Todo esto lleva mucho más tiempo que la recepción del paciente por cualquier otro especialista. Se tarda de 1 a 1,5 horas para el examen inicial del probando y sus padres, así como para la recopilación de antecedentes familiares. Así, un genetista no puede ver más de 5 familias durante un día de trabajo.

De todos los estudios especiales, la mayor necesidad surge de análisis citogenéticos (promedio de 1 estudio por 1 familia). La gran necesidad del uso del método citogenético se debe a la derivación al consejo médico genético, principalmente de pacientes con patología cromosómica, malformaciones congénitas y patología obstétrica. En este caso, por regla general, no se examina a 1 persona, sino a 2 o 3.

Se necesitan estudios bioquímicos en aproximadamente el 10% de los pacientes que consultan. Este es un número bastante alto. Sin embargo, con una amplia variedad de enfermedades metabólicas hereditarias reutilizar los mismos métodos bioquímicos en consulta es muy raro. En las grandes ciudades es conveniente crear laboratorios bioquímicos especializados con amplias posibilidades metodológicas para el examen de pacientes con diversos trastornos metabólicos.

Así, el asesoramiento genético como subdivisión estructural es un eslabón del servicio del policlínico, compuesto por un consultorio de genetista, una sala de procedimientos (toma de muestras de sangre) y un laboratorio para estudios citogenéticos y bioquímicos de tamizaje. Se realizan estudios clínicos, paraclínicos, genéticos moleculares, bioquímicos, inmunológicos y otros en laboratorios especializados e instituciones médicas, a las que se adscribe la consulta. Tales consultas en hospitales no excluyen la organización de centros genéticos médicos altamente especializados con todos los departamentos necesarios.

Análisis de las derivaciones al consejo genético médico

Hasta ahora, solo un reducido número de familias (apenas más del 10%) que necesitan el consejo de un genetista buscan ayuda tan especializada. Al mismo tiempo, más del 50% de la dirección

nyh en consulta de personas tienen indicaciones incorrectas para su realización. Esta discrepancia está asociada con el nivel insuficiente de conocimiento genético médico entre los médicos y el público y con la comprensión insuficiente por parte de los organizadores de la salud de la importancia del asesoramiento genético médico como método para prevenir enfermedades hereditarias.

Dado que el conductor principal de la idea del asesoramiento genético médico es un médico general, la remisión a dicha consulta depende de su conocimiento y comprensión de las tareas de las consultas. El conocimiento de la población sobre los problemas de las enfermedades hereditarias también incide en la apelación al consejo médico genético. Sin embargo, la validez de las apelaciones depende enteramente de la competencia del médico.

La proporción de pacientes derivados por médicos y autorreferidos a la consulta fluctúa mucho. En varias consultas, la proporción de quienes solicitaron por su cuenta osciló entre el 10 y el 80%. Depende de quién (los médicos o el público) fue el objetivo de la propaganda, lo que determina en gran medida la validez de las apelaciones, es decir. Diagnóstico certero y correctas indicaciones de consulta.

La distribución de quienes solicitaron consulta por grupos de enfermedades debe corresponder a la frecuencia relativa de tales enfermedades en las poblaciones humanas. Sin embargo, el análisis de las referencias nosológicas en consultas de diferentes países muestra desviaciones de la distribución teóricamente esperada.

En la mayoría de los casos, las familias con niños con enfermedades cromosómicas, malformaciones congénitas y enfermedades neuropsiquiátricas acuden a las consultas.

Las características sociales de los pacientes en distintas consultas son del mismo tipo. La mayoría de los pacientes son universitarios y acomodados. Los motivos para buscar asesoramiento son el deseo de tener un hijo sano (alrededor del 90% de los encuestados) y el deseo de curar a un hijo enfermo (alrededor del 10% de los casos). En el 50% de las familias existen relaciones conflictivas entre los cónyuges.

La eficacia de las consultas de genética médica

El objetivo del asesoramiento genético en el sentido de la población general es reducir la carga de la herencia patológica, y el objetivo de una consulta separada es ayudar a la familia a adoptar

la decisión correcta sobre la planificación familiar, el tratamiento y el pronóstico de salud del paciente. En consecuencia, el criterio de eficacia del asesoramiento genético médico en un sentido amplio es el cambio en la frecuencia de los genes patológicos, y el resultado del trabajo de una consulta separada es un cambio en el comportamiento de los cónyuges que recurren al asesoramiento sobre la maternidad.

Con la introducción generalizada del asesoramiento genético médico, es posible lograr cierta reducción en la frecuencia de enfermedades hereditarias, así como una disminución en la mortalidad (especialmente para los niños). Los cálculos muestran que de cada 100 familias consultadas, 3-5 no tienen hijos enfermos (sin consulta, habrían nacido), a pesar de que el 25-30% de los consultados no siguen los consejos de un genetista. Si los médicos tratantes (o de familia) ayudaran a los cónyuges a seguir dichas recomendaciones, la eficacia del asesoramiento genético médico sería aún mayor.

Los efectos poblacionales del consejo genético médico se expresan en un cambio en la frecuencia de alelos patológicos. Este indicador cambiará poco, porque la principal contribución a la frecuencia de genes en las poblaciones la realizan los portadores heterocigóticos, y su frecuencia como resultado del asesoramiento prácticamente no cambiará. Si los aconsejados siguen el consejo de un genetista, solo disminuirá el número de portadores homocigóticos. La reducción de la frecuencia de enfermedades severas dominantes en las poblaciones como consecuencia del consejo genético no será significativa, ya que el 80-90% de ellas son consecuencia de nuevas mutaciones.

Se deben organizar gabinetes de asesoramiento genético médico en todos los hospitales regionales y de las grandes ciudades. El volumen de asesoramiento genético médico, por supuesto, depende del nivel de atención médica en el país.

Con la asistencia sanitaria desarrollada, las necesidades reales de asesoramiento genético médico son bastante grandes. Por ejemplo, todas las familias donde nacieron niños con patologías congénitas y hereditarias (alrededor del 5% de ellas) requieren asistencia médica genética. En consecuencia, en Rusia, con un número estimado de 1.500.000 nacimientos por año, habrá 75.000 familias de este tipo.Las mujeres mayores de 35 años que deciden tener un bebé necesitan asesoramiento médico genético. Más de 70.000 mujeres mayores de 35 años dan a luz en Rusia cada año. Otras estimaciones de consultas por formas tempranas de enfermedad cardiovascular

Las enfermedades, el cáncer, las enfermedades nerviosas, mentales y otras muestran que cada 5-10 familias necesitan asesoramiento genético médico general o especializado.

DIAGNÓSTICO PRENATAL

Asuntos Generales

El término "diagnóstico prenatal" se refiere a la totalidad de todos los métodos de examen del estado del embrión o feto, destinados a identificar malformaciones congénitas, enfermedades hereditarias y cualquier otra forma (infecciosa, traumática) de enfermedades que se desarrollan en el útero. El propósito de tales diagnósticos es prevenir el nacimiento de niños con enfermedades congénitas y hereditarias. El diagnóstico prenatal como dirección científica y práctica surgió en los años 70 del siglo pasado y progresó rápidamente, basado en los éxitos de las disciplinas genéticas y clínicas. El número de procedimientos de diagnóstico prenatal asciende actualmente a decenas de millones al año.

El diagnóstico prenatal de enfermedades hereditarias es un área médica compleja y de rápido desarrollo que utiliza técnicas quirúrgicas y de ultrasonido (biopsia de corion, amnio y cordocentesis, biopsia de piel y músculo fetal) y métodos de laboratorio (citogenéticos, bioquímicos, genéticos moleculares) .

La preocupación de la familia por la salud del feto (ya veces una preocupación irrazonable) requiere no solo una evaluación de los factores de riesgo genéticos y ambientales para el resultado del embarazo (asesoramiento genético médico), sino también el uso de métodos de diagnóstico prenatal.

Al organizar y desarrollar un sistema de diagnóstico prenatal, se deben cumplir las siguientes condiciones.

Los médicos, al determinar las indicaciones para la investigación, deben ser conscientes de la probabilidad de diagnósticos falsos positivos y falsos negativos o, en otras palabras, las limitaciones del método.

El diagnóstico prenatal debe incluir dos etapas:

La primera etapa es la identificación y selección de mujeres (más precisamente, familias) con un mayor riesgo de un resultado genéticamente desfavorable del embarazo durante el asesoramiento médico genético.

vaniya o examen primario de mujeres embarazadas, incluido el uso de métodos de diagnóstico de detección; la segunda etapa es un diagnóstico prenatal esclarecedor. Cualquier método para aclarar el diagnóstico (invasivo o no invasivo, de laboratorio, costoso, laborioso) se usa solo en mujeres con factores de riesgo.

Los especialistas en diagnóstico prenatal (ginecólogo-obstetra, genetista, genetista de laboratorio) no deben conocer las limitaciones diagnósticas del método en general, pero sí específicamente en su laboratorio (tecnología de ultrasonido, posibilidad de tomar muestras de tejidos y células del feto, etc. ). Debe tenerse en cuenta que los diagnósticos de laboratorio apropiados pueden no estar disponibles o ser limitados.

Los especialistas deben apegarse estrictamente a las normas para determinar indicaciones y realizar procedimientos y pruebas de laboratorio, realizar un control de calidad permanente del trabajo, así como contar con estadísticas sobre resultados de embarazos y discrepancias en diagnósticos (control posaborto o posparto).

La importancia de observar todas las condiciones anteriores está asociada no solo a consideraciones médicas, sino también deontológicas: todas estas cuestiones se exacerban en la familia en previsión de un hijo.

Métodos El diagnóstico prenatal se divide en indirecto y directo.

Métodos indirectos- examen obstétrico-ginecológico, serológico, así como el análisis de marcadores embrionarios específicos. Los marcadores enumerados forman la esencia del llamado tamizado. métodos de laboratorio.

Métodos directos- examen no invasivo o invasivo del feto. La investigación no invasiva se limita prácticamente a la ecografía, aunque en casos excepcionales se utilizan rayos X, etc.. Los métodos invasivos incluyen corion y placentobiopsia, amnio y cordocentesis, biopsia de tejidos fetales.

Para cada método existen indicaciones y contraindicaciones, que permiten posibilidades y complicaciones. La elección del método y todas las tácticas de diagnóstico prenatal deben individualizarse estrictamente de acuerdo con la situación específica en la familia y la condición de la mujer embarazada.

Cribado de gestantes basado en la determinación de marcadores bioquímicos (métodos de cribado)

Dichos métodos permiten identificar a las mujeres que tienen un mayor riesgo de tener un hijo con una enfermedad hereditaria o congénita. Los métodos deben estar disponibles para una aplicación amplia y económica.

Por supuesto, el asesoramiento genético de las familias las evalúa para el diagnóstico prenatal. La mejor opción El cribado para la prevención de la patología hereditaria mediante el diagnóstico prenatal sería el asesoramiento médico genético con un análisis genealógico de todas las familias que planean tener hijos. En este caso, aparentemente, alrededor del 10% de las mujeres necesitarían un examen más profundo. Durante el asesoramiento genético médico, las mujeres son derivadas para el diagnóstico prenatal de acuerdo con las siguientes indicaciones:

Mayores de 35 años (hombres mayores de 45 años);

La presencia en la familia o en la población de una enfermedad hereditaria detectada prenatalmente;

Antecedentes obstétricos adversos (abortos espontáneos repetidos o nacimiento de un niño con malformaciones congénitas);

Diabetes;

Epilepsia;

Infecciones en una mujer embarazada;

terapia de drogas;

Contactos con factores teratogénicos.

Los métodos de cribado que determinan la necesidad de un diagnóstico prenatal invasivo incluyen la ecografía fetal y la determinación de sustancias en el suero sanguíneo de una mujer embarazada, denominadas marcadores séricos maternos:

concentraciones de AFP;

nivel de HCG;

El nivel de estriol no unido;

PAPP-A.

α -fetoproteína produce el saco vitelino y el hígado del feto. Esta proteína se excreta en la orina al líquido amniótico, desde donde pasa a la sangre de la mujer embarazada a través de las membranas fetales y la placenta. Su contenido cambia durante el embarazo. Cada laboratorio debe establecer estándares en términos de contenido medio.

proteína para cada semana de embarazo, porque las concentraciones de AFP fluctúan entre representantes de diferentes razas y en diferentes áreas geográficas, y la distribución de concentraciones no sigue la ley de distribución normal. Desviación del nivel promedio (normal) del indicador (indicado en unidades IOM - múltiplos de la mediana) se estima por la relación entre la cantidad de AFP en la sangre de una mujer en particular y el valor promedio (mediana) del contenido de esta proteína en muchas mujeres con el mismo período de embarazo normal. Este método le permite sospechar defectos congénitos del tubo neural y la pared abdominal. Con tal patología, la concentración de AFP en el suero sanguíneo de una mujer embarazada en el segundo trimestre es significativamente más alta de lo normal (Fig. 11.1). También se registra un aumento en el nivel de AFP en gastrosquisis, onfalocele y anomalías renales.

Debido a que las anomalías del tubo neural son varias veces más comunes que el promedio en algunas poblaciones, es necesario determinar los niveles de AFP en todas las mujeres embarazadas de estas poblaciones. Una indicación para este estudio es también un árbol genealógico cargado, es decir, la presencia en ella de un paciente con anomalía del tubo neural dentro del III grado de parentesco en ambas líneas de cónyuges.

La concentración de AFP se reduce desde la semana 15 a la 18 del embarazo en la sangre de mujeres que tienen un feto con enfermedad de Down (fig. 11.2) u otras enfermedades cromosómicas.

Arroz. 11.1 La concentración (a lo largo de la abscisa) de α-fetoproteína (AFP) en el suero sanguíneo de una mujer embarazada durante el parto de un feto normal y un feto con un defecto congénito del tubo neural: 1 - no afectado; 2 - abierto espina bífida; 3 - anencefalia

Arroz. 11.2. La concentración (a lo largo de la abscisa) de α-fetoproteína (AFP) en el suero sanguíneo de una mujer embarazada durante el parto de un feto con síndrome de Down: 1 - Síndrome de Down; 2 - no afectado

El mecanismo de esta asociación no está claro, pero su existencia no está en duda. Tal encuesta de mujeres embarazadas puede detectar hasta el 20% de los casos de enfermedad de Down.

No existen contraindicaciones médicas para determinar la concentración de AFP. Una mujer con un nivel alterado de AFP se envía para un examen adicional. Si la concentración de proteína es elevada, para aclarar el diagnóstico de anomalía del tubo neural, se realiza una ecografía y se determina la concentración de AFP en el líquido amniótico. Si la concentración de proteínas es baja, se prescribe un estudio citogenético de las células (amniocitos o linfocitos) del feto.

Aumentar la efectividad del diagnóstico de cribado de la enfermedad de Down mediante el análisis de AFP permite determinar niveles séricos de hCG futura madre Normalmente, el contenido de hCG desciende a valores bajos después del primer trimestre del embarazo. En el 68% de las mujeres que tienen un feto con una enfermedad cromosómica, este indicador permanece elevado hasta el parto. La concentración mediana de hCG en el síndrome de Down aumenta 2 veces o más (fig. 11.3). Los resultados falsos positivos son raros.

Introducción al programa de detección por tamiz contenido de estriol no conjugado en el suero sanguíneo de una mujer embarazada amplía aún más las capacidades de diagnóstico del método, sin embargo, esto aumenta significativamente el número relativo de respuestas falsas positivas. La concentración de esta hormona es mucho menor.

Arroz. 11.3. La concentración (a lo largo de la abscisa) de gonadotropina coriónica humana (hCG) en el suero sanguíneo de una mujer embarazada cuando lleva un feto con síndrome de Down: 1 - no afectado; 2 - Síndrome de Down

Arroz. 11.4. La concentración (a lo largo de la abscisa) de estriol no conjugado en el suero sanguíneo de una mujer embarazada durante la gestación con un feto con síndrome de Down: 1 - Síndrome de Down; 2 - no afectado

cuando lleva un feto con enfermedad de Down (fig. 11.4).

Las mayores posibilidades de diagnóstico las proporciona una combinación de las tres pruebas descritas (fig. 11.5).

En los últimos años, se ha discutido activamente la posibilidad de utilizar algunos otros marcadores séricos maternos (por ejemplo, PAPP-A), cuyo cambio también se correlaciona estrechamente con la trisomía en el feto ya en el primer trimestre.

Los programas informáticos le permiten comparar los resultados y utilizar los indicadores obtenidos con un grado suficiente de fiabilidad. En el artículo del mismo nombre de T.K. Kashcheeva en CD.

Arroz. 11.5. Combinación de los resultados del diagnóstico bioquímico de detección de anomalías congénitas del tubo neural y síndrome de Down: abscisa - edad gestacional; a lo largo del eje y - concentración analítica; A - bajo riesgo; B - alto riesgo; NE - estriol no conjugado

Aunque no se pone en duda la posibilidad de una determinación prenatal no invasiva fiable de la patología o el sexo del feto mediante sangre periférica mediante enriquecimiento preliminar de células o ADN, debido al alto costo, el uso de estos métodos permanece dentro de los límites de investigación científica, véase el artículo de AV Lavrova "Células fetales y ADN fetal libre en sangre materna en diagnóstico prenatal no invasivo" en CD.

Los métodos no invasivos incluyen ultrasonido. La radio o radiografía se utilizó hace 20-30 años (e incluso entonces no muy ampliamente) en las etapas iniciales del diagnóstico prenatal. En los últimos años, el uso de la resonancia magnética para la obtención de imágenes fetales se ha vuelto gradualmente posible. A pesar de la alta resolución, el valor del método se reduce significativamente debido a la baja velocidad de formación de imágenes (segundos y decenas de segundos), lo que, debido a la movilidad del feto, puede conducir a resultados incorrectos.

El ultrasonido puede detectar tanto malformaciones congénitas como el estado funcional del feto, la placenta, el cordón umbilical, las membranas. El momento de la ecografía en Rusia está determinado por la orden del Ministerio de Salud. Estas son las semanas 10-13, 20-22 y 30-32 de embarazo. La ecografía también se puede utilizar para detectar el retraso del crecimiento embrionario o fetal desde la semana 6 a la 8 de embarazo.

El ultrasonido se puede utilizar tanto como método de tamizado como de clarificación. En algunos países, se realiza una ecografía a todas las mujeres embarazadas. Esto permite prevenir el nacimiento de 2-3 niños con malformaciones congénitas graves por cada 1000 recién nacidos, que es aproximadamente el 30% de todos los niños con dicha patología. Para un ultrasonido repetido detallado como un procedimiento de diagnóstico aclaratorio, se pueden distinguir las siguientes indicaciones:

Identificación de anomalías (marcadores de patología) o malformaciones del feto durante la ecografía de cribado;

Desajuste entre el tamaño del feto y la edad gestacional;

Nacimiento de un hijo anterior con malformaciones congénitas;

Enfermedades de la mujer (diabetes mellitus, epilepsia, alcoholismo, etc.), que aumentan el riesgo de tener un hijo con malformaciones congénitas;

Exposición a un factor teratogénico (radiación, químicos, infecciones) en las primeras 10 semanas de embarazo;

Malformaciones congénitas en uno de los cónyuges (o en parientes del grado de parentesco I-III en la línea de ambos cónyuges).

En la tabla se presenta una breve lista de malformaciones congénitas diagnosticadas por ecografía en aproximadamente el 80-90% de los casos. 11.5. La gama de defectos reconocidos por este método es bastante amplia. Todo médico debe tener esta información. Puede conocer las posibilidades del diagnóstico prenatal de las cardiopatías congénitas en el artículo del mismo nombre de I.M. Volkova et al. en CD

Tabla 11.5. Malformaciones congénitas diagnosticadas por ecografía

Fin de la tabla 11.5

métodos invasivos

Inicialmente, solo la fetoscopia pertenecía a los métodos invasivos. Ahora las células y tejidos del embrión, feto y órganos provisionales se obtienen por métodos invasivos en cualquier período de gestación. El desarrollo de métodos para tomar material fue estimulado por la aparición de métodos más avanzados para el diagnóstico de laboratorio de enfermedades hereditarias. Los métodos invasivos se están mejorando en varias direcciones: obtención más temprana de muestras para investigación, más amplia gama muestras, métodos de muestreo más seguros para la mujer embarazada y el feto.

A la fecha, en la práctica mundial existe suficiente experiencia (millones de examinados) en el uso de corion y placentobiopsia, obtención de líquido amniótico (amniocentesis), biopsia de tejidos fetales, extracción de sangre fetal (cordocentesis).

corion- Y placentobiopsia se utilizan para obtener una pequeña cantidad de vellosidades coriónicas o trozos de placenta en el período comprendido entre la semana 7 y la 16 del embarazo. El procedimiento se lleva a cabo por vía transabdominal o transcervical bajo control ecográfico (fig. 11.6, 11.7). No existe una diferencia fundamental entre las indicaciones para el uso de estos dos métodos de biopsia. La efectividad del procedimiento depende de qué método conoce mejor el especialista. Aunque la corionbiopsia es técnicamente sencilla, se requiere experiencia suficiente y mejora técnica continua. Buenos resultados los obtienen los obstetras que realizan al menos 200-400 corionbiopsias al año, los fracasos son del 1%. Sobre la base de una gran cantidad de material (varios millones de casos), se extrajeron conclusiones sobre las complicaciones después de la corionbiopsia. Después de la biopsia de corion transcervical, alrededor del 10-30% de las mujeres experimentan una ligera

Arroz. 11.6.Corion transabdominal o placentobiopsia

Arroz. 11.7.Corion transcervical o placentobiopsia

sangrado, muy raramente - infección uterina, después del método transabdominal, el 2,5% de las mujeres pueden tener una amenaza de aborto.

Una de las complicaciones de la corionbiopsia es el aborto espontáneo (aborto espontáneo). La pérdida total del feto después de la corionbiopsia promedia 2.5-3%, estas cifras también incluyen la frecuencia de abortos espontáneos. En realidad, la corionbiopsia induce, obviamente, no más del 2% de los casos de aborto.

No se observan alteraciones de la placenta, el crecimiento fetal, la aparición de malformaciones congénitas y un aumento de la mortalidad perinatal después de la corionbiopsia. Algunos centros notaron que la corionbiopsia temprana (hasta las 8 semanas de gestación) puede inducir amputaciones transversas congénitas de las extremidades, los llamados defectos de reducción. En este sentido (desde 1992) se recomienda la biopsia de corion después de la semana 8 de embarazo, y después de la semana 11 se realiza la placentobiopsia.

Las muestras del corion (vellosidades) se someten a estudios citogenéticos, genéticos moleculares y bioquímicos para identificar patologías hereditarias. Cuando se aspiran las vellosidades coriónicas, las células de la decidua del útero pueden ingresar al material, lo que puede conducir a errores de diagnóstico. Se cree que en el 4% de los casos, el diagnóstico de laboratorio de las biopsias de corion arroja resultados falsos positivos (por ejemplo, en el 1,5% de los análisis, se observa un mosaicismo cromosómico, que es un mosaicismo del corion y no del embrión) y, a veces ( aunque muy raramente) - resultados falsos negativos. La precisión de los análisis depende en gran medida de las calificaciones del asistente de laboratorio de genética.

Amniocentesis- punción de la vejiga fetal para obtener líquido amniótico con amniocitos en él. Utilizado para el diagnóstico prenatal desde principios de la década de 1970. Hemos acumulado una vasta experiencia en este procedimiento. La importancia diagnóstica del método está fuera de toda duda. Por lo general, el procedimiento se lleva a cabo en la semana 15-18 de embarazo, la amniocentesis temprana se realiza en la semana 12-15 de embarazo. El riesgo de complicaciones del embarazo con amniocentesis es menor que con corionbiopsia, según algunos autores, solo 0,2%. Por esta razón, muchos centros de diagnóstico prenatal prefieren hacer amniocentesis en lugar de corionbiopsia. En caso de un análisis fallido de las biopsias de corion, se repite el diagnóstico prenatal mediante amniocentesis.

La amniocentesis se realiza a través de la pared abdominal anterior (transabdominalmente) de una mujer bajo control ecográfico (fig. 11.8). La amniocentesis transcervical es posible pero rara vez se usa. De la cavidad amniótica extraer 3-30 ml de líquido.

Arroz. 11.8. Amniocentesis

Los estudios bioquímicos y virológicos del líquido amniótico propuestos anteriormente no son muy informativos para el diagnóstico prenatal.

De los parámetros bioquímicos del líquido, solo la concentración de AFP es significativa para el diagnóstico. El nivel de AFP aumenta significativamente en anomalías del tubo neural y defectos en la pared abdominal anterior.

Las células son el principal material de diagnóstico para la amniocentesis. Deben ser cultivadas (se tarda de 2 a 4 semanas) tanto para estudios citogenéticos como bioquímicos. Solo las variantes genéticas moleculares del diagnóstico por PCR no requieren cultivo celular.

cordocentesis- punción intrauterina de los vasos del cordón umbilical para obtener sangre fetal (fig. 11.9). Cordocentesis de tiempo - 18-22 semanas de embarazo. Las muestras de sangre se utilizan para diagnósticos citogenéticos (se cultivan linfocitos), genéticos moleculares y bioquímicos de enfermedades hereditarias.

Arroz. 11.9. cordocentesis

La cordocentesis se utiliza para el diagnóstico de enfermedades cromosómicas, enfermedades hereditarias de la sangre (hemoglobinopatías, coagu-

espátula, trombocitopenia), inmunodeficiencias, estado hematológico con sensibilización Rh, infecciones intrauterinas.

Según un estudio multicéntrico, la incidencia de complicaciones durante la cordocentesis en total en 16 centros rusos de diagnóstico prenatal no aumentó.

aumenta el 2%. El primer intento de obtención de material tiene éxito en el 80-97% de los casos. La ventaja de la cordocentesis sobre la amniocentesis es que la sangre es más conveniente para estudiar que las células del líquido amniótico. Los linfocitos se cultivan más rápido (2-3 días) y de forma más fiable que los amniocitos. Los métodos moleculares de cariotipado rápido en el diagnóstico prenatal se pueden encontrar en el CD en el artículo del mismo nombre de V.A. Timoshevsky e I.N. Lebedev.

Biopsia de tejido fetal como procedimiento diagnóstico se realiza en el II trimestre de gestación bajo control ecográfico.

Para el diagnóstico de enfermedades cutáneas hereditarias graves (ictiosis, epidermólisis), biopsia de piel fetal con examen patomorfológico (ya veces con microscopio electrónico) del material. Los criterios morfológicos de las enfermedades cutáneas hereditarias permiten establecer un diagnóstico preciso o rechazarlo con confianza.

Para el diagnóstico de la distrofia muscular de Duchenne en la etapa intrauterina, se ha desarrollado un método inmunofluorescente. Para ello, producen biopsia muscular fetal. La muestra de la biopsia se trata con anticuerpos monoclonales marcados contra la proteína distrofina, que no se sintetiza en los pacientes. El tratamiento fluorescente apropiado resalta la proteína. Al heredar un gen patológico, no hay luminiscencia. Esta técnica es un ejemplo de diagnóstico de una enfermedad hereditaria al nivel del producto génico primario. En el caso de la miopatía de Duchenne, este método da resultados más precisos que el diagnóstico genético molecular.

Conclusión

Un médico general necesita tener una idea acerca de los métodos de diagnóstico prenatal, sus capacidades y limitaciones, y las indicaciones para la remisión a la investigación. El momento específico de su implementación y la elección del método (y, a veces, métodos) lo determina el grupo (equipo) de diagnóstico prenatal (genetista, obstetra-ginecólogo y genetista de laboratorio), según el estado de salud de la mujer embarazada, el curso del embarazo, la preparación psicológica de la mujer para el procedimiento. El volumen y las posibilidades de prevención secundaria de enfermedades hereditarias mediante la eliminación de embriones y fetos tras el diagnóstico prenatal se resumen en la Tabla. 11.6-11.8.

Tabla 11.6.

Tabla 11.7. Características comparativas de los métodos de diagnóstico prenatal utilizando la técnica de muestreo transabdominal (según los materiales de la Organización Mundial de la Salud)

Fin de la tabla 11.7

Tabla 11.8. Indicaciones para el uso de diferentes métodos de diagnóstico prenatal invasivo

DIAGNÓSTICO PREIMPLANTACIÓN

Gracias al desarrollo de métodos de tecnologías de reproducción asistida [fertilización in vitro, inyección intracitoplasmática de espermatozoides en el ovocito (ICSI)], por un lado, y la mejora de los métodos de diagnóstico de laboratorio de enfermedades hereditarias, por otro lado, pre- El diagnóstico de implantación nació a finales de los años 90 del siglo pasado. material para

los diagnósticos previos a la implantación son cuerpos polares o blastómeros individuales obtenidos de blastocistos utilizando un micromanipulador.

Dicho diagnóstico se refiere a los métodos de prevención primaria de enfermedades hereditarias. Su ventaja radica en que ayuda a evitar abortos de repetición tras el diagnóstico prenatal de rutina en familias con alto riesgo de patología hereditaria.

El diagnóstico previo a la implantación es exitoso en las siguientes condiciones:

Obtención de un embrión en la etapa de desarrollo previa a la implantación (hasta 5-7 días después de la fertilización);

Disponibilidad de micrométodos de diagnóstico (analíticos) a nivel de una o varias células;

Técnica microquirúrgica (microbiopsia) para tomar el mínimo número de células sin dañar la vesícula germinal;

Precisas indicaciones médicas de la familia para el diagnóstico.

La obtención de embriones preimplantacionales es posible mediante lavado uterino no quirúrgico y fecundación in vitro.

Vía lavado madre es posible obtener un embrión aún no implantado dentro de las 90-130 horas posteriores a la fertilización. En ese momento, el embrión desciende de la trompa de Falopio al útero. Este procedimiento es indoloro y seguro. Ya se han probado los dispositivos apropiados (receptor, guía y catéter). El procedimiento no afecta los ciclos ováricos posteriores y no interfiere con futuros embarazos.

Después de reimplantar el embrión en el útero, se produce un embarazo normal en el 50% de los casos.

Fecundación in vitro e inyección intracitoplasmática de espermatozoides en el ovocito(ICSI) han demostrado su eficacia en la práctica obstétrica. Estos métodos se utilizan para superar varios tipos de infertilidad.

El procedimiento microquirúrgico para el aislamiento celular para el diagnóstico de laboratorio se lleva a cabo utilizando un micromanipulador (Fig. 11.10). Del embrión en la etapa de 8-16 células, se pueden separar 1-2 células. A veces el estudio se limita al cuerpo polar secundario (lleva el genoma del óvulo). retención de germen

en condiciones de congelación profunda (o el embrión continúa desarrollándose en condiciones artificiales) mientras se analiza la célula.

La replantación después de la congelación es posible durante cualquier otro ciclo ovárico.

Actualmente, el diagnóstico a nivel de una o varias células es factible en muchas enfermedades. Se realiza mediante PCR, anticuerpos monoclonales, ultramicro métodos analíticos. Ya ha habido informes de diagnósticos exitosos en la etapa previa a la implantación del síndrome de Marfan, distrofia miotónica, corea de Huntington, cáncer de colon pólipo familiar, fibrosis quística,

Gangliosidosis OM2 (enfermedad de Tay-Sachs), síndrome de Lesch-Nyhan, talasemia, atrofia muscular espinal, distrofia muscular de Duchenne, retraso mental con un cromosoma X frágil, fenilcetonuria.

Arroz. 11.10. Usando un micromanipulador, se extrae una célula (con un núcleo) de un embrión humano en la etapa de 12 células. Foto de video

Hasta la fecha se dispone de diagnóstico preimplantacional para unas 50 formas nosológicas de naturaleza monogénica y cromosómica.

Es de esperar que en los próximos años se amplíen las posibilidades metodológicas del diagnóstico preimplantacional tanto en el campo de la obtención de material diagnóstico como de métodos analíticos (cultivo de embriones preimplantacionales y sus blastómeros, micromanipulación, criopreservación).

El diagnóstico previo a la implantación es una dirección extremadamente importante en el sistema de nuevas tecnologías reproductivas porque, por razones desconocidas, la frecuencia de aneuploidía en embriones humanos, según investigadores rusos, es muy alta.

alto: 30-50% de embriones anormales al evaluar la aneuploidía de los cromosomas 13, 16, 18, 21, 22, X e Y. Puede encontrar más información sobre el diagnóstico preimplantacional en el artículo de A.V. Svetlakova et al. "Problemas y perspectivas del diagnóstico genético preimplantacional" en CD.

DIAGNÓSTICO PRECLÍNICO,

PROGRAMAS DE TAMIZAJE Y TRATAMIENTOS PREVENTIVOS

Idea cribado (cribado) Nació en Estados Unidos a principios del siglo XX. (examen de escolares, exámenes preventivos para la detección de tuberculosis, exámenes regulares de trabajadores, etc.). Estas técnicas han entrado con confianza en la práctica de la atención sanitaria mundial. El cribado implica un examen masivo y no selectivo, un enfoque preventivo y un diagnóstico en dos etapas (al menos).

Poner en pantalla(screening) se puede definir como la identificación de enfermedades no reconocidas a través de pruebas rápidas. Esto asegura la selección de personas con una probable enfermedad. Se vuelven a examinar utilizando métodos de diagnóstico aclaratorios, lo que permite rechazar el diagnóstico asumido en la primera etapa o confirmarlo.

La idea de un examen masivo de recién nacidos por una enfermedad hereditaria comenzó a probarse en los años 60 del siglo XX. Hasta la fecha, finalmente han tomado forma las principales disposiciones del diagnóstico masivo de enfermedades hereditarias en la etapa preclínica (criterios para la selección de enfermedades hereditarias para métodos de detección y diagnóstico).

Cribado masivo de recién nacidos para enfermedades hereditarias se lleva a cabo si:

Sin un tratamiento preventivo oportuno, reducen significativamente la viabilidad, conducen a la discapacidad y la necesidad de asistencia especial para el paciente;

Susceptible de diagnóstico bioquímico o genético molecular preciso en la etapa preclínica;

Susceptible de tratamiento preventivo eficaz;

Tienen una frecuencia de 1:10.000 o más. Solo en algunos países, con un equipo de investigación, tamizaje de recién nacidos

nyh se lleva a cabo para enfermedades que ocurren con una frecuencia de 1: 20 000-1: 40 000. Los métodos de diagnóstico de detección masiva de recién nacidos deben cumplir con los siguientes criterios.

Rentabilidad. Los métodos deben ser técnicamente simples y baratos en estudios masivos.

Valor diagnóstico. Prácticamente no debe haber resultados falsos negativos, y la proporción de verdaderos positivos y falsos positivos debe ser de al menos 1:5. Esto se puede llamar la sensibilidad y especificidad del método.

fiabilidad o reproducibilidad. Los resultados de la encuesta deben reproducirse igualmente en el trabajo de diferentes investigadores.

Disponibilidad material biológico. El método debe adaptarse al análisis de material biológico que se obtiene fácilmente en pequeñas cantidades, bien conservado (al menos durante varios días) y aceptable para su envío a un laboratorio centralizado.

El objetivo principal de los programas de detección masiva de recién nacidos para detectar enfermedades hereditarias es la detección temprana de la enfermedad en la etapa preclínica (presintomática) y la organización del tratamiento. El programa debe incluir los siguientes pasos:

Tomar material biológico para investigación de todos los recién nacidos y entregar el material al laboratorio de diagnóstico;

Diagnóstico de detección de laboratorio;

Clarificar el diagnóstico de todos los casos con resultados de detección positivos;

Tratamiento y examen clínico de pacientes con seguimiento del curso del tratamiento;

Asesoramiento médico genético de la familia.

Por lo tanto, los programas de detección masiva de enfermedades hereditarias susceptibles de tratamiento preventivo solo pueden establecerse en el marco de la atención médica federal o regional (incluida la ciudad). Esto requiere la organización de un vínculo especial en la estructura de la atención de la salud y costos económicos considerables, que a escala nacional se ven compensados ​​por una disminución en el número de personas con discapacidad desde la infancia. Numerosos estudios realizados en diferentes países han demostrado que la eficiencia económica de los programas de cribado (preservar la salud de las personas tratadas) otorga al estado un beneficio económico de 5 a 10 veces.

El primer programa para detectar fenilcetonuria en recién nacidos se estableció en los Estados Unidos hace unos 25 años. Desde entonces, también se han probado programas para más de 10 enfermedades metabólicas hereditarias en diferentes países. Como resultado, se elaboraron los criterios anteriores para el diagnóstico masivo de enfermedades hereditarias. En última instancia, los países con atención médica desarrollada comenzaron a realizar pruebas de detección masivas de recién nacidos solo para algunas enfermedades, cuyas características se presentan en la tabla. 11.9. Cabe señalar que estas recomendaciones son válidas para poblaciones caucásicas. Para otras razas, ya veces poblaciones, la frecuencia de estas enfermedades puede ser menor, y entonces no habrá indicaciones para su diagnóstico masivo.

Tabla 11.9. Características de las enfermedades para las que se realiza el cribado masivo de recién nacidos.

Desde 2006, en Rusia se realiza el tamizaje neonatal de cinco enfermedades hereditarias: síndrome adrenogenital, galactosemia, hipertiroidismo congénito, fibrosis quística, fenilcetonuria - con el objetivo de su detección temprana, tratamiento oportuno, prevención de discapacidad, desarrollo de consecuencias clinicas, reduciendo la mortalidad infantil.

Para el cribado neonatal se extraen muestras de sangre del talón de un recién nacido al 4º día de vida (en los nacidos a término) y al 7º día en los prematuros 3 horas después de la alimentación. La toma de muestras de sangre se lleva a cabo en formularios especiales de prueba de filtro, que son emitidos por una consulta médica genética.

instituciones de salud que brindan atención médica a las mujeres durante el parto. Los resultados, problemas y perspectivas del cribado neonatal se encuentran en el artículo del mismo nombre de L.P. Nazarenko et al. en CD

Fenilcetonuria

En Rusia, en las últimas décadas, un programa federal de detección basado en fluorometría Método cuantitativo determinación de fenilalanina en sangre. Diferentes países utilizan diferentes métodos. La esencia del diagnóstico de fenilcetonuria es cuantificar la concentración de fenilalanina en la sangre. La experiencia ha demostrado que los casos perdidos de fenilcetonuria no son errores en los métodos de laboratorio, sino el resultado de la deshonestidad o el descuido al tomar muestras de sangre en las maternidades.

En el caso de un resultado positivo de detección en niños, se lleva a cabo un diagnóstico bioquímico aclaratorio. Este es un procedimiento más complejo, a veces de varias etapas. En primer lugar, es necesario confirmar la hiperfenilalaninemia y, en segundo lugar, es necesario comprender su causa. Puede ser causada por fenilcetonuria típica (deficiencia de fenilalanina hidroxilasa), formas variantes o atípicas de esta enfermedad, hiperfenilalaninemia hereditaria (benigna) y otras formas de trastornos metabólicos.

Cuando se confirma el diagnóstico de fenilcetonuria, se transfiere al niño a una dieta artificial sin fenilalanina.

La tabla 11.10 enumera los nombres de fórmulas para alimentar a niños con fenilcetonuria.

Tabla 11.10. Fórmulas sin fenilalanina

Las vitaminas y las sales minerales se administran en forma de preparados farmacológicos. Con el tiempo, la dieta se amplía. Los niños mayores de 1 año toleran más fácilmente la fenilalanina de los alimentos. El tratamiento con una dieta se realiza bajo control bioquímico regular de la concentración de fenilalanina en sangre: 2 veces por semana en el 1er mes (generalmente un período de hospitalización), semanalmente hasta los 6 meses de edad, 2 veces por mes a la edad de 6 meses - 1 año y mensualmente a partir de entonces. Este control le permite determinar la idoneidad de la terapia.

Con el inicio oportuno del tratamiento con una dieta libre de fenilalanina en los primeros meses después del nacimiento, los niños homocigotos para el gen de deficiencia de fenilalanina hidroxilasa no muestran signos clínicos de retraso en el desarrollo mental o físico. A partir de la edad de 9 a 11 años, la dieta de estos pacientes se puede ampliar significativamente, pero permanecen bajo la supervisión de un genetista. Esto es especialmente cierto para las mujeres con fenilcetonuria, ya que durante el embarazo un nivel elevado de fenilalanina y sus derivados en el suero de una mujer es tóxico para un feto genéticamente sano. Esto requiere medidas preventivas especiales.

hipotiroidismo congénito

Bajo el nombre de "hipotiroidismo congénito" se entiende la suma de patologías hereditarias y no hereditarias: agenesia tiroidea, ectopia de la glándula tiroides, dishormonogénesis (enfermedades hereditarias), procesos autoinmunes. Las principales manifestaciones clínicas: retraso mental, un fuerte retraso en el crecimiento, hinchazón de la piel y con dishormonogénesis, el desarrollo de bocio. Para todas las formas de la enfermedad, el mismo programa de cribado masivo es aceptable, ya que los marcadores bioquímicos son una disminución de la tiroxina plasmática y un aumento de la hormona estimulante de la tiroides (TSH). La importancia diagnóstica del cribado se manifiesta plenamente en la determinación de ambos marcadores, pero por razones económicas suelen detenerse en la determinación de TSH.

Se utilizan métodos radioinmunes y de inmunoensayo enzimático (inmunofluorescente) para el diagnóstico de detección. Su sensibilidad y especificidad son casi iguales. El método ELISA es preferible por razones técnicas. La tiroxina y la TSH se determinan en muestras de sangre.

recién nacidos secados en papel de filtro especial (ver arriba).

En un resultado positivo el diagnóstico debe ser confirmado por un endocrinólogo en un entorno clínico y el resultado de un análisis de laboratorio de suero sanguíneo para tiroxina, TSH y otras hormonas.

La terapia de reemplazo con levotiroxina sódica (L-tiroxina ) debe iniciarse en niños con una prueba de detección positiva antes de que finalmente se confirme el diagnóstico. La efectividad de la terapia es bastante alta, pero el tratamiento iniciado después del segundo mes de vida es ineficaz, aunque a esta edad la enfermedad se manifiesta clínicamente solo en el 4% de los pacientes. Esto hace que el diagnóstico precoz sea especialmente importante.

Hiperplasia suprarrenal congénita

Esta forma clínica combina 9 trastornos hereditarios de procesos enzimáticos en tres vías metabólicas de esteroidogénesis interrelacionadas. La deficiencia más común de 21-hidroxilasa, sobre la base de la cual se han desarrollado los métodos de diagnóstico de detección en recién nacidos. Estos métodos revelan un marcador bioquímico de la enfermedad: un aumento en el contenido de 17-α-hidroxiprogesterona en la sangre. Se han desarrollado métodos de inmunoensayo enzimático y radioinmune para detectar claramente niveles elevados de 17-α-oxiprogesterona. La sensibilidad de ambos métodos es bastante alta, pero por razones técnicas, es preferible el método ELISA.

El diagnóstico clínico requiere confirmación de laboratorio.

El tratamiento es la terapia de reemplazo hormonal, generalmente exitosa.

Galactosemia

En Rusia, desde 2006, se realiza el cribado de galactosemia. Esta enfermedad es consecuencia de mutaciones en enzimas implicadas en el metabolismo de la galactosa. Debido a la insuficiencia de estas enzimas, se acumulan en el cuerpo metabolitos tóxicos (galactosa y galactosa-1-fosfato), que afectan negativamente órganos internos(hígado, cerebro, riñones, intestinos). Además, la galactosemia se caracteriza por la inhibición de la actividad de los leucocitos, lo que con mayor frecuencia conduce a la sepsis. La enfermedad se manifiesta en la 1ª-2ª semana de vida. Los niños sin tratamiento no viven más de seis meses.

La detección de recién nacidos se lleva a cabo el día 4-5 en bebés nacidos a término y el día 7 en bebés prematuros. Es importante que el niño sea amamantado o alimentado con mezclas que contengan galactosa.

Existen varios enfoques para detectar la galactosemia. En nuestro país, el nivel de metabolitos y galactosa en el suero de los recién nacidos se evalúa mediante espectrometría de masas en tándem. A un nivel de galactosa >7 mg% en el suero de un recién nacido se repite la prueba, a un nivel >10 mg% se considera positivo. Al mismo tiempo, el análisis de enzimas se lleva a cabo mediante el método fluorométrico. La principal ventaja del análisis enzimático es la capacidad de detectar deficiencias, independientemente de la naturaleza de la dieta. Sin embargo, este método permite detectar solo homocigotos para la mutación de galactosa-1-fosfato uridiltransferasa (en el gen GALT), mientras que los heterocigotos y homocigotos para mutaciones en otras enzimas (galactoquinasa y UDP-galactosa-4-epimerasa) pueden perderse.

La principal desventaja de la detección bioquímica de recién nacidos para detectar galactosemia es un gran número de resultados falsos positivos. Esto se debe a que las condiciones de obtención, transporte y almacenamiento del material (temperatura, humedad) pueden provocar una disminución de la actividad de la enzima.

El diagnóstico se confirma por métodos de genética molecular. Ya se han encontrado más de 180 mutaciones diferentes en el gen galón, pero los más comunes son Q188R y K285N. Juntos, representan alrededor del 70% de los casos de la forma clásica de galactosemia. También se ha descrito la mutación N314D en el mismo gen que conduce a la galactosemia de Duarte. Este tipo de galactosemia se caracteriza por un curso relativamente leve, el nivel de la enzima disminuye ligeramente, lo que conduce a una clínica borrada. La galactosemia de Duarte a menudo solo se puede detectar mediante un examen de detección.

Hasta ahora, la introducción del tamizaje neonatal para galactosemia se considera un tema controvertido, ya que esta enfermedad no cumple con todos los criterios de la OMS para el tamizaje masivo: la enfermedad es rara, puede manifestarse incluso antes de los resultados del tamizaje, el tratamiento no siempre es completo. detener todos los síntomas. Por ello, últimamente cada vez más se habla de cribado selectivo de galactosemia, que incluye estudios metabólicos junto con estudios de genética molecular en grupos de riesgo. Así es como se pueden descartar los falsos positivos.

resultados de la detección y determinar el tipo de galactosemia, lo que aumentará significativamente la eficacia del tratamiento.

El tratamiento de la galactosemia implica la exclusión de la galactosa de la dieta. Esto le permite reducir y prevenir el desarrollo de complicaciones de los órganos internos. Sin embargo, el inicio temprano del tratamiento no afecta la aparición de efectos a largo plazo. En pacientes con galactosemia, a menudo hay un retraso en el desarrollo mental y del habla, se desarrollan trastornos endocrinológicos y neurológicos, desviaciones de los órganos genitales. Puede obtener más información sobre la galactosemia en el artículo de E.Yu. Zakharova et al. "Galctosemia tipo I: manifestaciones clínicas, diagnóstico y tratamiento" en CD.

fibrosis quística

El cribado neonatal de la fibrosis quística se basa en un aumento significativo de la concentración de tripsina inmunorreactiva en la sangre de los recién nacidos que padecen esta enfermedad. El protocolo de detección de FQ incluye 4 pasos.

Prueba primaria para tripsina inmunoreactiva. Si el nivel de tripsina inmunorreactiva es mayor o igual a 70 ng/ml, entonces se realiza la 2ª etapa.

La nueva prueba de tripsina inmunorreactiva se lleva a cabo en el día 21-28. Si el nivel de tripsina inmunorreactiva es mayor o igual a 40 ng/ml, entonces proceda a la 3ra etapa.

Prueba de sudor: determinación de cloruros en el sudor por un método bioquímico. Si el contenido de cloruro es de 60-80 mmol/l (resultado límite), entonces se lleva a cabo la 4ª etapa. Si es superior a 80 mmol / l, entonces la detección de fibrosis quística se considera positiva.

Diagnóstico de ADN (se realiza examen genético molecular si la prueba del sudor tiene resultados dudosos o a pedido de los padres).

La confirmación genética molecular está disponible solo en algunas regiones de Rusia, por lo que el paso clave de detección es una prueba de sudor, que generalmente se realiza dos veces.

El tratamiento precoz y las medidas de rehabilitación, incluida la terapia de sustitución enzimática, conducen a una mejora del estado nutricional, lo que conlleva una mejora del estado y un enlentecimiento de procesos irreversibles en el sistema broncopulmonar, y por tanto, determina una mayor esperanza de vida. Temprano

la identificación de pacientes con fibrosis quística contribuye a la prevención de esta enfermedad a través del diagnóstico prenatal.

Por lo tanto, es posible prevenir las manifestaciones clínicas de la patología hereditaria mediante el tratamiento profiláctico de la enfermedad en la etapa presintomática. El progreso de la medicina molecular y clínica nos permite avanzar más en el camino de la normocopia de las condiciones genéticas patológicas. Ya se están desarrollando métodos tratamiento prenatal(ver tabla 11.3), y existe experiencia en el tratamiento de la aciduria metilmalónica in utero con grandes dosis de vitamina B 12 . La deficiencia de carboxilasa se trata prenatalmente con biotina. El tratamiento con dexametasona para el déficit congénito de 21-hidroxilasa puede iniciarse a partir de la 9ª semana de gestación si se ha realizado el diagnóstico prenatal. A las mujeres con fenilcetonuria que son heterocigotas para el gen de la fenilcetonuria se les recomienda una dieta baja en fenilalanina durante el embarazo.

Desarrollo reciente hipótesis de prevención preconcepcional. El período de tal prevención incluye varios meses antes de la concepción y el desarrollo temprano del embrión. Se supone que la preparación del cuerpo de la mujer (dieta fortificada completa, terapia antioxidante, corrección de la inmunidad, ausencia de estrés) antes de la concepción y en las primeras etapas del desarrollo embrionario (hasta la semana 10) ayuda a reducir la frecuencia de las enfermedades congénitas. malformaciones de carácter multifactorial. Esto se muestra claramente en las anomalías del tubo neural (varios tipos de hernias espinales) y defectos cardíacos congénitos. La frecuencia de renacimiento de un niño con tal defecto es en promedio 4.6%, y en mujeres que tomaron ácido fólico y vitamina C, - 0,7%.

PALABRAS CLAVE Y CONCEPTOS

Ingeniería genética y prevención primaria

Carga de patología hereditaria (consecuencias médicas)

Diagnóstico prenatal de laboratorio

Asesoramiento genético médico

Métodos de diagnóstico prenatal.

Métodos de cribado diagnóstico prenatal

Prevención primaria, secundaria y terciaria de enfermedades hereditarias

Profilaxis preconcepcional Indicaciones para el diagnóstico prenatal Diagnóstico preimplantacional Tratamiento prenatal Pronóstico de salud prenatal

Programas de cribado para el diagnóstico de enfermedades metabólicas en recién nacidos

Tratamiento preventivo Teratanasia

Diagnóstico ecográfico de malformaciones congénitas Corrección fenotípica Funciones de un genetista

Lavrov A. V. Células fetales y ADN fetal libre en sangre materna en diagnóstico prenatal no invasivo // Genética médica. - 2009. - T. 8. - Nº 7. - S. 3-8.

Diagnóstico prenatal de enfermedades hereditarias y congénitas / ed. E.K. Ailamazyan, V. S. Baranov. - M.: MEDpressinform, 2006. - 416 p.

Hoy en día, el número de enfermedades hereditarias, incluso teniendo en cuenta el constante desarrollo de la medicina, no deja de crecer y constituye una parte importante de la lista de patologías humanas comunes. Los médicos de todas las direcciones tienen que lidiar con el tratamiento de tales enfermedades, aunque no siempre es posible determinar caracteristicas geneticas una u otra enfermedad es posible en condiciones clínicas. Y esto es comprensible, porque diagnosticar patologías tipo hereditario No siempre es tan fácil, es un proceso bastante laborioso.

Las dificultades en el diagnóstico se deben a la variedad de diversas formas nosológicas de enfermedades genéticas. Algunas enfermedades son extremadamente raras, por lo que es importante que el médico tratante considere los principios fundamentales que pueden ayudar a identificar patologías poco comunes y hacer un diagnóstico preciso.

El diagnóstico del paciente se realiza teniendo en cuenta varios puntos. Se tiene en cuenta el cuadro clínico, los resultados de las pruebas de laboratorio y las pruebas genéticas. Es importante saber que cualquier enfermedad hereditaria puede desarrollarse, escondiéndose, por ejemplo, detrás de los signos de una enfermedad somática. Por lo tanto, solo un médico competente debe ocuparse del diagnóstico de enfermedades.

Antes de realizar un diagnóstico, el especialista realizará necesariamente un examen clínico general del paciente y, ante la menor sospecha de alguna enfermedad hereditaria, realizará un diagnóstico diferencial. También es de suma importancia el interrogatorio de una persona enferma. La anamnesis recopilada correctamente ya es la mitad del éxito. Por ejemplo, si el problema se refiere a los niños, el médico estudiará a fondo los datos sobre el embarazo, el parto y el período de alimentación. También es importante la información sobre las enfermedades que ha tenido el bebé a temprana edad. También juega un papel la historia obstétrica, que el médico también estudiará a la hora de hacer un diagnóstico.

Al entrevistar a los padres de un niño enfermo, el médico conoce su estado de salud, enfermedades crónicas, edad e incluso profesión. Por ejemplo, si se sospecha síndrome de Down u otra anomalía cromosómica, la edad de la madre es importante. La edad del padre es importante si se sospecha el síndrome de Marfan o, por ejemplo, el síndrome de Shereshevsky-Turner, cuando se desarrolla una enfermedad cromosómica, que se caracteriza por anomalías en el desarrollo físico.

Si un paciente desarrolla síntomas raros de un tipo específico, en cualquier caso, el médico sospechará la presencia de patologías hereditarias.

Cuando se diagnostica una luxación parcial o completa del cristalino del ojo, se puede suponer el desarrollo de varios síndromes, en particular Weyl-Marchesani.

• Los problemas relacionados con el desarrollo sexual son característicos de las enfermedades cromosómicas.
• Se puede desarrollar un agrandamiento del hígado a un tamaño enorme debido a la galacto-, fructosemia, etc.
• Amenorrea - con síndrome de Shereshevsky-Turner.
• Un puente hundido de la nariz - con mucopolisacaridosis.
• Aplasia muscular de las manos - con síndrome de Edwards.

Al diagnosticar enfermedades hereditarias, la antropometría se realiza antes de recetar medicamentos. Se miden la circunferencia de la cabeza, la longitud del brazo y la pierna, el peso y la altura, la forma del cráneo, el volumen cofre y otra información relacionada con el paciente. Si se sospechan enfermedades cromosómicas, el médico puede aplicar dermatoglifos, durante los cuales se examina la piel, o más bien, patrones en las plantas de los pies, las palmas de las manos y las áreas de flexión de los dedos.

En cuanto a los estudios paraclínicos, toda la gama de métodos se utiliza en el diagnóstico de enfermedades hereditarias. Aquí se pueden destacar opciones inmunológicas, clínicas, bioquímicas y radiológicas. Por ejemplo, los métodos clínicos y bioquímicos son indispensables ante la sospecha de fenilcetonuria y fibrosis quística.

También se utilizan métodos inmunológicos y citogenéticos, estudios de detección.

Hace un siglo, muchas enfermedades hereditarias eran una especie de sentencia. Pero gracias a la genética moderna, muchas enfermedades de este tipo ahora pueden ser tratadas, es decir, son susceptibles de terapias complejas bajo la estricta supervisión de un médico.

Desafortunadamente, es imposible establecer en detalle en material escrito los principios terapéuticos y las listas de medicamentos para todas las enfermedades hereditarias, porque tales enfermedades son diversas en su manifestaciones clínicas, tipo de mutaciones y otras características.

En este caso, solo podemos destacar los datos generales. Por ejemplo, las enfermedades genéticas, así como las enfermedades bien estudiadas, se dividen en 3 grupos según el tipo de terapia posible: las que requieren tratamiento sintomático, etiológico y patogénico. Solo el médico tratante puede prescribir medicamentos, teniendo en cuenta la edad del paciente, las características de la patología, el cuadro clínico de la manifestación de la enfermedad y la presencia de enfermedades concomitantes.

Hoy en día, la terapia patogénica se forma activamente debido a los logros de la genética bioquímica y molecular. El tratamiento con medicamentos se lleva a cabo mediante una intervención directa en la patogenia de la enfermedad.

En cualquier caso, el uso de medicamentos para patologías hereditarias es un procedimiento complejo. Pero tales métodos de influencia, en cualquier caso, deben llevarse a cabo de manera continua.

Hay tres tipos de prevención de enfermedades hereditarias:

• La prevención primaria es un proceso destinado a prevenir el nacimiento de un niño enfermo. Dicha prevención incluye la planificación de un embarazo saludable, cuya edad ideal para la mujer es entre los 21 y los 35 años.
• La prevención secundaria es la interrupción de un embarazo patológico, en el que la enfermedad se diagnostica en el feto incluso en el período prenatal.
• El tipo terciario de prevención son las manipulaciones correctivas dirigidas al genotipo patológico. Es gracias a tales acciones que es posible obtener la normalización y una disminución constante en el nivel de gravedad del proceso patológico. Por ejemplo, para algunas enfermedades, los medicamentos se recetan incluso durante el período de gestación. Además, se demuestra cierta efectividad mediante la prescripción de medicamentos en la etapa preclínica del desarrollo de una enfermedad hereditaria.

Los más comunes y enfoque efectivo a la prevención de enfermedades hereditarias es una consulta médica genética. Desde el punto de vista de la organización sanitaria, el consejo médico genético es una de las modalidades de atención médica especializada. La esencia del asesoramiento es la siguiente: 1) determinar el pronóstico para el nacimiento de un niño con una enfermedad hereditaria; 2) explicar la probabilidad de este evento a los consultores; 3) asistencia a la familia en la toma de una decisión.

Con una alta probabilidad de nacimiento de un niño enfermo, dos recomendaciones pueden ser correctas desde el punto de vista preventivo: o bien la abstinencia de tener hijos, o el diagnóstico prenatal, si es posible con esta forma nosológica.

El primer gabinete de asesoramiento genético médico fue organizado en 1941 por J. Neil en la Universidad de Michigan (EE.UU.). Además, a finales de los años 50, el genetista y neuropatólogo más importante de la Unión Soviética, S. K. Davidenkov, organizó una consulta de genética médica en el Instituto de Prevención Neuropsiquiátrica de Moscú. Actualmente, hay cerca de mil consultas genéticas en todo el mundo.

El principal motivo que lleva a las personas a acudir a un genetista es el deseo de conocer el pronóstico de salud de los futuros hijos respecto a la patología hereditaria. Por regla general, las familias con un hijo con una enfermedad hereditaria o enfermedad congénita(consejería retrospectiva) o se espera su aparición (consejería prospectiva) por la presencia de enfermedades hereditarias en familiares, matrimonio consanguíneo, edad de los padres (mayores de 35-40 años), exposición a radiaciones y otras razones.

La eficacia de la consulta depende principalmente de tres factores: la precisión del diagnóstico, la precisión del cálculo del riesgo genético y el nivel de comprensión de la conclusión genética por parte de los consejeros. Esencialmente, estas son tres etapas de consejería.

La primera etapa del asesoramiento siempre comienza con una aclaración del diagnóstico de una enfermedad hereditaria. Un diagnóstico preciso es un requisito previo para cualquier consulta. Depende de la minuciosidad de la investigación clínica y genealógica, del conocimiento de los últimos datos sobre patología hereditaria, de estudios especiales (citogénicos, bioquímicos, electrofisiológicos, de ligamiento de genes, etc.).

La investigación genealógica es uno de los principales métodos en la práctica del asesoramiento genético médico. Todos los estudios deben estar respaldados por documentación. Se obtiene información de al menos tres generaciones de familiares en línea ascendente y lateral, y se deben obtener datos de todos los miembros de la familia, incluidos los que fallecieron prematuramente.

En el curso de la investigación genealógica, puede ser necesario remitir el objeto o sus familiares para un examen clínico adicional a fin de aclarar el diagnóstico.

La necesidad de un conocimiento constante de la nueva literatura sobre patología hereditaria y genética está dictada por necesidades diagnósticas (cada año se descubren varios cientos de nuevas variaciones genéticas, incluidas anomalías) y preventivas para seleccionar las más métodos modernos diagnóstico o tratamiento prenatal.

Las pruebas citogenéticas se utilizan en al menos la mitad de los casos consultados. Esto se debe a la evaluación del pronóstico de la descendencia con un diagnóstico establecido de una enfermedad cromosómica y para aclarar el diagnóstico en casos poco claros con malformaciones congénitas.

Los métodos bioquímicos, inmunológicos y otros métodos clínicos no son específicos del asesoramiento genético, pero se utilizan tan ampliamente como en el diagnóstico de enfermedades no hereditarias.

La segunda etapa del asesoramiento es la determinación del pronóstico de la descendencia. El riesgo genético se determina de dos maneras: 1) mediante cálculos teóricos basados ​​en patrones genéticos utilizando métodos de análisis genético y estadísticas de variación; 2) usar datos empíricos para enfermedades multifactoriales y cromosómicas, así como para enfermedades con un mecanismo de determinación genética poco claro. En algunos casos, ambos principios se combinan, es decir, se hacen correcciones teóricas a los datos empíricos. La esencia del pronóstico genético es evaluar la probabilidad de una patología hereditaria en niños futuros o ya nacidos. La consulta sobre el pronóstico de la descendencia, como se mencionó anteriormente, es de dos tipos: prospectiva y retrospectiva.

El asesoramiento prospectivo es el tipo más eficaz de prevención de enfermedades hereditarias, cuando el riesgo de tener un hijo enfermo se determina incluso antes del inicio del embarazo o en sus primeras etapas. Muy a menudo, tales consultas se llevan a cabo en los siguientes casos: en presencia de consanguinidad de los cónyuges; cuando se hayan producido casos de patología hereditaria en la línea del marido o de la mujer; cuando uno de los cónyuges se expone a factores ambientales nocivos poco antes del inicio del embarazo o en sus primeras semanas (exposición terapéutica o diagnóstica, infecciones graves, etc.)

La consejería retrospectiva es la consejería después del nacimiento de un niño enfermo en la familia con respecto a la salud de los futuros niños. Esto es lo más causas comunes solicitudes de consulta.

Metódicamente, el pronóstico de la descendencia en enfermedades con diferentes tipos de herencia difiere. Si para las enfermedades monogénicas (mendelianas) los fundamentos teóricos para evaluar el riesgo genético están bastante desarrollados, para las enfermedades poligénicas, y más aún para las multifactoriales, el asesoramiento a menudo se basa en puro empirismo, lo que refleja el conocimiento genético insuficiente de esta patología.

En las enfermedades mendelianas, la tarea consiste principalmente en la identificación de laboratorio o la evaluación probabilística en consejeros de un determinado genotipo discreto subyacente a la enfermedad.

En las enfermedades no mendelianas, actualmente es imposible aislar genotipos patológicos específicos y discretos que determinen el desarrollo de la enfermedad, ya que en su formación pueden participar muchos factores genéticos y ambientales que son inespecíficos en sus efectos, es decir, el mismo efecto (enfermedad ) puede ser causado por diferentes genes y/o factores ambientales. Esto crea numerosas dificultades en el análisis genético de rasgos y enfermedades no mendelianos.

La tercera etapa del asesoramiento es la final. Después de hacer un diagnóstico en un objeto, examinar familiares, resolver un problema genético para determinar el riesgo genético, el genetista explica a la familia de forma accesible el significado del riesgo genético o la esencia del diagnóstico prenatal y la ayuda a tomar una decisión. .

Es habitual considerar el riesgo genético específico hasta un 5% bajo, hasta un 10% - aumentado en grado leve, hasta el 20% - medio y por encima del 20% - alto. Es posible descuidar el riesgo, que no va más allá de los límites de un grado leve aumentado, y no considerarlo una contraindicación para seguir teniendo hijos. Sólo un riesgo genético moderado se considera una contraindicación para la concepción o una indicación para la interrupción de un embarazo existente si la familia no quiere correr el riesgo.

Desde un punto de vista social, el objetivo del asesoramiento genético en general es reducir la frecuencia de genes patológicos en las poblaciones humanas, y el objetivo de una consulta específica es ayudar a la familia a decidir sobre la posibilidad de tener hijos. Con la introducción generalizada del asesoramiento genético, se puede lograr cierta reducción en la frecuencia de enfermedades hereditarias, así como en la mortalidad, especialmente entre los niños. Sin embargo, la reducción de la frecuencia de enfermedades graves dominantes en las poblaciones como resultado del consejo médico genético no será significativa, ya que el 80-90% de ellas son mutaciones nuevas.

La efectividad del asesoramiento genético médico depende de la comprensión de los asesores de la información que han recibido. También depende de la naturaleza de las leyes legales del país relacionadas con la interrupción del embarazo, el bienestar de los enfermos, etc.